Ханнанова А.Н. - Московский государственный медико
advertisement
На правах рукописи Ханнанова Ангелина Наилевна Клинико-динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией 14.01.06 – «Психиатрия» (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России) Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ЦЫГАНКОВ Борис Дмитриевич Официальные оппоненты: Малин Дмитрий Иванович - доктор медицинских наук, профессор (ФГБУ «Московский НИИ психиатрии» Минздрава России, ведущий научный сотрудник отделения терапии психических заболеваний). Шмилович Андрей Аркадьевич - кандидат медицинских наук (ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России, доцент кафедры психиатрии и медицинской психологии). Ведущее учреждение: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.05, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 115419, г. Москва, ул. Донская, 43. Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская 20, стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан _____ ________________2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Гаджиева Уммурайсат Хизриевна 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Шизофрения, как прогрессирующее хроническое заболевание, имеет высокую социальную значимость, т.к. является одной из наиболее частых причин нетрудоспособности, обладает существенным влиянием на качество жизни семьи больных и несет ощутимую нагрузку на медицинскую и социальную сферы обслуживания. По показателям последних лет, около 40% больных с впервые выявленным психозом в России страдают шизофренией. У многих больных лечение неэффективно или плохо переносится. Средняя длительность активного периода расстройства – более 13 лет, при этом треть больных нуждается в психиатрической помощи в течение жизни; 30% психиатрических госпитализаций в стране приходится на шизофрению. 45% больных шизофренией — инвалиды; 65% из них трудоспособного возраста [Гурович И.Я., Любов Е.Б., 2007]. Затраты на обеспечение данной группы больных огромны и в развитых странах достигают 2% бюджета на здравоохранение [Berman L., Veigner B. и соав, 1997]. В последнее десятилетие отмечается тенденция к сокращению длительности ремиссий и ухудшению их качества. Учащение госпитализаций связано не только с обострением продуктивной симптоматики, но и с декомпенсацией дефицитарных нарушений [Carpenter W.T., 1995]. Улучшение терапевтических результатов шизофрении является достаточно важной задачей здравоохранения. Качество ремиссий и социального функционирования больного в основном определяется выраженностью негативных и нейрокогнитивных симптомов, которые появляются уже после первого приступа шизофрении. Опубликовано достаточно много работ, в которых показана большая эффективность атипичных нейролептиков в отношении редукции негативных симптомов и нейрокогнитивных нарушений по сравнению с классическими [Кинкулькина М.А., 2002; Lindenmayer J.P., 2007; Riedel M., 2007]. Однако данные литературы противоречивы и в ряде исследований было показано, что 2 эффективность в редукции негативной симптоматики и нейрокогнитивных функций типичных и атипичных нейролептиков не отличается [Geddes J., 2000; Leucht S., 2003]. В литературе неоднократно подчеркивалось, что различия в эффективности могут быть связаны не только с фармакологическими свойствами атипичных нейролептиков, но и с особенностями методологии построения исследований, а также с интерпретацией их результатов [Möller H.J., 1999; Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г., 2006; Lasser R.A., 2007]. Анализ методологии проведенных исследований показал, что работы выполнены на разнородных группах больных и имеют краткосрочный дизайн, модели их построения и способы интерпретации результатов при оценке терапии классическими и атипичными нейролептиками носят противоречивый характер. В результате различные исследования часто с трудом сопоставимы между собой. Таким образом, актуальность исследования заключается в высокой значимости изучения негативных динамики симптомов психофармакотерапии для и клинико-динамических нейрокогнитивных психиатрической практики характеристик нарушениях и при недостаточной изученностью состояния указанной проблемы. Цель исследования: Изучение динамики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений в процессе психофармакотерапии у больных с параноидной шизофренией. Задачи исследования: 1. Изучить динамику выраженности негативной симптоматики при становлении ремиссии и в период ремиссии при терапии классическими и атипичными нейролептиками. 2. Изучить динамику выраженности нейрокогнитивных расстройств при становлении ремиссии и в период ремиссии при терапии классическими и атипичными нейролептиками. 3 3. Определить значимость структуры приступа при оценке негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при становлении ремиссии и в период ремиссии. 4. Сравнить влияние типичных и атипичных нейролептиков на выраженность негативных симптомов при становлении ремиссии и в период ремиссии. 5. Сравнить эффективность типичных и атипичных нейролептиков в отношении редукции нейрокогнитивных нарушений при становлении ремиссии и в период ремиссии. Научная новизна исследования Впервые на основе репрезентативного материала проведено долгосрочное сравнительное исследование динамики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при терапии типичными и атипичными нейролептиками среди однородной группы больных с однотипным диагнозом и типом течения заболевания с учетом клинических признаков наступления ремиссии. Сравнительная оценка выраженности негативных и нейрокогнитивных нарушений проводилась с дифференцированным подходом к первичной и вторичной симптоматике. Для снижения риска возникновения побочных эффектов особое внимание уделялось подбору доз, как атипичного, так и классического нейролептика. Впервые выявлено влияние различных групп нейролептиков на негативную симптоматику и нейрокогнитивные нарушения в ремиссии в зависимости от клинических особенностей протекания манифестного приступа параноидной шизофрении. Практическая значимость Полученные данные позволяют значительно восполнить дефицит представлений о динамике нейрокогнитивных нарушений и негативных симптомов на различных этапах психофармакотерапии, а также влиянии на нее структуры приступа и терапии различными группами нейролептиков. Данные о 4 влиянии терапии на клинико-динамические характеристики негативных расстройств и нейрокогнитивных нарушений позволяют уточнить критерии ремиссии и определить стратегию терапии при различных вариантах течения заболевания. Оптимизация терапии больных с параноидной формой шизофрении и разработка четких показаний к назначению различных групп нейролептиков позволит не только улучшить качество достигаемой ремиссии, но и значительно снизить затраты на лечение данной группы больных. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Клинико-динамические характеристики негативной симптоматики и нейрокогнитивных нарушений при параноидной форме шизофрении определяются как типом течения приступа, так и вариантом психофармакотерапии. 2. Снижение выраженности негативной симптоматики наиболее интенсивно происходит на 4-8 неделе лечения, но продолжается в течение длительного времени после достижения ремиссии. 3. Нейрокогнитивные функции снижены у всех больных с манифестным приступом параноидной шизофрении и только некоторые из показателей зрительной и слухоречевой памяти восстанавливаются до нормальных значений после длительной терапии. 4. Нейрокогнитивные функции значительно улучшаются после купирования психотической симптоматики, но положительная динамика большей части показателей продолжает наблюдаться в течение 6 месяцев после наступления ремиссии. 5. Благоприятный тип течения заболевания является более важным фактором в сравнении с типом фармакотерапии и определяет меньшую выраженность таких проявлений, как негативная симптоматика и показатели нарушения внимания, исполнительной функции, зрительной и слухоречевой памяти у больных параноидной шизофренией в ремиссии. 5 Апробация работы Материалы диссертации представлены на: XXXIV конференции молодых учёных МГМСУ (Москва, 2012 г.), научно-практической конференции с международным участием: «Психиатрия: быть или не быть?» (Ростов-на-Дону, 15-17 июня 2011г), Российской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической, социальной и военной психиатрии», посвященной 110-летию военной психиатрии (Санкт-Петербург, 09–10 июня 2011), научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств» (Санкт-Петербург, 27-28 октября 2011 г). Личное участие автора Автором лично разработаны идея и дизайн исследования, отобраны пациенты для участия, совместно с патопсихологической лабораторией проведено комплексное клиническое и патопсихологическое обследование 139 больных с манифестным приступом параноидной шизофрении, автором осуществлялось динамическое наблюдение за больными в течение длительного времени и обеспечивалось их динамическое обследование. Автором проведена систематизация и статистический анализ полученных данных с применением современных методик. По результатам работы автором написаны научные труды, подготовлена диссертационная работа. Внедрение Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы ГКУЗМО «Центральной клинической психиатрической больницы», в учебнопедагогический процесс кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО МГМСУ. Разработанные практические рекомендации могут быть использованы в работе психиатров при терапии и реабилитации больных с параноидной шизофренией. Публикации По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 — в рецензируемых научных журналах из перечня изданий ВАК при 6 министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций. Структура и объём диссертации Диссертационная работа изложена на 213 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, двух глав с изложением полученных результатов исследования, заключения, выводов, списка литературы и приложений. Иллюстративный материал содержит 84 таблиц и 24 рисунков. Список литературы включает 210 источников, из которых 71 на русском, 139 — на иностранных языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Дизайн исследования, критерии включения в исследование В исследование включались пациенты: в возрасте от 18 до 65 лет с манифестным приступом параноидной шизофрении с приступообразнопрогредиентным или непрерывным типом течения в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. На момент включения в исследование было диагностировано наличие обострения шизофрении (суммарная оценка по шкале PANSS не менее 60 баллов при стартовом обследовании). Пациенты, отвечающие этим требованиям, составили группу респондеров. В группу нонреспондеров были включены случаи, которые были выведены из исследования в связи с необходимостью смены терапии из-за ее неэффективности или развития побочных эффектов у данной когорты больных. В исследование не включались женщины в период беременности и лактации, больные с органическими поражениями центральной нервной системы (ЦНС), пациенты, страдающие алкогольной и/или наркотической зависимостью, сопутствующими тяжелыми острыми и хроническими соматическими заболеваниями, требующими постоянной дополнительной терапии, больные с онкологической патологией, а так же пациенты с высоким риском суицидального и агрессивного поведения. 7 Все отобранные больные проходили стационарное лечение в остром отделении Государственного Казенного учреждения здравоохранения Московской области «Центральная клиническая психиатрическая больница», дали информированное согласие на участие в исследовании и в дальнейшем амбулаторно наблюдались на базе того же отделения в период с 2008 по 2012 гг. В соответствии с поставленными задачами и критериями отбора в исследование было включено 139 больных с диагнозом параноидной шизофрении в соответствии с клиническими критериям и критериями МКБ-10, переносящих манифестный приступ параноидной шизофрении. Методы исследования Принимая во внимание цель и задачи проводимого исследования использовались клинико-терапевтический, нейропсихологический, клиникостатистический метод. В качестве основных инструментов была использована шкала PANSS и нейрокогнитивные шкалы (тест на беглость речи, тест вербальной памяти, сложная фигура Рея-Остерица, Висконсинский тест сортировки карточек, тест вариабельности внимания). В случае нормального распределения количественные признаки описывались средним значением (M) и средним квадратическим (стандартным) отклонением (SD) в формате М±SD. Центральные тенденции и дисперсии количественных признаков, не имеющих приближенно нормального распределения, описывались медианой (Ме) и интерквартильным размахом (нижний (LQ) и верхний (UQ) квартили), включающим 50% значений признака в выборке, в формате Ме (LQ; UQ). Сравнение независимых групп по одному признаку проводилось при помощи критерия Стьюдента и непараметрического U-теста Манна–Уитни. Сравнение аналоговых данных проводилось при помощи критерия χ2. Критерием достоверности считалось достижение уровня значимости р<0,05. 8 Характеристика материала исследования В окончательный анализ вошли 121 респондеров, из них 67 мужчина и 53 женщины. Средний возраст в выборке составил 21,25+3,22 лет. Образовательный уровень пациентов (общее число лет, затраченных на получение образования в школе, средних специальных и высших учебных заведениях) составил 11,23+2,68 года. Более чем у половины была выявлена отягощенность по психическим заболеваниям (62,29% или 79 наблюдений). Продолжительность актуального психотического состояния до начала исследования составила 2,67+1,05 недель. В зависимости от проводимой терапии было сформировано две терапевтические подгруппы: первая (61 человек) — включала случаи применения типичных нейролептиков для купирования психотической симптоматики и последующей поддерживающей терапии, вторая (60 человек) — случаи применения атипичных нейролептиков. Среди больных проводилась рандомизация методом конвертов, вероятность попадания в различные терапевтические группы была одинаковой. Среди пациентов, получавших типичные нейролептики в виде монотерапии применялись галоперидол (5-15 мг/сут), трифтазин (10-30 мг/сут) этаперазин (15-30 мг/сут). Из атипичных нейролептиков применялись рисперидон (2-8 мг/сут), оланзапина (5-20 мг/сут), кветиапин (100-600 мг/сут). Антипсихотики назначались в среднетерапевтических изготовителями. Дозы подбирались дозах, рекомендуемых индивидуально как фирмами- минимальные эффективные. После наступления терапевтических до ремиссии дозы поддерживающих. препаратов Проводился снижались с целенаправленный мониторинг развития экстрапирамидных побочных симптомов, при их развитии допускалось назначение корректора (тригексифенидил) в дозах от 2 мг до 10 мг в сутки. Допускалось назначение антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетин) сроком до 8 недель при появлении симптомов постпсихотической депрессии, при 9 условии, что время приема не совпадало с моментом обследования когнитивных функций в точках сравнения. Клинический и статистический анализ позволили выделить внутри каждой терапевтической группы две подгруппы, отличающиеся по типу течения заболевания. Были выделены подгруппы с благоприятным (малопрогредиентным) и неблагоприятным (с выраженной прогредиентностью) типом течения приступа. К благоприятному типу течения были отнесены приступы с малой систематизированностью бреда, аффективной зараженностью бредовых переживаний, отсутствием разрастания фабулы бреда, острым началом заболевания, обилием галлюцинаций. Среди получавших типичные нейролептики 29 имели благоприятный тип течения (подгруппа ТБ) и 32 неблагоприятный (подгруппа ТН). Среди получавших атипичные нейролептики было 27 пациентов с благоприятным типом течения (подгруппа АБ) и 21 — с неблагоприятным (подгруппа АН). По клиникодемографическим характеристикам подгруппы были сопоставимы между собой. Результаты исследования и их обсуждение Оценка нейрокогнитивных и негативных функций происходила ежемесячно. Точками сравнительного анализа были 2 недели терапии, 8 недель (до наступления ремиссии) и через 6 месяцев после наступления ремиссии. Во всех подгруппах наблюдалась выраженная редукция баллов по подшкалам продуктивной и общей симптоматики шкалы PANSS в процесс психофармакотерапии. По эффективности воздействия на общую и позитивную симптоматику группы нейролептиков не отличались между собой. Скорость достижения ремиссии была различной в зависимости от типа течения приступа и получаемой терапии: при терапии типичными нейролептиками с благоприятным типом течения заболевания ремиссия достигалась через 10,97±3,7 недель, с неблагоприятным — через 11,59±5,12 недель. При терапии атипичными нейролептиками при благоприятном течении — через 16,32±3,71, при неблагоприятном — через 18,94±4,45недель. У 10 пациентов с неблагоприятным типом течения заболевания при терапии атипичными нейролептиками ремиссия достигалась статистически значимо дольше, чем в трех других подгруппах. У пациентов с благоприятным типом течения заболевания при терапии атипичными нейролептиками скорость достижения ремиссии была статистически значимо ниже, чем при терапии классическими нейролептиками и выше, чем при неблагоприятном типе течения и терапии атипичными нейролептиками. Отличия сроков достижения ремиссии при терапии типичными нейролептиками при разных типах течения заболевания не достигали статистической значимости. Также было установлено, что снижение выраженности негативной симптоматики наиболее интенсивно происходит на 4-8 неделе лечения, но продолжается в течение длительного времени после достижения ремиссии. Через 2 недели терапии отличий в подгруппах по выраженности негативной симптоматики выявлено не было (таблица 1). Таблица 1. Выраженность негативной симптоматики по шкале PANSS-N на протяжении исследования в различных терапевтических группах Негативные симптомы ТБ ТН АБ АН 2 недели Среднее 15.2a 15.3a 15.7a 16.3a Стд. отклонение 3.3a 3.3a 3.7a 4.6a 8 недель Среднее 13.9a 14.4a 11.3b 15.3a Стд. отклонение 3.7a 4.1a 4.6b 5.2a Ремиссия Среднее 8.2a 13.7b 8.6a 14.0b Стд. отклонение 4.1a 4.7b 4.0a 5.2b Примечание: Значения в одной строке и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Через 8 недель после начала терапии выраженность негативных симптомов была статистически значимо ниже в подгруппе АБ по сравнению с тремя другими подгруппами, между которыми не было статистически значимых отличий. Однако после выхода в ремиссию различия в активности действия различных групп антипсихотиков на негативную симптоматику сглаживалось и первостепенную роль играл тип течения заболевания. Для обеих подгрупп с благоприятным течением выраженность негативной симптоматики была статистически значимо ниже, чем у пациентов с неблагоприятными типом течения вне зависимости от типа терапии. 11 Статистически значимых отличий между подгруппами с одинаковым типом течения заболевания обнаружено не было. Для установления особенностей влияния каждой группы антипсихотиков на когнитивные нарушения у больных шизофренией был проведен анализ данных, полученных при исследовании когнитивных функций в каждой подгруппе пациентов. С помощью теста TOVA были оценены три показателя внимания: количество пропуска стимула, импульсивные ответы и коэффициент успешности. Количество пропусков символа в тесте на внимание TOVA через 2 недели лечения во всех терапевтических подгруппах не имели статистически значимых отличий. К концу второго месяца терапии количество пропусков стимула у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, стало меньше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания (таблица 2). Подобные результаты сходны с данными многих краткосрочных исследований, где показано превосходство атипичных нейролептиков по влиянию на функцию внимания над типичными (Kern R.S., 1999; Rossi A., 1997; Serper M.R., 1997). Таблица 2. Показатели выполнения теста TOVA (параметр количество пропусков стимула) на протяжении исследования в различных терапевтических группах Количество пропусков стимула (КПС) (норма: 0,55+0,7) ТБ ТН АБ АН 2 недели Среднее 40,35а 42,45а 38,17а 39,84а Стд. отклонение 10,15а 8,76а 8,93а 11,78а 8 недель Среднее 14,44a 14,92a 11,08b 12,25b Стд. отклонение 10,05a 9,74a 9,05b 12,24b Ремиссия Среднее 9.82a 13.68b 9.98a 14.33b Стд. отклонение 7.41a 7.24b 5.89a 6.91b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. В процессе психофармакотерапии после наступления ремиссии и снижения дозировок нейролептиков с терапевтических доз до поддерживающих различия в фармакологических подгруппах сглаживались. 12 Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что основное влияние на количество пропусков стимула при оценке внимания имел тип течения приступа. Так, количество пропусков стимула было статистически значимо выше в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания по сравнению с подгруппой с благоприятным течением приступа вне зависимости от терапии. Улучшение других показателей внимания происходило равномерно во всех подгруппах. Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на количество импульсивных ответов и коэффициент успешности при выполнении тестов на внимание TOVA. При исследовании вербальной ассоциативной продуктивности оценивалось количество слов в категориальной и буквенной частях теста на беглость речи VFT. Улучшение показателей вербальной продуктивности происходило постепенно. Через 2 недели терапии отличий между подгруппами выявлено не было. Через 8 недель терапии показатель вербальной продуктивности в буквенной части у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, был выше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания (таблица 3). Таблица 3. Показатели выполнения теста VFT (буквенная часть) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Буквенная часть (норма: 51,34 ±5,34) Среднее ТБ ТН АБ АН 34,0a 33,6a 34,8a 35,1a 8 недель Стд. отклонение 3,4a 2,2a 3,3a 3,7a Среднее 39,6a 38,4a 44,1b 43,6b Ремиссия Стд. отклонение 3,6a 2,9a 4,1b 4,7b Среднее 48,1a,b 46,8a 49,1b 48,8a,b Стд. отклонение 1,7a,b 1,9a 2,0b 1,8a,b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Подобные результаты согласуются со многими опубликованными исследованиями, где было показано положительное влияние приема атипичных нейролептиков, в отличии от классических, на вербальную продуктивность (Sharma T., 2002; Кабанов С.О., 2007). Однако мнение авторов по поводу 13 влияния психофармакотерапии на вербальную продуктивность не является однозначным. В некоторых работах было показано, что назначение атипичного антипсихотика не оказывает влияния на данный кластер нейрокогнитивных нарушений (Kern RS, 1999; Ильина О.Г., 2006). Поэтому большее улучшение вербальной функции при приеме атипчиных нейролептиков по сравнению с типичными через 8 недель терапии, скорее может быть связано с их меньшим седативным эффектом. После выхода больных в ремиссию и снижения дозы нейролептиков до поддерживающих различия между терапевтическими группами сглаживались. Показатели выполнения буквенной части теста на вербальную продуктивность в подгруппе АБ, были статистически значимо лучше, чем в подгруппе ТН и сравнимы с показателями в двух других подгруппах. Таким образом, на данный показатель влиял как тип течения приступа, так и терапия. Динамика показателей категориальной части теста на вербальную продуктивность сходна с таковой в буквенной части (таблица 4). Таблица 4. Показатели выполнения теста VFT (категориальная часть) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Категориальная часть (норма: 48,51±3,94) Среднее ТБ ТН АБ АН 36,3a 35,2a 35,2a 36,1a 8 недель Стд. отклонение 2,8a 3,5a 2,6a 2,3a Ремиссия Среднее 37,4a 36,5a 39,3b 40,0b Стд. отклонение 3,0a 3,5a 2,7b 2,4b Среднее 40,5а 40,2а 45,4b 46,1b Стд. отклонение 2,8a 3,6a 2,7b 2,4b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Через 2 недели терапии функции вербальной продуктивности не имели статистически значимых отличий в подгруппах. Сравнительный анализ дальнейшей динамики показателей вербальной продуктивности в категориальной части показал, что данный параметр был статистически значимо лучше при терапии атипичными нейролептиками вне зависимости от типа течения заболевания (p<0.05) как через 8 недель терапии, так и через 6 месяцев после выхода больных в ремиссию. 14 Благоприятное влияние атипичных нейролептиков на беглость речи также подчеркивалось в ряде работ (Sharma T., 2002; Weiss E.M., 2002; Кабанов С.О., 2007). Однако значимость подобных улучшений остается спорной, т.к. в ранее проведенных исследованиях было показано, что вербальная продуктивность мало связана с качеством жизни и социальным функционированием (Leucht S., 2003; McGurk S.R., 2000; Немытых Д.Н., 2005). Учитывая более высокую стоимость терапии атипичными нейролептиками, обоснование смены терапии их положительным влиянием на вербальную продуктивность, которая не связана с качеством жизни больного, а лишь отражает качество выполнения тестовых заданий определенной группы, можно назвать не до конца обоснованным. С помощью теста WCST были оценены четыре показателя исполнительной функции: количество использованных карточек, количество правильных ответов, количество ошибок и количество сформированных категорий. Во всех терапевтических группах на фоне психофармакотерапии у больных улучшилась исполнительная функция, что конкретно проявлялось в уменьшении общего количества использованных карточек (Таблица 5). Таблица 5. Показатели выполнения теста WCST (параметр количество использованных карточек) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Количество использованных карточек (КИК) (норма: 80,25± 5,50) ТБ ТН АБ АН Среднее 107,7a 108,5a 110,8a 110,8a 8 недель Стд. отклонение 5,3a 5,2a 9,1a 7,2a Среднее 97,9a 98,3a 90,8b 100,5a Ремиссия Стд. отклонение 5,8a 5,1a 9,4b 8,6a Среднее 84,8a 92,9b 85,2a 93,3b Стд. отклонение 6,5a 5,3b 9,7a 9,2b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Статистически значимых отличий через 2 недели терапии между подгруппами обнаружено не было. Через 8 недель терапии данный показатель исполнительной функции у пациентов в подгруппе АБ, был статистически 15 значимо выше по сравнению с тремя другими подгруппами (р<0,05). Подобные результаты согласуются с публикациями в литературе, где было доказано преимущество атипичных нейролептиков в сравнении с классическими при воздействии на исполнительную функцию (Вассерман Л.И., 2004; Beasley C.M., 2007). В то же время у больных с неблагоприятным типом течения приступа выбор терапии не имел влияние на данный параметр исполнительной функции. Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что ведущее значение в выраженности нарушения внимания (по показателю количество использованных карточек) имел тип течения приступа. Так, количество использованных карточек было статистически значимо выше в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания вне зависимости от терапии (p<0,05). Неблагоприятный тип течения заболевания зачастую определяет более выраженные негативные проявления, и полученные данные соотносятся с результатами работ, в которых было показано, что исполнительная функция взаимосвязана с выраженностью негативных симптомов (Davidson M., 1995; Янушко М.В., 2008). Статистический анализ показал, что в начале терапии выраженность нарушений исполнительной функции по параметру «количество ошибок» не отличалась в различных подгруппах. Через 8 недель терапии в подгруппе с благоприятным течением заболевания, получавшей атипичные нейролептики количество ошибок в тесте WCST была статистически значимо ниже, чем в трех других подгруппах (таблица 6). Таблица 6. Показатели выполнения теста WCST (параметр количество ошибок) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Количество ошибок (КО) (норма: 5,78±4,12) Среднее 8 недель Стд. отклонение Среднее Ремиссия Стд. отклонение Среднее Стд. отклонение 16 ТБ ТН АБ АН 41,6a 42,9a 43,6a 41,6a 5,9a 7,7a 5,3a 3,7a 31,6a 32,6a 28,5b 31,8a 6,5a 8,3a 5,4b 4,0a 6,3a 8,4b 6,6a 4,9b 15,1a 21,5b 14,3a 19,3b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Подобные результаты частично согласуются с публикациями в литературе, где было доказано преимущество атипичных нейролептиков в сравнении с классическими при воздействии на исполнительную функцию (Вассерман Л.И., 2004; Beasley C.M., 2007). Однако после наступления ремиссии и снижения дозировок нейролептиков с терапевтических доз до поддерживающих количество ошибок в обеих подгруппах с благоприятным типом течения было статистически значимо ниже, чем в подгруппах с неблагоприятным типом течения вне зависимости от терапии. Как и предыдущий показатель исполнительной функции, количество ошибок во многом определяет выраженность нарушений исполнительной функции и, по литературным данным, должен коррелировать с выраженностью негативной симптоматики (Davidson M., 1995). Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на количество правильных ответов и количество сформированных категорий при выполнении теста на исполнительную функцию WCST. С помощью теста на зрительную память были оценены четыре показателя: аккуратность и точность копирования, аккуратность и точность непосредственного воспроизведения, аккуратность и точность отсроченного воспроизведения и организация рисунка. Показатели аккуратности и точности копирования через 2 недели лечения не имели статистически значимых отличий во всех терапевтических подгруппах. К концу второго месяца терапии аккуратность и точность копирования у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, была статистически значимо выше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания (Таблица 7). 17 Таблица 7. Показатели выполнения теста на зрительную память (параметр аккуратность и точность копирования) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Аккуратность и точность копирования (АТК) (норма: 18,43±0,65) Среднее ТБ ТН АБ АН 17,1a 17,1a 17,2a 17,3a 8 недель Стд. отклонение 0,3a 0,3a 0,4a 0,4a Среднее 17,2a 17,3a 17,6b 17,6b Ремиссия Стд. отклонение 0,3a 0,3a 0,4b 0,4b Среднее 18a 17,6b 18,1a 17,7b Стд. отклонение 0,4a 0,2b 0,4a 0,4b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Подобные результаты сходны с данными многих краткосрочных исследований, где показано превосходство атипичных нейролептиков по влиянию на функцию внимания над типичными (Kern R.S., 1999; Coldberg T.E., 1994). Сравнительный анализ между подгруппами после выхода больных в ремиссию показал, что ведущее значение в выраженности нарушения аккуратности и точности копирования приобретал тип течения приступа. При обследовании больных через 6 мес. после выхода в ремиссию было показано, что аккуратность и точность копирования статистически значимо ниже в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания вне зависимости от терапии. Статистический анализ показал, что через 2 недели терапии в подгруппе больных, получавших АН аккуратность и точность непосредственного воспроизведения была статистически значимо выше, чем в подгруппе АБ и сравним с двумя другими подгруппами. Статистически значимых отличий между другими подгруппами обнаружено не было (таблица 8). Таблица 8. Показатели выполнения теста на зрительную память (параметр аккуратность и точность непосредственного воспроизведения) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Аккуратность и точность непосредственного воспроизведения (АТНВ) (норма: 15,21± 0,72) Среднее 8 недель Стд. отклонение Среднее Ремиссия Стд. отклонение Среднее Стд. отклонение 18 ТБ ТН АБ АН 11,5a,b 11,4a,b 11,2a 11,6b 0,7a,b 0,7a,b 0,7a 0,7b 0,7a 0,9a 0,8a 0,9a 14,4a 14,4a 14,2a 14,6a 14.6a 14,6а 14,4a 14,6а 0,7a 0,9а 0,9a 0,9а Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Подобные результаты можно объяснить сильной корреляцией нарушений зрительной памяти с выраженностью продуктивной симптоматики, доказанной в различных исследованиях (Lindenmayer J.P., 1994; Bilder R.M., 1997). Дополнительным признаком, подтверждающим данную гипотезу, может быть выраженное улучшение по данному параметру в первые 8 недель терапии, когда наблюдается наиболее быстрая редукция позитивной симптоматики. Значимость подобных отличий остается спорной, как и сама возможность оценки нейрокогнитивных функций при выраженной продуктивной симптоматики (Buchanan R.W., 1998; Leucht S., 2003; Кулешова Н.А., 2003), что также показывает дальнейшая динамика параметров. При сравнительной оценке показателей краткосрочной зрительной памяти через 8 недель терапии и после выхода больного в ремиссию статистически значимых отличий между подгруппами выявлено не было. Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на аккуратность и точность отсроченного воспроизведения у больных как до, так и после наступления ремиссии при выполнении тестов на зрительную память. Статистический анализ показал, что через 2 недели терапии показатель организации рисунка в подгруппе больных, получавших ТН, был статистически значимо выше, чем в подгруппе АБ, и сопоставим с двумя другими подгруппами (Таблица 9). Статистически значимых отличий между другими подгруппами обнаружено не было. Как и в случае описанного выше показателя зрительной памяти, подобные результаты можно объяснить сильной корреляцией нарушений зрительной памяти с выраженностью продуктивной симптоматики, доказанной в различных исследованиях. (Lindenmayer JP, 1994). В то же время, качество оценки нейрокогнитивных функций при выраженной 19 продуктивной симптоматики может быть сниженным, о чем пишут другие исследователи (Coldberg T.E., 1994; Leucht S, 2003; Кулешова, Н.А., 2003). Таблица 9. Показатели выполнения теста на зрительную память (параметр организация рисунка) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Организация рисунка (ОР) (норма:7,07 ± 0, 39) Среднее ТБ ТН АБ АН 5,1a,b 5,3a 5,0b 5,1a,b 8 недель Стд. отклонение 0,5a,b 0,5a 0,5b 0,3a,b Среднее Ремиссия Стд. отклонение 6,1a,b 6,3a 5,9b 6,2a,b 0,7a,b 0,8a 0,7b 0,7a,b Среднее 6,2a 6,3a 6,2a 6,2a Стд. отклонение 0,7a 0,8a 0,7a 0,6a Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов. Улучшение показателей происходило достаточно равномерно во всех подгруппах, отличия между подгруппами и их статистическая значимость сохранялись при оценке через 8 недель терапии. Так, показатель организации рисунка в группе ТН был статистически значимо лучше, чем в подгруппе АБ и сопоставим с двумя другими подгруппами. Статистически значимых отличий между другими подгруппами обнаружено не было. При оценке показателей у больных в ремиссии тип фармакотерапии и вариант течения приступа не влияли на организацию рисунка при выполнении тестов на зрительную память. С помощью теста RAVLT были оценены четыре показателя слухоречевой памяти: общее количество заученных слов, количество слов при отсроченном воспроизведении, количество правильно распознанных слов, ошибка включения. Если через 2 недели терапии группы по количеству выученных слов не отличаются между собой, то уже через 8 недель терапии данный параметр становится статистически значимо лучше в подгруппах с легким течением заболевания вне зависимости от типа получаемой терапии. После выхода в ремиссию отличия между подгруппами стали еще более выраженными — в подгруппах с благоприятным течением болезни количество заученных слов было статистически значимо выше, чем в подгруппах с неблагоприятным и не зависело от терапии (Таблица 10). 20 Таблица 10. Показатели выполнения теста на слухоречевую память (параметр общее количество заученных слов) на протяжении исследования в различных терапевтических группах 2 недели Общее количество заученных слов за 5 предъявлений (ОКЗС) (норма:53,6±2,3) Среднее ТБ ТН АБ АН 7,0a 7,6a 7,5a 7,0a 8 недель Стд. отклонение 1,9a 1,8a 1,7a 1,7a Среднее Ремиссия Стд. отклонение 27,7a 23,5b 26,8a 24,0b Среднее 4,7a 3,7b 4,3a 4,5b 53,5a 45,5b 54,0a 46,0b Стд. отклонение 5,4a 4,6b 5,4a 6,0b Примечание: Значения в одном столбце и подтаблице, имеющие разные индексы, значимо отличаются при p< 0.05 для двухстороннего критерия равенства средних для столбцов Подобные результаты согласуются с опубликованными в литературе тезисами о том, что слухоречевая память находится в зависимости от параметров активного внимания (Зейгарник Б.В., 1986). Выше были описаны результаты, показывающие, что показатели внимания в ремиссии также были лучше в подгруппах с благоприятным течением заболевания. При оценке показателей у больных как до, так и после наступления ремиссии тип фармакотерапии и вариант течения приступа не влияли на количество слов при отсроченном воспроизведении, количество правильно распознанных слов и количество ошибок включения при выполнении тестов на слухоречевую память. В ряде работ показано, что слухоречевая память не имеет существенной динамики у больных шизофренией, несмотря на длительную терапию нейролептиками (Ильина О.Г., 2006). Данный тезис согласуется с полученными в работе результатами, в которых выраженную динамику имеет единственный параметр слухоречевой памяти (общее количество заученных слов), показатель которого достаточно сильно зависит от функции внимания. Выводы 1. Клинико-динамические характеристики негативной симптоматики при параноидной форме шизофрении определяются как типом течения приступа, так и вариантом психофармакотерапии. Снижение выраженности негативной симптоматики наиболее интенсивно происходит на 4-8 неделе лечения, но продолжается в течение длительного времени после достижения 21 ремиссии. Наиболее быстрая редукция и меньшая выраженность негативных симптомов в ремиссии наблюдается в подгруппах с благоприятным типом течения. 2. Клинико-динамических характеристик нейрокогнитивных нарушений при параноидной форме шизофрении определяются не только вариантом получаемой психофармакотерапии, но и типом течения заболевания. Выраженные улучшения в процессе психофармакотерапии наблюдались во всех сферах нейрокогнитивных функций после купирования психотической симптоматики, но большая часть показателей продолжала улучшаться и в течение 6 месяцев после наступления ремиссии. Только некоторые из показателей зрительной и слухоречевой памяти приближались к своим значением в норме, остальные оставались значительно сниженными и после наступления ремиссий. 3. Исходя из клинических и статистических оценок в структуре приступа параноидной шизофрении были выделены подгруппы с благоприятным типом течения, к которому были отнесены приступы с малой систематизированностью бреда, аффективной зараженностью бредовых переживаний, отсутствием разрастания фабулы бреда, острым началом заболевания, обилием галлюцинаций, и неблагоприятным типом течения приступа. Благоприятный тип течения определял меньшую выраженность негативной симптоматики и показателей нарушения внимания, исполнительной функции, зрительной и слухоречевой памяти. 4. Через 8 недель после начала терапии выраженность негативных симптомов была меньше в подгруппе с благоприятным течением заболевания, получавших терапию атипичными нейролептиками по сравнению с тремя другими подгруппами (p<0.05), в которых выраженность негативной симптоматики была сопоставима, однако после выхода в ремиссию и снижения дозировок препаратов с терапевтических до поддерживающих, различия в активности действия различных групп антипсихотиков на негативную симптоматику сглаживалось и первостепенную роль играл тип 22 течения заболевания. Для обеих подгрупп с благоприятным течением приступа выраженность негативной симптоматики через 6 месяцев после начала ремиссии была меньше, чем у пациентов с неблагоприятными типом течения вне зависимости от группы получаемого антипсихотика (p<0.05). 5. Меньший седативный эффект обеспечивал лучшее выполнение нейрокогнитивных тестов у больных на начальных этапах терапии, что особенно заметно для подгрупп с благоприятным течением приступа. Однако после наступления ремиссии и снижения дозировок как типичных, так и атипичных нейролептиков до поддерживающих отличия различия в фармакологических подгруппах сглаживались и основную роль играл тип течения приступа. 5.1. При оценке функций внимания к концу второго месяца терапии количество пропусков стимула у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения меньше по сравнению с подгруппами, принимавшими типичные нейролептики (р<0,05) вне зависимости от типа течения заболевания. Однако после выхода больных в ремиссию снижения дозировок нейролептиков с терапевтических доз до поддерживающих, количество пропусков стимула было статистически значимо выше в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания вне зависимости от терапии. Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали влияния на два других показателя (количество импульсивных ответов и коэффициент успешности) при выполнении тестов на внимание. 5.2. Через 8 недель терапии показатель вербальной продуктивности в буквенной части у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения был выше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики вне зависимости от типа течения заболевания (р<0,05). После выхода больных в ремиссию и снижения дозы нейролептиков до поддерживающих показатели выполнения буквенной части теста на вербальную продуктивность в подгруппе с благоприятным течением, 23 получавших атипичные нейролептики, были лучше, чем в подгруппе лечившихся типичными нейролептиками с неблагоприятным типом приступа (р<0,05) и сравним с показателями в двух других подгруппах (ТБ, АН). Сравнительный анализ показателей вербальной продуктивности в категориальной части показал, что данный параметр был статистически значимо лучше при терапии атипичными нейролептиками вне зависимости от типа течения заболевания (p<0.05) как до, так и после выхода в ремиссию. 5.3. Исполнительная функция через 8 недель терапии (по показателям количество использованных карточек и количество ошибок) была лучше в подгруппе с БТ, получавших атипичные нейролептики меньше, чем в трех других подгруппах. После выхода больных в ремиссию исполнительная функция (по показателю количество использованных карточек и количество ошибок) меньше нарушена в подгруппах с благоприятным течением заболевания вне зависимости от терапии. (p<0,05). Два других параметра исполнительной функции (количество правильных ответов и количество сформированных категорий) не зависели от терапии и типа течения. 5.4. К концу второго месяца терапии при оценке зрительной памяти показатель аккуратность принимавших и антипсихотики точность копирования у пациентов, второго поколения, был выше по сравнению с принимавшими типичные нейролептики вне зависимости от типа течения заболевания (р<0,05). Однако после выхода больных в ремиссию было показано, что аккуратность и точность копирования ниже в подгруппах с неблагоприятным течением заболевания вне зависимости от терапии (р<0,05). Тип фармакотерапии и вариант течения приступа не оказывали непосредственного влияния на аккуратность и точность и отсроченного воспроизведения. Показатель организации рисунка до наступления ремиссии в подгруппе больных, получавших ТН с НТ, был выше, чем в получавших АН подгруппах с БТ, 24 и сопоставим с двумя другими подгруппами. Однако при оценке данного показателя у больных в ремиссии тип фармакотерапии и вариант течения приступа не влияли на организацию рисунка при выполнении тестов на зрительную память. 5.5. При оценке слухоречевой памяти количество заученных слов при оценке, как до так и после ремиссии было выше в подгруппах с благоприятным и не зависело от терапии. При оценке количества слов при отсроченном воспроизведении, количество правильно распознанных слов и количества ошибок как до так и после наступления ремиссии тип фармакотерапии и вариант течения приступа не влияли на результат. Практические рекомендации 1. Необходим индивидуальный подход к терапии приступов параноидной шизофрении в зависимости от типа течения заболевания и прогнозируемой ремиссии: применение широкого диапазона доз и своевременное назначение корректоров минимизирует возникновение вторичной негативной и нейрокогнитивной симптоматики. 2. Для достижения ремиссии в более короткие сроки в случае хорошей переносимости предпочтительнее использование классических нейролептиков. 3. Основной мишенью терапии приступов параноидной шизофрении является продуктивная симптоматика, т.к. выраженность негативной и нейрокогнитивной симптоматики в первую очередь определяется вариантом течения заболевания. Список опубликованных по теме диссертации работ: 1. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н. Методологические подходы к оценке негативной симптоматики при шизофрении в процессе психофармакотерапии. \\ Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2009. —№11.—c.101-107. 25 2. Цыганков Б. Д., Ханнанова А. Н. Влияние методологических подходов на оценку изменений шизофренией при нейрокогнитивной симптоматики психофармакотерапии. // у больных Сибирский вестник психиатрии и наркологии. — 2010. —№5 (62) — с.77-84. 3. Цыганков Б.Д., Ханнанова А.Н. Методологические подходы к оценке когнитивной симптоматики в процессе психофармакотерапии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. —№10 — с.66– 71. 4. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н. Методологические подходы к оценке негативной симптоматики при шизофрении в процессе психофармакотерапии. \\Сборник научных трудов, посвященный 30летию кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии факультета последипломного образования Московского государственного медикостоматологического университета Росздрава. С.60-75 5. Ханнанова А.Н. Методологические подходы к оценке негативной и нейрокогнитивной симптоматики в процессе психофармакотерапии// Материалы научно-практической конференции с международным участием: «Психиатрия: быть или не быть?»— с.352-356. Ростов-на- Дону, 15-17 июня 2011г. 6. Ханнанова А.Н. Особенности методологических подходов при оценке негативной и нейрокогнитивной симптоматики шизофрении в процессе психофармакотерапии // Материалы Российской юбилейной научнопрактической конференции «Актуальные проблемы клинической, социальной и военной психиатрии», посвященной 110-летию военной психиатрии, Санкт-Петербург, 09–10 июня 2011, стр. 194. 7. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н. Алгоритмы лечения больных шизофренией. // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Комплексные подходы к стандартизации диагностики и терапии психических расстройств», Санкт-Петербург, 2728 октября 2011, стр.153-154. 26 8. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н., Иванов А.А. Алгоритмы лечения психозов как основа для разработки стандартов психиатрической помощи в г.Москве// Тезисы докладов Х Московской ассамблеи «Здоровье столицы», 15-16 декабря 2011, стр. 53. 9. Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н. Нозологический алгоритм лечения больных шизофренией как основа создания стандартов терапии. // Материалы научно-практической конференции, 2011-2012 гг, часть 2, стр.5-7. Москва, 2012. 27