На правах рукописи СТЕРЛИГОВ АНДРЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

На правах рукописи
СТЕРЛИГОВ АНДРЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЕРАПАМИЛА И АТЕНОЛОЛА У
БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ С
ПОМОЩЬЮ ТЕСТОВ С ДОЗИРОВАННОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ
НАГРУЗКОЙ
14.00.06 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2006
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Российский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию»
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Джанашия Платон Харитонович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Корочкин Иван Михайлович
Доктор медицинских наук, профессор Евдокимова Анна Григорьевна
Ведущая организация:
Московский областной научно – исследовательский
институт им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ).
клинический
Защита диссертации состоится «____»___________ 2006 года в ____ ч. на
заседании Диссертационного Совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава по адресу: 117997 г. Москва. ул. Островитянова, д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ
Росздрава (117997 г. Москва. ул. Островитянова, д.1)
Автореферат разослан «____»___________ 2006 года.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета
д.м.н., профессор
А.К. Рылова
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АД - артериальное давление
ВЭМ – велоэргометрия
ГКМП – гипертрофическая кардиомиопатия
НГКМП – гипертрофическая необструктивная кардиомиопатия
ОГКМП – гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка
ДАД – диастолическое артериальное давление
ДП – двойное произведение
ЖЭ – желудочковая экстрасистолия
ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка
ЛЖ – левый желудочек
МЖП – межжелудочковая перегородка
ОВТ ЛЖ – обструкция выносящего тракта левого желудочка
ПМ – пороговая мощность
САД – систолическое артериальное давление
ФК по NYHA – функциональный класс по Нью-Йоркской
классификации
ФН – физическая нагрузка
ХМ ЭКГ – холтеровское мониторирование ЭКГ
ЧСС – частота сердечных сокращений
ЭКГ – электрокардиограмма
ЭхоКГ – эхокардиография
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), согласно современным
представлениям, встречается не менее чем у 0,2 – 0,5% населения и является
одной из ведущих причин внезапной смерти у лиц молодого, а также
среднего возраста [Габрусенко С.А. 2006, Dimitrow PP et al. 2000, Maron B.J.
et al. 2002].
Как известно, бета-блокаторы и верапамил являются общепринятыми
средствами консервативной терапии ГКМП. По данным ряда исследований,
эти препараты обеспечивают клинический эффект примерно у половины
больных [Коровина Е.П. 1998, Mckenna W.J., William J. et al. 2001]. Как
правило, оценка их эффективности основывается на субъективных
клинических критериях, что неизбежно ограничивает ее достоверность.
Попытки объективизации эффекта терапии у больных ГКМП с помощью
стандартных тестов с физической нагрузкой немногочисленны, а полученные
результаты широко варьируют [Maron B.J. et al. 2002, Firoozi S. et al. 2001,
Cecchi F., Olivotto J., Montereggi A. et al. 1998]. Одним из факторов,
сдерживающих применение нагрузочных тестов у данной категории
больных, является распространенное представление об их высоком риске
[Ogata U., Hiyamuta K. et al. 1986, Rosing D.R., Condit J.R. et al, 1981]. В связи
с
этим
представляется
актуальным
изучение
безопасности
и
информативности проб с физической нагрузкой у больных ГКМП, в
частности, при их применении с целью подбора оптимальной
медикаментозной
терапии.
Целесообразно
также
сопоставление
возможностей тестов с физической нагрузкой и холтеровского
мониторирования ЭКГ при выявлении эпизодов транзиторной ишемии
миокарда как до, так и на фоне лечения.
Цель исследования.
Целью настоящего исследования являлось изучение информативности и
безопасности тестов с физической нагрузкой и оценка эффекта верапамила и
атенолола у больных ГКМП.
Задачи исследования.
Изучить безопасность и информативность тестов с физической
нагрузкой на велоэргометре у больных ГКМП.
2. Изучить реакцию артериального давления на физическую нагрузку у
больных ГКМП.
3. Оценить толерантность к физической нагрузке и причины прекращения
велоэргометрического теста у больных ГКМП.
4. Оценить влияние терапии атенололом на толерантность к физической
нагрузке у больных ГКМП.
1.
4
5.
Оценить влияние терапии верапамилом на толерантность к физической
нагрузке у больных ГКМП.
Научная новизна.
Впервые показана тесная взаимосвязь между толерантностью к
физической нагрузке и клинической симптоматикой у больных ГКМП. У
пациентов с низкой толерантностью основными клиническими проявлениями
заболевания являются головокружение и обмороки. Установлено, что эти
симптомы обусловлены парадоксальным снижением уровня АД в ответ на
физическую нагрузку. У больных со средней толерантностью наиболее
частыми симптомами являются одышка и усталость.
Впервые проведена сравнительная оценка эффективности верапамила и
атенолола с помощью теста с нагрузкой на велоэргометре у одних и тех же
больных ГКМП. Показано, что атенолол значительно превосходит по
эффективности верапамил и предупреждает гипотензивную реакцию АД на
физическую нагрузку. Верапамил практически не влияет на реакцию АД при
нагрузке у больных ГКМП.
Практическая значимость.
Велоэргометрия, при тщательном соблюдении условий проведения теста,
является достаточно безопасным и высокоинформативным методом
исследования больных ГКМП и может широко применяться как для
выявления тех симптомов заболевания, которые не манифестируют в покое,
так и для подбора эффективной медикаментозной терапии. Атенолол в дозах
от 12,5 мг до 100 мг в сутки эффективен у подавляющего большинства
больных ГКМП, особенно у пациентов с низкой толерантностью к
физической нагрузке, и должен применяться как препарат выбора.
Верапамил в дозах от 120 мг до 240 мг в сутки значительно уступает
атенололу по эффективности и может рекомендоваться больным, имеющим
противопоказания к бета-блокаторам.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в
кардиологических отделениях ГКБ №81 г. Москвы, а также используются
при обучении терапевтов и кардиологов на циклах усовершенствования
врачей на кафедре общей терапии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Апробация диссертации состоялась 23.06.2006г. на заседании кафедры
общей терапии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО
«Российский государственный медицинский университет Росздрава»
совместно с сотрудниками ГКБ №81. Диссертация рекомендована к защите.
5
Результаты исследования доложены на российском национальном конгрессе
кардиологов 10-12 октября 2006г. (г. Москва).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 109
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
изложения материалов и методов, результатов исследования, обсуждения,
выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 207
работ (25 отечественных и 182 зарубежных авторов). Диссертация
иллюстрирована 15 таблицами и 19 рисунками и 5 клиническими примерами.
6
Клиническая характеристика больных и методы исследования.
В исследование были включены 46 больных ГКМП, из них 10 женщин и
36 мужчин в возрасте от 18 до 79 лет (средний возраст 57,68 лет). У 23
больных была обструктивная (ОГКМП), а у остальных – необструктивная
форма ГКМП (НГКМП).
Диагноз ГКМП был установлен на основании клинических симптомов,
анамнеза, данных ЭКГ, выявления гипертрофии межжелудочковой
перегородки (МЖП) и/или задней стенки левого желудочка (ЛЖ) по данным
эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) и после исключения
заболеваний, сопровождающихся развитием гипертрофии и дисфункции ЛЖ:
эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии, клапанных
пороков сердца, ИБС.
При поступлении в стационар больные предъявляли жалобы на одышку
при нагрузке (52%), головокружение и обмороки (29%), сердцебиение (39%),
боли в области сердца различного характера (42%). Сочетание 3-х и более
симптомов было у 35 пациентов (77%). Один больной жалоб не предъявлял.
У 23 пациентов выявлена ХСН II ФК, у 13 - III ФК и у 8 - IV ФК по
NYHA. Диастолическое АД (ДАД) и частота сердечных сокращений (ЧСС)
были в пределах нормы по всей группе. Уровень систолического АД (САД)
варьировал от 95 до 140 мм рт.ст. (табл.1).
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Показатель
Значение
Число больных
46
Мужчины
36
Женщины
10
Возраст, г.
18-79
Средний возраст, г.
57,68
ОГКМП
23
НГКМП
23
САД, мм рт.ст.
119,23,6
ДАД, мм рт.ст.
771,6
ЧСС в мин.
79,216,8
Наследственный характер заболевания прослеживался у 9 больных
(19,5%). У близких родственников 5 больных были случаи внезапной смерти
в молодом возрасте. Длительность заболевания от появления первых
симптомов составила от 1 до 45 лет (в среднем 9,97,3 лет).
До установления диагноза ГКМП 14 больным (31%) был выставлен
диагноз ИБС (8 - постинфарктный кардиосклероз, 6 - стенокардия
напряжения), 5 пациентам (10%) – порока сердца.
7
По данным ЭхоКГ (табл.2), толщина МЖП у обследованных больных
варьировала от 1,5 до 3,0 см и в среднем составляла 1,80,3 см; у 14
пациентов она превышала 2,0 см. Толщина ЗСЛЖ варьировала от 1,0 см до
1,7 см (в среднем 1,10,2см). У 37 больных имела место асимметрическая, у 7
– концентрическая и у 2 – мидвентрикулярная форма гипертрофии ЛЖ.
Таблица 2
Данные эхокардиографии у больных ГКМП
Показатель
Mm
Левое предсердие, см
4,00,7
Конечно-систолический размер ЛЖ, см
2,80,4
Конечно-диастолический размер ЛЖ, см
4,50,4
Конечно-систолический объем ЛЖ, мл
386
Конечно-диастолический объем ЛЖ, мл
10812
Фракция выброса ЛЖ, %
654,1
Толщина МЖП в диастолу, см
1,80,3
Толщина ЗСЛЖ в диастолу, см
1,10,2
МЖП/ЗСЛЖ
1,60,2
Масса миокарда ЛЖ, г
35050,4
Холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМ ЭКГ) проводилось с помощью
аппарата АТ – 100 фирмы «Schiller». ЭКГ регистрировали в двух
биполярных отведениях, близких к стандандартным отведениям V2 и V5.
Длительность мониторирования составляла 24 часа. Уровень желудочковой
эктопической активности оценивали по классификации B. Lown. Кроме
того, определяли характер и количество эпизодов депрессии сегмента ST и
их связь с физической нагрузкой (ФН) и болевым синдромом.
Для оценки толерантности к ФН использовался велоэргометрический тест
(ВЭМ) с непрерывной ступенчато - возрастающей нагрузкой в вертикальном
положении больного. Нагрузку начинали с мощности 25 Вт с последующим
возрастанием на 25 Вт каждые 3 минуты при скорости вращения педалей 60
оборотов в минуту. ЭКГ непрерывно контролировали в трех отведениях по
экрану осциллоскопа и регистрировали на бумагу в 12 стандартных
отведениях перед началом нагрузки, в конце каждой ступени нагрузки и при
появлении изменений ЭКГ. Каждую минуту измеряли АД методом
Короткова. Критерии прекращения ВЭМ были общепринятыми. После
прекращения ФН больных немедленно переводили в горизонтальное
положение и контролировали ЭКГ и АД в течение 10 минут.
Критерии включения в исследование:
наличие обструктивной или необструктивной формы ГКМП.
информированное согласие больного.
8
Критерии исключения:
заболевания, не позволяющие выполнять ВЭМ (синдром
перемежающейся хромоты, остаточные явления ОНМК, заболевания
опорно-двигательного аппарата и др.);
нарушения ритма сердца и проводимости (постоянная форма
фибрилляции предсердий, желудочковая экстрасистолия IVB – V
градации по B. Lown, АВ-блокада, синдром слабости синусового
узла);
терапия амиодароном;
бронхиальная астма, хронические обструктивные болезни легких;
бивентрикулярная сердечная недостаточность;
почечная и печеночная недостаточность.
Протокол исследования.
Не менее чем за 2 – 3 дня до начала исследования больным отменяли все
сердечно – сосудистые препараты. Исходное обследование включало
клинико-биохимические анализы, ЭхоКГ, ЭКГ и ХМ ЭКГ для оценки
нарушений ритма сердца и проводимости, после чего проводили ВЭМ
(рис.1).
В течение 3-5 дней больным индивидуально подбирали минимальную
дозу верапамила, которая обеспечивала клинический эффект. Диапазон доз
составлял 120-240 мг в сутки. Вторую ВЭМ проводили в утреннее время,
через 2 ч после приема подобранной дозы верапамила. В случае отсутствия
клинического эффекта препарата ВЭМ проводили на фоне приема наиболее
высокой дозы (240 мг в сутки).
Через 2-3 дня после отмены верапамила аналогичным образом подбирали
эффективную дозу атенолола (от 12,5 до 100 мг в сутки при приеме 1 - 2 раза
в день), после чего проводили третью ВЭМ.
Критерием эффективности лекарственных препаратов считали прирост
продолжительности нагрузки на велоэргометре на 2 минуты и более.
Статистическая
обработка
данных
проводилась
с
помощью
компьютерных программ «Statistica 6.0», «Excel». Для определения
достоверности использовали парный и непарный t - критерий Стъюдента и
Манна – Уитпи. Результаты представлены в виде M  m, различия считались
достоверными при р0,05.
9
Отмена всех
ССП за 2-3 дня
до начала
исследования
ЭКГ
ЭхоКГ
ХМ Э КГ
Исходная ВЭМ
Подбор м ин имально й
дозы верапам ила,
обеспечивающей
клин ический эф фект
(120-240 мг /су тки)
ВЭМ
АНАЛИЗ
ПОЛУЧЕНН ЫХ
ДАННЫХ
ВЭМ
Отмена верапамила
в течение 2-3 дней
и под бор
эффектив ной доз ы
атенолола (12,5-100
мг/су тки)
Рис. 1. Протокол исследования.
Результаты исследования и их обсуждение.
У всех больных, включенных в исследование, толерантность к ФН была
снижена (рис.2). Пороговая мощность нагрузки варьировала от 25 Вт до 100
Вт (в среднем 66,8±8,7 Вт), продолжительность нагрузки – от 1 мин. до 12
мин. (в среднем 6,7±0,6 мин.). У 6 больных (13%) время нагрузки не
превысило 3 минут, у 8 (17%) она была более 10, но не превышала 12 минут.
18
Число больных
16
17
14
15
12
10
8
8
6
4
6
2
0
до 3 мин.
4-6мин
Рис.2. Продолжительность нагрузки
10
7-9 мин.
10-12 мин.
По толерантности к ФН больные были разделены на две группы. I группу
составил 21 пациент с низкой толерантностью к ФН (мощность нагрузки 2550 Вт), II группу – 25 больных со средней толерантностью к ФН (мощность
нагрузки 75-100 Вт).
В I группе возраст больных был от 16 до 79 лет (в среднем 58±8,0 лет), во
II группе - от 21 года до 73 лет (в среднем 57±7 лет) (р>0,05). Длительность
заболевания, средние цифры АД и ЧСС в покое в группах достоверно не
различались (табл. 3).
Таблица 3
Клиническая характеристика больных I и II группы.
Показатель
Число больных
Мужчины
Женщины
Возраст, г.
Возраст (Мm),г.
САД, мм рт.ст.
ДАД, мм рт.ст.
ЧСС в мин.
ОГКМП
Длительность болезни, г.
I группа
21
15
6
16 - 79
588
133,22,4
80,91,1
715,7
12 (55%)
9,59,3
II группа
25
21
4
21 - 73
577
1342,2
831,8
73,85,8
11 (45%)
10,410,9
Показатели ЭхоКГ в обеих группах достоверно не различались. Вместе с
тем, у больных I группы имели место более значительная толщина МЖП,
масса миокарда и степень асимметрии ЛЖ. Так, толщина МЖП в I группе
больных варьировала от 1,7 до 3 см и в среднем составляла 1,90,2 см; у 9
(42%) пациентов она превышала 2,0 см. Во II группе толщина МЖП
варьировала от 1,5 до 2,5 см (в среднем 1,70,4 см) и у 5 больных превышала
2,0 см. Толщина ЗСЛЖ как в I, так и во II группах варьировала от 1,0 см до
1,7 см и в среднем составила 1,10,2см и 1,20,2 см соответственно.
Обструктивная форма ГКМП имела место у 12 (55%) больных I и 11 (45%) II группы.
По данным ХМЭКГ у больных I группы количество ЖЭ за сутки и за 1 ч.
было больше, чем во II группе. Суправентрикулярные нарушения ритма
встречались с одинаковой частотой (табл.4).
В I группе эпизоды депрессии сегмента ST  1мм при ХМЭКГ были
зарегистрированы у 9 больных (42%), из них у 3 (14%) они сопровождались
типичными ангинозными болями и/или одышкой. Во II группе из 5 (20%)
больных с эпизодами депрессии сегмента ST только у 1 (4%) они сочетались
с ангинозными болями (p0.05). Количество эпизодов депрессии ST в сутки
было в среднем одинаково в обеих группах.
11
Таблица 4
Показатели ХМ ЭКГ у больных I и II группы
I группа
II группа
Показатель (Мm)
ЖЭ в сутки
542,377,3
184,435,2*
ЖЭ в час
57,712,8
13,70,9*
Парные ЖЭ в сутки
6,71,2
4,41,4
СВЭ в сутки
257,659,1
252,673,2
Эпизоды СВТ в сутки
2,80,5
40,3
Показатели ВЭМ больных I и II групп достоверно различались по
продолжительности ФН, пороговой мощности и уровню САД и ДП на
максимуме ФН (табл.5).
Таблица 5
Показатели исходной ВЭМ у больных I и II групп
Показатель
I группа
II группа
(n=25)
(n=21)
Продолжительность
нагрузки, мин.
4,10,6
9,30,7**
Пороговая мощность, Вт
418,4
92,69,7*
67,95,5
79,26,8
ЧСС в мин. в покое
САД в покое, мм рт.ст
138,610,7
137,311
ДАД в покое, мм рт.ст
80,99,1
84,37
ДП в покое
95,914,8
110,413
1088,2
126,59,1
САД макс., мм рт.ст.
145,812,3
187,613*
ДАД макс., мм рт.ст.
84,29,7
938,4
157,412,8
239,213*
ЧСС в мин. макс.
ДП макс.
ДП=(ЧССхСАД)/100;
* - р0,05; ** - р0,01
В рамках настоящего исследования мы провели более 150 проб с
нагрузкой на велоэргометре у 46 больных ГКМП. Исследования выполнялись
как на «чистом» фоне, так и после приема различных доз верапамила и
атенолола. Ни в одном случае мы не получили осложнений при проведении
теста с ФН. Полученные нами данные подтверждают мнение Габрусенко
С.А., (2006г.) и Jones P. et al., (1998г.), о том, что ВЭМ является достаточно
безопасным методом исследования у больных ГКМП. Около половины
12
обследованных нами больных составляли пациенты с обструктивной формой
ГКМП. Каких-либо различий в переносимости ФН у больных с
обструктивной и необструктивной формами заболевания выявлено не было.
Это позволяет считать, что наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ не
препятствует проведению проб с дозированной ФН у больных ГКМП.
Мы стремились к максимальной безопасности исследования и с этой
целью тщательно отбирали больных. Вначале всем пациентам проводили ХМ
ЭКГ. Больных с наличием желудочковых нарушений ритма IVB – V
градации по B. Lоwn в исследование не включали.
Протокол проведения пробы был стандартным. Важным условием
проведения ВЭМ являлось ежеминутное измерение АД. У 12 больных была
выявлена артериальная гипотония в ответ на нагрузку, которая
сопровождалась головокружением и одышкой. После немедленного
прекращения нагрузки и перевода больного в горизонтальное положение с
приподнятыми ногами эти явления исчезали в течение 2 – 3 минут. Благодаря
этим приемам мы своевременно предупреждали возможность развития
коллапса.
Таким образом, следует отметить, что ВЭМ у данной категории больных
необходимо
проводить
тщательно,
с
соблюдением
всех
мер
предосторожности, под постоянным контролем АД и ЭКГ и своевременно
прекращать ФН во избежание осложнений.
Согласно полученным данным, толерантность к ФН была снижена у всех
46 больных, включенных в исследование, причем у ряда из них – весьма
значительно. Снижение толерантности к ФН, согласно данным Bonow R.O.
(1992г.), Chicamori T., Don Y. (1992г.), McKenna W.J., William J. (2001г.),
весьма характерно для больных ГКМП. Так, у 6 больных продолжительность
нагрузки не превышала 1 – 3 минут, у 21 больного - 6 минут, достигнутая
мощность нагрузки составляла 25 – 50 Вт. Более высокую ФН смогли
выполнить 25 больных, однако лишь 5 из них были способны достичь
мощности нагрузки 100 Вт. Нужно отметить, что сообщения о резком
ограничении способности выполнять ФН, единичны. Чаще всего
толерантность к ФН у больных ГКМП оценивается как средняя, что может
объясняться выбором менее тяжелого контингента больных.
В рамках проведенного исследования была выявлена тесная связь между
степенью ограничения толерантности к ФН и клинической симптоматикой
ГКМП (рис.3). Из представленных данных следует, что жалобы на одышку
при ФН предъявляли 19 (93%) больных I группы и только 4 (18%) – II
(p0,001). Головокружения и обмороки были у 9 (43%) больных I и у 3 (12%)
– II группы (p0,01). Стенокардия напряжения чаще встречалась в I группе,
чем во II (у 36% и 18% больных соответственно). Один больной II группы
жалоб не предъявлял. Сочетание трех и более симптомов имело место у 9
(43%) больных I группы и только у 1 (6%) во II группе (p0,01).
13
%
***
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
**
**
*
нет жалоб
3 и более
симптомов
перебои,
сердцебиение
кардиалгия
стенокардия
головокружение,
обморок
одышка
I группа
II группа
*-р<0,05;**- р<0,01;***- р<0,001
Рис. 3. Жалобы больных ГКМП I и II группы.
Критерии прекращения ВЭМ у больных
различались (рис. 4).
I и II групп значительно
%
60
*
52
50
**
**
38
40
36
30
20
24
24
10
8
0
Снижение АД
I группа
II группа
**
стенокардия
5
5
8
Одышка
Усталость
субмаксимальная
ЧСС
**-р<0,01
*-р<0,05
Рис. 4. Критерии прекращения ВЭМ у больных ГКМП I и II групп.
Одна из задач ВЭМ у больных ГКМП заключается в оценке реакции АД
на ФН. Анализ причин прекращения ВЭМ у больных, включенных в
14
настоящее исследование, показал, что наиболее частой причиной было
снижение уровня АД. В I группе 11 (52%) больных прекратили ФН в связи со
снижением АД ≥ 20 мм рт.ст. в сочетании с головокружением и одышкой.
При этом у трех больных АД уменьшилось ниже исходного уровня (до 90 –
80 мм рт.ст.) на первой минуте ФН, у 8 (38%) – после некоторого повышения
наблюдалось снижение уровня АД на 20 – 25 мм рт.ст. Во II группе данный
критерий прекращения пробы имел место только у одного больного, еще у 5
(20%) больных наблюдалось отсутствие прироста АД в течение последних 5
– 6 минут ФН без клинических симптомов.
Неадекватная реакция АД на нагрузку у больных ГКМП, по мнению
Olivotto I et al. (2005г.), является весьма важным негативным феноменом.
Причиной неадекватной реакции АД на ФН у больных ГКМП, по мнению
McKenna W. еt al. (1982г.), Stafford W.I., Trohman R.Q., Bilsker M. et al.
(1986г.), является снижение общего периферического сосудистого
сопротивления. В исследовании, проведенном под руководством П.Х.
Джанашия (2006г.), нами совместно с Н.С. Крыловой с помощью стрессЭхоКГ было показано, что у больных ГКМП снижение уровня АД при ФН
ассоциируется с усугублением диастолической и развитием систолической
дисфункции ЛЖ.
Приступ стенокардии явился критерием прекращения ВЭМ у 10 (22%)
больных ГКМП. Следует отметить, что данный критерий встречался
преимущественно у больных с низкой толерантностью к ФН. Так, в I группе
ФН была прекращена из-за приступа стенокардии у 8 (38%), а во II - только
у двух (8%) больных (р<0,01). Во всех случаях ангинозный синдром
сочетался с развитием депрессии сегмента ST ≥ 1 мм ишемического типа. Во
II группе в большинстве случаев критериями прекращения пробы были
одышка и усталость (60%), двое больных достигли субмаксимальной ЧСС
(75% от максимальной) без каких-либо жалоб.
Приступы стенокардии, наряду с обмороками и одышкой, относятся к
классическим проявлениям ГКМП. Однако их наличие в доступных нам
литературных источниках никогда не ассоциировалось с той или иной
степенью снижения толерантности больных к ФН.
В настоящее время преобладает представление о том, что эпизоды
депрессии сегмента ST у больных ГКМП следует трактовать как
неспецифические нарушения фазы реполяризации миокарда, обусловленные
его аномальной гипертрофией. Miyai N еt al. в исследовании, проведенном в
2005 году, оценивали диагностическое значение депрессии сегмента ST,
развивавшейся при ФН у больных ГКМП, путем сопоставления с данными
сцинтиграфии миокарда. Им не удалось показать, что депрессия ST
ассоциировалась с дефектами перфузии миокарда и, следовательно, не может
считаться признаком ишемии миокарда у данной категории больных. Этот
вывод нам представляется излишне категоричным. По нашим данным,
развитие депрессии ST при ВЭМ всегда ассоциировалось с характерным
ангинозным синдромом, что позволяет считать ее признаком ишемии
миокарда. Кроме того, в цитировавшемся выше исследовании П.Х.
15
Джанашия и соавт. (2006г.) по данным стресс-ЭхоКГ наблюдалось
нарушение сократимости гипертрофированной МЖП, по-видимому,
связанное с ее ишемией. Подобного же мнения придерживаются Losi M.A. et
al. (2003г.), которые получили аналогичные данные при добутаминовом тесте
у больных ГКМП.
При холтеровском мониторировании ЭКГ мы нередко наблюдали
транзиторную депрессию ST, не связанную с ФН и не сопровождавшуюся
ангинозным синдромом. Таким образом, у больных ГКМП депрессия
сегмента ST может иметь различное происхождение. В одних случаях
(особенно если она регистрируется в покое и не сопровождается
увеличением ЧСС) депрессию ST следует расценивать как неспецифическую,
а в других (при возникновении во время ФН и в сочетании с ангинозным
синдромом) – как признак ишемии миокарда.
Таким образом, ВЭМ у больных ГКМП является весьма информативным
методом исследования, поскольку позволяет верифицировать симптомы
заболевания, оценить реакцию АД на ФН, выявить транзиторную ишемию
миокарда и точно оценить толерантность больных к ФН. Несмотря на
многообразие клинической симптоматики, толерантность к ФН у больных
ГКМП является, с нашей точки зрения, интегральным показателем тяжести
состояния больного.
Одной из задач нашего исследования было сравнительное изучение
эффективности верапамила и атенолола у больных ГКМП. Оценке эффекта
терапии у больных ГКМП с помощью тестов с дозированной ФН посвящено
весьма ограниченное число исследований, а полученные результаты широко
варьируют [Габрусенко С.А. (2006г.), Maron B.J., Bonow R.O., Cannon R.O.
(1987г.)]. При этом ни в одном из исследований не проводилось
сравнительного изучения эффективности бета-блокаторов и антагонистов
кальция у одних и тех же больных. В рамках нашей работы мы впервые
оценили с помощью ВЭМ эффект двух препаратов - верапамила и атенолола
у каждого больного ГКМП.
Исходя из того, что сложившаяся практика назначения больным ГКМП
максимальных переносимых доз верапамила и бета-блокаторов не имеет
достаточного обоснования и может быть сопряжена с повышенным риском
возникновения побочных эффектов [Коровина Е.П. (1998г.), Tendera M.,
Wodnieski J., Foremny J. (1988г.)], мы назначали препараты в индивидуально
подобранных дозах. Диапазон доз верапамила варьировал от 120 мг до 240 мг
(в среднем 137±23,4 мг) в сутки, а атенолола – от 12,5 мг до 100 мг (в
среднем 46,9±9,5 мг) в сутки. В I группе больных ГКМП средняя доза
верапамила составила 135,222,9 мг в сутки, атенолола – 49,59,4 мг в сутки,
во II группе – 14028,9 и 42,39,9 мг в сутки соответственно.
По результатам ВЭМ на фоне приема обоих препаратов
продолжительность и пороговая мощность ФН достоверно увеличились.
Прирост продолжительности ФН у больных I группы на фоне приема
атенолола составил в среднем 4,7±0,5 мин. (р<0,01), а на фоне верапамила
оказался менее значительным (в среднем 2,9±0,4 мин., р<0,01) (табл. 6).
16
Аналогичные закономерности имели место и у больных II группы:
продолжительность ФН на фоне атенолола увеличилась на 3,4±0,5 мин.
(р<0,01), а верапамила – на 2,4±0,6 мин. (р<0,01) (табл.7).
Таблица 6
Показатели ВЭМ на фоне терапии в I группе (n=21)
Показатель
До лечения
Верапамил
Атенолол
р
Продолжительность
нагрузки, мин.
4,10,6
7,00,7**
8,80,5**
р0,05
Пороговая мощность,Вт
418,4
71,48,4**
84,099,1**
р0,05
ЧСС в мин. в покое
67,95,5
61,45,5
58,095,5**
САД мм рт.ст в покое
138,610,7
127,210,7*
126,39,6*
ДАД мм рт.ст в покое
80,99,1
78,59,1
77,28,8
ДП в покое
95,914,8
78,412,0*
73,312,9*
1088,2
107,55,4
99,17,3*
САД мм рт.ст. макс.
151,812,3
150,710,9
146,812,7
ДАД мм рт.ст. макс.
84,29,7
89,28,7
859
161,112,8
163,811,8
148,710,4
ЧСС в мин. макс.
ДП макс.
Таблица 7
Показатели ВЭМ на фоне терапии во II группе (n=25)
Показатель
До лечения
Верапамил
Атенолол
р
Продолжительность
нагрузки, мин.
9,30,7
11,70,7**
12,70,8**
Пороговая мощность,Вт
92,69,7
107,59,5**
116,69,6**
ЧСС в мин. в покое
79,26,8
66,87,2**
59,46,2**
р0,05
САД мм рт.ст. в покое
137,311
12111
12211,2
ДАД мм рт.ст. в покое
84,37
72,58,2
73,67,5
ДП в покое
110,413
81,211,3*
72,512*
ЧСС в мин. макс.
126,59,1
117,99,5
1059,2*
*
р0,05
р0,05
*
р0,05
САД мм рт.ст. макс.
187,613,2
178,513,8
161,312,9
ДАД мм рт.ст. макс.
938,4
858,8
854
ДП макс.
239,213
210,612
174,412,2*
*
Как видно из таблиц 6 и 7, на фоне приема верапамила ЧСС в покое
достоверно уменьшилась только во II группе больных и существенно не
изменилась при ФН. Терапия атенололом в обеих группах больных привела к
17
достоверному уменьшению ЧСС в покое и особенно при ФН. САД и ДП в
покое достоверно понизились
при лечении как верапамилом, так и
атенололом. При ФН на фоне атенолола уровень САД и ДП достоверно
понизился у больных II группы. В I группе больных динамика этих
показателей при ФН не достигла уровня статистической значимости.
На рис.5 представлен прирост продолжительности ФН на фоне терапии
верапамилом и атенололом по отношению к исходным показателям без
лечения. В I группе на фоне верапамила прирост составил в среднем
71±0,4%, а во II – 26±0,41% (в общей группе 48,5%). После приема атенолола
продолжительность ФН у больных I группы увеличилась на 115±0,37%
(p<0,01), а во II группе – на 37±0,37% (в общей группе на 76%).
Дельта%
120
Р <0,01
115
100
80
60
Р <0,01
P <0.01
I группа
II группа
71
40
37
20
0
26
верапамил
атенолол
Рис. 5. Прирост продолжительности нагрузки (Δ%) у больных I и II групп
на фоне приема верапамила и атенолола.
Из представленных данных следует, что у больных ГКМП с низкой
толерантностью к ФН (I группа) эффект препаратов был достоверно выше,
чем у больных со средней толерантностью к ФН (II группа). При этом
наиболее значительное увеличение продолжительности ФН (на 115%)
наблюдалось после приема атенолола.
Различия по эффективности атенолола и верапамила у обследованных
нами больных выражались, в частности, в разной динамике причин
прекращения ВЭМ (рис. 6 и 7). Критерии прекращения ВЭМ после приема
верапамила по сравнению с таковыми при исходной ВЭМ существенно не
изменились. Основной причиной прекращения ФН по-прежнему оставалась
неадекватная реакция АД, сохранившаяся у 15 (33%) пациентов; несколько
увеличилось число больных, остановившихся из-за усталости.
18
43
**
**
29
32
23
28
24
I группа
II группа
5
8
*-р<0,05
**- р<0,01
субмаксимальная
ЧСС
усталость
одышка
8
стенокардия
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
*
снижение АД
%
Рис. 6. Критерии прекращения ВЭМ у больных I и II групп на фоне приема
верапамила.
%
*
52
72
**
I группа
II руппа
**
24
5
24
стенокардия
одышка
4
*-р<0,05
усталость
19
снижение
АД
80
70
60
50
40
30
20
10
0
**- р<0,01
Рис. 7. Критерии прекращения ВЭМ у больных I и II групп на фоне приема
атенолола.
Напротив, критерии прекращения ВЭМ при исследованиях, проведенных
на фоне приема атенолола, изменились весьма существенно.
19
Снижение АД в ответ на ФН наблюдалось только у 4 (вместо 11) больных
I группы, было менее значительным и не сопровождалось таким выраженным
головокружением, как при исходной ВЭМ. Во II группе на фоне атенолола
случаев неадекватной реакции АД выявлено не было. В связи с этим резко
возросло число больных, прекративших ВЭМ из-за усталости как в I, так и во
II группах (на 47% и 48% соответственно, р0,05).
Таким образом, у больных ГКМП атенолол оказался значительно более
эффективным препаратом по сравнению с верапамилом. Увеличение
продолжительности ФН на фоне атенолола на 2 минуты и более имело место
у 91%, а на фоне верапамила – только у 52% больных (р0,05). Различия по
эффективности препаратов были статистически достоверными и касались как
прироста продолжительности нагрузки, так и величины пороговой мощности,
а также изменения причин прекращения ВЭМ.
Представляет несомненный интерес тот факт, что эффективность как
атенолола, так и верапамила у наиболее тяжелого контингента больных
(пациентов I группы) была более выраженной по сравнению со II группой,
состоящей из больных со средней толерантностью к ФН.
Прирост продолжительности нагрузки у больных I группы на фоне
терапии атенололом составил 115%, а на фоне терапии верапамилом - 71%.
Таким образом, пациенты с развернутой клинической симптоматикой ГКМП
и с низкой толерантностью к ФН не являются, как можно было бы
предполагать, рефрактерными к медикаментозной терапии. Напротив,
подобные больные представляются наиболее перспективными в плане
достижения выраженного клинического эффекта.
Как мы отмечали ранее, данные литературы в отношении эффективности
лекарственных препаратов у больных ГКМП весьма противоречивы. Так,
В.В. Чигинева и Н.А. Мазур сообщают о том, что увеличение
продолжительности ФН у больных ГКМП невелико и в среднем составляет 1
минуту после приема как атенолола, так и верапамила. На этом основании
авторы пришли к выводу о том, что монотерапия этими препаратами у
больных ГКМП в целом неэффективна. Полученные нами данные
свидетельствуют об обратном.
Следует отметить, что атенолол не только обеспечил значительный
прирост продолжительности ФН и пороговой мощности у подавляющего
большинства (91%) обследованных нами больных, но и предупредил
неадекватную реакцию АД в ответ на ФН у 13 из тех 17 больных, у которых
она имела место при исходной ВЭМ. У остальных 4 больных неадекватная
реакция АД сохранялась, но наблюдалась на фоне значительно большего
объема выполненной работы, была выражена в меньшей степени и не
сопровождалась головокружением и резкой одышкой. В отличие от
атенолола, верапамил позволил предупредить гипотензивную реакцию на
нагрузку только у двух больных. У 15 пациентов неадекватная реакция АД
воспроизводилась и сопровождалась такими же симптомами, что и при
исходной ВЭМ.
20
В доступных нам литературных источниках не содержится сведений о
различном влиянии бета-блокаторов и верапамила на реакцию АД при ФН у
больных ГКМП. По-видимому, благоприятный эффект атенолола связан с его
способностью уменьшать степень нарушений диастолической и
систолической функций ЛЖ, которые имеют место у больных ГКМП
[Джанашия П.Х. и соавт., (2006г.)].
Неспособность верапамила обеспечить предупреждение гипотензивного
типа реакции АД на ФН, вероятно, объясняется присущими ему
вазодилатирующими свойствами.
21
ВЫВОДЫ
1.
Тест с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре
является относительно безопасным и высокоинформативным
методом исследования больных ГКМП, позволяет точно оценить
толерантность больных к физической нагрузке, верифицировать
тяжесть их состояния, клиническую симптоматику и в сжатые сроки
подобрать практически всем больным ГКМП оптимальную дозу
эффективного лекарственного препарата.
2.
У ряда больных ГКМП имеет место неадекватная реакция АД в
ответ на физическую нагрузку. Парадоксальное снижение уровня
АД
при
увеличении
мощности
нагрузки
наблюдается
преимущественно у пациентов с низкой толерантностью,
сопровождается головокружением. У больных со средней
толерантностью регистрируется
прекращение прироста АД,
которое не сопровождается появлением тех или иных симптомов.
3.
Толерантность к физической нагрузке тесно связана с клинической
симптоматикой и является интегральным показателем тяжести
состояния больных ГКМП. У пациентов с низкой толерантностью
основными симптомами являются головокружение и обмороки в
сочетании с одышкой и приступы стенокардии, а у пациентов со
средней толерантностью – одышка и усталость.
4.
Атенолол в индивидуально подобранных дозах эффективен у 91%
больных ГКМП и увеличивает продолжительность нагрузки на
велоэргометре в среднем на 76%. Препарат предупреждает
гипотензивную реакцию АД на физическую нагрузку, снижая тем
самым риск возникновения обмороков.
5.
Верапамил эффективен у 52% больных ГКМП и увеличивает
продолжительность нагрузки на велоэргометре в среднем на 48,5%.
Препарат не предупреждает снижения уровня АД при физической
нагрузке.
22
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
На стационарном этапе обследования больных ГКМП следует
проводить пробу с физической нагрузкой на велоэргометре с целью
верификации клинической симптоматики, выявления неадекватной
реакции АД на нагрузку и подбора эффективной медикаментозной
терапии.
2.
Для обеспечения безопасности велоэргометрической пробы у больных
ГКМП необходимо проводить ежеминутный контроль АД и переводить
больных сразу же после прекращения исследования в горизонтальное
положение.
3.
Больным ГКМП рекомендуется назначать в качестве препаратов
выбора бета-блокаторы, в частности атенолол, в дозировках до 100 мг в
сутки. Отказываться от терапии бета-блокаторами у больных ГКМП
следует лишь в тех случаях, когда неэффективность препарата доказана с
помощью ВЭМ.
4.
У больных ГКМП, предъявляющих жалобы на головокружения и
обмороки, верапамил следует считать противопоказанным в связи с
достаточно высоким риском возникновения артериальной гипотонии при
физической нагрузке.
23
Список опубликованных работ.
1. Николенко С.А., Назаренко В.А., Крылова Н.С., Стерлигов А.А.,
Огмрцян
Л.С.,
Джанашия
П.Х.
Хроническая
сердечная
недостаточность у больных гипертрофической кардиомиопатией.//
Сб. VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной
недостаточности «Сердечная недостаточность΄ 2005», М., 2005.- с.
123
2. Стерлигов А.А., Николенко С.А., Назаренко В.А., Папова Ф.С.,
Джанашия П.Х. Оценка эффективности атенолола и соталола у
больных гипертрофической кардиомиопатией с нарушениями
сердечного ритма. //Сб. Научные труды VI Международной научнопрактической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», М.,
2005.- с.448
3. Стерлигов А.А., Крылова Н.С., Николенко С.А., Назаренко В.А.,
Джанашия П.Х. Влияние атенолола и верапамила на толерантность к
физической нагрузке больных с гипертрофической кардиомиопатией.
//Сб. Научные труды VI Международной научно-практической
конференции «Здоровье и образование в XXI веке», М., 2005.- с.449
4. Джанашия П.Х., Николенко С.А., Назаренко В.А., Крылова Н.С.,
Стерлигов А.А., Огмрцян Л.С. Влияние физической нагрузки на
диастолическую и систолическую функции левого желудочка у
больных
гипертрофической
кардиомиопатией.//
Русский
медицинский журнал. Т.14, №10(262),2006. – с. 786-789.
5. Джанашия П.Х., Стерлигов А.А., Крылова Н.С., Николенко С.А.,
Назаренко В.А. Сравнительная оценка эффективности верапамила и
атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией по данным
велоэргометрии. Материалы российского национального конгресса
кардиологов 10-12 октября 2006. «От диспансеризации к высоким
технологиям». с 120
6. Джанашия П.Х., Крылова Н.С., Стерлигов А.А., Николенко С.А.,
Назаренко В.А. Оценка диастолической и систолической функции
левого желудочка с помощью эхокардиографии у больных
гипертрофической кардиомиопатией при физической нагрузке.
Материалы российского национального конгресса кардиологов 10-12
октября 2006. «От диспансеризации к высоким технологиям». с 119.
24