Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства
Одна из самых многочисленных фармакологических групп, которая по
химической структуре имеет больше различий, чем сходств, а по
фармакологическим свойствам, механизму действия, терапевтическому
применению и побочным свойствам имеет больше сходств, чем различий.
Все
проявляют
анальгетические,
противовоспалительные
и
жаропонижающие (антипирические) свойства (в разной степени).
Механизм действия.
Ингибируя активность ЦОГ, уменьшают биосинтез эйкозаноидов
(метаболиты ненасыщенных жирных кислот, вовлеченных в патогенез
воспаления, боли и лихорадки). Эйкозаноиды – БАВ (простагландины,
тромбоксаны, простоциклины, лейкотриены, липоксины). Предшественники
эйкозаноидов состоят из 20-ти углеродных атомов (эйкоза -20). В организме
человека важнейший предшественник – арахидоновая кислота (в пище мало,
в организме синтезируется из линолевой кислоты, является компонентом
фосфолипидов клеточных мембран).
Арахидоновая кислота высвобождается из фосфолипидов под
влиянием гидролазы, фосфолипазы А2 и С (в результате увеличения
внутриклеточного содержания
кальция и кальмодулина). Полсе
высвобождения
АК
подвергается
метаболизму
2
путями
–
циклооксигеназному и липооксигеназному.
Простагландины производные гипотетической простановой кислоты.
По различиям в циклопентановом кольце подразделяются на классы А, В, С,
Д, Е, F, степень ненасыщенности (число двойных связей) в боковых цепях
обозначается индексами. Е1 – одна двойная связь, Е2 - две двойные связи.
Простагландины Е1, Е2, Е3, F1a, F2a, F3a называются первичными,
поскольку ни один из них не является предшественником другого.
Просагландины класса А образуются из ПГЕ, а ПГВ – из ПГА. Изомеры
соответствующих ПГ обозначаются буквами α и β (изомеры β – не являются
природными соединениями).
Циклооксигеназный путь.
ЦОГ способствует превращению АК в крайне нестойкие циклические
соединения – циклические эндоперекиси, которые затем под действием
синтетаз превращаются в соединения 3 типов – ПГ (ПГсинтетаза), ПЦ I2
(простациклинсинтетаза), тромбоксаны (тромбоксансинтетаза) – называются
простаноиды. ПГ образуются во всех клетках организма человека, а
простациклин I2 – в эндотелии кровеносных сосудов и тромбоксан А2 – в
тромбоцитах. Активность ЦОГ в разных органах и тканях различна (в легких
– ПГ, ТБ, ПЦ). Продукты метаболизма других ненасыщенных жирных кислот
– менее активны.
Простаноиды имеют соответствующие простаноидные рецепторы,
расположенные практически во всех органах и тканях.
Эффекты простаноидов
Е1 – расслабление бронхов, снижение тонуса сосудов (гипотония),
рефлекторно тахикардия, повышение кровоснабжения почек, увеличение
диуреза = натрий и калий, лихорадка, боль, воспаление, расслабление матки
Е2 – расслабление бронхов, ЖКТ, угнетение секреции соляной кислоты
и повышение секреции слизи, снижение тонуса сосудов (гипотония),
рефлекторно тахикардия, повышение кровоснабжения почек, увеличение
диуреза = натрий и калий, стимуляция высвобождения ренина, воспаление,
боль, лихорадка, расслабление матки
Простациклин – угнетение агрегации тромбоцитов, вазодилатация,
расслабление бронхов, участвует в процессе высвобождения ЭМРФ,
повышение кровоснабжения почек, увеличение диуреза = натрий и калий,
стимуляция высвобождения ренина, боль и воспаление, (гастропротективное
действие)
Тромбоксан – стимуляция агрегации тромбоцитов, вазоконстрикция,
уменьшение кровоснабжения почек и скорости фильтрации
F2 – сокращение бронхов, расслабление одних (артерии) и сокращение
других (вены) сосудов, сокращение матки
Ингибиторы ЦОГ не являются избирательными, они блокируют синтез
Пг, ТБ, ПЦ практически во всех органах и тканях. Известно, что существует
2 изоформы ЦОГ1
(постоянно существующая в тканях) и ЦОГ2
(индуцируемая изоформа фермента, образующаяся в очаге воспаления в
результате стимуляции цитокинами).
Селективные ингибиторы ЦОГ2 могут оказаться эффективными ПВС,
которые не будут вызывать характерные ПД. Мелоксикам.
Аспирин ингибирует ЦОГ в тромбоцитах необратимо, поэтому его
действие на тромбоциты продолжается до образования нового поколения 811 дней, тогда как в тканях действие аспирина на ЦОГ обратимое.
Липооксигеназный путь.
Приводит к образованию лейкотриенов – А4, В4, С4, Д4, Е4, F4. Смесь
лейкотриенов С, Д и Е рассматривалась ранее как МРС-А. Они вызывают
сокращение гладких мышц бронхов, повышают проницаемость капиллров,
стимулируют секрецию слизи и миграциюэозинофилов в тканям бронхов.
ЛТВ стимулирует хемотаксис нейрофилов в легочную ткань, способствуя
развитию бронхоспазма и воспаления.