Реферат По дисциплине «Нервные болезни» На тему
advertisement
Реферат По дисциплине «Нервные болезни» На тему: «Современные методы лечения миопатий» Выполнила студентка гр41Ф Содержание Введение 3 1.Формы СМА 4 2.Диагностика СМА 14 3. Первый клинический опыт лечения больных аутосомно-рецессивной спинальной мышечной атрофией вальпроевой кислотой 15 4. Последние новости по исследованиям и испытаниям по СМА 23 5.Боковой амиотрофический склероз Список использованной литературы 28 34 2 Введение ЧТО ТАКОЕ - СПИНАЛЬНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ? Спинальная мышечная атрофия (СМА) — генетическое заболевание, поражающее область нервной системы, отвечающей за контроль движений произвольных (скелетных) мышц. Большинство нервных клеток, контролирующих мышцы, находятся в спинном мозге, отсюда — слово «спинальная» в названии болезни. Слово «мышечная» говорит о том, что страдают мышцы, которые не получают сигналов от этих нервных клеток. Ну и «атрофия» - медицинский термин для истощения или «усыхания», которое происходит с мышцами, когда они неактивны При СМА происходит утрата нервных клеток в спинном мозге, именуемых мотонейронами, поэтому она классифицируется как болезнь мотонейронов Возраст начала и тяжесть течения СМА варьируется у разных людей в широком диапазоне. Что является причиной СМА? В большинство случаев СМА обусловлена дефицитом протеина мотонейронов, именуемым SMN (протеин выживаемости мотонейронов) Этот протеин, как следует из его названия, необходим для нормального функционирования мотонейронов. Недавние исследования наводят также на мысль о том, что отсутствие SMN может также непосредственно влиять на мышечные клетки. Существуют также формы СМА, не связанные с протеином SMN. 3 1.Формы СМА SMN-связанная СМА SMN – связанная СМА обычно подразделяется на 3 категории. Тип 1 — наиболее тяжелый, с самым ранним началом, а тип 3 — наименее тяжелый, с наиболее поздним возрастом начала. Некоторые специалисты выделяют еще тип 4 для обозначения умеренной или мягкой СМА с дебютом во взрослом возрасте Все эти типы связаны с генетическими поломками (мутациями) на хромосоме 5, что влияет на количество синтезируемого SMN – протеина. Более высокие уровни протеина снижают тяжесть СМА. Более подробно о том, как эти мутации приводят к развитию СМА, описано в разделе «Это семейное?» Не связанная с SMN СМА Существуют также формы СМА, не связанные с SMN и не являющиеся результатом мутаций на хромосоме 5. Подробнее об этом — в разделе «Что происходит с людьми с различными формами СМА?» Спино-бульбарная мышечная атрофия (СБМА) Этот тип СМА, именуемый также болезнью Кеннеди, является результатом мутаций гена на Х-хромосоме, и значительно отличается от SMN-связанных типов СМА. Более подробно — в соответствующем разделе. ЧТО ПРОИСХОДИТ С ЛЮДЬМИ, ИМЕЮЩИМИ SMN-СВЯЗАННЫЕ ФОРМЫ СМА? Тяжесть SMN-связанных СМА зависит от того, насколько рано проявляются симптомы, что в свою очередь взаимосвязано с количеством SMN протеина в мотонейронах. Более позднее появление симптомов и более высокие уровни SMN протеина предполагают, что течение заболевание будет более мягким Однако в настоящее время большинство специалистов сомневаются в столь строгой зависимости и предпочитают не делать однозначных прогнозов по тяжести течения и продолжительности жизни, основываясь только на возрасте дебюта. Последние исследования говорят в поддержку такой гибкости СМА тип 1 (болезнь Верднига-Гоффмана) Если дети с СМА очень слабы в первые месяцы жизни и испытывают трудности с дыханием, сосанием и глотанием, по всей видимости трудно рассчитывать для них на хороший прогноз. Ранее считалось, что такие дети не выживают более двух лет. И в настоящее время в большинстве случаев такой прогноз оказывается справедливым Тем не менее с применением технологий взамен естественных функций дыхания и питания такие дети могут выживать в течение нескольких лет. Механическая 4 вентиляция легких (сейчас такие аппараты стали портативными, в отличие от применявшихся в предыдущие годы «железных легких» и тяжелых механизмов) и питание через зонды непосредственно в желудок, а не в глотку, могут продлить жизнь Умственное и эмоциональное развитие, а также чувствительность при СМА совершенно нормальны СМА тип 2 (промежуточная СМА) Диагноз СМА тип 2 позволяет родителям и детям планировать будущее, несмотря на сокращенную продолжительность жизни. Этот тип СМА дебютирует в детском возрасте, но как правило позже младенчества. В некоторых источниках к типу 2 относят заболевание с возрастом дебюта в промежутке между 6 и 12 месяцами. В других источниках говорится, что заболевание классифицируется как тип 2, если ребенок способен сидеть без поддержки, если его посадить При этом типе СМА мышцы, расположенные ближе к центру туловища (т.н. проксимальные мышцы) обычно поражены в большей степени, или по крайней мере поражаются раньше, чем мышцы, более удаленные от центра (дистальные). Например, мышцы бедер слабее, чем мышцы голеней и стоп. Кроме того, ноги обычно ослабевают раньше, чем руки. Руки в итоге ослабевают, но все же остаются более сильными, и, даже если ослабевают, обычно сохраняют силу, достаточную для печати на клавиатуре компьютера и для выполнения других базовых функций современной жизни. Дети с СМА типа 2 получают большую выгоду от физиотерапии и применения различных вспомогательных приспособлений всех видов. Приспособления для стояния и хождения, такие как легкие фиксаторы (ортезы) и ходунки, дают бОльшую мобильность, чем это было возможно в прошлом. Многие дети способны управлять электроколясками или другими средствами передвижения довольно рано, уже в возрасте 3 лет или около того в зависимости от степени развития. Многие специалисты отмечают, что дети с СМА необычайно умны и сообразительны, а немногочисленные исследования подтверждают эти наблюдения Наибольшую опасность при этом типе СМА представляет слабость дыхательных мышц. На протяжении всей жизни необходимо пристальное внимание к дыхательной функции и немедленное реагирование на инфекции. Ваш врач может помочь вам с особыми методами поддержания здоровья дыхательной системы, включая очистку дыхательных путей от выделений и возможную вентиляцию легких. Подробнее об этом см. «Слабость дыхательной мускулатуры» Другая серьезна проблема при этом типе СМА — искривление позвоночника, обычно — в поперечном направлении, именуемое сколиозом. Сколиоз развивается из-за слабости мышц, поддерживающих позвоночник, который является гибким столбом. Сколиоз причиняет большие неудобства, препятствуя сохранению нормального положения тела и мобильности, и серьезно портя вид тела ребенка (или взрослого) Некоторые исследования показывают также, что тяжелое искривление позвоночника препятствует и дыханию 5 У многих детей с СМА сколиотическое искривление проявляется уже в начале жизни, и как правило корректируется с помощью фиксаторов до тех пор, пока не наступит подходящее время для хирургического вмешательства. Хирурги обычно склонны подождать, пока рост полностью (или почти) не прекратится, прежде чем хирургическим путем выправить и закрепить позвоночник. Они также наблюдают за дыхательной функцией ребенка и за тем, как быстро идет прогресс искривления В настоящее время продолжительность жизни при СМА с дебютом в детстве варьируется. Вполне вероятно выживание до юношеского возраста и даже дольше СМА тип 3 (болезнь Кугельберга-Веландер или умеренная СМА) Некоторые источники описывают СМА тип 3 как СМА, начинающуюся в возрасте старше 18 месяцев, в то время как другие предпочитают говорить о ней как о СМА, начинающуюся после того, как ребенок начал ходить, или по крайней мере сделал самостоятельно пять шагов Многие люди с этим типом СМА способны ходить до 30-40 лет, хотя некоторые теряют способность к хождению уже в юности Важным остается пристальное внимание к дыханию и потенциальному искривлению позвоночника. При этом типе СМА обычно важны вспомогательные приспособления, такие как электроколяски, устройства для пользования компьютером и т. п. Некоторые люди обходятся только тростью и, иногда, складными стульчиками, а колясками пользуются только для передвижения на большие расстояния, например в аэропорту или торговом центре Люди с этим типом СМА доживают до зрелого возраста и достигают успехов в научной и трудовой деятельности СМА тип 4 (СМА с дебютом во взрослом возрасте) Этот тип СМА остается мягким на всем своем протяжении. По определению, заболевание при этом типе дебютирует в зрелом возрасте. Некоторые специалисты объединяют вместе типы 3 и 4, или типы 2 и 3 ЧТО ПРОИСХОДИТ С ЛЮДЬМИ С ДРУГИМИ ФОРМАМИ СМА? Другие типы СМА, не связанные с дефицитом протеина SMN, значительно отличаются по тяжести и наиболее пораженным мышцам. При некоторых формах СМА, подобных SMN-связанным типам, наиболее поражены проксимальные мышцы, в то время как при других — наоборот дистальные, т. е. те, которые наиболее удалены от центра тела, по крайней мере в начале. На ранней стадии как правило поражаются кисти рук и стопы Иногда у взрослых с заболеванием неясного происхождения, поражающим только мотонейроны спинного мозга и нижней части головного мозга, состояние относят к прогрессирующей мышечной атрофии. Это состояние иногда прогрессирует с вовлечением мотонейронов верхней части головного мозга, и тогда это состояние определяется как боковой амиотрофический склероз (БАС) Трансформация этого 6 состояния в БАС происходит не всегда Особенности спино-бульбарной мышечной атрофии (СБМА) рассмотрены ниже Хотя все известные формы СМА — генетические, они являются результатом дефектов в различных генах и имеют разные типы наследования и прогнозы при планировании семьи Если вам или вашему ребенку поставлен диагноз СМА, но не SMN-связанный тип, вам необходимо поговорить с вашим врачом, а возможно — и с генетикомконсультантом, чтобы больше узнать о генетике и прогнозах при этом определенном типе СМА КАК СМА ЛЕЧИТСЯ? Наибольшие потенциальные проблемы при СМА, особенно при формах, связанных с 5 хромосомой, в приблизительном порядке по серьезности, это: слабость дыхательных мышц слабость глотательных мышц слабость мышц спины с прогрессирующим искривлением позвоночника аномальная реакция на препараты-миорелаксанты Эти проблемы можно, и необходимо, лечить и предупреждать Слабость дыхательных мышц При наиболее тяжелых формах SMN-связанных СМА, и при некоторых других формах, слабость дыхательных мышц является серьезной проблемой. Это основная причина гибели детей с СМА типа 1 и 2. Когда дыхательные мышцы ослаблены, воздух не может хорошо циркулировать в легких, что негативно сказывается на общем здоровье. Симптомами слабости дыхательной мускулатуры являются головная боль, трудности со сном в ночное время, чрезмерная сонливость в дневное время, плохая концентрация, инфекции грудной клетки и, в конечном итоге, сердечная и дыхательная недостаточность При СМА тип 1 очень ослаблены межреберные мышцы, в то время как мышцы диафрагмы остаются довольно сильными. В этом случае дети вынуждены дышать больше с помощью движений живота, чем грудной клетки, что придает их телу грушевидную форму Родители новорожденных с СМА 1 типа могут столкнуться с вопросом, как продлить жизнь своего ребенка дольше, чем предполагаемые при этом типе два года. В последние годы доступность портативных и эффективных устройств для вентиляции легких дает родителям больше возможностей для этого. Некоторые такие дети к удивлению своих семей и докторов живут много лет, иногда — до подросткового возраста Различные типы устройств вентиляции могут помочь взрослым и детям с менее 7 тяжелым поражением. Многие специалисты рекомендуют начинать с неинвазивной вентиляции, которая как правило означает, что воздух (обычно комнатный воздух, не обогащенный кислородом) подается под давлением через маску или мундштук Системы такого типа поставляются во многих формах и могут использоваться при необходимости по многу часов днем и/или ночью. Они легко могут быть сняты для еды, питья, разговора и, когда это возможно, для дыхания без их помощи. Некоторые пациенты предпочитают использовать вентиляционные системы с отрицательным давлением (разрежением), которые создают периодический вакуум вокруг грудной клетки или туловища, что помогает легким расширятся и сжиматься. Эти устройства работают по тому же принципу, что и применявшиеся несколько десятилетий назад т. н. «железные легкие», но при этом существенно менее громоздки Для детей и взрослых с тяжелым поражением часто рекомендуется вентиляция через трахеостому — сделанное хирургическим путем отверстие в трахее, или дыхательном горле. В этом случае воздух под давление подается по трубке в трахеостоме. Обычно люди могут есть, пить и разговаривать с трубкой в трахеостоме, хотя этот процесс и требует некоторой адаптации. Существует некоторое беспокойство, что если ребенку делают трахеостому до того, как он начал говорить, это может вызвать сложности с его обучением речи Другими важными аспектами решения дыхательных проблем при СМА является очистка дыхательных путей, для которой также иногда применяются механические устройства, и предотвращение инфекций столько, сколько это возможно Слабость глотательных мышц Слабость мышц рта и глотки вызывает проблемы с глотанием, особенно при наиболее тяжелых формах СМА. Дети со СМА тип 1 обычно испытывают трудности с глотанием и сосанием, что впоследствии приводит к их гибели. Слабость сосания приводит к обезвоживанию и недостаточному питанию, а трудности с глотанием — к непроходимости дыхательных путей вследствие вдыхания пищи или жидкости (это называется аспирацией) и респираторным инфекциям. В наши дни питание детей с трудностями глотания можно осуществлять альтернативными методами, такими, как гастростомическая трубка (g-трубка). Конструкция современных систем позволяет отсоединять трубку от «кнопки» на брюшине, когда она не используется. Жидкая пища, широко доступная в магазинах, подается в трубку с помощью шприца или питательного насоса. Некоторые люди просто измельчают обычную пищу Некоторые пользователи g-трубки также едят и пьют обычным способом. Если основная проблема — слабость жевательных мышц, то процесс еды труден и продолжителен по времени, но в то же время приятно поесть для удовольствия и дополнительного питания, получая основные калории через g-трубку. Однако если основной причиной применения питательной трубки является постоянное вдыхание еды и пищи, вероятно не стоит пробовать есть и пить обычным способом 8 При СБМА слабость глотательных и жевательных мышц вызывает риск удушья. Необходимо проконсультироваться у специалиста для определения наиболее безопасных способов дыхания и консистенции пищи. В случае серьезной слабости необходимо рассмотреть применение питательной трубки Слабость мышц спины Слабость мышц спины, в норме осуществляющих поддержку гибкого и высокого позвоночника — основная проблема при СМА с дебютом в детстве. Если не уделять этому внимания, у ребенка может развиться сколиоз (искривление позвоночника в поперечном направлении) или кифоз (искривление в продольном направлении), или и то и другое. Иногда это может закончиться «кренделеобразным» искривлением, что делает невозможным комфортное сидение и лежание. Многие специалисты уверены, что тяжелое искривление позвоночника негативно влияет и на дыхательную функцию, поскольку искривленный позвоночник часто давит на легкие. Однако при тяжелых формах СМА трудно предугадать, насколько ухудшится дыхательная функция, даже если искривления не будет, поэтому его вклад в это неопределен Закрепление спины с помощью фиксаторов или корсетов для поддержки ребенка в определенном положении часто применяется в попытке направлять позвоночник в процессе его роста. Такие приспособления не решают проблему, хотя могут замедлить прогрессирование искривления, что желательно Окончательным итогом искривления позвоночника является хирургическое вмешательствооо по его закреплению (т. н. спондилодез), которое может быть произведено, если респираторный статус ребенка позволяет ему перенести такое вмешательство. Как правило доктора предпочитают подождать до окончания роста позвоночника, чтобы можно было использовать простейшую хирургическую технику. Однако не всегда возможно дождаться окончания роста, поскольку респираторный статус может ухудшиться в любой момент. Поэтому выбор момента для такой операции — непростая задача. Несколько слов об анестезии Детям и взрослым, которым необходимо хирургическое вмешательство (например, для коррекции сколиоза), нужно соблюдать специальные меры предосторожности. Хирургическая бригада, особенно анестезиолог, должна хорошо понимать, что такое СМА. Иногда, особенно на ранних стадиях СМА, в мышечных клетках, не получающих сигналов от нервов, развиваются определенные аномалии, поскольку они пытаются «дотянуться» до нервов. Эти аномалии могут вызвать опасную реакцию на миорелаксанты, часто применяемые при операциях. Если знать о возможности таких проблем, их можно избежать применением различных препаратов. 9 Поговорим о диете Многие люди задумываются, не сможет ли какое то специальное питание их детей или их самих повлиять на течение болезни. Однако, пока нет доказательств того, что какая то определенная диета полезна при СМА. Многие родители полагают, что высоко-белковая диета, или какие либо виды специальных пищевых добавок смогут помочь мышцам их детей стать сильнее. Однако хотя не вызывает сомнений, что детям со СМА необходимо хорошее питание, не существует подтверждений, что необходим какой-то определенный тип питания, более того — что-то может быть и вредным. Например, специальные формулы, состоящие из компонентов протеинов, именуемых аминокислотами - так называемые «элементные диеты» - могут в действительности привести к проблемам у детей со СМА, имеющих мало мышечной ткани. Некоторые эксперты отмечают, что эти аминокислоты могут подняться до слишком высоких уровней в крови, если объема мышечной ткани недостаточно для их правильной переработки. Некоторым детям может быть более полезно частое питание маленькими порциями, чем трехразовое питание с большими порциями. Некоторые дети и многие взрослые с СМА имеют избыточный вес, вероятно из-за того, что получают слишком много калорий для своего уровня физической активности. По возможности следует под руководством врача и диетолога держать вес под контролем, что важно для здоровья, внешнего вида, а также для спин ухаживающих, которые ежедневно помогают с подъемом и перемещением. Некоторые специалисты рекомендуют употребление безрецептурных пищевых добавок, таких как креатин или коэнзим Q10. Применение креатина при СМА исследуется. Какие упражнения лучше всего? Большинство специалистов говорят людям со СМА и родителям детей со СМА, что комфортная физическая активность без впадания в крайности — хорошая идея для физического и психологического здоровья и самочувствия. Важно предохранять суставы от неподвижности и повреждений, сохраняя объем движений (эластичность суставов), поддерживая циркуляцию и, что особенно важно для детей, поддерживая мобильность на достаточном уровне для исследования окружающего пространства. Особенно полезными могут быть занятия в бассейне с теплой водой (30-32 град). Люди с СМА не должны плавать самостоятельно, и должны быть соблюдены необходимые меры безопасности. Некоторые специалисты поднимают вопрос о том, стоит ли уделять слишком много внимания постепенному уменьшению количества мотонейронов, которым приходится выполнять работу, которая в норме выполняется гораздо большим количеством этих клеток. Необходимы исследования, чтобы определить, нужно ли в действительности учитывать эту проблему при разработке плана упражнений. 10 Некоторые эксперты полагают, что перегрузка невозможна, в то время как другие считают, что упражнения до изнеможения могу «сжечь» оставшиеся мотонейроны раньше времени. Поэтому представляется целесообразным заниматься физическими упражнениями с осторожностью и прекращать их до наступления изнеможения. Физио- и трудотерапевтические программы могут помочь как детям, так и взрослым научиться наилучшему использованию имеющихся у них мышечных функций, и найти наиболее эффективные способы выполнения повседневных дел. Существующие сегодня различные вспомогательные приспособления могут помочь даже самым маленьким детям в познании окружающего мира. Вертикализаторы, ходунки, различные типы электрических и ручных колясок, ортезы — все это может помочь в стоянии и перемещении. Некоторые семьи даже сами разрабатывают и делают свои собственные приспособления со специальными возможностями, например — с регулируемой высотой, позволяющей детям как двигаться на уровне пола, так и сидеть на столом. Полезными как для взрослых, так и для детей со связанной с СМА слабостью могут быть и специальные приспособления для письма, рисования, использования компьютера или телефона, и электронные системы контроля окружающей обстановки (например — температуры, освещенности, управление телевизором и т.п.) 2.ЧТО ТАКОЕ СПИНО-БУЛЬБАРНАЯ МЫШЕЧНАЯ АТРОФИЯ Спино-бульбарная мышечная атрофия, или СБМА, иногда называется болезнью Кеннеди, поскольку первое ее описание сделал в 1968 году William Kennedy. Иногда ее также называют бульбоспинальная мышечная атрофия. Это заболевание — вариант спинальной мышечной атрофии. Прилагательное «бульбарный» а названии болезни связано с луковицеобразной структурой в нижней части головного мозга, содержащей нервные клетки, управляющие мышцами лица, рта и горла. С СБМА также связана слабость мышц рук и ног, особенно расположенных ближе к центру тела (проксимальных). Наблюдаются также подергивания или судороги мышц. Что происходит с людьми с СБМА? СБМА в основном поражает мужчин и обычно начинается в возрастном диапазоне 30-50 лет, хотя симптомы могут появиться как у подростков моложе 15 лет, так и у мужчин старше 60 лет. У немногих женщин с этим заболеванием симптомы, как правило, мягкие. СБМА отличается от других форм СМА с поздним началом. В отличие от большинства «взрослых» форм СМА, при СБМА значительно поражены бульбарные мышцы, что приводит к трудностям с речью, жеванием и глотанием. Слабость глотательных мышц может приводить к удушью при питании или питье, или к вдыханию пищи и воды в легкие. Такое вдыхание может привести к обструкции (непроходимости) дыхательных путей или инфекции 11 Слабость мышц горла также может вызывать затруднения при дыхании во время сна. Помочь в этом случае может устройство вентиляции, подающее воздух под давлением Может также развиться слабость лицевых мышц, что вызывает затруднения при попытке улыбнуться или выразить какие-либо эмоции посредством мимики Как и при других «взрослых» формах СМА, при СБМА развивается слабость конечностей. Эта слабость чаще всего проявляется вначале трудностями при подъеме по лестнице и хождении на длинные дистанции. Эта слабость прогрессирует очень медленно, в течение десятилетий. С течением времени для прогулок на короткие расстояния может потребоваться трость, а для передвижений на длинные расстояния — скутер или кресло-коляска Характерным проявлением СБМА в отличие от других форм СМА является гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), сниженная фертильность и атрофия яичек. Эти симптомы, ставшие важным ключом для определения причины заболевания, связаны с нарушениями работы мужских гормонов, известных как андрогены СБМА наследуется по Х-сцепленному типу Какова основная причина СБМА? СБМА обусловлена генетическим повреждением на Х-хромосоме, заключающемся в расширении секции ДНК, называемой тринуклеотидным повтором, в гене, содержащем инструкции для протеина, известного как андрогеновый рецептор. Нормальная функция андрогенового рецептора помогает клеткам обрабатывать андрогены (мужские гормоны) Когда андрогеновый рецептор содержит дополнительную ДНК, он становится длиннее, чем это требуется, и может стать вязким. Поврежденный андрогеновый рецептор неспособен транспортировать андрогены обычным способом, что приводит к нарушению нормальной работы мотонейронов. Могут ли женщины болеть СБМА? Поскольку СБМА наследуется Х-сцепленно, она как правило поражает мужчин. Тем не менее, в некоторых случаях СБМА могут болеть и женщины, хотя у них болезнь протекает намного мягче Парная Х-хромосома, имеющаяся у женщин, обычно позволяет им избежать многих аспектов этого заболевания. Тем не менее у женщин (у которых также вырабатываются и используются андрогены, хотя и в гораздо меньших количествах, чем у мужчин), являющихся носителями мутаций гена андрогенового рецептора на Х-хромосоме (т. е. носителями СБМА), могут быть мышечные судороги и подергивания, особенно в возрастом диапазоне 60-70 лет. В менее тяжелое течение 12 СБМА у женщин могут вносить свой вклад также и гормональные отличия у мужчин и женщин. 13 2.КАК СМА ДИАГНОСТИРУЕТСЯ? Первый шаг в диагностике нервно-мышечных заболеваний — осмотр в кабинете врача и изучение семейной истории для того, чтобы отличить СМА от схожих заболеваний (таких как мышечная дистрофия) Доктор может назначить исследование крови на энзим, именуемый креатинкиназой (КФК) Этот энзим просачивается из мышц про их повреждении. Это неспецифический тест, поскольку повышенные уровни КФК бывают при многих нервно мышечных заболеваниях, тем не менее он часто используется. Повышенный уровень КФК сам по себе неопасен, это всего лишь индикатор повреждения мышц. При подозрении на СМА врач вероятно порекомендует генетическое тестирование, поскольку это наиболее безболезненный и точный способ диагностики SMNсвязанных типов СМА, а также СБМА. Для генетического тестирования требуется только образец крови. Однако это важно для всей семьи. Если генетические тесты для SMN-связанных форм и СБМА легко доступны, то тесты для более редких форм СМА по большей части доступны только в рамках исследований. Однако такие тесты быстро совершенствуются и распространяются по мере улучшения знаний и технологий. В ближайшем будущем вероятно выскодетализированные генетические тесты SMN-связанных СМА можно будет использовать для гораздо более точного прогнозирования течения болезни, чем это возможно сейчас. Когда у кого-либо в семье диагностировано генетическое заболевание, или когда проведено тестирование, неплохо будет обратиться к генетическому консультанту Возрастное распределение и симптомы СБМА и СМА с дебютом во взрослом возрасте пересекаются с таковыми у другого заболевания мотонейронов, бокового амиотрофического склероза (БАС), так что их иногда путают на ранней стадии диагностики. Очень важно определить, какое же именно заболевание у вас или члена вашей семьи, поскольку БАС — намного более тяжелое и быстро прогрессирующее заболевание, чем СБМА и СМА. В редких случаях людям с подозрением на СМА назначается мышечная биопсия — хирургическое извлечение небольшого кусочка мышечной ткани с последующим его исследованием под микроскопом Могут быть назначены также другие тесты, такие, как измерение скорости нервной проводимости (скорости, с которой сигналы идут по нервам) и электрической активности мышц. Последнее называется электромиограммой, или ЭМГ. Тест скорости нервной проводимости воспринимается, как легкие электрические удары, а для ЭМГ требуется введение в мышцу коротких иголок. 14 ПЕРВЫЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АУТОСОМНОРЕЦЕССИВНОЙ СПИНАЛЬНОЙ МЫШЕЧНОЙ АТРОФИЕЙ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТОЙ. Молекулярно-генетическая диагностика спинальной мышечной атрофии (СМА) проводится в нашей лаборатории, начиная с 1999 года. За данный период времени нами было обследовано более 120 семей с детьми, больными СМА. С каждым годом количество обращающихся к нам за диагностикой семей только возрастает, что указывает на актуальность данной проблемы для населения. Наша попытка лечения СМА была основана на международных научных данных о положительном влиянии известного лекарства от эпилепсии – вальпроевой кислоты (ВК) - на созревание продукта гена, ответственного за СМА, белка SMN. Полученные результаты внушают определенный оптимизм. В обоих случаях была отмечена положительная динамика моторных функций у больных. Следует отметить, что ВК оказывает разное действие на больных, различными формами СМА. При проведении возможных клинических испытаний терапии СМА данным препаратом, необходима точная молекулярная верификация диагноза. Продолжение данной работы требует широкомасштабных исследований влияния ВК на организм больных СМА. Применение вальпроевой кислоты (ВК) у больных аутосомно-рецессивной проксимальной спинальной мышечной атрофией (СМА) детского возраста способствует увеличению синтеза белка, от количества которого зависит возникновение и тяжесть поражения мотонейронов спинного мозга. Приведены результаты наблюдения за 2-мя больными СМА тип II, которые длительное время (6-9 месяцев) получали ВК. Пациенту в возрасте 2х лет ВК была назначена в связи с субфебрильными судорогами, больной в возрасте 9 лет– для лечения депрессивного состояния. На фоне применения ВК зарегистрированы положительные результаты динамики двигательной активности как в отношении клинической оценки, так и результатов электронеймиографических (ЭНМГ) исследований. Полученные результаты вселяют оптимизм в поиск эффективных путей лечения больных с СМА. Однако, дальнейшие клинические испытания с использованием ВК возможны только после существенного методического совершенствования таких исследований. Проксимальная спинальная мышечная атрофия (СМА) детского возраста тяжелое, нередко смертельное моногенное заболевание, наследуемое по аутосомно рецессивному типу. Популяционная частота данной формы СМА оценивается величиной 2 - 3,3 на 100 000 населения, а среди новорожденных - 1 на 6000 . Частота гетерозиготного носительства равна 1 на 40-60 человек. После миодистрофии Дюшенна СМА является вторым по частоте нервно-мышечным заболеванием [3]. 15 Патогенетическую основу СМА составляет поражение двигательных альфанейронов передних рогов спинного мозга, следствием чего являются быстрое ослабление и прогрессирующая атрофия скелетных мышц. Клинически выделяют три типа аутосомно-рецессивной проксимальной СМА. Тип 1 (форма ВерднигаГоффмана) характеризуется тяжелым течением, больные погибают на первом году жизни. СМА 2го типа – заболевание средней тяжести, возможность ходьбы может сохраняться до 5-6 лет, продолжительность жизни - до нескольких десятков лет. При 3-м типе СМА (форма Кугельберга-Веландер) первые признаки заболевания появляются во 2-й декаде жизни. Наблюдается доброкачественное течение, сохраняется способность к хождению. Клиническая характеристика каждого типа СМА достаточно полно изложена в литературе [4,5]. В основе заболевания лежит мутация гена, локализованного на длинном плече хромосомы 5 (5q13), состоящего из 8 экзонов и получившего название SMN1 – Survival Motor Neuron («ген выживаемости мотонейронов»). Белок, синтез которого контролируется этим геном, играет важную роль в метаболизме нервных клеток, особенно в биогенезе ядерных рибонуклеопротеинов и в процессах транспорта РНК по аксонам [9]. Мутация гена СМА приводит к дефициту белка, от которого зависит эффективность работы моторных нейронов передних рогов спинного мозга [2,3,9]. Каждому больному СМА, особенно в случае формы Верднига-Гоффмана (Тип 1), для верификации диагноза необходимо проведение молекулярногенетического исследования с целью выявления мутации в гене SMN1. Это крайне важно для медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики при последующей беременности [1]. Независимо от типа СМА и времени манифестации психика больных остается сохранной. В 2003 году появилось сообщение [9,13] о специфических изменениях в процессе созревания РНК мутантного белка СМА под влиянием вальпроевой кислоты (ВК) - фармпрепарата, применяемого для лечения эпилепсии и депрессивных состояниях. Известно, что рядом с активным геном SMN1 расположен его псевдоген SMN2, у которого вследствие замены одного нуклеотида (С на Т) нарушается связь инхансерной последовательности 7го экзона c белковым комплексом специфического фактора сплайсинга SF2/ASF. Следствием мутации является альтенативный вариант сплайсинга, приводящий к исключению 7го экзона из продукта транскрипции и к появлению функционально неполноценного белкового продукта. В норме с гена SMN2 синтезируется около 80% функционально неполноценных транскриптов и только в 20% в результате сверхэкспрессии ядерных белков сплайсомного комплекса появляется транскрипты, содержащие 7 экзон [11]. Установлено, что ВК, воздействуя непосредственно на ядерные белки и рибонуклеопротеиды сплайсосомного комплекса 7-го экзона, в частности на фактор сплайсинга Htra2-β1, способствует сохранению экзона 7 в первичном РНК транскрипте и приводит к увеличению концентрации нейротрофического белка [9]. Увеличение этого белкового 16 продукта под влиянием ВК отмечено в опытах in vitro на культурах клеток больных СМА и у гетерозиготных носителей мутантного гена СМА [9,13]. Естественно предполагать, что ВК может оказывать благоприятное влияние и на течение этого тяжелого нейротрофического заболевания. Отметим, что ВК является общеизвестным противоэпилептическим препаратом широкого спектра действия. Применяют его уже многие годы у детей и взрослых при разных видах эпилепсии и фибрильных судорогах. Препарат также рекомендуется для улучшения психического состояния и настроения, так как обладает транквилизирующим эффектом, не вызывая миорелаксантного действия [6,7]. РЕЗУЛЬТАТЫ. В работе приведены результаты длительного лечения двух детей с диагнозом проксимальной СМА-2, получавших ВК в качестве противосудорожного препарата и средства для снятия депрессии. Представлена динамика состояния нервномышечной системы на фоне длительного применения ВК. Наблюдение 1. Больной Б.А., 20.12.2001 г.р. болен СМА- 2. Матери 30 лет, отцу 35 лет. Ребенок от 4-й беременности. Первые две беременности завершились медицинским абортом при сроке 6/7 недель, третья (1997 год) – рождением здорового мальчика. Последняя беременность протекала без осложнений. В родах применялась операция кесарево сечение из-за слабости родовой деятельности женщины. Родился мальчик с массой тела 2750г. и длиной 52 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, находился до года на естественном вскармливании. Голову стал держать в 1,5-2мес., самостоятельно сидеть в 8 мес., вставать в 9 мес. и ходить с поддержкой в 11 мес. При профилактических неврологических осмотрах патологии не отмечалось. Мать обратилась к невропатологу, когда мальчику было 1г 2 месяца, с жалобами на то, что он остановился в моторном развитии. Ребенок не мог ходить без поддержки, появились затруднения при вставании. При неврологическом осмотре отмечена мышечная гипотония и снижение поверхностных рефлексов. Повторные (пятикратные) электронейромиографические (ЭНМГ) исследования в период с 1 года 2 мес до 2 лет 5 мес., включая стимуляционную, поверхностную и игольчатую электромиографию (ЭМГ), выявили поражение тел мотонейронов в шейном и поясничном отделах спинного мозга. Методом игольчатой ЭМГ при повторных исследованиях потенциалы денервации (положительные острые волны и потенциалы фибрилляций), характеризующие процесс прогрессивной денервации, регистрировались в умеренном количестве только в проксимальных мышцах нижних конечностей (m.rectus femoris). ЭНМГ исследование проводилось на электронейромиографе «Keypoint-4» американской фирмы «Medtronic» в соответствии с Международными рекомендациями по практической нейрофизиологии [10]. Диагноз СМА-2 был подтвержден молекулярногенетическими исследованиями. Больной оказался гомозиготным (del 7-8/del 7-8), а родители – гетерозиготными носителями (del 7-8/+) по мутации (делеции) гена SMN-1. 17 В возрасте 1г 10 мес. отмечалась выраженная мышечная гипотония со сниженным тургором кожных покровов в области конечностей, повсеместное ослабление мышечной силы, снижение сухожильных и периостальных рефлексов на руках, отсутствие их на ногах, наличие не резко выраженных контрактур в тазобедренных и правом голеностопном суставах. Мальчик мог с поддержкой переступать с ноги на ногу, стоять 1-2 мин. и сделать 1-2 шага без поддержки. В 2 года (5 декабря 2003 г) на фоне острого респираторного заболевания при повышении температуры тела до 39°С наблюдались однократные эпилептиформноподобные судороги. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) были зарегистрированы очаговые дельта вспышки и склонность к пароксизмальности в теменных отделах головного мозга. Дебют фибрильных судорог и данные ЭЭГ позволили назначить профилактическую противосудорожную терапию. Принимая во внимание наличие основного заболевания (СМА-2) и указания о вероятном терапевтическом эффекте ВК при этом заболевании, мальчику был назначен препарат (консулекс) в рутинной дозировке по 30 мг на 1 кг веса, т.е. 300 мг в день в виде сиропа. Через 6 месяцев концентрация ВК в крови составляла 70 мкг/мл, что соответствует терапевтической концентрации препарата. В течение последующего года фибрильных судорог при острых респираторных заболеваниях не отмечалось. Положительные сдвиги в динамике основного заболевания были выявлены через год от начала применения ВК: изменился в положительную сторону тургор кожи в области конечностей, особенно заметный на бедрах и ягодицах; мальчик был способен стоять без поддержки 3,5- 4 мин., значительно быстрее, чем ранее, передвигаться по полу на четвереньках. Несмотря на отсутствие убедительной динамики при неврологическом осмотре, на ЭНМГ были зарегистрированы отчетливые положительные изменения. Контроль объема сохранности мышечной ткани с оценкой амплитуды моторного ответа при супрамаксимальной стимуляции большеберцовых и бедренных нервов показал стабилизацию сократительной способности мышц (рис. 1). Как следует из рисунка 1 за 6 месяцев до начала терапии ВК падение амплитуды М-ответа для m. abductor hallucis составило 29,6%-55,2%, а в течение 6 месяцев на фоне терапии амплитуда М-ответа стабилизировалась как для дистальных (m. abductor hallucis), так и для проксимальных (m. rectus femoris) мышц. 18 Таким образом, у больного Б.А., страдающего СМА-2, отмечено объективное улучшение двигательной активности после длительного приема ВК, что было подтверждено данными ЭНМГ. Показатели клинических анализов крови и функциональной активности печени в динамике на фоне применения ВК были в пределах нормы. Наблюдение 2. Больная Г.К., 27.01.1993 г.р., страдает СМА-2 и сахарным диабетом 1-го типа. Мать умерла от тяжелого сахарного диабета, когда девочке было 7 лет, отец здоров. Развитие девочки до 1,5 лет протекало без особенностей. В 1,5г. было замечено ослабление мышечной активности. Состояние ребенка резко ухудшилось после проведения КДС-вакцинации. В 2 года девочка утратила возможность передвижения, и из-за паралича нижних конечностей стала передвигаться только с помощью коляски. На основании клинических симптомов поставлен диагноз СМА-2, который был подтвержден результатами молекулярногенетического исследования - гомозигота del 7-8/del 7-8. В 7-летнем возрасте был установлен сахарный диабет 1-го типа. Все последующее время больная регулирует оптимальное содержание сахара в крови с помощью внутримышечного введения инсулина. Последние год-два наблюдалось подавленное настроение, нежелание общения с посторонними, пассивное отношение к учению (больная учится на дому). Это послужило основанием для назначения ВК [6]. Были проведены клинические исследования крови и функциональной активности печени. Результаты исследований не выявили отклонений от нормы. Через 7-8 месяцев после начала применения ВК по 600 мг в день (30 мг на 1 кг веса) настроение у больной улучшилось. Одновременно больная отметила ощущение увеличения мышечного тонуса, у нее появилась возможность более длительное время держать карандаш в руках (больная увлекается рисованием), чем до применения ВК. Регулярные исследования мышечной силы проводились на отдельных мышцах с помощью портативного миографического диагностико - коррегирующего прибора миокорректора «РЕМИОКОР-М» отечественной фирмы “In vitro” с тщательной регистрацией получаемых показателей. Данные исследования сократительной способности левой и правой двуглавой мышц бедра (амплитуда электрической активности) и их усредненная величина в виде кривой в период применения ВК представлены на рис.2. 19 На этом рисунке также отражено изменение активности мышц на фоне массажа, эффект от которого оказался крайне не продолжительным. До применения ВК активность обеих исследуемых мышц составила 10 усл. ед., при норме 100 усл. ед. В течение 180 дней приема ВК эта цифра возросла вдвое. При увеличении ВК до 800 мг в день (40 мг на 1 кг веса) активность мышц составляла 30-35 усл. ед. Эти значения устойчиво сохраняются уже более 3-х месяцев. Аналогичные показатели получены и при регистрации сократительной способности четырехглавых мышц бедра (рис. 3). / 2 3 О 40 80 120 160 200 240 280 320 360 400 440 Отсутствие идентичности динамики правой и левой мышц можно объяснить различной степенью поражения нейромоторного аппарата до начала лечения. Во время применения ВК исследовали в динамике клинические и биохимические показатели крови. Отклонений от нормы, нарушений функциональной способности печени не наблюдалось. ОБСУЖДЕНИЕ. Таким образом, первые результаты применения ВК у больных, страдающих СМА-2 , внушают определенный оптимизм. Следует подчеркнуть, что в обоих наблюдениях препарат был использован по поводу сопутствующих заболеваний, при которых может применяться ВК. При этом были получены как субъективные, так и объективные положительные изменения в динамике основного заболевания – проксимальной СМА детского возраста. Данное предварительное сообщение свидетельствует о необходимости продолжения исследований клинических исследований по применения ВК при СМА с целью уточнения эффективности препарата. Насколько известно авторам плановые клинические испытания лечебного действия ВК у больных СМА уже запланированы на начало 2005 года, по крайней мере, в ряде стран (Германия, США, Италия). Важно подчеркнуть, что квалифицированное проведение таких исследований требует выполнения нескольких обязательных условий : точное определение у каждого больного числа генов SMN-2 (1), определение уровня нейротрофического фактора - белка smn, 20 способствующего выживанию моторных нейронов (2), точная идентификация молекулярной природы мутации в гене SMN1 (3). Известно, что число псевдогенов SMN-2 в норме может варьировать от 1го до 6, при чем в зависимости от их числа доза ВК и прогноз эффективности лечения могут существенно различаться [9]. Естественно, что, чем больше в геноме больного СМА псевдогенов SMN2, тем больше можно ожидать числа нормальных транскриптов, включающих экзон 7 и, соответственно, тем эффективней может оказаться терапия такого больного препаратами ВК. Разработан удобный молекулярный метод количественного определения числа копий SMN2 [10]. Важный контроль эффективности терапии с использованием ВК может быть достигнут путем прямого определения в сыворотке крови больных белков smn2 и Htra2-beta1, синтез которых потенцируется ВК [9, 12]. Наконец, несомненное значение имеет и точная идентификация молекулярной природы мутаций в гене SMN1 не только у каждого больного, но и у его родителей в связи с возможностью тандемного расположения двух нормальных SMN1 генов в одной из родительских хромосом [14]. Последнее обстоятельство особенно важно для полноценного медико-генетического консультирования таких семей. Применение в нашей работе ВК было оправдано наличием других заболеваний, для лечения которых показано применение ВК. Дальнейшие, более масштабные клинические исследования по лечению детей с аутосомно-рецессивной проксимальной СМА препаратами ВК могут планироваться только после внедрения в работу ранее перечисленных методических усовершенствований. ПОДПИСИ К РИСУНКАМ. Рис. 1. Динамика моторных ответов (М-ответов) больного Б.А, 2 года 10 мес. при супрамаксимальной стимуляции большеберцового и бедренного нервов с обеих сторон. 1 – m. rectus femoris sin; 2 – m. rectus femoris dextr; 3 – m. abductor hallucis sin; 4 – m. abductor hallucis dextr. Стрелкой указано начало терапии ВК. По оси абсцисс – возраст больного в мес., по оси ординат – амплитуда М-ответа в мВ. Рис. 2. Сравнительная динамика сократительной способности двуглавой мышцы бедра больной Г.К., 11 лет в условных (пороговых) единицах (усл.ед.) амплитуды электрической активности в период процедур массажа и приема вальпроевой кислоты. Квадраты - m.biceps femoris sin.; кружки – m.biceps femoris dextr.; кривая – усредненные показатели для m.biceps femoris sin; 1 - начало массажа; 2 - конец 21 массажа; 3 - начало приема ВК по 600 мг/день; 4 - начало приема ВК по 800 мг/день. По оси абсцисс – дни наблюдения за больной, по оси ординат – уровень электрической активности мышц в усл. ед. Рис. 3. Сравнительная динамика сократительной способности прямой головки четырехглавой мышцы бедра больной Г.К., 11 лет в условных (пороговых) единицах (усл.ед.) амплитуды электрической активности в период процедур массажа и приема вальпроевой кислоты. Квадраты - m.rectus femoris sin.; кружки – m. rectus femoris dextr.; кривые – усредненные показатели; 1 - начало массажа; 2 - конец массажа; 3 - начало приема ВК по 600 мг/день; 4 - начало приема ВК по 800 мг/день. По оси абсцисс – дни наблюдения за больной, по оси ординат – уровень электрической активности мышц в усл. ед. 22 4.Последние новости по исследованиям и испытаниям по СМА Новости по программе "Repligen" 17 января, 2011 Биофармацевтическая компания "Repligen Corporation" объявила о получении 1,4 миллиона долларов на научные исследования от организации "Muscular Dystrophy Association (MDA)" для поддержки ныне идущей разработки их нового экспериментального лекарства RG3039 для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Лекарство показало потенциал на всем протяжении ранней разработки и сейчас является лидирующим терапевтическим препаратом компании для лечения СМА.Эта композиция (соединение) является ингибитором (замедлителем) для РНК (рибонуклеиновая кислота), производящей энзим (фермент), влияющий на производство SMN-белка, дефицит которого наблюдается у СМА-пациентов. Грант был присужден в результате трансляционной научно-исследовательской работы MDA, которая финансирует проведение необходимых тестов и испытаний для новых многообещающих экспериментальных лекарственных препаратов, чтобы они могли получить государственное разрешение на маркетинг. - MDA и мы рады видеть прогресс в клинических испытаниях препарата RG3039 с участием людей, - рассказывает меддиректор организации Валери Цвик (Valerie Cwik). - Мы испытываем чувство глубокого удовлетворения, оттого что способны поддержать усилия компании "Repligen" в попытке довести этот лекарственный препарат до финальной стадии. - Мы весьма рады получить дополнительную поддержку от MDA, национальной организации, получившей признание за их приверженность идее инновативных исследований, помогающих обеспечить новые терапевтические возможности для пациентов, - констатирует Вальтер Херлихай (Walter Herlihy), президент и генеральный директор корпорации "Repligen". - Мы планируем закончить преклинические испытания и перевести RG3039 в стадию человеческих испытаний в 2011 году. Химическая композиция (соединение) RG3039 разработано для увеличения полностью работающего SMN-белка, вырабатываемого запасным геном SMN2. Она (композиция) была лицензирована общественной организацией FSMA (Families of SMA), которая поддержала их пре-клинические исследования. В настоящее время корпорация "Repligen" работает над производством удовлетворительных высококачественных объемов препарата RG3039 для использования в тестировании, после чего будет сделан запрос на новое лекарственное средство в FDA (U.S. Food and Drug Administration). После утверждения комиссией компания планирует провести две фазы клинических испытанием с участием людей, направленных на тестирование безопасности, 23 усваиваемости и фармакокинетики (действие лекарства в организме). В первой фазе лекарство будет опробовани на здоровых людях-волонтерах; во второй фазе - на пациентах со СМА. Вместе с двумя фазами клинических испытаний на людях ученые будут проводить параллельные исследования на мышах, чтобы улучшить характеристики лекарственного препарата. Особенная помощь от исследований на мышах - это идентификация оптимальной эффективной дозы данного препарата для человека. Ученые также попытаются идентифицировать один или несколько надежных биологических индикаторов (биомаркеров), которые могут быть использованы для точного и надежного свидетельства эффективности RG3039 для людей. Если запланированные испытания покажут потенциал RG3039 для обеспечения наилучшего результата при СМА, то это лекарственное средство скорее всего перейдет ко второй и третьей фазам испытаний. Утверждение госкомиссией FDA необходимо для того, чтобы лекарство могло выйти в продажу на рынок США. - Если данный препарат RG3039 безопасно и эффективно увеличивает уровень SMN-белка в клетках, то он может резко изменить лечение болезни, - заявляет Джеймс Руше (James Rusche), старший вице-президент научно-исследовательского отдела компании "Repligen". Оригинал статьи здесь: http://www.ricercasma.it/index.php?option=com_conten... Новая публикация о клиническом испытании по СМА (13 мая 2009 года) Опубликованный отчет представляет собой данные по открытому клиническому испытанию вальпроевой кислоты с участием 42 пациентов со СМА, проведенному с целью достичь безопасности в ее применении и открыть потенциальные возможности для проведения следующих клинических испытаний. Резуlьтаты исследования показывают, что вальпроевая кислота хорошо переносится пациентами и не имеет выраженного токсического действия на печень. У двух пациентов наблюдалось частое снижение количества карнитина, ассоциируемое с временной слабостью, что говорит о необходимости введения вальпроевой кислоты совместно с карнитином. У нескольких пациентов было отмечено снижение моторных функций в связи с увеличением массы тела. Это означает, что масса жировой ткани увеличилась без соответствия с массой нежировых тканей, таким образом можно предположить, что это станет важным смущающим фактором в последующих клинических испытаниях вальпроевой кислоты. У пациентов младше 5 лет было отмечено заметное улучшение моторных функций по шакле Modified Hammersmith Functional Motor Scale (MHFMS). Авторы сделали вывод, что клиническое испытание обеспечило хорошее показание того, что вальпроевая кислота может быть безопасно использована для пациентов от 2 лет при условии тщательного наблюдения за уровнем карнитина. Однако они также заключили, что последующие клинические испытания вальпроевой кислоты для младенцев и детей до двух лет должны проводиться при более тщательном 24 наблюдении. Результаты, описанные в публикации, предполагают, что в то время как вальпроевая кислота может быть потенциальным лекарством для улучшения состояния у детей не амбулаторного второго типа СМА, пациенты более старшего возраста могут попасть в группу риска из-за увеличения массы тела. В целом не совсем ясно, в связи с чем наступили улучшения у детей - с терапевтичеким эффектом лекарственного средства, взрослением или с возросшей кооперацией клеток организма, ведущей к улучшению значений функциональной шкалы. Эти данные подчеркивают важность случайных (обеспечивающих равную возможность выбора), контролирующих эффективность, исследований, дающих оценку воздействию терапевтичеких курсов лечения для СМА, и того, что одно и то же лекарство может дать различные результаты для выбранных возрастных подгрупп. Доктор Кэтрин Свобода: "Эти результаты важны не только потому, что они являются первыми шагами в определении терапевтического эффекта вальпроевой кислоты для СМА, но и потому, что они дают нам информацию о правильном ведении клинических испытаний. Эти результаты демонстрируют необходимость случайных контролируемых испытаний в подгруппах пациентов, поскольку более слабые и более сильные пациенты могут по-разному реагировать на медицинское вмешательство. В дополнение, результаты постклинической диагностики пациентов со столь разными характеристиками силы и функций будут различаться. Использование подходящих мер диагностики для каждой популяционной группы будет критическим для доказательства эффективности". Опубликованные данные показывают, что нужны еще несколько клинических исследований, чтобы дать оценку эффективности действия вальпроевой кислоты для СМА. Эти исследования (спонсируемые FSMA) включают: 1) Закрытое контролируемое клиническое испытание вальпроевой кислоты с карнитином для группы не амбулаторных детей со вторым типом СМА (есть результаты). 2) Открытое исследование младенцев с первым типом СМА для определения степени безопасности ВК (в процессе). 3) Закрытое контролируемое перекрестное исследование в группе амбулаторных взрослых со СМА (в процессе). Кеннет Хобби, управляющий директор FSMA: "Наша организация удовлетворена тем, что мы уже имеем результаты первого клинического исследования, опубликованные проектом "Cure SMA". Финансирование инициативных клинических испытаний позволяет нашему сообществу достичь нескольких целей одновременно. Это позволяет нам развить меры тестирования лекарственных препаратов для всех типов СМА, проводить испытания уже существующих лекарств, перенацеленных на СМА, для оценки их безопасности и эффективности, и построит; необходимую инфраструктуру, которая 25 включает адекватные региональные представительства для проведения будущих клинических испытаний. Оригинал здесь: http://www.fsma.org/LatestNews/index.cfm?ID=4316&... Клинические исследования "MotorGraft" отложены Государственной комиссией США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) 8-е февраля 2011 года В декабре прошлого года компания "California Stem Cell, Inc." (CSC) объявила, что она подала заявку в FDA на исследование нового лекарства (IND-investigational new drug), чтобы начать первую фазу исследований на проверку его безопасности в трансплантационной терапии частично развитых вторичных двигательных нейронов, полученных из стволовых клеток для СМА первого типа. Недавно компания получила ответ из Госкомиссии: столь ожидаемое исследование было отложено на так называемый клинический период.Клинический период - это приказ, изданный Госкомиссией стороне, финансирующей исследование, приостановить работу над проектом. Такие случаи не редки, особенно в случаях с вовлечением новых экспериментальных методов лечения, таких как стволовые клетки, к примеру. Подобные приказы были изданы каждой предыдущей заявке для методов лечения с плюрипотентными (то есть широкого спектра действия) стволовыми клетками, поданных, например, компанией "NeuralStem" (лечение ALS), "Geron Corporation" (повреждения позвоночника) и "Advanced Cell Technology" (амиотрофия); все эти клинические исследования были заново рассмотрены и получили разрешение начать фазу клиничеких исследований для людей. Компания "CSC" подала заявку на клиническое исследование "MotorGraft" для СМА первого типа. "MotorGraft" - это популяция материнских клеток двигательных нейронов высокой чистоты, выращенная из человеческих эмбриональных стволовых клеток (hESCs), показавшая в неклинических исследованиях результат в виде функциональных и гистологических улучшений на животной модели спинальной мышечной атрофии.Госкомиссия США (FDA) тщательно рассмотрела заявку и пришла к выводу, что необходимы следующие доработки: - полное законченное исследование на дополнительной животной модeли для изучения безопасности для человека - результаты полного законченого исследования на животной модели, проходящего в данный момент, что оценить связь между нейронным запасом и функциональными улучшениями. Ученые компаний Genzyme Corporation и ISIS Pharmaceuticals опубликовали 26 доклад о улучшении антисмысловыми олигонуклеотидами (ASOs) симптомов спинальной мышечной атрофии тяжелого типа в опытах с лабораторными мышами. 4-е марта 2011 года В докладе, опубликованном в научном журнале "Science Translational Medicine", говорится о том, что антисмысловые олигонуклеотиды (ASOs), созданные для правильного сплайсинга (вырезание определенных участков РНК) в SMN2-гене, при непосредственном введение в ц.н.с. (центральная нервная система) улучшают симптомы СМА тяжелого типа в опытах с мышами. Спинальная мышечная атрофия - это аутосомное рецессивное нейромышечное заболевание, вызванное мутациями в SMN1-гене, результатом которых является недостаток SMN-белка. Одной из попыток найти лечение СМА является использование антисмысловых олигонуклеотидов (ASOs), чтобы изменить направление сплайсинга SMN2-гена и таким образом заставить его вырабатывать большее количество необходимого функционального SMN-белка. Введение модифицированного антисмыслового олигонуклеотида (2′-O-2methoxyethyl–modified ASO (ASO-10-27)в боковые желудочки спинного мозга мышам с тяжелой формой СМА вызвало (как результат нужного сплайсинга) увеличение количества производимого SMN-белка и мотонейронов с спинном мозге; все это привело к улучшению мышечной физиологии, моторных функций и длине жизни. Средняя длина жизни мышей возросла с 16 до 26 дней (Delta 7 SMA-mouse mode). Непосредственное введение ASO-10-27 в полость позвоночного канала (интратекальное) яванским макакам позволило распрострaнить предполагаемый терапевтический уровень олигонуклеотидов во все отделы спинного мозга. Этот опыт продемонстрировал, что терапия с участием антисмысловых олигонуклеотидов, направленных на ц.н.с., эффективна и что интратекальное введение препарата может представлять практический метод использования препарата в клиниках. 27 5.Боковой амиотрофический склероз. Диагностика На сегодня не известно ни одного теста, с помощью которого можно было бы точно поставить диагноз БАС, хотя наличие проявлений, которые указывают на отмирание верхних и нижних двигательных нейронов - это достаточно существенный признак, который может служить важным шагом для диагностики этого заболевания. Если же врач подозревает у больного БАС, то сначала он наблюдает за пациентом и проводит серию тестов, чтобы исключить наличие других заболеваний. Врач должен составить полную историю болезни пациента и, как правило, необходимо через регулярные промежутки времени проводить неврологическое обследование, чтобы оценить прогрессируют такие симптомы как мышечная слабость, атрофия мышц, гиперрефлексия и явления спастичности. Кроме того, обязательно нужно провести соответствующие обследования и дополнительные исследования, для того, чтобы исключить наличие других заболеваний, ведь аналогичные симптомы могут возникать и при других расстройствах, которые можно вылечить. Один из таких тестов который применяется для диагностики - это электромиография (ЭМГ). С помощью ЭМГ проводится выявление электрической активности в мышцах. Определенные результаты ЭМГ могут указывать на присутствие БАС. С помощью другого распространенного теста измеряют скорость нервной проводимости (СНП). Если есть какое либо отклонения в результатах СНП, то согласно этого врач может предположить, что пациент болен периферической нейропатией (повреждение периферических нервов) или миопатией (мышечной болезнью), а не БАС. Для того чтобы получить детальные изображения головного и спинного мозга врач может назначить магнитно-резонансную томографию (МРТ), неинвазивную процедуру, при которой используются магнитное поле и радиоволны. И, хотя, МРТ у пациентов с БАС, как правило, нормальная, но она может указать на существование других отклонений, которые вызывают эти симптомы. В частности, это может быть опухоль спинного мозга, рассеянный склероз, грыжа межпозвонкового шейного диска, сирингомиелия или шейный спондилез. На основании симптомов пациента и результатов обследований, врач может назначить анализ крови, мочи и другие обычные лабораторные анализы, для того, чтобы исключить присутствие других общих заболеваний. В некоторых случаях, например, если врач подозревает, что пациент болен миопатией, а не БАС, то может быть проведена мышечная биопсия. Инфекционные заболевания, такие как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), Тлимфотропный вирус человека (HTLV), болезнь Лайма, сифилис и клещевой энцефалит могут в некоторых случаях вызвать наличие БАС-подобных симптомов. При существовании у пациента таких неврологических расстройств как рассеянный склероз, состояние после перенесенного полиомиелита, мультифокальная моторная нейропатия, синдром Гийена-Барре и спинальная мышечная атрофия также возникают определенные признаки БАС и поэтому врач обязательно должен обратить на это внимание при установлении точного диагноза. 28 Итак, учитывая существование большого количества заболеваний, которые по своим проявлениям напоминают БАС (на ранней стадии развития) пациенты должны через некоторое время снова пройти обследование для достоверной диагностики. А также, возможно, обратиться к другому врачу невропатологу для того, чтобы уточнить результаты обследования. Лечение Замедление темпов прогрессирования заболевания Как уже было сказано, FDA утвердила лишь один лекарственный препарат для лечения БАС - Рилузол (Рилутек). Он предназначен для того, чтобы уменьшить влияние глутаминовой кислоты на деятельность моторных нейронов путем активации глутаминовых транспортеров. Кроме того, считается, что препарат выполняет и другое нейропротекторное действие путем блокирования натриевых и кальциевых каналов, ингибированием протеинкиназы С и активацией NMDA (Nметил D-аспартат) рецепторов антагонизма. Клинические испытания, которые проводились на больных с БАС, показали, что Рилузол продолжает длительность жизни пациентов на несколько месяцев, а для тех людей, у которых болезнь сначала повлияла на продолговатый мозг, употребление Рилузола продлевает жизнь еще на больше. Кроме того, следует начинать лечение с помощью Рилутека прежде чем пациенту необходимо будет осуществлять искусственную вентиляцию легких. Следует особо подчеркнуть, что препарат не восстанавливает функций моторных нейронов, нарушения их деятельности уже произошло. Очень важно также сказать, что пациентам, принимающим Рилузол нужно постоянно проверять печень, ведь у 10% больных, которые принимают эти лекарства, происходит повреждение печени, или возникают другие побочные эффекты. Рилузол - можно назвать первым шагом для лечения БАС, ведь ученые всего мира надеются, что прогресс в медицине и появление новых технологий позволит в ближайшем будущем создать новые препараты и количество больных БАС существенно уменьшится. Симптоматическое лечение Другие методы лечения БАС предназначены для облегчения симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Такая поддерживающая терапия лучше всего обеспечивается путем постоянной работы большого количества работников здравоохранения (т.н. междисциплинарных групп). Это врачи, фармацевты, логопеды, диетологи, социальные работники, а также сиделки на дому и хосписмедсестры. Работая с пациентами эти группы, могут составить индивидуальный план медицинской и физической терапии, а также обеспечить наличие дополнительного оборудования, которое предназначено для того, чтобы пациенты чувствовали себя как можно более комфортно. Врачи могут назначать лекарства, чтобы уменьшить усталость, облегчить частоту и тяжесть мышечных судорог и проявления спастичности, а также сократить чрезмерное слюноотделение. Лекарства назначаются также для уменьшения боли, 29 для улучшения психического состояния (для борьбы с депрессией), для борьбы с нарушениями сна и запорами. Фармацевты осуществляют консультации по оптимальному использованию лекарств. Это особенно полезно для пациентов с дисфагией (которая проявляется у многих больных БАС). Кроме того, они контролируют возможность одновременного применения нескольких лекарств (для снижения рисков возникающих при взаимодействии препаратов). Физиотерапия и использование специального оборудования (вспомогательные технологии) позволяют расширить возможности пациентов, то есть они могут стать более самостоятельными, а также увеличивается степень их безопасности на протяжении всего процесса развития БАС. Легкие физические упражнения, такие как ходьба, плавание, езда на велосипеде, и использование велотренажера существенно укрепляет эффективность деятельности мышц, улучшают состояние сердечно-сосудистой системы и помогают пациентам бороться с усталостью и депрессией. Чередование двигательных упражнений и упражнений на растяжку могут предотвратить возникновение болезненных спазмов и возникновения контрактур мышц. Но, особое внимание следует обратить на то, чтобы эти упражнения не перегружали мышцы. Для этого необходимо использовать различные устройства, такие как пандусы, подтяжки, ходунки, инвалидные коляски, которые помогают пациентам оставаться мобильными. Профессиональные терапевты могут рекомендовать использование оборудования и приспособлений, которые позволяют больным БАС сохранить как можно больше независимости в повседневной жизни. Те пациенты с БАС, у которых наблюдаются проблемы с речью могут получить помощь при работе с логопедами. Эти медицинские работники могут научить пациентов как, говорить громче и яснее при их проблемах со здоровьем. По мере прогрессирования заболевания логопеды могут порекомендовать использовать различные приспособления, усиливающие речь, или помогающие общаться другим альтернативным способом, это могут быть: громкоговорители, рече-генерирующие устройства (устройства голосового вывода сообщений) менее технические методы связи, такие как алфавитная доска или общения с помощью сигналов да или нет. Эти методы и устройства помогают пациентам общаться, когда они больше не могут говорить или у них пропадает голос. С помощью опытных работников речегенерирующие устройства могут активироваться с помощью переключателей или технологий, которые используются в компьютерной мышке, а контроль осуществляется с помощью незначительных движений, головы, пальцев или глаз. Пациенты и их семьи от диетологов и логопедов могут получить консультацию относительно того, как спланировать и приготовить достаточное количество блюд и их объем в течение дня для того, необходимых для достаточное количество калорий, клетчатки и жидкости, для функционирования организма больного. Также эти специалисты могут предоставить информацию относительно того, каких продуктов следует избегать (которые трудно глотать). 30 Пациенты могут начать использовать устройства для отсоса для удаления избытка слизи и жидкости, это позволяет предотвратить асфиксию. Если пациенты не могут нормально питаться, то врачи могут порекомендовать вставить зонд в желудок для обеспечения питания. Он тоже снижает риск асфиксии и аспирационной пневмонии, которая может возникнуть вследствие вдыхания жидкости в легкие. Назогастральный зонд (вводится через нос) имеет преимущество перед обычным гастральном зондом, который вводится через рот в том, что он не вызывает никаких болезненных реакций и не мешает пациентам есть самостоятельно, если они этого хотят. Когда мышцы, которые участвуют в процессе дыхания ослабляются, то для поддержания дыхания могут быть использованы разнообразные устройства (искусственной вентиляции легких с положительным давлением (ИВЛ), двухуровневого положительного давления в дыхательных путях (СИПАП) или двухфазной вентиляции в режиме ВВЛ, англ .- BCV). Эти устройства искусственно заставляют легкие пациента работать с помощью внешних регуляторов, расположенных непосредственно на лице и теле. Когда мышцы не могут уже поддерживать уровень кислорода и углекислого газа, в крови, то все эти устройства могут использоваться постоянно (и днем и ночью). BCV кроме поддержки дыхания выполняет еще и функцию очистки секреции за счет использования высокочастотных колебаний возникающих после нескольких выдохов. Прогноз На конечной стадии заболевания большинство пациентов с БАС не в состоянии стоять, ходить, самостоятельно встать с кровати и лечь в нее, использовать свои руки или общаться. С развитием болезни возникают проблемы с дыханием, ведь мышцы дыхательной системы ослабевают. И, хотя вентиляционная поддержка, может облегчить проблемы с дыханием и продлить продолжительность жизни, это не влияет на прогрессирование БАС. Большинство людей с БАС умирают от дыхательной недостаточности, как правило, в течение трех-пяти лет с момента появления симптомов. Однако, около 10-20 процентов людей, с БАС живут 10 или более лет. Эпидемиология БАС является одним из наиболее распространенных нервно-мышечных заболеваний во всем мире, от которого страдают люди всех рас и этнических групп. БАС возникает ежегодно в 1-2 человек на 100000 населения. На боковой амиотрофический склероз чаще страдают люди в возрасте от 40 до 60 лет, но бывают случаи, когда болезнь возникает и в младшем и в старшем возрасте. При этом мужчины болеют чаще чем женщины. На "семейный тип БАС" (когда болезнь передается по наследству) приходится около 5% -10% всех случаев, причиной этого являются генетические факторы. Из них примерно 1 из 10 случаев связан с мутацией в гене SOD1, этот фермент, ответственный за обезвреживание свободных радикалов. Исследование, 31 проведенное недавно, позволило определить ген, получивший название FUS ("Fused in Sarcoma", ALS6) который влечет возникновение семейного типа БАС в 1 случае из 20. Несмотря на то, что БАС распространена географически более или менее равномерно, но есть три области, в западной части Тихого океана, где раньше заболеваемость БАС была несколько выше среднего показателя, но за последние десятилетия несколько уменьшилась. Крупнейший регион - это страна Гуам, которую населяет народ племени чаморро, у которого выявлена исторически высокая частота возникновения (около 143 случаев на 100000 человек в год) заболевания, которое называется Lytico-Bodig и представляет собой сочетание БАС, болезни Паркинсона и деменции. Еще две области, где количество больных выше среднего - это в республике Западное Папуа и на полуострове Кии в Японии. Также есть сообщения о существовании нескольких условных "кластеров", включающих трех американских футболистов из San Francisco 49-ers, более пятидесяти футболистов в Италии, и трех любителей футбола на юге Англии, и случаи семейных (больные и муж и жена) заболеваний на юге Франции, эти события могут быть статистически значимыми, несмотря на то, что многие ученые думают, что эти случаи были вызваны лишь взаимодействием генетических и экологических факторов (хотя влияние экологии до сих пор не доказано, в отличие от увеличения вероятности заболевания с возрастом). Исследование, проведенное в 2010 г. показало, что травма головы может привести к возникновению признаков, напоминающих БАС, но они в действительности являются хронической травматической энцефалопатией (ХТЕ). Посмертные исследования мозга которые были проведены на двух американских футболистах показали присутствие ХТЕ, а не БАС. Исследования Многие клинических испытаний, которые ведутся для исследования БАС осуществляются на международном уровне, полный перечень испытаний в США можно найти на сайте ClinicalTrials.gov. КНС-760704 проходит клинические исследования на пациентах с БАС. Разработчики надеются, что препарат будет иметь нейропротекторное действие. Это энантиомер прамипексол, используемый для лечения болезни Паркинсона и синдрома переутомления ног. Этот препарат почти не влияет на дофаминовые рецепторы, и срок употребления его не ограничен из-за мощных дофаминергические свойств прамипексола. Результаты второй фазы клинических испытаний проведенных Knopp Neurosciences с участием 102 пациентов были объявлены в 2010 году. Испытания показали, что замедление прогресса снижение функций зависит от того, какую дозу препарата принимает больной. Olesoxime (TRO19622) проходит испытание третьей фазы клинических исследований, в рамках проекта MitoTarget. Молекулы препарата, имеющего, структуру, которая похожа на строение холестерина имеют сильные 32 нейропротекторные свойства, и поэтому должны быть очень эффективными при лечении, ведь представляют собой как бы коктейль из трех нейротрофических факторов, которые стимулируют работу моторных нейронов в естественных условиях. Клинические исследования, которые проходят сейчас, направлены на проверку эффективности, безопасности, толерантности и уровня в плазме крови у пациентов с БАС. Кроме того, ученым нужно увидеть или употребление двух капсул препарата один раз в день продолжает длительность жизни и облегчает симптомы больных БАС. Испытания начались в мае 2009 года когда все исследуемые пациенты начали принимать лекарства, планируется, что результаты исследования будут представлены в последнем квартале 2011 года. Это клиническое исследование проходит в центрах расположенных во Франции, Бельгии, Германии, Великобритании и Испании. Новое открытие РНК-интерференции в перспективе может помочь лечить БАС. Недавно, при исследовании, РНК-интерференции на лабораторных крысах, у них отключили определенные гены, которые приводят к возникновению БАС. Корпорация Cytrx была спонсором этого исследования БАС с использованием РНКинтерференции - это технология отключения генов, которая была направлена на дезактивацию мутировавшего SOD1. Cytrx выполняет все административные функции в отношении клинических исследований препарата Arimoclomol, который, как планируется, будет направлен на терапевтическое лечение БАС. Использование инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) также изучалось для лечения БАС. Cephalon and Chiron провела два ключевых клинических исследования IGF-1 для лечения БАС и, хотя одно исследование показало эффективность, второе было двусмысленным, и поэтому продукт не был одобрен FDA. В январе 2007 года итальянское Министерство здравоохранения обратилось к корпорации INSMED с просьбой, чтобы препарат IPLEX, содержащий в себе рекомбинантный IGF-1 и связывающий белок 3 (IGF1BP3) допустили к использованию в клинических исследованиях для всех больных БАС в Италии. В Японии изучается защитное действие на нейроны коры головного мозга ультравысоких доз аналога витамина В12 - метилкобаламина, который вводится путем инъекций, против цитотоксического влияния индуцированного глутамата. Ультравысокие дозы метилкобаламина замедляют прогрессирующее снижения мышечного тонуса и, соответственно, прогрессирование БАС. В любом случае на сегодня методов лечения БАС с доказанной эффективностью не существует, однако есть надежда, что скоро новые знания об этиологии и патогенезе заболевания, а также достижения фармацевтики и биотехнологии позволят разработать и внедрить в клиническую практику действенные препараты для лечения бокового амиотрофического склероза . 33 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. Вахарловский В.Г., Баранов В.С. Наследственные болезни и дородовая диагностика.- СПб.: Знание, ИВЭСЭП, 2003. Глотов А.С., Киселев А.В., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Анализ конверсий в генах SMN1 и SMN2 при спинальной мышечной атрофии // Медицинская генетика. 2004. Т. 3. № 2. С. 78-83. Глотов А.С., Киселев А.В., Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Анализ делеционных повреждений в генах SMN 1, SMN 2 и NAIP у пациентов со спинальной мышечной атрофией Северо-западного региона России // Генетика. 2001. Т. 37. № 8. С.11561159. Гринио Л.П., Агафонов Б.В. Миопатии. – М.: Медицина, 1997. Гринио Л.П. Атлас нервно-мышечных болезней. – М.: «Издательский дом АНС», 2004. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 1-2 т. – М.: Медицина, 2003. РЛС-Доктор. – М.: «РЛС-2001», 2001. Briсhta L., Hang K., Sun Y., Stier S., Klockgether T., Wirth B. Pilot study of in-vivo effects of valproic acid on SMN gene expression in SMA carries // European Congress of Human Genetics Conference. – 2004.- June 12 – 15, Munich, Germany.- P.65. Brichta L., Hofmann Y., Hahuen E. et al. Valproic acid increases SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy // Human Molecular Genetics. - 2003. - Vol.12, N19. - P.2481-2489. Feldkotter M., Schwarzer V., Wirth R et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on Real-time LightCycler PCR: Fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of Spinal Muscular Atrophy // Am. J. Hum. Genet. – 2002.- Vol.70. - P. 358-368. Hofman Y., Wirth B. hnRNP-G promotes exon 7 inclusion of survival motor neuron (SMN) via direct interaction ith Htra2-β1. //Hum.Mol.Genet/-2002,-Vol.11, P. 2037-2049 Mailman M.D., Heinz J.W., Papp A.C. et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of phenotype by SMN2 // Genetics in Medicine. – 2002. – Vol. 4.- № 1.- P. 20-26. Recommendation for the practice of clinical neurophysiology: Guidelines of the International Federation of clinical neurophysiology // Supplement 52 to Electroencephalography and clinical neurophysiology. Ed. by G.Deuschl and A.Eisen. – 1999. – 304 p. Sumner C.Y., Huyuh T.N., Marizowitz et al. Valproic acid increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient cells // Annals of Neurology.- 2003.-Vol. 54, N5.- p.647-654. 34