Очередко Юлия Александровна

На правах рукописи
ОЧЕРЕДКО ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА
МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
ДИОКСИНОВ СО СТРУКТУРНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ
КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ
Специальность 05.13.18 – Математическое моделирование,
численные методы и комплексы программ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата технических наук
Астрахань – 2010
1
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Астраханский государственный университет».
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Алыков Нариман Мирзаевич
Официальные оппоненты: кандидат физико-математических наук,
доцент
Коваленко Илья Борисович
доктор физико-математических наук,
профессор
Элькин Михаил Давыдович
Ведущая организация:
ФГУП «Научно-исследовательский институт
гигиены, токсикологии и профпатологии»
ФМБА России, г. Волгоград
Защита состоится «18» декабря 2010 г. в 13:00 часов на заседании
диссертационного
совета
ДМ
212.009.03
при
Астраханском
государственном университете по адресу: 414056, г. Астрахань, ул.
Татищева, 20 а, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Астраханского
государственного университета. Автореферат диссертации размещен на
сайте университета www.aspu.ru.
Автореферат разослан «___» _________ 20__г.
Ученый секретарь диссертационного
совета, к.т.н.
О. В. Щербинина
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность. Одной из важнейших проблем, угрожающих
состоянию окружающей среды, является накопление большого количества
чрезвычайно токсичных химических веществ, способных влиять на живые
организмы.
Ведущее место среди токсикантов занимают диоксин и
диоксиноподобные вещества, которые являются отходами или побочными
продуктами (микропримесями) в целом ряде технологий и получаются
только искусственным путем. В последние полвека их производится все
больше и больше. Диоксины выбрасываются в окружающую среду и
накапливаются в ней, не разлагаясь в течение длительного времени.
Клинические проявления диоксиновой интоксикации весьма разнообразны
и неспецифичны, что существенно затрудняет диагностику поражений,
антидоты отсутствуют, а патогенетическая симптоматическая терапия
малоэффективна.
В ряде случаев, как для цели их детоксикации, так и для
аналитического определения, требуется знание механизма воздействия
диоксинов на различные биологические структуры, в том числе и на
биологические мембраны. Однако, в связи с их чрезвычайной
токсичностью провести эксперимент невозможно. В этом случае
математическое моделирование, как особый метод прогнозирования
свойств изучаемого объекта, выступает удобным инструментом для
развития науки о влиянии диоксинов на живые организмы. Компьютерное
моделирование позволяет смоделировать ту или иную ситуацию, не
подвергая опасности кого бы то ни было.
Цель и задачи исследования. Целью данной работы является
создание математической модели процессов воздействия диоксинов на
компоненты биологической мембраны. Это позволит выявить активные
центры на поверхности макромолекулярной системы, подверженной
воздействию диоксинов.
Для решения поставленной цели предусмотрено решение следующих
задач:
 Разработка
алгоритма
моделирования
взаимодействия
диоксиноподобных соединений с компонентами клеточной
мембраны и выбор программного обеспечения для решения
поставленной цели;
 Разработка модели описания взаимодействий диоксинов со
структурными элементами клеточных мембран;
 Усовершенствование
формулы
для
расчета
энергии
межмолекулярного взаимодействия;
 Создание программы с целью обработки результатов квантовых
расчетов;
3
 На основании проведенных расчетов установление наиболее
вероятных мишеней – активных центров, атака которых
приводила бы к соединениям высокой прочности;
 Создание базы данных взаимодействия диоксин - компонент
биологической мембраны.
Методы исследований. С целью выяснения механизма сорбционного
концентрирования токсиканта на поверхность биологических мембран
были проведены расчеты моделей адсорбционных комплексов (АК)
методами квантовой химии. Квантово-химические расчеты для
адсорбционных комплексов проводились с использованием кластерного
подхода методом РМ3 в программном комплексе МОРАС в рамках
приближения Хартри-Фока, с полной оптимизацией геометрии молекул.
Начальная геометрия молекул сорбата и сорбента выбиралась по
справочным данным, заложенным в систему МОРАС. Были изучены
конфигурации молекул с помощью программного комплекса ChemOffice, в
результате чего составлена z-матрица.
Научная новизна. Разработана математическая модель в виде
молекулярного графа процессов взаимодействия диоксиноподобных
соединений с макромолекулярными структурами, которая позволяет
оценивать адсорбционные процессы, происходящие на поверхности
клеточной мембраны.
Предложена объединенная формула для расчета энергии
межмолекулярного взаимодействия.
Разработана программа, позволяющая обработать результаты
квантовых расчетов и на их основе с использованием предложенной
формулы рассчитать энергии взаимодействия.
На защиту выносятся следующие положения:
 математическая модель в виде молекулярного графа и алгоритм
математического моделирования процессов воздействия диоксинов на
структурные элементы клеточной мембраны;
 квантово-химические расчеты для установления геометрии
молекул и сопоставление результатов с известными данными;
 формула, позволяющая в один этап рассчитать энергии
межмолекулярного взаимодействия, необходимые для построения графов;
 методика определения активных центров на молекулярных графах
структурных компонентов мембраны, максимально подверженных
воздействию со стороны диоксинов;
 программа для ЭВМ «Автоматизация расчетов основных
энергетических характеристик при моделировании межмолекулярных
взаимодействий»;
 база данных воздействия диоксинов на компоненты клеточной
мембраны.
4
Практическая значимость.
Создана программа, позволяющая
обрабатывать результаты квантовых расчетов и автоматизировать расчеты
энергетических характеристик.
Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет
структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул
диоксиноподобных соединений, компонентов клеточной мембраны –
полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в
результате взаимодействия адсорбционных систем.
Результаты диссертационной работы используются в учебном
процессе по дисциплинам: «квантовая механика и квантовая химия»,
«экология на стыке математики, физики и химии».
Апробация работы. Результаты исследований доложены на
различных Международных и Всероссийских научных конференциях,
среди которых: «Эколого-биологические проблемы бассейна Каспийского
моря» (Астрахань, 2006); III школа-семинар «Квантовохимические
расчеты: структура и реакционная способность органических и
неорганических молекул» (Иваново, 2007); «Экология биосистем:
проблемы изучения, индикации и прогнозирования» (Астрахань, 2007);
«Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии»
(Астрахань, 2008); «Инновационные технологии в управлении,
образовании, промышленности АСТИНТЕХ-2009» (Астрахань, 2009);
«Инновационные
технологии
в
управлении,
образовании,
промышленности АСТИНТЕХ-2010» (Астрахань, 2010).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных
работ, в том числе в 2 статьях в периодических и научно-технических
изданиях, выпускаемых в РФ, в которых ВАК рекомендует публикацию
основных научных результатов.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения,
трёх глав, заключения, приложения и библиографического списка (112
наименований). Работа изложена на 124 страницах текста, содержит 18
рисунков, 8 z-матриц и 18 таблиц. В приложении имеется 2 акта о
внедрении результатов диссертационных исследований в учебный процесс.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность темы, научная новизна,
практическая значимость, сформулированы цели и задачи исследования.
Первая глава посвящена обзору математических методов и моделей,
описывающих межмолекулярные взаимодействия. В результате предложен
собственный вариант блок-схемы создания математической модели
взаимодействия диоксинов со структурными элементами клеточной
мембраны.
Самой известной математической моделью химии является
молекулярный граф. Молекулярный граф — связный неориентированный
5
граф, находящийся во взаимно-однозначном соответствии со структурной
формулой химического соединения таким образом, что вершинам графа
соответствуют атомы молекулы, а рёбрам графа — химические связи
между этими атомами. Структура молекул может быть удобно изображена
на языке теории графов, что не просто приводит к новой формализации, но
имеет эвристическое значение. Матричные представления молекулярных
графов связываются с матричными методами квантовой химии.
В силу квантового характера движения электронов и ядер решение
задачи нахождения межмолекулярных взаимодействий сводится, строго
говоря,
к
решению
уравнения
Шредингера
для
системы
взаимодействующих молекул.
Нψ(R/,r/) = Eψ(R/,r/),
(1)
где гамильтониан системы при пренебрежении релятивистскими
взаимодействиями имеет в атомной системе единиц следующий вид:
(2)
Все радиус-векторы отсчитываются от начала лабораторной системы
координат, Ма – масса ядра а в атомной системе единиц, т.е. в единицах
массы электрона, Za – заряд ядра а.
Уравнение (1) может быть решено только приближенно.
Один из наиболее эффективных методов приближенного решения
электронного уравнения Шредингера был предложен впервые в работах
Хартри и Фока и носит название метода Хартри-Фока или метода
самосогласованного поля. Уравнение Хартри-Фока для электронной
конфигурации с замкнутыми оболочками имеет вид:
(3)
с одноэлектронным оператором
(4)
который принято называть оператором Фока или фокианом.
Рутан и независимо Холл предложили представить варьируемые
функции в виде линейных разложений по заданному базисному набору
{Φq} и варьировать только коэффициенты сqn в этих разложениях:
(5)
В результате интегро-дифференциальное уравнение Хартри-Фока для
орбиталей заменяется системой нелинейных алгебраических уравнений
для коэффициентов, записываемой в матричном виде как
(6)
6
где F и S –квадратные матрицы порядка ν×ν на базисных функциях Φq , F –
матрица оператора , S – матрица интегралов перекрывания ‹Φq‫׀‬Φr›, сn –
одностолбцовая матрица искомых коэффициентов сnq. Уравнение (6)
принято называть уравнением Рутана.
Все основные расчетные методы современной квантовой химии
используют приближение молекулярных орбиталей (МО) в форме схемы
ЛКАО (линейная комбинация атомных орбиталей, английская
аббревиатура – LCAO) МО Хартри-Фока-Рутана (или метод
самосогласованного поля (ССП)).
Рассмотренные модель и метод легли в основу математической
модели взаимодействия диоксинов с компонентами мембраны, алгоритм
создания которой приведен на рисунке 1.
Выбор взаимодействующих молекул
Диоксиноподобные соединения
ПХФ
ПХДД
ПХДФ
Компонент биологической мембраны
ПХБ
белок
липид
оптимизация
фосфолипид
углевод
оптимизация
Моделирование взаимодействия
диоксин - компонент мембраны
Расчет геометрических и энергетических
характеристик
Соответствие характеристик
нет
выбранным критериям
да
Выбор АК с наиболее глубоким минимумом Е адс.
Определение наиболее активных центров на поверхности мо лекул
Математическая модель
Рис. 1. Алгоритм создания математической модели взаимодействия диоксинов со
структурными компонентами биологической мембраны
7
Для создания математической модели на первом этапе необходимо
выбрать молекулы, участвующие во взаимодействии. В качестве
токсиканта может быть выбрано одно из соединений, относящихся к
группе диоксиноподобных, в которую входят полихлорированные
дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные дибензофураны (ПХДФ),
полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также ряд других
полихлорированных ароматических соединений (ПХФ). В качестве
сорбатов используются компоненты биологической мембраны: белки,
липиды, фосфолипиды, углеводы.
Для выбранных соединений необходимо найти равновесные
геометрические структуры, т.е. оптимизировать геометрию (каждого в
отдельности). («Раздельная» оптимизация помогает сократить время
дальнейших расчетов.) Под оптимизацией геометрии понимается поиск
молекулярной структуры – координат атомов, при которых система имеет
наименьшее значение энергии. Цель оптимизации заключается в
отыскании наиболее устойчивых молекулярных структур. Ведь не зная
структуры молекулы, нельзя понять её реальное поведение и, хотя
геометрия не является неотъемлемым характерным свойством системы,
поскольку любое бесконечно малое изменение совокупности координат
ядер приводит к новой геометрии, молекулярная структура позволяет
зафиксировать некоторое временное положение молекулы, и понять
концепцию его изменения, рассматривая поочередно различные внешние
факторы воздействия.
На втором этапе проводится математическое моделирование
адсорбционных комплексов (АК) взаимодействия диоксин – компонент
мембраны и расчет геометрических и энергетических характеристик
полученных АК. Из полученного множества АК необходимо выбрать те,
которые удовлетворяют выбранным критериям.
Адсорбционные комплексы, не соответствующие выбранным
критериям, не учитываются.
Из адсорбционных комплексов, геометрические и энергетические
характеристики которых соответствуют критериям, выбирают те, энергия
адсорбции которых будет минимальна. По выбранным АК определяют
активные центры поверхности молекул, которые будут использованы для
создания молекулярных графов - математической модели взаимодействия
диоксинов со структурными элементами клеточных мембран.
Во второй главе представлен анализ квантово-химических
программных комплексов и проведена оптимизация молекул,
используемых в дальнейшем для математического моделирования.
На сегодняшний день существует целый ряд компьютерных
комплексов и программ, применяемых для квантово-химических
вычислений. Наиболее распространенными из них являются Mopac,
ChemOffice, HyperChem, Gamess и Gaussian. Они отличаются
8
рассчитываемыми параметрами, методами расчетов, а также рядом других
свойств. Каждый из комплексов имеет свои преимущества и недостатки.
Для составления и редактирования структур применялись пакеты
Mopac и ChemOffice. Визуализация и обработка результатов проводилась
с помощью программы ChemCraft. Для формы записи структуры молекулы
применялась z-матрица внутренних координат.
Поскольку необходимым условием экстремума является равенство
нулю градиента функции потенциальной энергии молекулярной системы
от всех её независимых геометрических координат E(q)=E(q1,q2,…,q3n-6) в
критической точке (где n - количество атомных ядер, из которых состоит
молекула), то малое значение нормы RMS Gradient (среднеквадратичный
градиент) свидетельствует о близости к точке экстремума:
1/ 2
RMS
  E  2  E  2  E  2 
1 
 
    ,
Gradient  3n   
 i  xi   yi   zi  


(7)
где суммирование производится по всем n атомам модели, xi, yi, zi декартовы координаты i-го атома.
По умолчанию значение критерия окончания поиска установлено
равным 0,1 ккал/моль/ангстрем.
Для вычисления энергии был использован полуэмпирический метод
PM3. Оценкой энергии является теплота образования ΔH0f (Heat of
Formation), которую обычно сравнивают со справочными или
экспериментальными данными. Вычисляемая величина представляет
собой теплоту образования соединения из составляющих его элементов в
состоянии идеального газа при температуре 298 К. Она вычисляется как
разность между суммой экспериментальных значений теплот образования
составляющих молекулу изолированных атомов и энергией атомизации
Eatom, вычисляемой методом Хартри-Фока:
ΔH0f = Eatom - ΔH0isol
(8)
Eatom = Eel + Erep + Eisol
(9)
где Eel (Electronic Energy)- потенциальная энергия электронов в молекуле,
вычисляемая методом Хартри-Фока; Erep (Core-Core Repulsion) - энергия
электростатического взаимодействия ядер; Eisol - энергии изолированных
атомов, рассчитанные полуэмпирическим методом в выбранной
параметризации.
Подставив (9) в уравнение (8):
ΔH0f = Eel + Erep + Eisol - ΔH0isol
(10)
0
Т.к. Eisol = ΔH isol, то
ΔH0f = Eel + Erep
(11)
В результате проведенных расчетов, произошли преобразования
пространственной геометрии молекул. На основании полученной
структуры были составлены z-матрицы.
В качестве токсикантов оптимизировались диоксиноподобные
соединения. К группе диоксиноподобных соединений относятся
9
полихлорированные дибензодиоксины (ПХДД), полихлорированные
дибензофураны (ПХДФ), полихлорированные бифенилы (ПХБ), а также
ряд других полихлорированных ароматических соединений. Наиболее
токсичными из них являются полихлорированные дибензодиоксины и
полихлорированные дибензофураны.
С целью моделирования процессов взаимодействия диоксинов с
компонентами мембраны были выбраны следующие вещества: из класса
полихлорированных дибензодиоксинов - 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-пдиоксин (рис. 2), из полихлорированных дибензофуранов - 2,3,7,8тетрахлордибензофуран (рис. 3), из класса полихлорированных бифенилов
рассматривалась молекула 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила (рис. 4) и из класса
полихлорированных фенолов был выбран 2,4-дихлорфенол (рис. 5).
Cl2
O10
Cl3
O5
Cl2
Cl8
Cl8
Cl3
Cl7
7
Cl
O5
Рис. 2. Оптимизированная структура
2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксина
Рис. 3. Оптимизированная структура
2,3,7,8-тетрахлордибензофурана
O1H1
3
Cl
Cl4
Cl3/
Cl2
Cl4/
Cl4
Рис. 4. Оптимизированная структура
3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила
Рис. 5. Оптимизированная структура
2,4-дихлорфенола
В таблице 1 представлены значения потенциальной энергии
электронов в молекуле и энергии электростатического взаимодействия
ядер, вычисляемых методом Хартри-Фока.
Таблица 1. Значения потенциальной энергии электронов и энергии
электростатического взаимодействия ядер диоксиноподобных соединений
Диоксин
2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин
2,3,7,8-тетрахлордибензофуран
3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил
2,4-дихлорфенол
E el , эВ
-18445.79724
-16417.63801
-14783.27778
-6774.31061
E rep , эВ
15109.70536
13374.95885
12002.79289
5074.91241
Мембраны – это активные биохимические системы, имеющиеся у всех
без исключения клеток и играющие ключевую роль в процессах
биологической регуляции и жизнедеятельности клетки и организма в
целом. Основу мембран клетки составляет липидный матрикс, образуемый
высокоорганизованными ансамблями липидов. Большинство же функций
мембран связано с белками, встроенными в липидную фазу или
10
локализованными на ее поверхности. Кроме того, в состав многих мембран
могут входить углеводы, а также соединения другой природы
(каротиноиды, порфирины и т. п.).
Мембрана представляет собой громоздкую конструкцию для
реализации её на компьютере, состоящую из многих тысяч атомов и
молекул фрактального типа. Для её реализации необходимо уменьшить
размеры рассчитываемых объектов, выделить главные характерные
свойства системы. Поэтому мембрану, для упрощения расчетов,
рассматривали как совокупность мембранных компонентов: белков,
липидов, фосфолипидов и углеводов.
В качестве белкового компонента клеточной мембраны был выбран
трипептид
произвольной
формы
–
цистеиналанинсерин,
оптимизированная структура которого представлена на рис. 6. В качестве
одной из моделей поверхности липидов рассматривался триацилглицерид
(рис. 7), а в качестве модели поверхности сложного класса липидов был
выбран фосфолипид – кефалин (рис. 8). Из всего многообразия углеводов
оптимизировался дисахарид трегалоза (рис. 9).
O15
10 5
H O
C
O4
7 1
H N
CH8
17 21
O32H35
CH18N H
CH29 H
33
C
CH34
30 27 31
H
N
H
O25
C
H12CH13
где R1 – (СН2)16СН3;
R2 - (СН2)16СН3;
R3 – (CН2)7CН=CН(CН2)7CН3
R2
H22CH23H24
11 14
S H
O8 C
O4
O49
C
R1
77
HCH78
CH79 O5
O6
H81C80H
R3
C
O28
Рис. 6. Оптимизированная структура
трипептида
Рис. 7. Оптимизированная структура
триацилглицерида
O62
138
H
O
P
O25
R1
C
O27
H2
C
24
O
CH2
CH102
O60 CH2
C
H2
NH2
O14
C
H
52 18
7
17
OH51
H
C
C
H O
H
16
OH50
OH31
C
OH30
C
C
8
C
H
H
C
O20 O19
C
H
CH220OH55
H OH2C
O5
C
H
R2
Рис. 9. Оптимизированная структура
трегалозы
11
C
23
O15
где R1 – (СН2)7СН=СН(СН2)7СН3;
R2 - (СН2)16СН3
Рис. 8. Оптимизированная структура
кефалина
H
H
56 21
OH58
Значения потенциальной энергии электронов в молекуле и энергии
электростатического взаимодействия ядер, вычисляемых методом РМ3 в
программном комплексе МОРАС, представлены в таблице 2.
Таблица 2. Значения потенциальной энергии электронов и энергии
электростатического взаимодействия ядер компонентов клеточных мембран
Компонент мембраны
цистеиналанинсерин
триацилглицерид
кефалин
трегалоза
Eel, эВ
-22313.19469
-126592.20047
-96314.17318
-36874.84315
Erep, эВ
18841.82664
116400.58903
87579.68304
31882.31979
В третьей главе представлено математическое моделирование
взаимодействия диоксинов со структурными компонентами мембраны.
Математическое
моделирование
заключается
в
том,
что
рассчитываются энергии взаимодействия молекул рассматриваемых
соединений со структурными элементами отдельных компонентов
клеточных мембран. В тех случаях, когда энергия взаимодействия на
отдельных участках молекул имеет глубокий минимум, представляется
возможным характеризовать этот участок как мишень, на которую
воздействует тот или иной токсикант. В виде графов это представляется
как набор физико-химических параметров, в которых мишени
обозначаются стрелкам. Подобное представление позволяет с помощью
расчетов методом молекулярных орбиталей безошибочно определить
реакционные центры, которые будут атакованы диоксинами.
Для выявления активных центров необходимо было смоделировать
взаимодействие двух систем: молекулы диоксина и молекулы компонента
мембраны. Для этого оптимизированные модели молекул необходимо
связать в одной программе в общую систему совокупностей и связей и
применить к полученной общей системе квантово-химический
вычислительный процесс.
Было составлено и исследовано множество различных, получаемых
при моделировании структур, среди которых были выбраны те,
геометрические
и
энергетические
характеристики
которых
соответствовали следующим критериям:
 Длина связи должна лежать в пределах межмолекулярного
взаимодействия;
 Энергия адсорбции также должна быть меньше нуля. Энергия
адсорбции рассчитывалась как:
ΔH0f(обр) = Eel(обр) + Erep(обр)
(12)
где Eel(обр) и Erep(обр) рассчитывали как разность соответствующих
энергий адсорбционных комплексов и энергий диоксина и компонента
мембраны, т.е.
Eel(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К)
(13)
Erep(обр) = Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К)
(14)
Подставляя уравнения (13) и (14) в уравнение (12), получаем
12
ΔH0f(обр) = Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К)
(15)
Т. к. полуэмпирический метод РМ3 рассчитывает потенциальную энергию
электронов Eel и энергию электростатического взаимодействия ядер Erep в
эВ, а теплоту образования ΔH0f принято обозначать в кДж/моль (1 эВ =
1,602.10-19 Дж или 96,485 кДж/моль), то уравнение (14) можно
преобразовать:
ΔH0f(обр)= 6,485*[Eel(АК) - Eel(Д) - Eel(К) + Erep(АК) - Erep(Д) - Erep(К)] (16)
Данная формула (16) позволяет в один этап рассчитать энергию
взаимодействия диоксинов с элементами клеточных мембран, используя
значения потенциальной энергии электронов и энергии взаимодействия
ядер, получаемые при расчетах полуэмпирическим методом РМ3 в
программном комплексе МОРАС.
При моделировании взаимодействия диоксинов со структурными
элементами клеточной мембраны было получено большое множество
структур. Обработка полученных результатов и расчет энергии
взаимодействия всех структур требует большого количества времени.
Поэтому для ускорения и упрощения расчетов была создана программа
«Автоматизация расчетов основных энергетических характеристик при
моделировании межмолекулярных взаимодействий». Данная программа
позволяет одновременно обрабатывать результаты всех полученных
систем и рассчитать энергию взаимодействия по предложенной формуле
(16). Программа написана на языке программирования Python, результаты
выдаются в HTML-страницах в виде таблиц.
Входными параметрами программы являются вычисленные
энергетические характеристики молекул в программе MОРАС и
результаты квантово-химических расчетов адсорбционных комплексов.
Выходными данными является таблица основных энергетических
параметров адсорбционных комплексов.
В результате моделирования были получены наиболее вероятные
оптимизированные
структуры
адсорбционных
комплексов.
Геометрические и энергетические характеристики адсорбционных
комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина со структурными
компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 3.
Таблица 3. Значения длин связей и энергии в адсорбционных
комплексах взаимодействия 2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин – компонент
мембраны по результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС
АК
Атомы
Длина
связи, Å
Eel,
эВ
Erep,
эВ
ΔH0f,
кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо -п-диоксин - трипептид
1
2
3
4
Cl 2 …H 14
Cl 2 …H 23
O 5 …H 10
O 5 …H 14
1.938
1.825
1.835
1.890
-50212,301
-51880,671
-52295,146
-49468,594
43405,189
45073,506
45487,953
42661,446
-17,657
-22,770
-25,472
-21,130
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо -п-диоксин - липид
1
2
Cl 2 …H 77
Cl 2 …H 79
2,280
1,919
-186508,352
-183969,128
13
172980,973
170441,596
-19,972
-34,734
3
4
O 5 …H 77
O 5 …H 79
2,142
2,249
-192823,781
-187951,633
179296,481
174423,680
-12,350
-75,355
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо -п-диоксин - кефалин
1
2
Cl 2 …H 102
Cl 2 …H 122
1,591
2,311
-162312,126
-154363,458
150241,952
142293,121
-15,379
-27,605
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензо -п-диоксин - трегалоза
1
2
3
4
5
Cl 2 …H 50
Cl 2 …H 31
O 5 …H 58
O 5 …H 31
O 5 …H 30
1,921
1,845
1,978
1,873
1,861
-73478,400
-75520,542
-85278,551
-81969,670
-81812,836
65150,082
67191,727
76950,193
73640,874
73484,385
-22,577
-70,530
-26,437
-68,697
-35,410
В результате расчетов были выявлены активные центры в молекуле
2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина. Они отмечены стрелками на
полученном молекулярном графе (рис. 10).
Cl2
O10
Cl8
Cl3
O5
Cl7
Рис. 10. Молекулярный граф 2,3,7,8-тетрахлордибензо–п-диоксина
Геометрические и энергетические характеристики наиболее
вероятных адсорбционных комплексов 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана со
структурными компонентами клеточной мембраны представлены в табл. 4.
Таблица 4. Значения длин связей и энергии в адсорбционных
комплексах взаимодействия 2,3,7,8-тетрахлордибензофуран – компонент
мембраны по результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС
АК
Атомы
Длина
связи, Å
Eel,
эВ
Erep,
эВ
ΔH0f,
кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трипептид
1
2
3
Cl 2 …H 10
C l3 …H 10
C l3 …H 14
1
2
3
4
5
Cl 2 …H 77
Cl 2 …H 78
Cl 3 …H 77
Cl 3 …H 78
O 5 …H 79
1
2
3
Cl 2 …H 138
Cl 3 …H 138
O 5 …H 138
1
2
3
4
5
6
Cl 2 …H 56
Cl 2 …H 58
Cl 2 …H 31
Cl 3 …H 56
Cl 3 …H 30
O 5 …H 56
2,479
2,291
2,364
-50818,660
-52395,962
-51494,879
44304,533
45881,726
44980,395
-7,815
-18,332
-42,260
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран – липид
1,682
1,849
1,733
1,934
1,565
-179891,235
-180313,028
-179303,887
-180954,856
-182526,983
166656,836
167078,628
166069,493
167720,500
169291,910
-10,613
-10,710
-10,131
-6,464
-75,644
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - кефалин
2,567
2,791
2,683
-149917,425
-145415,060
-149906,638
138140,160
133637,874
138129,203
-9,359
-1,737
-25,761
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлордибензофуран - трегалоза
2,341
1,846
2,494
2,300
1,812
1,845
-74297,900
-74338,582
-75114,322
-76483,325
-74393,312
-80784,132
14
66262,054
66303,029
67078,722
68447,614
66357,893
72748,62
-62,233
-33,963
-38,498
-49,207
-21,034
-30,007
7
8
9
O 5 …H 58
O 5 …H 31
O 5 …H 30
2,456
2,031
1,857
-71479,805
-78163,310
-78743,884
Молекулярный граф молекулы
представлен на рис. 11.
63444,265
70127,610
70708,483
-32,708
-48,146
-19,297
2,3,7,8-тетрахлордибензофурана
Cl2
Cl8
Cl3
Cl7
5
O
Рис. 11. Молекулярный граф 2,3,7,8-тетрахлордибензофурана
Были получены наиболее вероятные оптимизированные структуры
адсорбционных комплексов 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила со структурными
компонентами клеточной мембраны., геометрические и энергетические
характеристики которых представлены в табл. 5.
Таблица 5. Значения длин связей и энергии в адсорбционных
комплексах 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил – компонент мембраны по результатам
РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС
АК
Атомы
Длина
связи, Å
Eel,
эВ
Erep,
эВ
ΔH0f,
кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорб ифенил - трипептид
1
2
3
4
5
Cl 3
Cl 3
Cl 4
Cl 4
Cl 4
1
2
3
4
3
…H 10
…H 14
…H 10
…H 21
…H 30
2,426
2,347
1,861
2,004
2,335
-49188,509
-49021,346
-49247,599
-51601,146
-52030,110
42936,604
42769,486
42995,689
45349,239
45778,207
-5,017
-0,675
-5,500
-5,210
-4,824
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорб ифенил - липид
Cl
Cl 3
Cl 4
Cl 4
…H 77
…H 79
…H 77
…H 78
2,470
2,611
2,603
2,623
-174650,958
-181379,295
-172523,112
-172401,474
161678,599
168406,711
159550,911
159429,197
-25,376
-47,085
-10,131
-17,464
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорб ифенил - кефалин
1
2
Cl 3 …H 138
Cl 4 …H 138
2,124
2,506
-144975,628
-148679,835
133460,634
137164,804
-1,833
-5,403
Адсорбционные комплексы в системе тетрахлорбифенил - трегалоза
1
2
3
4
5
6
Cl 3
Cl 3
Cl 3
Cl 4
Cl 4
Cl 4
…H 52
…H 51
…H 50
…H 55
…H 52
…H 50
2,158
2,483
2,114
2,357
2,458
2,296
-70413,177
-68709,638
-72214,773
-67275,262
-69065,921
-70731,591
15
62640,107
60936,149
64441,667
59501,578
61292,031
62958,031
-5,982
-46,409
-9,456
-65,224
-85,100
-52,260
Полученные в результате активные центры поверхности 3,3 /,4,4/тетрахлорбифенила отображены на молекулярном графе (рис. 12).
Cl3
Cl3/
Cl4
Cl4/
Рис. 12. Молекулярный граф 3,3/,4,4/-тетрахлорбифенила
Для 2,4-дихлорфенола также были получены
комплексы и рассчитаны их характеристики (табл. 6).
Таблица 6. Значения длин связей и энергии в
комплексах взаимодействия дихлорфенол – компонент
результатам РМ3-расчета в программном комплексе МОРАС
АК
Длина
связи, Å
Атомы
Eel,
эВ
Erep,
эВ
адсорбционные
адсорбционных
мембраны по
ΔH0f,
кДж/моль
Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - трипептид
1
2
3
4
5
6
7
Н 1 …О 4
Н 1 …О 15
O 1 …H 7
O 1 …H 8
O 1 …H 10
O 1 …H 12
O 1 …H 13
1
2
3
4
Н1
O1
Cl 2
Cl 4
1
2
Н …О
Н 1 …О 62
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Н 1 …О 7
Н 1 …О 8
Н 1 …О 16
Н 1 …О 17
Н 1 …О 18
Н 1 …О 20
Н 1 …О 21
Н 1 …О 23
O 1 …H 31
O 1 …H 56
Cl 4 …H 50
1,808
1,814
1,848
1,861
1,809
1,846
1,838
-40293,872
-39593,982
-39940,198
-39854,576
-37679,693
-40090,506
-40069,793
35122,872
34422,995
34769,246
34683,750
32508,702
34919,591
34898,840
-22,561
-21,369
-17,994
-5,767
-21,741
-14,384
-18,038
Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - липид
…О 28
…H 77
…H 78
…H 77
1,818
1,799
1,987
1,848
-154725,635
-155142,724
-154879,503
-155088,146
142834,073
143251,619
142988,338
143197,021
-23,359
-9,251
-14,982
-11,151
Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - кефалин
1
19
1,799
1,849
-120645,846
-125566,917
110211,683
115132,891
-26,514
-13,365
Адсорбционные комплексы в системе дихлорфенол - трегалоза
1,837
1,850
1,821
1,828
1,895
1,813
1,810
1,816
1,839
1,846
1,921
-57121,551
-55917,824
-56655,192
-55740,362
-58946,943
-56535,461
-55999,259
-56013,921
-58098,342
-58425,703
-55756,440
50429,210
49225,599
49963,050
49048,140
52254,652
49843,202
49306,864
49321,644
51406,202
51733,430
49064,379
-40,564
-29,369
-21,315
-29,044
-35,688
-32,597
-45,703
-34,316
-21,115
-33,915
-13,459
На рис. 12 представлен молекулярный граф 2,4-дихлорфенола, на
котором изображены полученные в результате расчетов активные центры
молекулы.
O1H1
Cl2
16
Cl4
Рис. 13. Молекулярный граф 2,4-дихлорфенола
В результате всех проведенных расчетов были выявлены активные
центры поверхности молекул компонентов клеточной мембраны. На
рисунках 14-17 представлены молекулярные графы компонентов
клеточной мембраны. Активные центры модели обозначены стрелками: (
) – нуклеофильные, ( ) – электрофильные.
R2
O15
10 5
HO
C
O4
7 1
HN
CH8
22
23 24
H CH H
17 21
O32H35
CH18N H
CH29 H
33
C
CH34
30 27 31
H
N
H
O25
C
H12CH13
O8 C
O4
O49
R1
C
77
HCH78
CH79 O5
O6
S11H14
H81C80H
R3
C
O28
Рис. 14. Молекулярный граф трипептида
Рис. 15. Молекулярный граф липида
O62
138
H
O
O25
R1
C
O27
H2
C
O24
CH2
CH102
H
CH220OH55
P
O60 CH2
O14
C
C
H2
H
H
H
NH2
7
C
52 18
17
OH51
H
C
C
H O
H
O20 O19
C
16
OH31
C
OH30
C
C
8
C
H
H
56 21
H OH2C
C
23
OH58
O15
OH50
O5
C
H
R2
Рис. 16. Молекулярный граф фосфолипида
Рис. 17. Молекулярный граф углевода
В таблице 7 представлены наиболее глубокие минимумы энергии
адсорбционных комплексов с компонентами биологической мембраны для
каждого диоксиноподобного соединения.
Таблица 7. Значения наиболее глубоких минимумов энергии адсорбции
токсикантов на компонентах биологической мембраны
Диоксиноподобные соединения
2,4-дихлорфенол
2,3,7,8 - тетрахлордибензо-п-диоксин
2,3,7,8-тетрахлордибензофуран
3,3/,4,4/-тетрахлорбифенил
Белок
-22,561
-25,472
-42,260
-5,500
Липид
-23,359
-34,734
-45,644
-47,085
Фосфолипид
-26,514
-27,605
-25,761
-5,403
Углевод
-45,703
-70,530
-62,233
-85,100
По данным табл. 7 можно судить, с каким компонентом
биологической мембраны представленные диоксиноподобные соединения
образуют адсорбционные комплексы в первую очередь. В результате,
17
углевод сильнее остальных компонентов (липидных, белковых) подвержен
воздействию со стороны диоксинов.
Для подтверждения результатов математического моделирования
были экспериментально определены основные термодинамические
характеристики сорбции 2,4-дихлорфенола на белках и углеводах.
Величины экспериментально определенных ΔЕэксп. (идентичных
величине ΔН) и наиболее глубокие минимумы рассчитанных ΔЕрас.,
соответствующих более выгодным положениям, приведены в таблице 8.
Таблица 8. Энергии адсорбции 2,4-дихлорфенола на компонентах
биологической мембраны, полученные в результате квантово -химических
расчетов (ΔЕрас.) и эксперимента (ΔЕэксп.)
Сорбент
Белок
Липид
Фосфолипид
Углевод
ΔЕрас., кДж/моль
-22,561
-23,359
-26,514
-45,703
ΔЕэксп., кДж/моль
-21,64
-46,12
Как видно из результатов, представленных в таблице 8,
экспериментальные энергии адсорбции дихлорфенола на белках и
углеводах не противоречат рассчитанным величинам.
По результатам проведенных расчетов была разработана база данных.
Созданная база данных хранит информацию о параметрах
взаимодействующих структур и образовавшихся адсорбционных
комплексов. Приведённая на рисунке 18 схема иллюстрирует связывание
данных в таблицах.
Воздействие ДФ на
компоненты мембраны
Адсорбционный комплекс
Диоксин
Компонент
Энергия системы
Энергия адсорбции
Воздействие ТХБ на
компоненты мембраны
Адсорбционный комплекс
Диоксин
Компонент
Энергия системы
Энергия адсорбции
Диоксины
Название диоксина
Обозначение диоксина
Энергия
структура
Компоненты
биологической мембраны
Компонент мембраны
Обозначение компонента
Название химическое
Энергия
структура
Воздействие ТХДД на
компоненты мембраны
Адсорбционный комплекс
Диоксин
Воздействие ТХДФ на
компоненты мембраны
Адсорбционный комплекс
Диоксин
18
Компонент
Энергия системы
Энергия адсорбции
Компонент
Энергия системы
Энергия адсорбции
Рис. 18. Схема связей в базе данных
База данных предназначена для учебных заведений, научноисследовательских центров, служб безопасности жизнедеятельности
химических предприятий, предприятий, выпускающих ПАВ и военных
организаций.
19
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ
1. Разработана математическая модель взаимодействия диоксинов с
компонентами клеточной мембраны, которая представлена в виде графов с
указанием мишеней. Она ориентирована на изучение адсорбционных
процессов и установление активных центров в сложных структурах, это
позволяет предоставить информацию химикам и экологам о возможных
механизмах направленного воздействия диоксинов на объекты
окружающей среды.
2. Разработан алгоритм, который может быть использован для
создания молекулярных графов, отображающих процессы взаимодействия
других соединений.
3. Установлены критерии оптимизации, которые позволяют выбрать из
образующихся адсорбционных комплексов те, которые являются наиболее
устойчивыми.
4. Предложена объединенная формула, позволяющая в один этап
рассчитать энергию взаимодействия диоксинов с элементами клеточных
мембран, используя значения энергий, получаемых при расчетах
полуэмпирическим методом РМ3 в программном комплексе МОРАС.
5. Разработана программа, которая позволяет одновременно
обрабатывать результаты квантовых расчетов всех смоделированных
систем и рассчитывает энергию взаимодействия по предложенной
формуле.
6. Разработана методика определения активных центров на
молекулярных графах структурных компонентов мембраны, что позволяет
устанавливать очередность воздействия диоксинов, и может быть
применена для других токсикантов.
7. Разработана концептуальная модель базы данных, которая позволяет
структурировать результаты квантово-химических расчетов молекул
диоксиноподобных соединений, компонентов клеточной мембраны –
полипептидов, липидов, полисахаридов, а также образующихся в результате
взаимодействия адсорбционных комплексов.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях,
включенных в список ВАК РФ
1. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса
адсорбции 2,4-дихлорфенола в компоненты биологической мембраны [Текст]
// Экологические системы и приборы. – 2007. – № 9. – С. 40–47.
2. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование процесса
хемосорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности белкового
компонента биологической мембраны [Текст] / Ю. А. Очередко, Н. М. Алыков
20
// Вестник Московского государственного областного университета. Сер.
Естественные науки. – 2006. – № 2 (24). – С. 29-32. – ISBN 5-7017-0928-0.
Статьи в материалах международных и всероссийских конференций
1. Очередко, Ю. А. Математическое моделирование сорбции
диоксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран
[Текст] // Инновационные технологии в управлении, образовании,
промышленности «АСТИНТЕХ-2009»: материалы Международной научной
конференции (11–14 мая 2009 г.). – Астрахань, 2009. – С. 136–142. – ISBN 9785-9926-03162-3.
2. Очередко, Ю. А. Моделирование адсорбционного взаимодействия
диоксиноподобных соединений с мембранными компонентами [Текст] //
Инновационные технологии в управлении, образовании, промышленности
«АСТИНТЕХ-2010»: материалы Международной научной конференции (11–
14 мая 2010 г.). – Астрахань, 2010. – С. 136–142. – ISBN 978-5-9926-03165-3.
3. Очередко, Ю. А. Квантовохимическое моделирование процесса
химической адсорбции 2,4-дихлорфенола с компонентами биологической
мембраны [Текст]// III школа-семинар: Квантовохимические расчеты:
структура и реакционная способность органических и неорганических
молекул (14 марта 2007 г.). – Иваново, 2007. – С. 158-162. – ISBN 5-7807-06093.
4. Очередко,
Ю.
А.
Математическое
моделирование
и
экспериментальное изучение сорбционных характеристик хлорсодержащих
бифенилов и фенолов на различных поверхностях [Текст] // Фундаментальные
и прикладные проблемы современной химии: материалы II Международной
конференции (15–17 апреля 2008 г.) – Астрахань, 2008. – С. 222–225. – ISBN
978-5-9926-0191-6.
5. Очередко, Ю. А. Создание противодиоксиновых средств защиты
живых организмов [Текст] // Экология биосистем: проблемы изучения,
индикации и прогнозирования: Материалы конференции – Астрахань, 2007 –
С.215-217. – ISBN 5-88200-995-2
6. Очередко, Ю. А. Квантово-химическое моделирование адсорбции
диоксиноподобных соединений на компонентах биологических мембран
[Текст] // Геология, география и глобальная энергия: научно-технический
журнал – Астрахань, 2009 - №4(35) – С. 142–150. – ISSN 1818-5169.
7. Очередко, Ю. А.Квантово-химическое моделирование процесса
хемосорбции 2,3,7,8-тетрахлор-п-дибензодиоксина на поверхности липидного
компонента биологической мембраны [Текст] // Эколого-биологические
проблемы бассейна Каспийского моря: материалы IX международной научной
конференции (10-11 октября 2006г.) – Астрахань, 2006 – С.61-63. – ISBN 588200-907-3.
Регистрация интеллектуальной собственности
21
1. Свидетельство о регистрации базы данных. № 2010620482
Воздействие диоксинов на компоненты клеточной мембраны [Текст] / Ю. А.
Очередко, Л. И. Жарких, Н. М. Алыков: заявитель и патентообладатель
Астраханский государственный университет. – № 2010620344; заяв. 05.07.10;
опубл. 01.09.10.
22