Железный щит репродуктивного здоровья В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.А. Добрецова
advertisement
В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.А. Добрецова Железный щит репродуктивного здоровья Терапевтические стратегии при железодефицитной анемии Информационный бюллетень 2015 В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.А. Добрецова Москва 2015 УДК 618.2 ББК 57.16 Р15 Авторы: Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва) Татьяна Владимировна Галина, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (Москва) Татьяна Анатольевна Добрецова, редакция журнала StatusPraesens (Москва) Р15 Железный щит репродуктивного здоровья. Терапевтические стратегии при железодефицитной анемии. Информационный бюллетень / В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Т.А. Добрецова. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2015. — 32 с. ISBN 978-5-905796-79-1 Согласно пятой Цели развития тысячелетия, к 2015 году было запланировано снизить гибель женщин при беременности, в родах и в послеродовом периоде на 75%. Однако реально достигнутые цифры к 2014 году оказались гораздо менее оптимистичными — всего 45%. По мнению экспертов, не последнюю роль в этом сыграло отсутствие прогресса в борьбе с железодефицитной анемией, которая занимает лидирующие позиции в списке 38 самых распространённых заболеваний человечества. Издание предназначено для акушеров-гинекологов женских консультаций, родильных домов и перинатальных центров, гинекологических отделений многопрофильных стационаров, сотрудников и руководителей кафедр акушерства и гинекологии, слушателей факультетов повышения квалификации медицинских работников и последипломного образования, аспирантов, клинических ординаторов и студентов медицинских вузов. УДК 618.2 ББК 57.16 ISBN 978-5-905796-79-1 ©ООО «Медиабюро Статус презенс», 2015 Одна из глобальных задач, составляющих Цели развития тысячелетия ООН, — к 2025 году сократить на 50% распространённость анемии у женщин репродуктивного возраста1. Почему этому заболеванию присвоен статус мирового значения? Согласно отчёту ВОЗ, опубликованному в 2015 году, выраженный дефицит железа имеют каждая третья женщина репродуктивного возраста и каждая вторая беременная2. По оценкам экспертов, нехватка железа вносит «тихий» и зачастую непоправимый вклад в нарушение здоровья в целом, осложняет течение беременности, родов и послеродового периода, а также крайне негативно влияет на здоровье плода и новорождённого. Именно поэтому столь важно, чтобы обновление системы знаний по теме «Железодефицитная анемия и беременность» не проходило мимо внимания практикующего специалиста. Тем более что управлять этим состоянием действительно несложно. Главное — осознать все риски, которые несёт дефицит железа для беременной и плода. В первые о железодефицитной анемии (ЖДА) как о проблеме мирового уровня заговорили в 1985 году3. Тогда Всемирная организация здравоохранения объявила цифры: около 30% мировой популяции страдает анемией, основной причиной которой служит недостаток железа. Тем не менее уже через 7 лет, в 1992 году, эксперты внесли уточнение — во всём мире ЖДА болеют 37% женщин репродуктивного возраста4. И всё же в Цели развития тысячелетия обсуждаемая проблема была включена только в 2012 году1. Тогда же было принято решение каждые 2 года анализировать достигнутые показатели. Увы, результаты, полученные за 2014 год, не внушили оптимизма — как и 30 лет назад, ЖДА страдает каждая третья женщина на Земле. Данные были опубликованы в бюллетене ВОЗ5 с говорящим названием «Отсутствие прогресса в снижении анемии у женщин: неудобная правда»... Неудобная правда Согласно статистике ВОЗ, более 1,62 млрд человек во всём мире имеют ЖДА, а свыше 3 млрд — скрытый (латентный) дефицит железа. Важно, что бо`льшая часть из них — женщины репродуктивного периода и дети в возрасте до 5 лет. По данным ВОЗ, за период с 1995 по 2011 год распространённость ЖДА у женщин 15–49 лет, беременных и детей первых 5 лет жизни сократилась незначительно: с 33 до 29%, с 43 до 38% и с 47 до 43% соответственно5. Кроме того, в отчёте ВОЗ было указано на отсутствие значительных успехов в снижении материнской смертности в мире. Согласно пятой Цели развития тысячелетия, к 2015 году было запланировано снизить гибель женщин при беременности, в родах и в послеродовом периоде на 75%. Однако реально достигнутые цифры6 к 2014 году оказались гораздо менее оптимистичными — всего 45%. По мнению экспертов, не последнюю роль в этом сыграло именно отсутствие прогресса в борьбе с ЖДА. Важно, что эксперты ВОЗ доказательно постулируют высокую корреляцию между умеренной и тяжёлой анемией и кровотечениями в родах и послеродовом периоде, которые в целом по миру обусловливают 23% материнских 3 / StatusPraesens АНЕМИЯ У БЕРЕМЕННЫХ В ВОЗРАСТЕ 15–49 ЛЕТ: ВОЗ БЬЁТ ТРЕВОГУ Менее 20% 20–39,9% 40–59,9% Более 60% Нет оценки Не применимо StatusPraesens / 4 Источник: The global prevalence of anaemia in 2011. WHO, 2015. 44 p. 5 / StatusPraesens смертей7. Более того, в 50% летальных исходов матерей косвенной причиной выступает именно ЖДА8. Таким образом, ликвидация железодефицитных состояний у женщин репродуктивного возраста способна закономерно привести к сокращению материнской смертности. Не менее важно, что наличие железодефицитных состояний у беременной нарушает течение гестации. Например, доказано, что при выраженной анемии не происходит трансформация спиральных артерий*, их гладкомышечный слой сохраняется, а не исчезает, как это происходит при нормальной беременности. Результатом становится усиление гипоксии плода — фетоплацентарная недостаточность, поскольку не расширившиеся спиральные артерии не способны обеспечить растущие потребности в кровоснабжении. Именно эти патологические процессы лежат в основе установленной взаимосвязи между анемией и выкидышами, преждевременными родами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Указанные изменения, кроме того, способны увеличивать риск преэклампсии7,9, уже упомянутых выше кровотечений в родах, слабости родовой деятельности, послеродовых септических осложнений10–12. Тем не менее вполне понятно, что при анемии в первую очередь страдает плод. Проведённые в 2013 и 2014 годах метаанализ и систематический обзор подтвердили причинно-следственную связь между материнской ЖДА и неблагоприятными перинатальными исходами13,14. Более того, даже если анемия не привела к гибели ребёнка, она негативно сказывается на его здоровье и развитии в будущем. Сегодня уже чётко доказана положительная корреляция между железодефицитом и сниженными показателями умственных и физических способностей, нарушением роста и низкой устойчивостью к инфекциям младенцев10. В публикации 2015 года приводятся результаты оценки уровня 10 микроэлементов материнской и пуповинной крови15 в приложении их влияния на антропометрические данные новорождённых. Для анализа были отобраны образцы крови 54 доношенных детей и их матерей. Результаты работы показали, что именно дефицит железа приводит к задержке роста плода. В заключение эксперты ВОЗ резюмируют: несмотря на высокую распространённость ЖДА, заболевание успешно поддаётся коррекции препаратами железа5 — таким образом, их неприменение следует считать очевидным дефектом медицинской помощи. Когда задыхаются клетки: история открытий Самые первые описания ЖДА датированы 4000 годом до н.э.: древнегреческий врач Меламп (Μελαμπυσ, Melampus) для лечения вернувшихся после ранений в бою моряков использовал вино с добавлением ржавчины, соскобленной с лезвия старого ножа16. Надо отдать должное древнегреческим врачам — они были близки к пониманию причин и лечению анемии, чего нельзя сказать о целителях более позднего времени. Так, в Средние века с заболеванием было связано много легенд и заблуждений. К примеру, малокровных пациентов считали вампирами из-за их бледного цвета * Апресян С.В. Анемия во время беременности // StatusPraesens. 2009. №1. С. 33–39. StatusPraesens / 6 [ Во всём мире ЖДА занимает лидирующие позиции в списке 38 самых распространённых заболеваний человечества. Следует честно признать: несмотря на достижения современной медицины на популяционном уровне, мы так и не смогли справиться с анемией. ] кожи. Суеверный страх окружающим добавлял тот факт, что знахари рекомендовали больным пить кровь животных, что, кстати, оказывало пусть и временный, но лечебный эффект. Известный исследователь, ректор Лейпцигского университета Иоганн Ланге (Johannes Lange) в XVI веке посвятил анемии целый трактат под названием «De Morbis Virginum» («Болезни девственниц»). По убеждению учёного, заболевание наступало по причине задержки менархе, поэтому в качестве терапии И. Ланге рекомендовал скорейшее вступление в брак и даже проводил инструктаж о «лечебных свойствах» замужества17. Кстати, весьма распространённые обмороки незамужних девушек, вполне возможно, были вызваны стремлением следовать моде носить корсет, в связи с чем юные леди попросту не доедали. Кроме того, метод кровопускания как одна из принятых в те времена лечебных процедур также вносил свою лепту в высокую частоту анемий. Позже, в ХVII веке, анемию прозвали хлорозом, или зелёной хворью, а в России — бледной немочью и малокровием. Все эти термины отражали ведущие симптомы ЖДА — бледные кожные покровы, общую слабость. Врач XXI века все упомянутые выше методики лечения вправе назвать в большей степени варварскими, однако и нам сегодня нечем похвастаться: на глобальном уровне проблема анемии не решена до сих пор — как уже было сказано, ЖДА занимает лидирующие позиции в списке 38 самых распространённых заболеваний человечества. Следует честно признать, что, несмотря на достижения современной медицины на популяционном уровне, мы так и не смогли справиться с анемией. Тем не менее знания о природе ЖДА продолжают накапливаться: «игроков» в патогенезе железодефицита, как оказалось, гораздо больше, чем считали ранее18. Регулярное обновление системы врачебных знаний по проблемам железодефицита — один из ключей к успешному решению проблемы ЖДА как на уровне популяции, так и у конкретных пациенток. Метаболизм железа в организме Потери железа: физиологические и не очень Обмен железа у человека примечателен высокой степенью сохранности его запасов. Нормальный мужчина теряет за год всего лишь 10% этого элемента (около 1 мг/сут)19. Две трети этого количества — через желудочно-кишечный тракт с жёлчью и в составе слущивающихся дуоденальных эпителиоцитов, оставшуюся треть — с мочой и отторгнутым эпидермисом. У женщин ситуация несколько напряжённее. Именно женщины репродуктивного возраста составляют особую группу риска, поскольку одна из важнейших причин развития ЖДА — ежемесячная 7 / StatusPraesens Роль железа в организме Железо — один из самых распространённых металлов в организме человека. Более того, ни один из свободно живущих организмов на Земле не может существовать без этого эссенциального элемента20. К железу в составе гемоглобина присоединяется кислород — вот почему при недостатке гемоглобина организм оказывается в состоянии гипоксии, а все органы и ткани не функционируют должным образом. Эритроциты, транспортирующие благодаря гемоглобину кислород, подобны миниатюрным кораблям, несущим провизию «нуждающимся» — клеткам человеческого организма. Если «корабль» имеет отличную от нормы форму, как при серповидноклеточной анемии, или не полностью загружен (дефицит гемоглобина), наступает кислородное голодание клеток. Именно поэтому между понятиями «анемия» и «гипоксия тканей» существует патофизиологическая тождественность, поскольку при ЖДА попросту «некому» переносить с кровью кислород. Таким образом, одна из важнейших функций железа в организме — его участие в системном транспорте кислорода гемоглобином в эритроцитах. Второй железосодержащий белок — миоглобин — выполняет роль депо кислорода и внутриклеточного переносчика кислорода в мышцах, где потребность в нём часто носит моментальный и буквально взрывной характер. Миоглобин преимущественно обнаруживают в кардиомиоцитах и красных волокнах скелетных мышц, которые должны выполнять работу в условиях аэробного метаболизма21. И тем не менее функции железа этим не ограничиваются (табл. 1). Так, железо входит в состав белков, принимающих участие в базовом клеточном метаболизме: клеточном дыхании, цикле Кребса и синтезе ДНК. Кроме того, ионы железа задействованы и в специализированных функциях, например, нейронов и иммунной системы. Таким образом, железодефицит неблагоприятно влияет практически на все основные метаболические процессы, включая синтез АТФ (аденозинтрифосфат, универсальная «энергетическая валюта» клетки)22. Типичные симптомы при недостатке железа (как с анемией, так и без неё) — общая слабость (повышенная утомляемость), упадок сил, плохая переносимость стресса и низкая работоспособность. Дефицит железа также ассоциирован с ухудшением когнитивной функции, снижением концентрации внимания и повышенной предрасположенностью к инфекциям22–27. [ Железо входит в состав белков, принимающих участие в базовом клеточном метаболизме: клеточном дыхании, цикле Кребса и синтезе ДНК. Кроме того, ионы железа задействованы и в специализированных функциях, например, нейронов и иммунной системы. Таким образом, железодефицит неблагоприятно влияет практически на все основные метаболические процессы, включая синтез АТФ. ] StatusPraesens / 8 Таблица 1. Некоторые железосодержащие белки и их функции21,28,29 Процесс метаболизма Транспорт кислорода Метаболизм железа Дыхательная цепь Цикл лимонной кислоты Иммунная система Метаболизм и сигнальные процессы в нейронах Белок Функция Гемоглобин Транспорт кислорода кровью Миоглобин Транспорт кислорода и депонирование железа в мышцах Ферритин Депонирование железа Феррохелатаза Катализирует включение Fe2+ в протопорфирин с образованием гема Цитохромы Перенос электронов на митохондриях Аконитаза Фермент цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Важно, что в клетках, не содержащих достаточного количества железа, аконитаза утрачивает свой железосерный кластер и тогда приобретает регуляторную роль в метаболизме железа Миелопероксидаза Противомикробное действие Пероксидаза эозинофилов Антипаразитарное и антибактериальное действие Лактопероксидаза Противомикробное действие NO-синтаза Передача сигналов по нейронам, вазодилатация и иммунная защита Гидроксилазы Синтез нейромедиаторов и гормонов (дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин) Метаболизм в щитовидной железе Тиреоидная пероксидаза Синтез гормонов щитовидной железы Биосинтез таурина Цистеин диоксигеназа Синтез таурина (входит в состав жёлчных кислот и проявляет свойства нейромедиатора) Антиоксидантное действие Пероксидазы, каталаза Окисление различных органических субстратов Детоксикация Цитохром P450 Гидроксилирование физиологических и чужеродных веществ, таких как лекарства Синтез ДНК Рибонуклеотидредуктазы Катализ восстановления всех четырёх рибонуклеотидов до их соответствующих дезоксирибонуклеотидов — первый шаг в синтезе ДНК Биосинтез сетчатки Ферменты расщепления каротиноидов Биосинтез сетчатки у млекопитающих Синтез простагландинов Циклооксигеназа Обеспечение воспалительных реакций 9 / StatusPraesens физиологическая потеря железа с менструальной кровью30. Так, здоровая женщина с неизменённой менструальной функцией теряет от 600 до 1200 мл крови в год, что соответствует примерно 500 мг свободного железа. За одну менструацию женщина обычно теряет железо в количестве 20–30 мг, и организм способен компенсировать такие потери до следующей менструации. Однако присоединение любого, даже незначительного провоцирующего фактора (инфекция, заболевания женской репродуктивной системы, погрешности в диете и пр.), не говоря уже о беременности, приводит к развитию ЖДА. У беременных и лактирующих дополнительно из депо железа расходуется 800 мг и 200 мг этого элемента соответственно31. Именно поэтому указанные категории выделяют в группу высокого риска. Кроме того, проблема анемии особенно злободневна для часто рожающих (более одних родов в течение 3 лет) и при многоплодной беременности. [ К концу гестации неизбежно наступает обеднение материнского организма железом в связи с его депонированием в фетоплацентарном комплексе, увеличением объёма циркулирующей крови и, соответственно, эритроцитов, а также при физиологической кровопотере в родах. ] В течение беременности расходы железа организмом возрастают вследствие интенсификации обмена веществ и достигают пика в III триместре (7,5 мг/сут). За всю гестацию на кроветворение расходуется около 500 мг железа, из них на нужды плода — 280–290 мг, плаценту и пуповину — 25–100 мг32. К концу гестации неизбежно наступает обеднение материнского организма железом в связи с его депонированием в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объёма циркулирующей крови и, соответственно, эритроцитов (около 500 мг), а также при физиологической кровопотерее в родах. Суммарное расходование железа до окончания беременности и лактации составляет 1200–1400 мг33. Что касается младенцев, то в организме плода в период внутриутробного роста содержание железа невелико: потребность в его функциях обеспечивается за счёт материнской крови. Незадолго до рождения содержание железа резко увеличивается, и ребёнок появляется на свет с определённым запасом железа, которого хватает в среднем на полгода. Однако у детей, рождённых недоношенными, при многоплодной беременности или от гестации с осложнениями, риск развития ЖДА на первом году жизни резко повышается19. Железо в пищевых рационах На самом деле физиологическая потребность в железе не так уж и высока — в сутки всего 10 мг для мужчин и 18 мг для женщин, что в условиях сбалансированной диеты соответствует 5–6 мг железа на 1000 ккал34. Из них в конечном итоге абсорбируется в кишечнике всего 1–2 мг элемента28. StatusPraesens / 10 РАСХОДОВАНИЕ ЖЕЛЕЗА ВО ВРЕМЯ И ВНЕ БЕРЕМЕННОСТИ Мг/сут 7 6 Плод и плацента 5 4 Лактация 3 2 Общее число эритроцитов Менструация 1 Вне беременности I триместр II триместр III триместр Менструация Послеродовой период Беременность 1230 мг всего расходует организм на обеспечение гестации (в среднем 4,4 мг/сут) 9 Обязательное расходование железа при беременности — 220 мг (0,8 мг х 280 дней) Увеличение числа эритроцитов — 450 мг Рост плода — 270 мг Формирование плаценты и пуповины — 90 мг Потеря крови в родах — 200 мг раз Во столько возрастает потребность в железе в период беременности Вне беременности организм неменструирующей женщины ежедневно расходует около 1 мг железа 11 / StatusPraesens [ Поскольку организм человека не имеет механизмов активной экскреции железа, всю «ответственность» за системную концентрацию эссенциального элемента берут на себя энтероциты верхних отделов тонкого кишечника на этапе абсорбции железа из пищи. ] Железо, поступающее с пищей, представлено двумя вариантами. 1. Гемовое (Fe2+) содержится в мясе, рыбе и птице. Оно в высшей степени биодоступно, и, несмотря на небольшое содержание в рационе, его доля в общем количестве абсорбированного железа достаточно велика28. Особую усвояемость гемовому железу придаёт белковое окружение — именно оно гарантирует плавность и равномерность поступления элемента в организм. 2. Негемовое (Fe3+) входит в продукты растительного происхождения и составляет бо`льшую часть железа в пищевом рационе (более 90%)35. Его биодоступность, в отличие от гемового железа, в значительной степени зависит от наличия подавляющих или усиливающих факторов. Так, фитаты, оксалаты, полифенолы, кальций, различные белки молока, яиц, сои и некоторые препараты подавляют абсорбцию негемового железа, тогда как витамин С, наоборот, усиливает её29. Таким образом, количество абсорбируемого железа в полной мере зависит от характера и количества потребляемой пищи35. «Железный» круговорот Удивительно, но организм человека не имеет механизмов активной экскреции железа, а потому всю «ответственность» за его количество на себя берут интестинальные клетки на этапе всасывания (теряется только десятая часть этого элемента с жёлчью и слущивающимися кишечными эпителиоцитами)19. При падении концентрации железа в организме ниже критического уровня энтероциты ворсинок тонкого кишечника получают сигнал «бедствия», в результате чего стартует абсорбция железа. Из просвета двенадцатиперстной кишки железо попадает в цитоплазму энтероцита. Важно, что мембрана кишечных эпителиоцитов специализирована только на транспорт двухвалентного (гемового) железа36, ионы которого тут же подхватываются белками-переносчиками, такими как дуоденальный металлотранспортёр ДMT-137. Этот фермент, называемый переносчиком двухвалентных металлов, доставляет и другие ионы, например цинка, поэтому при дефиците ДMT-1 захват железа может быть нарушен. Трёхвалентное (негемовое) железо, прежде чем попасть на ДMT-1, восстанавливается до двухвалентного состояния с помощью цитохрома B38,39. В цитоплазме энтероцита ионы Fe2+ соединяются с другим транспортным белком — ферропортином36, который передаёт ионную «эстафету» дальше. На следующем этапе — при транспорте из энтероцита в кровеносное русло — двухвалентное железо переходит с помощью гефестина снова в трёхвалентную форму. Ионы Fe3+, подхваченные апотрансферрином, образуют новое соединение — трансферрин, в составе которого поступают по системе воротной вены в печень, костный мозг и во все клетки, где проходят синтетические реакции с участием железа. StatusPraesens / 12 Трансферрин — важный участник метаболизма железа, именно поэтому он выступает одним из значимых диагностических маркеров дефицита этого эссенциального элемента40. Важный для клинициста практический вывод состоит в том, что препараты двухвалентного железа, особенно в виде простых солей, способны слишком активно поступать в энтероцит и дальше в кровь, поскольку «обходят» дополнительный ферментный барьер энтероцита. А это обусловливает риск токсических реакций даже при наличии анемии. Ионы железа обладают высоким редокс-активным потенциалом, то есть могут участвовать как в окислительных, так и в восстановительных реакциях41. Именно поэтому во избежание окислительного стресса железо, не участвующее в метаболизме, откладывается «про запас» — депонировано в цитоплазме клеток (в основном печени и селезёнки) в составе ферритина42. В целом кишечные энтероциты абсорбируют железо до тех пор, пока не произойдёт насыщение им организма, после чего всасывание снижается или прекращается вовсе. Долгое время не было понятно, какой белок выступает главным гуморальным регулятором метаболизма железа. В качестве возможных кандидатов рассматривали ферритин, трансферрин и даже трансферриновые рецепторы43. Было установлено, что активность эритропоэза сама по себе оказывает влияние на захват железа в кишечнике, а более поздние исследования показали, что роль независимого регулятора абсорбции железа выполняет гипоксия44. Однако совсем недавно учёные пришли к заключению, что универсальный регулятор «железного» метаболизма — белок гепсидин, влияющий Снова гены Один из недавно открытых ферментов, ограничивающих абсорбцию железа, — белок HFE, который регулирует взаимодействие трансферрина с его рецепторами45. Мутации гена HFE нарушают трансферринопосредованный захват железа интестинальными клетками, вследствие чего формируется ложный сигнал о низком содержании железа в организме. В результате снижается синтез гепсидина, а дуоденальные клетки вырабатывают излишнее количество транспортного белка ДMT-1. Итог — повышение абсорбции железа, что приводит к весьма нежелательным последствиям, таким как гемохроматоз (синдром перегрузки железом). Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что мутации гена достаточно распространены в популяции: гомозиготные формы заболевания выявляют у 0,3% населения, гетерозиготное носительство — у 8–10%. Распространённость этих мутаций у жителей европейского континента составляет в среднем 1:300, то есть у одного из 300 пациентов. По данным ВОЗ, 10% населения имеют предрасположенность к гемохроматозу. Избыточное накопление железа в организме способно провоцировать цирроз печени, сахарный диабет, кардиомиопатии, нарушение синтеза гормонов гипофизом. Важно, что гемохроматоз может быть вторичным — не только при некоторых соматических заболеваниях, но и в результате ятрогенной перегузки препаратами железа. 13 / StatusPraesens МЕТАБОЛИЗМ ЖЕЛЕЗА: СИСТЕМНЫЙ КРУГОВОРОТ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНАЯ КИШКА • Абсорбция • Депонирование • Подготовка к транспорту с кровью ЭНТЕРОЦИТ Кровеносный сосуд КОСТНЫЙ МОЗГ • Синтез гема на митохондриях • Включение гема в состав гемоглобина будущих эритроцитов ПРЕДШЕСТВЕННИК ЭРИТРОЦИТА StatusPraesens / 14 Fe3+ Апотрансферрин ДМТ-1 Fe2+ Трансферрин Ферропортин ПЕЧЕНЬ • Депонирование железа впрок ГЕПАТОЦИТ Транспорт железа к клеткам • Утилизация стареющих эритроцитов • Перенос железа в кровь для повторного использования МАКРОФАГ Ферритин Эритроцит Трансферриновый рецептор 15 / StatusPraesens Железное убийство клеток Интересно, что для любой состарившейся клетки «самоубийство» — своего рода «кодекс чести» и самый что ни на есть физиологичный процесс. Так, у многоклеточных, например у человека, клеточная гибель представляет собой «акт альтруизма» в интересах целого организма46. Всего открыто более десятка механизмов клеточной смерти, самый известный из которых — апоптоз. В 2012 году учёные обнаружили ещё одну разновидность клеточной гибели — ферроптоз, разрушение посредством присоединения ионов железа к мембране клеток47. Ввиду своей высокой химической активности присутствие железа в свободном, не связанном с ферритином состоянии оказывают негативное воздействие на клетки. По своей природе ферроптоз направлен на уничтожение раковых клеток и отживших своё фибробластов. Однако при избыточном поступлении железа его ионы превращаются в свободные радикалы с мощным повреждающим действием на все окружающие ткани. Таким образом, при назначении препаратов железа так важно «не перестараться», помня о том, что выражение «золотая середина» в приложение к концентрации железа оправдывает себя как нельзя лучше. [ Во избежание окислительного стресса железо, не участвующее в метаболизме, откладывается «про запас» в цитоплазме клеток, в основном в печени и селезёнке, в составе ферритина. ] как на абсорбцию поступающего с пищей элемента, так и на его высвобождение из макрофагов при утилизации стареющих эритроцитов48. Любопытно, но именно этот белок называют одним из перспективных маркеров для диагностики как латентного, так и манифестного железодефицита. Несмотря на сложнейшие механизмы всасывания железа в кишечнике, основную часть элемента организм получает за счёт системной рециркуляции путём возвращения ионов металла из стареющих эритроцитов, когда в конце периода их жизни на клеточной мембране происходят биохимические изменения, которые стимулируют фагоцитарную активность макрофагов селезёнки28. Поглотив красное тельце, макрофаг «разбирает» его на части: что нужно — используется повторно, а то, что «в отходы», — утилизируется. Гемоглобин распадается на две составляющие — гем (соединение порфирина и ионов железа) и белки49,50. Ферритин: маркер «железного» неблагополучия Молекула ферритина состоит из двух десятков субъединиц, образующих глобулу с большой впадиной, где может поместиться до 4 тыс. (!) молекул трёхвалентного железа51. Столь универсальный «накопитель» железа не мог не вызвать интереса разработчиков лекарственных средств в плане прообраза новых препаратов, и такие средства уже существуют. StatusPraesens / 16 Формирование железодефицита и, как осложнение, развитие ЖДА — процесс постепенный. Если организм получает недостаточное количество железа, он в первую очередь использует «стратегический запас» — из соединений с ферритином. Логичным продолжением будет следующая клиническая картина: гемоглобин в норме, а вот концентрация ферритина в крови начнёт уменьшаться. Если на этом этапе не принять никаких терапевтических мер по восполнению поступления экзогенного железа, то его запасы в организме закономерно истощаются, поскольку его ионы постоянно участвуют в биохимических реакциях. Следующим этапом закономерно становится развитие железодефицитного эритропоэза: необходимого количества железа для включения в гемовую часть эритроцитов нет, поэтому существенно страдает кроветворная функция костного мозга. В результате концентрация гемоглобина снижается, а вот количество протопорфирина в эритроцитах увеличивается. Уровень трансферрина в крови также закономерно падает, поскольку функция транспортных белков не востребована — попросту нечего транспортировать. Развёрнутая стадия тяжёлой формы железодефицита — ЖДА — сопровождается выраженным снижением концентрации и ферритина, и трансферрина в крови. Состояние железодефицита в большинстве случаев имеет прогрессирующее течение именно в сторону утяжеления. Вот почему для практикующего врача важно уметь распознать ЖДА ещё на стадии её зарождения, и для этого нужно понимать биохимические закономерности развития ЖДА. Диагностика железодефицита и ЖДА Концентрация гемоглобина: нюансы Как известно, клинический диагноз анемии устанавливают по уровню гемоглобина. При этом для практикующего врача чрезвычайно важно дифференцировать разновидности анемии, которая может быть обусловлена дефицитом не только железа, но и фолиевой кислоты, витамина B12, а также иметь смешанную этиологию. Не менее значимым этиологическим фактором может выступать хроническая инфекция (продукты воспаления и токсины бактерий оказывают на костный мозг подавляющее влияние). Не следует игнорировать и вероятность манифестации в виде анемии острого или хронического лейкоза. Хотя, безусловно, именно ЖДА — наиболее распространённая причина снижения концентрации гемоглобина в крови. Последняя, кстати, по современным представлениям, не столь проста в интерпретации. Информационная система о содержании витаминов и минералов в продуктах питания (Vitamin and Mineral Nutrition Information System, VMNIS), одна из подведомственных Всемирной организации здравоохранения служб, в 2011 году [ Развитие ЖДА — процесс постепенный. При недостатке железа используется в первую очередь «стратегический запас» — из ферритина, и тогда развивается такая клиническая картина: гемоглобин в норме, а вот концентрация ферритина в крови начнёт падать. ] 17 / StatusPraesens опубликовала данные о концентрации гемоглобина при диагностике анемии52. Сам по себе документ — компиляция ранее принятых ВОЗ рекомендаций по проблеме анемии, которая освещает значения гемоглобина в норме и при дефиците железа. В настоящее время нет рекомендаций ВОЗ в отношении использования различных предельных значений гемоглобина для ЖДА по триместрам, однако признано, что в течение II триместра концентрация гемоглобина уменьшается на 5 г/л53. Согласно предложенной терминологии VMNIS, исключённый термин «лёгкая степень тяжести» в отношении ЖДА не вполне уместен, поскольку анемия возникла на фоне уже имеющегося и прогрессирующего железодефицита. Недостаток этого эссенциального элемента в организме беременной всегда имеет последствия даже при отсутствии клинических проявлений заболевания. При постановке диагноза анемии как таковой следует также учитывать дополнительные отягощающие факторы, такие как проживание существенно выше уровня моря и курение. VMNIS обращает внимание, что распространённость анемии у людей, живущих в горах, и среди курильщиков может быть недооценена при использовании стандартных предельных значений при анемии. Таким образом, правильнее учитывать поправки к концентрациям гемоглобина в зависимости от проживания над уровнем моря (табл. 3) и отдельно поправки для курильщиков (табл. 4). Таблица 2. Уровень гемоглобина в норме и при разных степенях анемии, г/л54 Диагноз Норма Небеременные Беременные 120 и выше 110 и выше 90–119 90–109 Умеренная степень анемии Средняя степень анемии 70–89 70–89 Тяжёлая степень анемии Менее 70 Менее 70 Таблица 3. Поправки к измеренным концентрациям гемоглобина в зависимости от географического проживания Высота над уровнем моря, м Поправка к значению гемоглобина, г/л Менее 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 1000 0 –2 –5 –8 –13 –19 –27 –35 –45 Таблица 4. Поправки к измеренным концентрациям гемоглобина для курильщиков Статус курения Поправка к значению гемоглобина, г/л StatusPraesens / 18 0,5–1 пачка в день 1–2 пачки в день Более двух пачек в день –0,3 –0,5 –0,7 Железодефицит: вопросы классификации Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по железодефицитным состояниям у беременных и родильниц (2013), клиническая картина ЖДА состоит из двух синдромов — сидеропенического (железодефицитного) и анемического (табл. 5)54. Однако деление это достаточно условное, так как все клинические симптомы ЖДА — это сочетание и взаимное усугубление обоих синдромов55. При предлатентном дефиците железа клинические и биохимические признаки недостаточности железа отсутствуют. В норме он возникает у беременных к концу III триместра, когда снижаются все показатели метаболизма железа. Лабораторные признаки представлены в табл. 5. При латентном дефиците железа также отсутствуют клинические признаки, однако уже характерно снижение запасов железа в депо. При этом концентрация гемоглобина, гематокрит и количество эритроцитов — в норме, а вот содержание ферритина несколько уменьшается. При отсутствии лечения латентного дефицита железа у 65% пациентов развивается манифестный дефицит: не только появляются биохимические сдвиги в метаболизме железа, но и развивается клиническая картина соответствующих стадий54. По данным литературы, частота манифестного дефицита железа у беременных в мире варьирует от 25 до 50%56. У беременных манифестная форма имеет два клинических варианта — без хронического воспаления и с хроническим воспалением. В первом случае выявляют нарушения во всех фондах метаболизма железа (функциональном, транспортном, запа`сном и железорегуляторном), а во втором — во всех, кроме запа`сного. К заболеваниям с хроническим воспалением у беременных с манифестным железодефицитом относят: •• болезни почек; •• инфекционно-воспалительные заболевания органов дыхания; •• урогенитальные инфекции (хламидийная, трихомонадная, уреаплазменная) и дисбиозы влагалища (баквагиноз, кандидозный вульвовагинит); •• вирусную инфекцию (герпетическая, цитомегаловирусная, ВИЧ, гепатиты); •• аутоиммунные болезни; •• злокачественные новообразования и т.п. Кстати, определение уровня сывороточного ферритина после родов у родильниц имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде его уровень при манифестном дефиците железа может повышаться в 2,9 раза по сравнению с дородовыми показателями54. Рекомендации по диагностике железодефицитных состояний у беременных и родильниц следующие54: [ Определение уровня сывороточного ферритина после родов у родильниц имеет ограниченное значение, так как в послеродовом периоде его уровень при манифестном дефиците железа может повышаться в 2,9 раза по сравнению с дородовыми показателями. ] 19 / StatusPraesens •• cкрининг в 5–6 нед беременности или в более поздние сроки (при первичном визите): гематокрит, концентрация гемоглобина, эритроцитов, сывороточного железа, коэффициент насыщения трансферрина железом; •• у родильниц на вторые сутки после родов определяют уровень гемоглобина, эритроцитов и гематокрит; •• с учётом диагностических критериев железодефицитных состояний необходимо выявлять соответствующую стадию (см. табл. 5); •• при манифестном дефиците железа важно оценить степень тяжести и его клинический вариант (см. табл. 5). Таблица 5. Диагностические критерии железодефицитных состояний у беременных54 Предлатент- Латентный ный дефицит дефицит железа железа Манифестный дефицит железа лёгкой степени Параметры Норма Клинические признаки Нет Нет Нет Есть Есть или нет Заболевания, сопровождающиеся воспалением Нет Нет или есть Нет или есть Нет или есть Есть Морфологические изменения эритроцитов* Нет Нет Нет Есть Есть или нет Изменения показателей эритроцитарного ростка крови** Нет Нет Нет Есть Есть или нет Гемоглобин, г/л 130–140 122–126 110–120 90–110 90–110 Эритроциты, ×1012/л 3,9–4,2 3,9–4,2 3,7–3,85 3,3–3,7 3,3–3,7 Гематокрит, % 37,5–40 37,5–40 35–37 30,5–35 30,5–35 Сывороточный ферритин, мкг/л 50–120 30–50 20–30 20 и менее 21–70 16 и более Менее 16 1-я стадия: 16 и более 2-я стадия: менее16 13 и более Менее 12,5 1-я стадия: 13 и более 2-я стадия: менее12,5 Коэффициент насыщения трансферрина железом, % Сывороточное железо, мкмоль/л 30 13 и более 16 и более 13 и более Без хроС хронинического ческим воспаления воспалением * Гипохромия, анизохромия, анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз. ** Средний эритроцитный объём (MCV) менее 80 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) менее 27 пг, средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) менее 30 г/дл, ретикулоциты более 14,5%. StatusPraesens / 20 Для предупреждения манифестного железодефицита у беременных и родильниц при нормативных значениях гематокрита, концентрации гемоглобина и эритроцитов рекомендовано не допустить развитие предлатентного и латентного дефицита железа. Для профилактики манифестных форм недостатка железа необходимо своевременно выявлять у них латентные формы железодефицита и назначать лечение препаратами железа — проводить селективную профилактику. При отсутствии лабораторных возможностей определения концентрации сывороточного ферритина селективную профилактику назначают беременным (в виде исключения) на основании гематологических критериев (гемоглобина, эритроцитов, гематокрита), соответствующих стадии (см. табл. 5). Оценка эффективности селективной профилактики проводится через 6 нед от начала приёма препаратов железа на основании показателей красной крови и феррокинетической оценки (концентрации сывороточного ферритина, сывороточного железа и коэффициента насыщение трансферрина железом). Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, эффективность селективной профилактики у беременных составляет более 90%. Стратегии преодоления В случае установленного недостатка железа лечебный вектор один — восполнение этого эссенциального элемента. Основное свойство железодефицитных состояний (и на этом ВОЗ акцентирует внимание специалистов) — их обратимость и возможность предупреждения, что служит объяснением меньшей частоты ЖДА в развитых странах. Даже на самых ранних, латентных стадиях нехватка Войны за железо Ещё одна причина, почему концентрация железа должна быть под жёстким контролем, обусловлена тем, что устойчивость к инфекциям отчасти зависит от результатов «войны за железо» между человеком и атакующими его бактериями51. Железо необходимо микроорганизмам так же, как и человеку, для нормального функционирования и развития, поэтому многие бактерии «разработали» целый арсенал ухищрений для получения этого металла из сред (например, организма человека), где элемент в свободном состоянии содержится в небольших концентрациях57. К таким механизмам относят синтез железосвязывающих органических молекул (сидерофоров) и их обратный захват58. Некоторые патогены даже умеют отщеплять ионы железа от гемоглобина, трансферрина и лактоферрина. Зависимость иммунитета от присутствия ионов железа подтверждена следующими наблюдениями 59. Бактериостатическое действие лактоферрина в качестве первой линии противоинфекционной защиты обусловлено высокой аффинностью его молекулы к ионам Fe3+. Забирая железо у патогенных микроорганизмов, лактоферрин попросту убивает бактерии60. 21 / StatusPraesens железа имеет биохимические признаки, позволяющие выявлять её быстро и результативно (см. выше). К тому же эксперты ведущих мировых организаций здравоохранения прямо заявляют: назначать необходимо препараты железа. В подтверждение этому Кокрейновский обзор 2015 года61, объединивший 61 исследование, резюмирует: ежедневный приём препаратов железа в преконцепционном и гравидарном периоде снижает риск железодефицитных состояний. Кроме того, в 44 исследованиях 43 274 беременных была оценена эффективность ежедневного профилактического приёма препаратов железа в сравнении с его отсутствием или приёмом плацебо. Так, превентивное назначение железосодержащих средств снижает риск анемии при беременности на 70% (ОР 0,3; 95% ДИ 0,19–0,46). Выбор препарата — кажущаяся простота Если тезис классической гематологии о том, что вылечить ЖДА можно только с помощью препаратов железа62, уже никем не обсуждается, то выбор самого препарата создаёт определённые трудности. Основными требованиями к лекарственному средству следует назвать их терапевтическую эффективность, низкую токсичность, безопасность и высокую комплаентность. Препараты железа в зависимости от пути введения в организм подразделяют на пероральные и парентеральные (последние правомерно использовать только в случае наличия серьёзных показаний, например в случае ЖДА тяжёлой степени). Дальнейшее разделение препаратов железа проводят по другому признаку: в зависимости от химического состава они могут быть простыми (например, сульфат железа [II], глюконат железа [II], лактат железа [II], фумарат железа [II]) и комбинированными, в состав которых дополнительно входят другие вещества (аскорбиновая кислота, фолиевая кислота, витамин В12, микроэлементы). Особняком стоит группа препаратов на основе железа (III) гидроксид полимальтозного комплекса. [ При недостатке железа лечебный вектор один — восполнение этого эссенциального элемента. Основное свойство железодефицитных состояний — их обратимость и возможность предупреждения, что служит объяснением меньшей частоты ЖДА в развитых странах. ] Долгие годы назначение солевых препаратов железа считали «золотым стандартом» лечения ЖДА63. Однако многочисленные исследования показали, что сульфаты железа нередко вызывают побочные эффекты, которые можно объяснить законами «железного» метаболизма. Во-первых, абсорбция двухвалентного железа из солевых препаратов происходит за счёт пассивной диффузии, что представляет собой неконтролируемый организмом процесс, а это прежде всего увеличивает риск передозировки железа, которая грозит самым настоящим отравлением с поражением внутренних органов и может привести даже к полиорганной недостаточности53. StatusPraesens / 22 [ В физиологических условиях трёхвалентное железо в плазме крови связывается с транспортным белком и в трёхвалентном состоянии элемент хранится в ферритине. Логично, что со временем учёные стали разрабатывать препараты именно с содержанием Fe3+. ] Соли двухвалентного железа поступают в организм путём как активного механизма, так и пассивной абсорбции, а это заведомо может создать условия для перенасыщения железом. Высокая концентрация железа в сыворотке крови может повлечь за собой перенасыщение трансферрина и появление свободных ионов железа. Некоторые исследователи полагают, что железо, не связанное с трансферрином, поступает в сердце, печень и ткани эндокринной системы и, вызывая окислительный стресс, губительно действует на ткани органов64–66. Во-вторых, диссоциация солей железа происходит в просвете ЖКТ, и сами по себе сульфаты оказывают раздражающее действие на его слизистую оболочку. Как результат — диспептические симптомы: чувство переполнения желудка, тошнота, рвота, запоры или диарея. Кроме того, возможный избыток ионов железа в не связанном с ферритином состоянии способствует оксидативному стрессу. Его последствия — прямое повреждающее действие на клетки, прежде всего печени. Ферритин как прототип В физиологических условиях трёхвалентное железо в плазме крови связывается с транспортным белком и так же в трёхвалентном состоянии элемент хранится в ферритине. Вполне логично, что со временем учёные стали разрабатывать препараты с содержанием Fe3+. Кроме того, в качестве прототипа для идеального носителя ионов железа была выбрана молекула ферритина, которая содержит центральное ядро с атомами трёхвалентного гидроксифосфата железа, окружённое порфириновыми кольцами и апоферритином. Так был создан комплекс железа (III) гидроксид полимальтозата, который содержит ядро с высоким содержанием железа (260 атомов Fe3+— до 27%), окружённое молекулами полимальтозы67. Полимальтозная оболочка вносит существенный вклад в стабильность и растворимость комплекса в широком диапазоне pH, что обеспечивает необходимые условия для его терапевтической эффективности68. Контролируемая диссоциация ионов Fe3+ из стабильного Fe3+-гидроксидного ядра обусловливает низкую токсичность и хорошую переносимость69. Вслед за созданием была определена фармакокинетика разработанного препарата в сравнении с солями железа у лабораторных животных70,71, изучено взаимодействие железа (III) гидроксид полимальтозата и солей железа с продуктами питания и лекарственными средствами in vitro72. Доказано, что компоненты пищи и другие лекарства не снижают биодоступность элемента в составе железа (III) гидроксид полимальтозата. Кроме того, установлено, что всасывание ионов металла из комплекса даже увеличивается, если его принимать вместе с пищей, в отличие от солей железа, которые рекомендовано использовать минимум за час до еды73. 23 / StatusPraesens Клинические исследования В 2007 году был опубликован обзор 25-летнего опыта применения железа (III) гидроксид полимальтозата, свидетельствующий о его высокой эффективности и безопасности74. Главное преимущество этого препарата — контролируемая и медленная кинетика абсорбции железа, которая согласуется с представлениями о физиологическом активном механизме всасывания железа. Контролируемая абсорбция железа из железа (III) гидроксид полимальтозного комплекса делает маловероятным интоксикацию и перегрузку железом при случайной/преднамеренной передозировке препарата75, что подтверждается данными о его низкой токсичности (ЛД50 при пероральном введении мышам более 2000 мг железа на 1 кг массы животного)76. Метаанализ пяти исследований, в ходе которых взрослые пациенты с ЖДА получали препарат железа (III) гидроксид полимальтозата (n=289) или сульфат двухвалентного железа (n=208) в эквивалентных дозах, показал, что частота нежелательных лекарственных реакций статистически значимо ниже при лечении железа (III) гидроксид полимальтозным комплексом (14,9%) по сравнению с сульфатами железа (34,1%)69. Благодаря своей эффективности и хорошей переносимости препарат железа (III) гидроксид полимальтозата («Мальтофер») обеспечивает высокую комплаентность, что было подтверждено публикацией 2011 года77: в открытом рандомизированном контролируемом многоцентровом исследовании изучена эффективность и безопасность пероральных форм железа в лечении 80 беременных с ЖДА. Критерии включения были следующие: •• возраст старше 16 лет; •• срок беременности — 18–26 нед; •• гемоглобин — 105 г/л и менее; •• сывороточный ферритин — 15 мкг/л и менее; •• средний объём эритроцитов — менее 80 фл. Беременные были разделены на две группы. В первой группе (n=41) пациентки получали железа (III) гидроксид полимальтозат (препарат «Мальтофер») по 100 мг дважды в день, а во второй группе (n=39) — сульфат железа (II) по такой же схеме. Продолжительность терапии составила 90 дней. Эффективность лечения оценивали трижды — через 30, 60 и 90 дней от начала приёма препарата железа — по динамике концентрации гемоглобина и сывороточного ферритина в крови по отношению к исходным значениям до начала лечения. Дополнительно наблюдали за изменением таких показателей, как коэффициент насыщения трансферрина железом, гематокрит, СОЭ, среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) и средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC). Примечательно, что улучшение показателей красной крови, эритропоэтических и феррокинетических значений произошло у всех пациенток, а уровень гемо- [ Контролируемая абсорбция железа из препарата железа (III) гидроксид полимальтозата делает маловероятной интоксикацию и перегрузку железом при случайной/преднамеренной передозировке препарата, что согласуется с данными о его низкой токсичности. ] StatusPraesens / 24 ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА В СРАВНЕНИИ: РАЗНИЦА ЕСТЬ! Изменение гематологических показателей к исходному значению: Сульфат железа (n=39) Прирост уровня гемоглобина, г/л Через 30 дней лечения Через 60 дней лечения Через 90 дней лечения Железа (III) гидроксид полимальтозат («Мальтофер») (n=41) 6,6 12,7 19,3 6,6 14,1 21,6 0,9 2 4,1 0,9 3,2 6,4 0,7 2,5 3,9 1,8 3,3 6,1 46,2 28,2 23,1 5,2 5,2 0 2,6 2,6 2,6 2,6 17,3 4,9 2,4 9,7 0 2,4 0 0 0 0 16 16 18 30 27 27 Прирост уровня сывороточного ферритина, мкг/л Через 30 дней лечения Через 60 дней лечения* Через 90 дней лечения* Увеличение насыщения трансферрина железом, % Через 30 дней лечения Через 60 дней лечения Через 90 дней лечения* Побочные эффекты, % Тошнота* Рвота* Запоры* Головные боли Диарея Боль в эпигастрии Боль в животе Боль в спине Бронхоспазм Зуд Приверженность лечению, чел. Через 30 дней лечения* Через 60 дней лечения* Через 90 дней лечения* Вывод: назначение препаратов железа (III) гидроксид полимальтозата («Мальтофер») при лечении ЖДА у беременных так же эффективно, как и терапия препаратами сульфата железа, но имеет большую безопасность и высокую комплаентность (*р<0,05)77. 25 / StatusPraesens глобина восстановился до нормальных значений к окончанию лечения. Приём эквивалентных доз препаратов железа показал одинаковый прирост уровня гемоглобина на 60-й и 90-й дни лечения, тогда как концентрация ферритина оказалась выше в группе женщин, принимавших препараты железа (III) гидроксид полимальтозата. Комплаентность (по числу возвращенных упаковок препаратов) была достоверно хуже в группе беременных, принимавших сульфат железа (1,53 против 2,97; р=0,015). Наконец, частота побочных эффектов также оказалась достоверно выше при лечении солью двухвалентного железа (29,3 против 56,4%; р=0,015) (см. информационный блок на с. 25). Таким образом, при одинаковой клинико-лабораторной эффективности при сравнении с солями двухвалентного железа препарат железа (III) гидроксид полимальтозата («Мальтофер») показал более высокую степень переносимости, что в совокупности с отсутствием необходимости соблюдения режима приёма препарата натощак повышает комплаентность пациенток и расширяет возможности его применения в профилактике и лечении железодефицитных состояний у беременных. Важно, что в России препараты железа (III) гидроксид полимальтозата включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения78. Таблица 6. Алгоритм профилактики и лечения беременных и родильниц с железодефицитными состояниями* Суточная доза железа, мг Длительность первого этапа, нед Общая продолжительность лечения, нед Клинический анализ крови Биохимический анализ крови 20–25 В течение всей беременности и лактации В течение всей беременности и лактации 1 раз в 4 нед 1 раз в 12 нед Предлатентный дефицит железа 25 4 4 1 раз в 2 нед 1 раз в 10 нед Латентный дефицит железа 50–100 6 10 1 раз в 2 нед 1 раз в 8 нед Манифестный дефицит железа лёгкой степени 100–120 6–8 16–18 1 раз в 2 нед 1 раз в 6 нед Манифестный дефицит железа средней степени 150 3–4 19–22 1 раз в 2 нед 1 раз в 4 нед Манифестный дефицит железа тяжёлой степени 200 2–3 21–24 Стадии железодефицита Отсутствие дефицита * Адаптировано из Федеральных клинических рекомендаций54. StatusPraesens / 26 Еженедель1 раз в 4 нед но Как лечить? Согласно Федеральным клиническим рекомендациям, профилактика и лечение беременных и родильниц с железодефицитными состояниями предполагает соблюдение утверждённого алгоритма (табл. 6)54, который может помочь практикующему врачу сориентироваться не только в схемах лечения, но и в сроках проведения контрольных анализов. Что касается обсуждаемых препаратов железа (III) гидроксид полимальтозата (например, «Мальтофер»), то его назначают как для лечения, так и для профилактики железодефицитных состояний. Для лечения железодефицитной анемии у беременных рекомендовано использовать по две-три таблетки в сутки до достижения нормального уровня гемоглобина; после этого препарат следует принимать как минимум до конца беременности по одной таблетке в сутки75. Препарат «Мальтофер» можно принимать как во время, так и сразу после еды; при этом суточную дозу делят на несколько приёмов или принимают одномоментно75. Таблетки жевательные (100 мг) можно разжёвывать или глотать целиком. Для удобства применения малых доз (с целью профилактики железодефицитных состояний) «Мальтофер» выпускают в виде капель (50 мг/мл, в одной капле — 2,5 мг железа) и сиропа (10 мг/мл)75. Учитывая негативное влияние дефицита фолиевой кислоты на внутриутробное развитие плода и исходы беременности, ВОЗ рекомендует проводить профилактику дефицита фолиевой кислоты у всех беременных79. В связи с этим для терапии железодефицитной анемии у беременных целесообразно назначать комбинированные препараты с фолиевой кислотой (например, «Мальтофер Фол») — жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа (III) гидроксид полимальтозата и 350 мкг фолиевой кислоты75. Железодефицитные состояния имеют крайне высокую распространённость в мире, и особенно это касается самых социально значимых слоёв населения — женщин детородного возраста и детей. Крайнее проявление дефицита железа (ЖДА) и наиболее грозное его последствие (увеличение материнской и детской смертности) не позволяют сидеть сложа руки. Для преодоления этой проблемы необходимы как организационные решения на уровне здравоохранения, так и своевременное обновление системы знаний каждого врача. Профилактические стратегии и выбор оптимального препарата — ключевые аспекты в коррекции железодефицита и развёрнутой ЖДА. Медицина XXI века учится решать проблемы на уровне молекул, и это в полной мере применимо к ЖДА. Для её лечения сегодня вполне возможно применять средства, для которых прототипом выступают физиологические белки — «хранители» железа. Тем не менее при выборе препарата нельзя забывать о точности диагностики именно железодефицита, поскольку низкий гемоглобин может быть следствием многих причин, а не только ЖДА, и это чрезвычайно важно учитывать в клинической практике. Литература 1. Resolution WHA65.6. Comprehensive implementation plan on maternal, infant and young child nutrition // Sixty-fifth World Health Assembly (Geneva, 21–26 May 2012). Resolutions and decisions, annexes. Geneva: WHO, 2012. P. 12–13. 2. WHO. The global prevalence of anaemia in 2011. Geneva: WHO, 2015. 43 p. 3. DeMaeyer E., Adiels-Tegman M. The prevalence of anaemia in the world // World Health Stat. Q. 1985. Vol. 38 (3). Р. 302–316. 4. World Health Organization. The prevalence of anaemia in women: a tabulation of available information. Geneva, Switzerland: WHO, 1992. 5. Branca F., Mahya L., Mustafaa T.S. The lack of progress in reducing anaemia among women: the inconvenient truth // Bulletin of the World Health Organization. 2014. №92. P. 231. 6. Trends in Maternal Mortality: 1990 to 2013. Geneva: WHO, 2014. 56 p. 7. Kavle J.A., Stoltzfus R.J., Witter F. et al. Association between anaemia during pregnancy and blood loss at and after delivery among women with vaginal births in Pemba Island, Zanzibar, Tanzania // J. Health Popul. Nutr. 2008. Vol. 26. Р. 232–240. [PMID: 18686556.] 8. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet Glob Health. 2013. Vol. 380. Р. 2095–2128. [PMID: 23245604.] 9. Tandu-Umba B., Mbangama A.M. Association of maternal anemia with other risk factors in occurrence of Great obstetrical syndromes at university clinics, Kinshasa, DR Congo // BMC Pregnancy Childbirth. 2015. Vol. 15. P. 183. [PMID: 26292718.] 10. Abu-Ouf N.M., Ja M.M. The impact of maternal iron deficiency and iron deficiency anemia on child’s health // Saudi Med. J. 2015. Vol. 36 (2). P. 146–149. [PMID: 4375689.] 11. Fras K.A. Postpartum hemorrhage is related to the hemoglobin levels at labor: Observational study // Alexandria Journal of Medicine. 2015. [Article in press.] StatusPraesens / 28 12. Goudar S.S., Carlo W.A., McClure E.M. et al. The Maternal and Newborn Health Registry Study of the Global Network for Women’s and Children’s Health Research // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2012. Vol. 118 (3). P. 190–193. [PMID: 22738806.] 13. Black R.E., Victora C.G., Walker S.P. et al. Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries // Lancet. 2013. Vol. 382. Р. 427– 451. [PMID: 23746772.] 14. Scott S.P., Chen-Edinboro L.P., Caulfield L.E., Murray-Kolb L.E. The impact of anemia on child mortality: an updated review // Nutrients. 2014. Vol. 6 (12). Р. 5915–5932. [PMID: 4277007.] 15. Bermúdez L., García-Vicent C., López J. et al. Assessment of ten trace elements in umbilical cord blood and maternal blood: association with birth weight // J. Transl. Med. 2015. Vol. 13. P. 291. [PMID: PMC4562355.] 16. Panda A.K., Mishra S., Mohapatra S.K. Iron in Ayurvedic Medicine // J. of Advances in Developmental Research. 2011. Vol. 2 (2). P. 287–293. 17. Packard F.R. Annals of Medical History, 1921. Vol. 3. London: Forgotten Books (Original work published 1921, p. 16), 2013. P. 25. 18. Edison E.S., Bajel A., Chandy M. Iron homeostasis: new players, newer insights // Eur. J. Haematol. 2008. Vol. 81 (6). Р. 411– 424. [PMID: 18754855.] 19. Надей Е.В., Нечаева Г.И. Дефицит железа. Группы риска в общей клинической практике // Лечащий врач. 2014. №7. С. 26. 20. Toyokuni S. Mysterious link between iron overload and CDKN2A/2B // J. Clin. Biochem. Nutr. 2011. Vol. 48. Р. 46–49. [PMID: 21297911.] 21. Van der Veen B.S., De Winther M.P., Heeringa P. Myeloperoxidase: molecular mechanisms of action and their relevance to human health and disease // Antioxid. Redox Signal. 2009. Vol. 11. Р. 2899–2937. [PMID: 19622015.] 22. Crichton R., Danielson B.G., Geisser P. et al. Iron therapy with special emphasis on intravenous administration. London, Boston: Uni-Med Verlag AG., 2008. 23. Breymann C., Huch R. Anaemia in pregnancy and puerperium. London: Uni-Med Verlag AG., 2008. Р. 13–96. 24. Vaziri N.D., Zhou X.J. Potential mechanisms of adverse outcomes in trials of anemia correction with erythropoietin in chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. Vol. 24 (4). Р. 1082–1088. [PMID: 18987263.] 25. Okonko D.O., Mandal A.K., Missouris C.G., Poole-Wilson P.A. Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: Prevalence, predictors, and relation to anemia, exercise capacity, and survival // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. Р. 1241–125. [PMID: 21903058.] 26. Youdim M.B. Brain iron deficiency and excess; cognitive impairment and neurodegeneration with involvement of striatum and hippocampus // Neurotox. Res. 2008. Vol. 14 (1). Р. 45–56. [PMID: 18790724.] 27. Tansarli G.S., Karageorgopoulos D.E., Kapaskelis A. et al. Iron deficiency and susceptibility to infections: evaluation of the clinical evidence // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013. Vol. 32 (10). Р. 1253–1258. [PMID: 23595586.] 28. Anemia / Ed. D.S. Silverberg. Croatia: InTech, 2012. 440 p. 29. Crichton R. Iron absorption in Mammals, with particular reference to man, and regulation of systemic iron balance. In: Iron metabolism — from molecular mechanisms to clinical consequences. John Wiley & Sons, Ltd., 2009. Р. 271–277. 30. Гинекология: Учебник / Под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 1000 с. 31. Апресян С.В., Радзинский В.Е. Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 464 с. 32. Анчева И.А. Комплексная прегравидарная подготовка женщин с дефицитом железа // Практическая медицина. 2015. №1 (86). С. 41–43. 33. Анчева И.А. Инструменты скрининга для выявления латентного железодефицита у беременных // Современная медицина: актуальные вопросы. 2013. №22. С. 6–10. 34. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для раз- личных групп населения Российской Федерации: Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08. 35. Hurrell R., Egli I. Iron bioavailability and dietary reference values // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 91. Р. 1461S–1467S. [PMID: 20200263.] 36. Eady J.J., Wormstone Y.M., Heaton S.J. et al. Differential effects of basolateral and apical iron supply on iron transport in Caco-2 cells // Genes Nutr. 2015. Vol. 10 (3). Р. 463. [PMID: 25896409.] 37. Anderson G.J., Vulpe C.D Mammalian iron transport // Cell Mol. Life Sci. 2009. Vol. 66 (20). Р. 3241–3261. [PMID: 19484405.] 38. Erwin H.J., Kemna M., Tjalsma H. et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis // Haematologica. 2008. Vol. 93. Р. 90–97. [PMID: 18166790.] 39. Lane D.J.R., Bae D.-H., Merlot A.M. et al. Duodenal cytochrome B (DCYTB) in iron metabolism: an update on function and regulation // Nutrients. 2015. Vol. 7. Р. 2274– 2296. [PMID: 25835049.] 40. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Лабораторная и инструментальная диагностика. М., 2011. 800 с. 41. Jiang L., Kon N., Li T. et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression // Nature. 2015. Vol. 520 (7545). Р. 57–62. [PMID: 25799988.] 42. Meyron-Holtz E.G., Cohen L.A., Fahoum L. et al. Ferritin polarization and iron transport across monolayer epithelial barriers in mammals // Front. Pharmacol. 2014. Vol. 25 (5). Р. 194. [PMID: 25202274.] 43. Beutler E. Cell biology. “Pumping” iron: the proteins // Science. 2004. Vol. 306 (5704). Р. 2051–2053. [PMID: 15604397.] 44. Mastrogiannaki M., Matak P., Peyssonnaux C. The gut in iron homeostasis: role of HIF-2 under normal and pathological conditions // Blood. 2013. Vol. 122 (6). Р. 885–892. [PMCID: PMC3743464.] 45. Oppl B., Zwerina J. Hemochromatosis // Z. Rheumatol. 2015. Vol. 74 (7). Р. 609–617. [PMID: 26197713.] 46. Reynolds A.S. The deaths of a cell: how language and metaphor influence the science of cell death // Stud. Hist. Philos. Biol. Bi- 29 / StatusPraesens omed. Sci. 2014. Vol. 48. Р. 175–184. [PMID: 25085023.] 47. Dixon S.J., Lemberg K.M., Lamprecht M.R. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. // Cell. 2012. Vol. 149 (5). P. 1060–1072. [PMID: 22632970.] 48. Gautam R., Wallace D.F., Subramaniam V.N. Hepcidin: regulation of the master iron regulator // Biosci. Rep. 2015. Vol. 35 (3). Р. e00192. [PMID: 4438303.] 49. Beaumont C. Multiple regulatory mechanisms act in concert to control ferroportin expression and heme iron recycling by macrophages // Haematologica. 2010. Vol. 95. Р. 1233–1236. [PMID: 20675742.] 50. Korolnek T., Hamza I. Macrophages and iron trafficking at the birth and death of red cells // Blood. 2015. Vol. 125 (19). Р. 2893– 2897. [PMID: 25778532.] 51. Филимонов В.И., Тихоновская М.А., Бессараб Г.И. и др. Современные аспекты метаболизма железа и его регуляции // Запорожский медицинский журнал. 2012. №4 (73). С. 54–59. 52. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity and Mineral Nutrition Information System. Geneva: WHO, 2011. 6 p 53. Candio F., Hofmeyr G.J. Treatments for iron-deficiency anaemia in pregnancy: RHL commentary. WHO, 2007. 54. Диагностика, профилактика и лечение железодефицитных состояний у беременных и родильниц: Федеральные клинические рекомендации. М.: РОАГ, ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, 2013. 26 с. 55. Абдуева Ф.М. Актуальные вопросы диагностики сидеропении и железодефицитной анемии // Здоровье Украины. 2011. №20 (273). С. 66–68. 56. Малкоч А.В., Анастасевич Л.А., Филатова Н.Н. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия у женщин детородного возраста // Лечащий врач. 2013. №4. С. 37. 57. Krewulak K.D., Vogel H.J. TonB or not TonB: is that the question? // Biochem. Cell. Biol. 2011. Vol. 89 (2). P. 87–97. [PMID: 21455261.] 58. Wyckoff E.E., Allred B.E., Raymond K.N., Payne S.M. Catechol siderophore transport StatusPraesens / 30 by Vibrio cholera // J. Bacteriol. 2015. Vol. 197 (17). Р. 2840–2849. [PMID: 26100039]. 59. Buracco S., Peracino B., Cinquetti R. et al. Dictyostelium Nramp1, which is structurally and functionally similar to mammalian DMT1 transporter, mediates phagosomal iron efflux // J. Cell. Sci. 2015. Vol. 128 (17). Р. 3304–3316. [PMID: 26208637]. 60. Абатуров А.Е. Активированные кислородсодержащие метаболиты — компонент системы неспецифической защиты респираторного тракта // Здоровье ребёнка. 2009. №2. С. 120–125. 61. Peña-Rosas J.P., De-Regil L.M., Garcia-Casal M.N., Dowswell T. Daily oral iron supplementation during pregnancy // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 7. Art. No. CD004736. [PMID: 26198451.] 62. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии: Монография. М.: Медицина, 1981. 192 с. 63. Santiago P. Ferrous versus ferric oral iron formulations for the treatment of iron deficiency: a clinical overview // Scientific. World. J. 2012. Vol. 2012. Art. No. 846824. [PMID: 22654638.] 64. Brissot P., Ropert M., Le L.C. et al. Nontransferrin bound iron: A key role in iron overload and iron toxicity // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1820. Р. 403–410. [PMID: 21855608.] 65. Evans R.W., Rafique R., Zarea A. et al. Nature of non-transferrin-bound iron: studies on iron citrate complexes and thalassemic sera // J. Biol. Inorg. Chem. 2008. Vol. 13. P. 57–74. [PMID: 17906879.] 66. Toblli J.E., Cao G., Angerosa M. Ferrous sulfate, but not iron polymaltose complex, aggravates local and systemic inflammation and oxidative stress in dextran sodium sulfateinduced colitis in rats // Drug. Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. P. 2585–2597. [PMID: 26005335.] 67. Harrison P.M., Treffry A., Lilley T.H. Ferritin as an iron-storage protein: mechanisms of iron uptake // J. Inorg. Biochem. 1986. Vol. 27. Р. 287–293. [PMID: 3746295.] 68. Funk F., Canclini C., Geisser P. Interactions between iron (III) hydroxide polymaltose complex and commonly used medications / laboratory studies in rats // Arzneimittelforschung. 2007. Vol. 57. Р. 370–375. [PMID: 17691586.] 69. Toblli J.E., Brignoli R. Iron(III)-hydroxide polymaltose complex in iron deficiency anemia / review and meta-analysis // Arzneimittelforschung. 2007. Vol. 57. P. 431–438. [PMID: 17691593.] 70. Geisser P., Muller A. Iron pharmacokinetics after administration of ferric-hydroxidepolymaltose complex in rats // Arzneimittelforschung. 1984. Vol. 34 (11). Р. 1560–1569. [PMID: 6543131.] 71. Geisser P., Muller A. Pharmacokinetics of iron salts and ferric hydroxide-carbohydrate complexes // Arzneimittelforschung. 1987. Vol. 37 (1A). Р. 100–104. [PMID: 3566862.] 72. Geisser P. In vitro studies on interactions of iron salts and complexes with food-stuffs and medicaments // Arzneimittelforschung. 1990. Vol. 40 (7). Р. 754–760. [PMID: 2222551.] 73. Lundqvist H., Sjoberg F. Food interaction of oral uptake of iron / a clinical trial using 59Fe // Arzneimittelforschung. 2007. Vol. 57. P. 401–416. [PMID: 17691590.] 74. Geisser P. Safety and efficacy of iron(III)hydroxide polymaltose complex / a review of over 25 years experience // Arzneimittelforschung. 2007. Vol. 57 (6A). Р. 439–452. [PMID: 17691594.] 75. Инструкции по применению лекарственных препаратов для медицинского применения: «Мальтофер таблетки жевательные», «Мальтофер Фол таблетки жевательные», «Мальтофер капли для приема внутрь» и «Мальтофер сироп». — Государственный реестр лекарственных средств (дата обращения: 28.10.2015). 76. Geisser P., Baer M., Schaub E. Structure/histotoxicity relationship of parenteral iron preparations // Arzneimittelforschung. 1992. Vol. 42 (12). P. 1439–1452. [PMID: 1288508.] 77. Ortiz R., Toblli J.E., Romero J.D. Efficacy and safety of oral iron(III) polymaltose complex versus ferrous sulfate in pregnant women with iron-deficiency anemia: a multicenter, randomized, controlled study // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2011. Vol. 24 (11). P. 1347–1352. [PMID: 21859366.] 78. Распоряжение Правительства Российской Федерации об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2015 год, 30 декабря 2014 г. №2782-р. 79. WHO. Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva: World Health Organization, 2012. 27 р. Научно-практическое издание Радзинский Виктор Евсеевич, Галина Татьяна Владимировна, Добрецова Татьяна Анатольевна ЖЕЛЕЗНЫЙ ЩИТ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ Терапевтические стратегии при железодефицитной анемии Информационный бюллетень Медицинский директор: канд. мед. наук Светлана Александровна Маклецова Креативный директор: Виталий Кристал Арт-директор: Алиса Володина Руководитель редакции: канд. мед. наук Игорь Александрович Алеев Ответственный редактор: Татьяна Добрецова Выпускающий редактор: Наталья Левкина Вёрстка: Юлия Скуточкина Корректор: Елена Соседова Художники: Лина Разгулина, Вадим Ильин, Роман Кузнецов Подписано в печать 30.10.2015. Бумага мелованная. Печать офсетная. Формат 60×90 1/16. Объём 2 п.л. Тираж 15 400 экз. Ответственность за содержание рекламы и публикаций «На правах рекламы» несут рекламодатели. ООО «Медиабюро Статус презенс». 105082, Москва, ул. Б. Почтовая, д. 26в, стр. 2. Бизнес-центр Post-Plaza, оф. 613. Тел.: +7 (499) 346 3902. E-mail: info@praesens.ru, www.praesens.ru. Мы ВКонтакте: vk.com/praesens. Отпечатано в типографии ООО «Риммини». Москва, ул. Верейская, д. 29, стр. 32а. Реклама
