Иноферт. Миоинозитол

Иноферт
(мио-инозитол) – естественная помощь
в улучшении фертильности
пары (мужчины и женщины)
Ярославль, 4 сентября 2014
Громова Ольга А.
Дефициты витаминов
A
Дефекты
лёгких
D
Дефекты
костей
C
E
Дефекты
развития
мозга
B1
Дефекты
конечностей
B2
Грыжи
PP
ДНТ
B6
B8
Расщелина нёба
B9
ВПС
B12
Краниостеноз
Врожденные пороки развития
Витамины A, D, C, E, группы В в
преконцепции и первом триместре
Эффективная профилактика врожденных пороков развития
Мио-инозитол для профилактики пороков
резистентных к фолиевой кислоте
• Прием миоинозитола профилактирует
– Расщелины нёба/губы (Krapels, 2004)
Krapels IP, Rooij IA, Wevers RA, Zielhuis GA, Spauwen PH, Brussel W, Steegers-Theunissen RP. Myo-inositol, glucose and zinc
status as risk factors for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in offspring: a case-control study. BJOG. 2004
Jul;111(7):661-8.
Мио-инозитол необходим для профилактики
пороков развития у пациенток,
резистентных к фолиевой кислоты
Прием миоинозитола
профилактирует
Фолат-резистентные ДНТ
(Cavalli, Copp, 2002; Shaw, 2008)
Cavalli P, Copp AJ. Inositol and folate resistant neural tube defects. J Med Genet. 2002 Feb;39(2):E5.
Shaw G. Inositol supplementation in pregnancies at risk of apparently folate-resistant NTDs. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol.
2008 Jul;82(7):543.
В исследовании 84 матерей,
родивших ребенка с
расщелиной неба и губы 102
матерей новорожденных без
дефектов, низкие показатели
содержания мио-инозитола в
плазме крови матери (<13,5
мкмоль/л) и низкое
содержание цинка в
эритроцитах (<189 мкмоль/л)
соответствовало повышенному
риску этого ВПР (миоинозитол:
отношение шансов 3,0, 95% ДИ
1.2-7.4; цинк: О.Ш. 2.0, 95% ДИ
0.8-4.8). Дети с ВПР также
имели более низкие уровни
мио-инозитола (<21,5
мкмоль/л) и эритроцитарного
цинка (<118 мкмоль/л , Krapels,
2004).
мио-инозитол оказывает все
свои эффекты через
активацию
зависимых белков
Например: Мио-инозитол - синергист
активных фолатов
Ген
Белок
AHCYL1 Аденозил
гомоцистеиназа 2
CASR
Белок-сенсор
кальция
Функция
Требует никотинамидинуклеотид (НАД) в качестве кофактор,
синергизм с фолатами (метилирование ДНК) и с
витамином РР
Определяет концентрации внеклеточного кальция,
активирует инозитол-кальциевый сигнальный каскад
Белок Са гомеостаза Гомеостаз кальция, рост и деление клеток.
в
эндоплазматическом
ретикулуме
CIB1
Са/интегринРегуляция апоптоза посредством магний-зависимых
связывающий белок 1 сигнальных белков типа MAPK; модулирует активность
инозитол-зависимых сигнальных каскадов, участвует в
дифференциации мегалобластов (синергизм с фолатами и
железом)
MECP2
Метил -CpGБелок хромосом, связывающий метилированные участки
связывающий белок 2 ДНК для регуляции генной экспрессии (синергизм с
фолатами)
PIP4K2A Фосфатидилинозитол Тромбопоэз, финальные стадии созревания
5-фосфат 4-киназа 2- мегакариоцитов и мегалобластов (синергизм с фолатами
альфа
и железом)
CHERP
Открытие
Миоинозитол
• В 1848 году немецкий химик
Либих открыл инозитол,
выделил из проростков.
• Это вещество в
классификацию витаминов в
1902 году, присвоив ему
название В8.
• Инозитол также называют
инозитом, а также
«витамином юности».
Ю́стус фон Ли́бих (нем. Justus
von Liebig; 12 мая 1803,
Дармштадт — 18 апреля 1873,
Мюнхен) — немецкий химик.
Систематический анализ более чем
37000 публикаций по миоинозитолу
•
Основная функция миоинозитола и
его производных - участие во
внутриклеточной передаче сигнала и
обеспечение функционирования
рецепторов
–
–
–
–
•
инсулина,
катехоламинов,
гормонов,
факторов роста и др.
Инозитол-зависимые белки
вовлечены в поддержку
жизнедеятельности
–
–
–
–
сердечнососудистой системы,
иммунитета
ЦНС.
репродуктивной системы и развитии
эмбриона
Громова О.А., Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Гришина Т.Р. Систематический анализ молекулярно-физиологических
эффектов миоинозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины, Эффективная
фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, №8, 2013.
Ростковое меню
Икра, молоки, сенена водорослей,
манго, папайа (Полинезия, Тайланд),
Льяное семя и другие семена, ягоды
(крыжовник, смородина, земляника,
черника, голубика, брусника), зеленый
горошек, фасоль (Россия),
Арбуз, особенно дыня, орехи, красный
виноград, тахина (Сирия, Узбекситан),
Персики (в том числе листья),
мандарины, красный виноград,
яблоко, например, принцип 5 фруктов
для девочки (Франция),
Шафран, кунжут, манго (Индия, Иран),
белый горох, белая фасоль, кус-кус
(Ближний Восток, еврейская кухня)
Высокая безопасность использования
мио-инозитола в клинической практике
•
Очень высокие дозы мио-инозитола
(12 г/сут) вызывали всего лишь легкие
побочные эффекты со стороны ЖКТ
(тошнота, метеоризм и диарея).
Тяжесть побочных эффектов не
возрастает с увеличением дозы.
•
В терапии СПКЯ обычно
используются дозы порядка 2..4 г/сут
(2..3 мес.), поэтому безопасность
препаратов мио-инозитола в
терапевтических дозах можно считать
весьма высокой.
Carlomagno G, Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(8):931-936.
Прием Иноферта:
запивать водой!
исключаем белки
(молоко)
и фитаты (соки)
для приготовления
Мио-инозитол – «забытый»
«упущенный» микронутриент
Молекулярные функции миоинозитола
Иноферт
стимулирует овуляцию
через активацию
мио-инозитол зависимых
белков задействованных в
оогенезе
Мио-инозитол-зависимые белки,
активность репродуктивной системы (1)
Ген
Белок
GNRHR
Рецептор
Стимулирует
секрецию
лютеинизирующего
гонадолибер гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего
ина
гормона (ФСГ).
В
передаче
сигнала
участвуют
G-белки,
активирующие фосфатидилинозитола-кальциевую
систему передачи сигнала.
Стимулирую Помимо участия во врожденном иммунитете и
щий фактор делении остеокластов, необходим для нормальной
1
колоний мужской и женской фертильности
макрофагов
CSF1R
Функция
Миоинозитол-зависимые белки,
активность репродуктивной системы (2)
Ген
Белок
FGFR2 Рецептор
2
фактора роста
фибробластов
KISS1 Рецептор гипоR
гонадотропина1
KITLG Лиганд «Kit»
LHCG Рецептор ЛГ
R
Функция
Инвазия
трофобласта,
развитие
зачатков
конечностей, морфогенез, остеогенез и развитие
кожи
Необходим для нормального физиологического
действия гонадолиберина, участвует в тонкой
настройке инвазии трофобласта
Участвует
в
кроветворении,
гаметогенезе,
меланогенезе посредством фосфорилирования
инозитол-зависимой киназы PI3K
Рецептор
лютеинизирующего
гормона;
активность опосредована миоинозитолом, Gбелками, Mg-зависимой аденилатциклазой.
Миоинозитол-зависимые белки,
активность репродуктивной системы (3)
Ген
Белок
PLCD1
PLCD3
ФосфатидилУчаствуют в инозитолтрифосфат- и Саинозитол фосфатазы зависимой передачи сигнала при развитии
δ1 и δ3
трофобласта и плаценты
PLCZ1
Фосфатидилинозитол
фосфодиэстераза ζ1
Активация
яйцеклетки
и
начало
эмбрионального развития до стадии
бластоцисты
SCP2
Неспецифический
белок-переносчик
липидов 2
Na-инозитол
котранспортер 2
Транспорт фосфолипидов,
регуляция стероидогенеза
SMIT2
Функция
холестерина,
Транспортирует внутрь клетки инозитол
(но не глюкозу)
Ткани,
концентрирующие
миоинозитол
•
•
•
•
•
•
Нервные клетки,
Нефроциты,
Гепатоциты,
Слёзная жидкость,
Хрусталик глаза,
Зрелые ооциты
Мио-инозитол и функции яичников
• Концентрация миоинозитола в
фолликулярной жидкости – маркер
качества ооцитов, незрелые
ооциты – ФЖ следы или нулевые
концентрации В8
• Миоинозитол нормализует
чувствительность тканей
яичников к инсулину,
гонадолиберину, ФСГ
• Производные миоинозитола играют
первостепенную роль в
формировании сигналов
концентрации Са2+ в процессе
созревания и активации ооцитов
Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, Chiu TT. Contribution of myo-inositol to reproduction. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol. 2009;147(2):120-3
Мио-Инозитол (4 г/сут) и
фолликулярная жидкость
Взаимосвязь между
концентрацией МИ с объемом
ФЖ, E2 и лучшим развитием
ооцитов позволяет
предположить, что более высокие
уровни МИ в ФЖ могут быть
связаны с хорошим состоянием
фолликула и качеством ооцитов
Мио-Инозитол, 4 г/сут
ооцит и качество эмбриона
Мио-инозитол увеличивает число эмбрионов хорошего
качества у пациенток с синдромом поликистозных
яичников
Иноферт применялся по 2 грамма утром и 2 грамма
вечером запивая 200 мл воды, 3 месяца
Длинный протокол ЭКО
Индукция
овуляции
Мио-инозитол – 4-х кратное
снижение риска ановуляторного
цикла за 24 недели приема
по 2 грамма/сут
• 70 женщин 18-35 лет с ановуляторным циклом,
• 35 пациенток Иноферт (200 мкг/сут фолиевой к-ты + 2 г/сут
миоинозитола), а 35 пациенток – только фолиевую (24 нед).
• Результаты:
– 5 из 35 получавших миоинозитол пациенток имели ановуляторный
цикл, в контрольной группе - 14 из 35 пациенток
– 4-кратное снижение ановуляторного цикла при приеме
иноферта (О.Р. 0.25, 95% ДИ 0.08-0.80, Р=0.016).
Venturella R, Mocciaro R, De Trana E, D'Alessandro P, Morelli M, Zullo F. [Assessment of the modification of the clinical,
endocrinal and metabolical profile of patients with PCOS syndrome treated with myo-inositol]. Minerva Ginecol. 2012;64(3):239243.
Короткий протокол ЭКО
Индукция
овуляции
1. Эффективность применения
Иноферта 4 г/сут отмечается у большинства
женщин уже начиная со 2-й недели
применения.
Большинство исследований указывает на
необходимость 2-4 мес курса
Carlomagno G, Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2011;15(8):931-936
2. Дозирование Мио-инозитола Иноферта
Для получения зрелой яйцеклетки при подготовке к ЭКО – 4000
мг/сут, 2 пакета по 1 г утром и 2 - вечером
Для лечения СПКЯ – 2000-4000 мг/сут
Антиоксидантный эффект – от 1000 мг/сут
При беременности должна поступать доза
рекомендованная для физиологической обеспеченности
– 1000 мг/сут (очень актуально при гестационном
3. Высыпать порошок 2 пакетов в 200-300
мл питьевой воды комнатной температуры,
размешать и выпить перед едой.
Синергизм с
фолатами и в
преодолении
фолатрезистентных ВПР
Потенцирование
овуляции,
лечение бесплодия,
поликистоза яичников
Иммунитет
Мио-инозитол
Терапия булимии,
депрессии и др. в
составе комплексной
терапии
Соединительная
ткань (кости, кожа,
ранозаживление
Метаболизм
сахаров (каскад
инсулина)
Гепатопротекция и
нефропротекция
Развитие эмбриона,
профилактика
макросомии
Сердечнососудистая система
Нейропротекция
Мио-инозитол в организме
Внеклеточный сигнал
(гормон, например инсулин)
Внутриклеточный
сигнал
(миоинозитол)
В8-зависимые
сигнальные
белки (всего
118)
Ожирение…
Выпадение волос…
.
.......
……Гиперпигментация…
…БЕСПЛОДИЕ 
Фрагмент пептида
субстрата инсулина1 (IRS-1)
Тирозиновый
остаток
Тирозинкиназный домен
рецептора инсулина
PI3K
B8
PKB
Ион магния
Физиологический
метаболизм углеводов
А
В
А
PIP3
PIP4
PIP5
PIP6
«А» тормозит «В»
PIP7
«А» активирует «В»
В
IP6K1
B8
Миоинозитол
PIP2
PIP3
PIP7
IP6K2
Апоптоз
PKB
Ветвь
активации
эффектов
инсулина
Апоптоз
Синтез белка
Расщепление глюкозы и
жиров, профилактика
ожирения
Ветвь инактивации
эффектов инсулина
Luo et al., 2003
PIP3
PIP3 активирует
РКВ
PIP3
PKB
Активация
эффектов
инсулина
PIP7
PIP7 предотвращает
связывание PIP3 и
инактивирует РКВ
Действие
инсулина на
клетку
Временной
интервал
действия
инсулина
PIP7
Инактивация
эффектов
инсулина
Синтезируемый IP6K1 инозитол пирофосфат
«PIP7» ингибирует сигнальный белок PKB, а
при делеции гена IP6K1 отмечается
активность PKB резко увеличивается в
скелетных мышцах, белой жировой ткани и
печени (Bhandari, 2011).
Животные с делецией гена IP6K1 задерживают
мио-инозитол и устойчивы к увеличению веса
при кормлении диетой с высоким содержанием
жиров в течение 15 недель.
Chakraborty, 2011
импедансное
исследование диспропорция
Мышцы/жировая ткань
Метаболический профиль пациентов в начале
и в конце 6-месячного использования
Миоинозитола (Minozzi, 2013).
Параметр
День 0
День 180
Р
АД сист, мм.рт.ст.
121 ± 10
119 ± 8
-
АД диаст, мм.рт.ст.
71 ± 4
69 ± 9
-
Инсулин, ,мкМЕ./мл
18± 8
15 ± 9
0.001
Глюкоза, ммоль/л
5.6 ± 0.5
4.7 ± 0.5
0.05
HOMA
5.8 ± 1.7
3.5 ± 1.1
0.05
Холестерин, ммоль/л
6.0 ± 1.8
5.0 ± 0.9
-
ЛПНП, ммоль/л
3.5 ± 0.8
3.0 ± 0.8
0.03
ТГ, ммоль/л
2.0 ± 1.2
1.8 ± 1
-
ЛПВП, ммоль/л
1.2 ± 0.2
1.3 ± 0.2
0.05
Метаболический профиль пациентов в начале
и
в
конце
6-месячного
использования
Миоинозитола (Minozzi, 2013).
Средние значения изменения параметров (Δ)
Прием миоинозитола
Контроль
Индекс
HOMA-IR
Адипонектин
мг/мл
ПОСТОЯННЫЙ АППЕТИТ - УКАЗЫВАЕТ
НА ДЕФИЦИТ МИО-ИНОЗИТОЛА
При ожирении на фоне дефицита миоинозитла, после приема пищи сохраняется
аппетит, а чувство насыщения не достигается.
Дизрегуляция аппетита возникает вследствие
резистентности к инсулину и, отчасти, за счет
«тлеющего» воспалительного процесса в
области амигдалы.
Активация сигнального фермента PKB активными
производными миоинозитола способствует нормализации
аппетита, противодействует чревоугодию
(Castro, 2013).
Сравнение противовоспалительного эффекта
миоинозитола и индометацина (уровни эйкозаноидов)
Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. Перспективы применения миоинозитола для повышения
репаративной способности кожи и поддержания состояния волос, Эстетическая медицина, 2014
При дефиците мио-инозитола …
нет цветущего вида …
… А клиника со стороны кожи схожа с СД2
Громова О.А., Торшин И.Ю., Гришина Т.Р. Перспективы применения миоинозитола для повышения
репаративной способности кожи и поддержания состояния волос, Эстетическая медицина, 2014
А
PI3Kg +/+
Ж
Г PI3Kg +/+
PI3Kg +/+
При дефиците
миоинозитола
ухудшается
ранозаживление
Б
PI3Kg -/-
Д
PI3Kg -/-
З
Е
Направленност
ь движения,
cosθ
Направленност
ь движения,
cosθ
В
PI3Kg
Нет поля Эл. поле
PI3Kg
PI3Kg -/-
РАНА:
Электротаксис
кератиноцитов
осуществляется через
миоинозитол-зависимый
белок PI3K-гамма.
Делеция гена PI3Kg
уменьшает способность
кератиноцитов
передвигаться под
воздействием
электрического поля и
нарушает процесс
заживления эпителия
Zhao M, Electrical signals
control wound healing
through phosphatidylinositol-3-OH kinasegamma and PTEN. Nature.
2006
Нет поляЭл. полеОбр. полярность
Миоинозитол и цикл волос
Нарушения процессов роста и выпадения волос характерны
для диабета, ожирения, СПКЯ. Рост волос зависит от
обеспеченности многими микронутриентами (цинк, селен,
железо, магний, кальций, медь, витамины А, D и др.).
Мионозитол вовлечен в регуляцию цикла развития
волосяных фолликул (т.н. «жизненного цикла волос»).
Анаген (период роста), катаген (переход от одной
стадии к другой) и телоген (выпадение волос)
Нарушения цикла волос при экспериментальной делеции
гена инозитолтрифосфатного рецептора 3 (Itpr3)
При участии рецептора миоинозитола формируется нормальная плотность
волосяного покрова (число волос на 1 см2);
волосы более прочные, блестящие и крепко удерживаются в волосяных фолликулах
Sato-Miyaoka M, Regulation of hair shedding by the type 3 IP3 receptor. J Invest Dermatol. 2012;132(9):2137-47
Повышения IP3R3 в быстро
обновляющихся тканях.
А) Окрашивание IP3R3 в клетках
эпителия тонкого кишечника. Черные
стрелки указывают на окрашивание
IP3R3; Синие стрелки указывают на
отсутствие окрашивания IP3R3.
Б) Окрашивание IP3R3 хорошо
заметно в волосяном фолликуле.
Sato-Miyaoka M, Hisatsune C. Regulation of
hair shedding by the type 3 IP3 receptor. J
Invest Dermatol. 2012;132(9):2137-47.
Участие миоинозитола в формировании
гликозил-инозитоловых «якорей» белков
• Нарушение процесса прикрепления и
открепления белков, закрепленных на
поверхности сперматозоидов с
помощью миоинозитол-зависимых
ГФИ-якорей, приводит к мужскому
бесплодию.
Ueda Y, Yamaguchi R, Ikawa M. PGAP1 knock-out mice show
otocephaly and male infertility. J Biol Chem. 2007;282(42):30373-80.
• белок PGAP1 (пост-ГФИ
белок 1) отделяет
пальмитиновую
кислоту от
миоинозитола в ГФИякорях.
Экспериментальная
делеция гена PGAP1
От самцов с дефицитом
миоинозитола мышата
характеризуются гипотрофией,
задержкой развития, ВПР и
повышенной смертностью
Миоинозитол необходим для поддержания
термотаксического ответа сперматозоидов
при движении по яйцевод
Bahat A, Eisenbach M. Human sperm thermotaxis is mediated by phospholipase C and inositol
trisphosphate receptor Ca2+ channel. Biol Reprod. 2010;82(3):606-16.
Миоинозитол улучшает
подвижность и
митохондриальную
функцию
сперматозоидов у пациентов с
олигоастенотератоспермией.
Обшая подвижность
сперматозоидов у пациентов с
ОАТС (n=20) и в контрольной
группе (n=20) до и после
инкубации с миоинозитолом в
течение 2 часов
Condorelli RA, La Vignera S, Bellanca S, Vicari E, Calogero AE. Myoinositol: does it improve sperm
mitochondrial function and sperm motility? Urology. 2012;79(6):1290-5.
Процент ооцитов, оплодотворенных нормальными
сперматозоидами и сперматозоидами с делецией гена
инозитол полифосфат-5-фосфатазы (Inpp5b) низкий
У 30-40 ооцитов была удалена зона пеллюцида и их осеменяли сперматозоидами
в концентрации 1.3x106 клеток/мл (А) или 2.6х106 клеток/мл (Б).
Marcello MR, Evans JP. Multivariate analysis of male reproductive function in Inpp5b-/- mice reveals
heterogeneity in defects in fertility, sperm-egg membrane interaction and proteolytic cleavage of sperm
ADAMs. Mol Hum Reprod. 2010;16(7):492-505.
Выводы
1. парам готовящимся к ЭКО, и мужчинам и
женщинам рекомендуется включить Миоинозиол 2..4 г/сут 3 месяца.
2. Доказательная база:
A) Сокращение МЕ ФСГ (повышение вероятности
наступления беременности)
B) Улучшение качества спермы, ооцитов,
эмбрионов
C) Большая вероятность увеличения частоты
имплантации эмбриона
D) Снижение пресса коморбидных нарушениям
фертильности заболеваний – ожирение, СПКЯ,
СД2, СД1.
Избыточная
активность
андрогенов
Олигоовуляция/
ановуляция
Симптоматика
ПМС
Алопеция
Гирсутизм, акне
Поликистозные
яичники
СПКЯ
Центральное
ожирение и
дислипидемия
Стрии
Повышенный
уровень ЛГ
Ночные апноэ
Гипер-инсулинемия
Снижение
антиоксидантного
ресурса плазмы
Миоинозитол
Главный результат использования
Иноферта в программах подготовки
к ЭКО – четкое формирование
одного доминирующего зрелого
фоликула, снижение доз
гормональной стимуляции,
избежание синдрома истощения
яичников