ГОРМОНЫ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ

56
ГОРМОНЫ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
5 2008
Метаболический синдром, или синдром Х, — комплекс метаболических, гормональных и клинических
нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность — недостаточный биологический ответ
клеток на действие инсулина при его достаточной
концентрации в крови. Основанием для выделения
синдрома послужили исследования, показавшие
патогенетическую связь и частое сочетание центрального ожирения, эссенциальной гипертонии,
инсулинорезистентности, нарушения липидного
обмена. В патогенезе метаболического синдрома важную роль играют такие факторы, как неправильное
питание, сниженная физическая активность, стресс,
курение, алкоголь, а также факторы окружающей
среды. Впервые термин был предложен профессором
G. M. Reaven в 1988 году, а в 1989-м году J. Kaplan ввел
термин «смертельный квартет», который объединил
абдоминальное ожирение, нарушение толерантности
к глюкозе, гиперинсулинемию и артериальную гипертензию. Термин подчеркивал значение сочетания
артериальной гипертонии, ожирения, сахарного
диабета и повышения уровня холестерина крови,
приводящих к высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы ряд
исследователей дополнили понятие метаболического
синдрома такими характеристиками, как гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия,
высокий уровень С-пептида, и другими [3, 4].
Процессы питания и пищевого поведения организма контролируются сложной системой, центральным звеном которой является гуморальная
регуляция. Ведущую роль в регуляции играют желудочно-кишечные, или гастроинтестинальные,
гормоны, представляющие собой полипептиды
и амины. Источником этих соединений служат
эндокринные клетки слизистой оболочки желудка,
12-перстной кишки, поджелудочной железы и кишечника. В отличие от клеток эндокринных желез
эти клетки не объединены в железистую структуру,
а расположены среди других клеток слизистого
слоя [33]. В настоящее время известно более 20
гастроинтестинальных гормонов и биологически
активных веществ, отвечающих за поддержание
метаболического и энергетического баланса организма. К наиболее важным гормонам относят
грелин, лептин, холецистокинин, адипонектин,
нейропептид YY, обестатин и др. [1, 14, 31, 34]. Перечень гастроинтестинальных гормонов непрерывно
пополняется, появление новых гормонов открывает перспективы для дальнейших клинических
исследований.
Желудочно-кишечные гормоны оказывают регуляторное влияние на клетки-мишени различными
способами: эндокринным (доставляются к органаммишеням общим и региональным кровотоком), паракринным (диффундируют через интерстициальную ткань к рядом расположенной клетке), все они
продуцируются также нервными клетками и играют
роль нейротрансмиттеров [21].
Рассмотрим основные гормоны пищевого поведения и их эффекты.
Грелин — пептидный гормон, состоящий из 28
аминокислотных остатков. Открыт в 1999 году
японскими учеными [26]. Гормон секретируется
желудком и тонким кишечником, а затем поступает
в кровеносное русло [15]. Он способен преодолевать
гематоэнцефалический барьер, воздействуя на гипоталамус [12, 16, 29]. Эффект грелина опосредуется
через рецептор, стимулирующий секрецию гормона
роста, который широко распространен в тканях
организма человека [30, 34).
Грелин — гормон, вызывающий чувство голода, участвующий в адаптивном ответе организма
на потерю веса [6, 14, 22]. Во время воздержания
от еды уровень этого биологически активного вещества в крови начинает повышаться и падает сразу
после приема пищи [13, 24]. Повышенный уровень
грелина в организме вызывает активацию ферментов, отвечающих за отложение жировых запасов,
и уменьшает потребление уже имеющихся жировых
отложений, таким образом, стабилизируя их [36].
Повышение уровня грелина в плазме крови после
снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет роль в долгосрочной регуляции веса тела [14, 38]. В эксперименте введение
глюкозы снижает концентрацию грелина в плазме
крови [19]. Предполагается, что грелин может также
влиять на показатели кровяного давления. Низкий
уровень грелина рассматривается как фактор риска
диабета второго типа и гипертензии [38].
reviews
и глюкокортикоиды усиливают экспрессию,
в то время как катехоламины, цАМФ и длинноцепочечные жирные кислоты ингибируют
экспрессию лептина.
Повышение уровня циркулирующего в крови лептина стимулируют такие патологические
состояния, как ожирение и гипертензия [1, 14,
27]. Парадоксально, но ожирение у человека
связано в первую очередь не с недостатком
лептина, а с устойчивостью к нему, наблюдается устойчивость к эндогенному лептину
у людей, страдающих ожирением, который
секретируется у них в избытке. Молекулярные аспекты устойчивости к лептину — одна
из основных задач, решение которой приведет
к управлению энергетическим балансом у людей с ожирением. Несмотря на повышенную
концентрацию в плазме крови, лептин либо
в силу каких-то причин не попадает в ЦНС,
либо из-за мутации в рецепторе не способен
вызвать нормальный клеточный ответ, в результате чего отсутствует сигнализация в центре насыщения — гипоталамусе. Наблюдается
лептинорезистентность [31].
Лептин обладает мощным инсулин-ингибиторным действием, а также механизмом, благодаря
которому существенно изменяется метаболизм углеводов. Таким образом, можно говорить о наличии
молекулярного синергизма в функционировании
двух важнейших регуляторов углеводного обмена —
инсулина и лептина. Лептин является гормоном
стресса и может быть вовлечен в общий стрессовый
ответ [33]. Уровень его в плазме крови колеблется
в зависимости от времени суток, его концентрация
в ночное время примерно на 20 – 30% ниже по сравнению с дневным. Кроме того, лептин подавляет
активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой
системы, являясь, таким образом, необходимым
сигналом эндокринного ответа, способствующим
своеобразной защите организма от стресса и, следовательно, от возникновения стресс-индуцированных заболеваний (например, язвенной болезни).
В последних научных исследованиях показано,
что даже умеренное недосыпание быстро нарушает
обмен грелина и лептина [38]. Генетически человеческий организм запрограммирован на то, чтобы
бодрствовать ночью только в двух случаях: при
необходимости поиска пищи и защиты от опасности. Чтобы запастись энергией, человеку необходимо усиленное питание. Поэтому, по последним
научным данным, недосыпающий современный
человек часто оказывается ночью у холодильника
с непреодолимым желанием поесть.
Холецистокинин (ХЦК-ПЗ) — это полипептид, первоначально изолированный в виде 33
аминокислот, а затем в форме 39, образующийся
в хромафинных клетках двенадцатиперстной кишки, а также, но в меньших количествах, в тощей
обзоры
57
Лептин — первые сведения об этом гормоне
появились в 1995 году. Лептин — пептид, состоящий из 145 аминокислотных остатков и имеющий
внутримолекулярную дисульфидную связь между
С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117. Лептин является секретируемым продуктом ОВ-гена, он продуцируется адипоцитами подкожной жировой клетчатки. Лептин синтезируется
также в плаценте и желудке. По своей структуре он
близок к первому классу цитокинов [1, 8].
Основная роль лептина — обеспечение афферентной сигнализации в центральную нервную
систему (ЦНС) о количестве жировой ткани [33].
Специфическая транспортная система лептина
позволяет этому белку легко проходить гематоэнцефалический барьер, оказывая свое влияние
как в ЦНС, так и на периферии. Лептин находится
в крови в свободной и связанной формах, играет
ведущую роль в коррекции энергетического баланса
организма, принимая участие в снижении веса тела
и регуляции аппетита, ингибируя по механизму отрицательной обратной связи синтез гипоталамического нейропептида Y, продуцируемого нейронами
дугообразного ядра, что приводит к повышению
тонуса симпатической нервной системы и расходу
энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [1, 33]. Лептиновые
рецепторы находятся в ядрах гипоталамуса, а также
в периферических тканях и органах. Форма рецептора лептина принадлежит к классу цитокиновых
рецепторов, отсюда понятно влияние большинства
цитокинов на уровень лептина [18].
Концентрация лептина в крови находится в прямой зависимости от количества жировой ткани
в организме [8]. Уровень лептина зависит от пола,
возраста, состояния развития организма как в норме,
так и при патологии. При ожирении уровень плазменного лептина значительно повышается, причем
у женщин гораздо выше, чем у мужчин [27]. Сравнительно низкое содержание лептина у мужчин
коррелирует с циркуляцией в крови тестостерона,
в то время как эстрогены осуществляют стимуляцию
продукции лептина у женщин. Другими словами,
половой диморфизм однозначно определяет повышенное содержание жировых клеток в организме
женщины. Печальным доказательством этого является целлюлит большинства женщин с нарушениями
гормональной регуляции. Установлена прямая корреляция между объемом бедер у женщин и концентрацией лептина. Интересно, что окружность талии
не является показателем, отражающим концентрацию лептина в крови как у мужчин, так и у женщин.
Научные разработки показали, что ни уровень плазменного лептина, ни его секреция никак не изменялись в процессе интенсивных занятий аэробикой
или других активных энергоемких действий. Экспрессия лептина увеличивается после приема пищи
и уменьшается при диабете и голодании. Инсулин
58
5 2008
и подвздошной кишке. Действие холецистокинина,
обусловленное активным фрагментом его молекулы — карбоксилтерминальной группой, является
физиологическим [8, 27].
Поступающий в кровоток из двенадцатиперстной кишки холецистокинин стимулирует секрецию
поджелудочной железы, а также сокращение гладкой
мускулатуры желчного пузыря и поступление его
содержимого в кишечник. Наряду с сокращением
желчного пузыря ХЦК-ПЗ способствует расслаблению сфинктера Одди. В норме ХЦК-ПЗ приводит
к уменьшению объема желчного пузыря на 30–80%
[28]. Холецистокинин, как и другие гастроинтестинальные гормоны, является нейротрансмиттером.
Определены два вида рецепторов холецистокинина,
первый тип рецепторов находится в желудочнокишечном тракте и называется алиментарным (РЦ1), а второй тип рецепторов, или РЦ-2, обнаружен
в мозге [14]. Нейроэндокринные функции гормона
позволяют регулировать многие функции желудочно-кишечного тракта, включая чувство сытости.
Если грелин играет роль в долгосрочной регуляции
веса тела, то холецистокинин является ключевым
гормоном, обеспечивающим краткосрочную регуляцию веса тела. Этот гормон регулирует потребление
пищи человеком, он выделяется после еды в тонком
кишечнике и подавляет чувство голода, воздействуя
на специфические рецепторы [33, 37].
Адипонектин — пептидный гормон, так же
как лептин, синтезируется в адипоцитах жировой
ткани. Адипонектин регулирует энергетический
гомеостаз и оказывает противовоспалительный
и антиатерогенный эффекты [40]. Уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, которые при этом повышаются
(лептин, резистин) [41]. Показано, что снижение
экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью и что гормон связан с метаболизмом глюкозы. Адипонектин оказывает антагонистический эффект на активность ФНО-α, выполняет
протективную функцию против гипергликемии,
инсулинорезистентности и атеросклероза, то есть
противодействует формированию метаболического
синдрома. Похудание сопровождается увеличением
уровня адипонектина в крови [2, 41].
Нейропептид YY — гормон вырабатывается в кишечнике по всей его длине, однако в дистальных отделах он синтезируется в значительно
больших количествах. Гормон имеет целый ряд
рецепторов. Он выделяется в кровоток после еды,
а при голодании уровень гормона падает. По литературным данным, этот пептид уменьшает чувство
голода и количество потребляемой пищи. У людей, страдающих ожирением, в отличие от лептина
сохраняется чувствительность к подавляющему
аппетит действию нейропептида YY, что может
оказаться полезным при создании лекарственных
препаратов от ожирения [35].
Амилин и панкреатический полипептид YY —
пептидные гормоны, секретируются В-клетками
поджелудочной железы и ингибируют опорожнение
желудка и секрецию соляной кислоты в желудке
[9, 33]. Гормоны выделяются после приема пищи,
подавляют аппетит и снижают массу тела. Аноректический эффект этих гормонов может частично
объясняться замедлением опорожнения желудка.
Данные гормоны регулируют гомеостаз глюкозы
в организме человека [5, 14, 32].
Глюкагонподобные пептиды-1 и -2 и оксимодулин. Клетками кишечника вырабатывается крупный
белок-предшественник, из которого под воздействием
специальных ферментов образуются оксимодулин
и глюкагонподобные пептиды-1 и -2 (GLPs). GLP-1
выделяется после еды и стимулирует выработку инсулина [5, 7, 39]. Периферическое введение этих гормонов
приводит к снижению аппетита у людей и животных
[17, 20]. Агонисты рецепторов используют в качестве
регуляторов гомеостаза глюкозы в крови у больных
диабетом второго типа [11, 25]. В эксперименте с участием добровольцев, страдающих ожирением, было доказано, что прием этих веществ вызывает повышение
расхода энергии, причем эффект становится заметным
уже в течение первых четырех дней [23].
Обестатин — пептид, состоящий из 23 аминокислотных остатков. Гормон был открыт в 2005 году.
Является родственным гормоном грелина и образуется из общего с ним предшественника в кишечнике. В литературе известен как «антигрелин».
В настоящее время изучение гормона находится
на стадии экспериментальных исследований. Продемонстрировано, что он снижает аппетит и соответственно количество употребляемой пищи и вес тела.
Обестатин при введении крысам замедляет процесс
опорожнения желудка и продвижение пищи по кишечнику. Если возложенные на гормон ожидания
оправдаются, то его открытие может лечь в основу
нового средства для подавления аппетита [10].
За последние годы появилось много работ о роли
гормонов пищевого поведения в физиологических
и патофизиологических процессах, однако целый
ряд вопросов остается нерешенным. Предполагается,
что дальнейшие исследования откроют новые биологические активные вещества, участвующие в механизмах,
которые регулируют аппетит и расход энергии.
Изучение механизмов действия и содержания гормонов, регулирующих пищевое поведение, будет способствовать разработке новых подходов в создании
лекарственных препаратов, направленных на лечение
ожирения как диетиндуцированного, так и связанного с различными патологическими состояниями, при
которых имеют место метаболические, гормональные
и энергетические нарушения. В связи с этим вполне
оптимистичным представляется использование гормонов пищевого поведения или их аналогов для регуляции и коррекции патогенетических механизмов
метаболических расстройств.
1. Манцорос, Х. С. Современные представления о роли лептина
в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний человека / Х. С. Манцорос // Междун. журн. мед. практики. — 2000. — № 9. —
С. 57 – 67.
2. Селиванова, А. В. Ожирение и сахарный диабет / А. В. Селиванова, Н. Г. Ракова, М. М. Федорова и др. // Лаборатория. — 2005. —
№ 1. — С. 12 – 15.
3. Ткачева, О. Н. Метаболический синдром у женщин / О. Н. Ткачева // Медико-социальные аспекты отечественного здравоохранения.
Актуальные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних
болезней. — 2007. — С. 216 – 227.
4. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка // Соnsilium medicum. — 2002. — Т. 4, № 11. — С. 12 – 15.
5. Abbott, C. R. The inhibitory affects of peripheral administration of
peptide YY (3 – 36) and glucagons-like peptide-1 on food intake are attenuated by ablation of the vaqal-brainstem-hypothalamic pathway / C. R. Abbott et al. // Brain Res. — 2005. — Vol. 1044. — P. 127 – 131.
6. Abizaid, A. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite / A. Abizaid, Z. B. Liu, Z. B. Andrews et al. // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol.
116. — P. 3229 – 3239.
7. Baggio, L. L. Oxyntomodulin and glucagons-like peptide-1 differentially regulate murine food intake and energy expenditure / L. L. Baggio,
Q. Huang, T. J. Brown et al. // Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. —
P. 546 – 558.
8. Barrachina, M. D. Synergistic interaction between leptin and cholecystokinin term food intake in lean mice / M. D. Barrachina, V. Martinez,
L. Wang et al. // J. List. — 1997. — Vol. 94, № 19. — P. 10455 – 10460.
9. Batterham, R. L. Gut hormone PYY (3 – 36) physiologically inhibits
food intake / R. L. Batterham [et al. ] // Nature. — 2002. — Vol. 418. —
P. 650 – 654.
10. Chartrel, N. Comment on ‘Obestatin? A peptide encoded by the ghelin
gene, opposes ghrelin’ s effects on food intake’ / N. Chartrel, R. AlvearPeres, J. Leprince et al. // Sciense. — 2007. — Vol. 315. — P. 766.
11. Cohen, M. A. Oxyntomodulin suppresses appetite and reduce food
intake in humans / M. A. Cohen [et. al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. —
2003. — Vol. 88. — P. 4696 – 4701.
12. Cowley, M. A. The distribution and mechanism of action of ghrelin
in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy
homeostasis / M. A. Cowley, R. G., Smith S. Diano et al. // Neuron. —
2003. — Vol. 37. — P. 649 – 661.
13. Cummings, D. E. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss
or gastric bypass surgery / D. E. Cummings [et al. ] // N. Engl. J. Med. —
2002. — Vol. 346. — P. 1623 – 1630.
14. Cummings, D. E. Gastrointestinal regulation of food intake/D. E. Cummings, J. Overduin//J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117, № 1. — P. 13–23.
15. Date, Y. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide,
is synthesized in distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts
of rats and humans / Y. Date, M. Kojima, H. Nosoda et al. // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — P. 4255 – 4261.
16. Date, Y. Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate
gastric acid secretion / Y. Date, M. Nakazato, N. Murakami et al. // Biochem.
Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 280. — P. 904 – 907.
17. Degen, L. Effect of peptide YY3–36 on by food intake in humans/L. Degen [et al. ] // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 1430 – 1436.
18. Dixit, V. D. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells / V. D. Dixit,
E. M. Schaffer, R. S. Pyle et al. // J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. —
P. 57 – 66.
19. Doi, A. IA2-beta, but not IA2, is induced by ghrelin and inhibits glucose-stimulated insulin secretion / A. Doi, T. Shono, M. Nishi et al. // Pros.
Nat. Acad. Sci. — 2006. — Vol. 103. — P. 885 – 890.
20. Drucker, D. J. Biological actions and therapeutic potential of the
glucagons-like peptides / D. J. Drucker // Gastroenterology. — 2002. — Vol.
122. — P. 531 – 544.
21. Drucker, D. J. The biology of incretin hormones / D. J. Drucker // Cell Metab. — 2006. — Vol. 3. — P. 153 – 165.
22. Grove, K. L. Is ghrelin a signal for the development of metabolic systems? / K. L. Grove, M. A. Cowley // J. Clin. Invest. — Vol.
115. — P. 3393 – 3397.
23. Gutzwiller, J. P. Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans / J. P. Gutzwiller [et al. ] // Gut. —
1999. — Vol. 44. — P. 81 – 86.
24. Hagg, A. Serum ghrelin levels are inversely correlated
with body mass index, age, and insulin concentrations in
normal children and are markedly increased in Prader-Willi
syndrjme / A. Hagg, A. Hoch, F. Geler et al. // J. Clin. Endocr. —
2003. — Vol. 88. — P. 174 – 178.
25. Katsuura, G. Roles of pancreatic polypeptide in the regulation of food intake / G. Katsuura, A. Asakawa, A. Inui // Peptides. — 2002. — Vol. 23. — P. 323 – 329.
26. Кojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach / M. Кojima, H. Nosoda, Y. Date et
al. // Nature. — 1999. — Vol. 402. — P. 656 – 660.
27. Matson, C. A. Cholecystokinin and leptin act synergitically
to reduce body weight / C. A. Matson, D. F. Reid, T. A. Cannon et
al. // Am. J. Psysiol. — 2000. — Vol. 278. — P. 1275 – 1278.
28. Moran, T. H. Gastrointestinal safiety signals II. Cholecystokinin / T. H. Moran, K. P. Kinzig // Am. J. Physiol. — 2004. — Vol.
286. — P. 383 – 395.
29. Nakazato, M. A role for ghrelin in central regulation of
feeding / M. Nakazato, N. Murakami, Y. Date et al. // Nature. —
2001. — Vol. 409. — P.194 – 198.
30. Popovic, V. Chrelin main action on the regulation of
growth gormone release is exerted at hypothalamic level / V. Popovic, D. Miljic, D. Micic et al. // J. Clin. Endocrin.
Metabol. — 2003. — Vol. 88. — P. 3450 – 3453.
31. Ritter, R. C. Gastrointestinal mechanisms of satiation for
food / R. C. Ritter // Physiol. Behav. — 2004. — Vol. 84. — P. 249 – 273.
32. Rushing, P. A. Amylin: a novel action in the brain to reduce body
weight / P. A. Rushing, M. M., Hagan R. J. Seeley et al. // Endocrinol. —
2000. — Vol. 141. — P. 850 – 853.
33. Strader, A. D. Gastrointestinal hormones and food intake / A. D. Strader, S. C. Woods // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 175 – 191.
34. Takaya, K. Ghrelin strongly stimulates growth hormone (GH) release
in humans — 2000 / K. Takaya, H. Ariyasu, N. Kanamoto // J. Clin. Endocr.
Metab. — Vol. 85. — P. 4908 – 4911.
35. Tebbe, J. J. Central neuropeptide Y receptors are involved in 3rd
ghrelin induced alteration of cjlonic traansit time in rats / J. J. Tebbe,
C. G. Tebbe, S. Mronga et al. // BMC Gastroenterol. — Vol. 5. — P. 5.
36. Theander-Carrillo, C. Ghrelin action in brain controls adipocyne metabolism/C. Theander-Carrillo, P. Wiedmer, P. Cettour-Rose et al.//J. Clin.
Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 1983–1993.
37. Tsunoda, Y. Cholecystokinin synthesizes and secretes leptin in isolated canine gastric chief cells / Y. Tsunoda, H. Yao, J. Park et al. // Biochem.
Biophys. Res Commun. — 2003. — Vol. 310. — P. 681 – 684.
38. Wu, J. T. Ghrelin. Integrative neuroendocrine peptide in health
and disease / J. T. Wu, J. G. Kral // Ann. Surg. — 2004. — Vol. 239, № 4. —
P. 464 – 474.
39. Wynne, K. Oxyntomodulin reduces body weight in overweight
in overweight and obese subjects: a double-blind, randomised,
controlled trial / K. Wynne [et. al. ] // Diabets. — 2005. — Vol. 54. —
P. 2390 – 2395.
40. Yalniz, M. Serum adipokine and ghrelin levels in nonalcoholic steatohepatites / M. Yalniz, I. H. Bahcecioglu, H. Ataseven et al. // Mediators
of inflammation. — 2006. — Vol. 6. — P. 34295.
41. Yildiz, B. O. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin,
adiponectin, and leptin in human obesity / B. O. Yildiz, M. A. Suchard,
M. L. Wong et. al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101,
№ 28. — P. 10434 – 10439.
reviews
обзоры
59
ЛИТЕРАТУРА