Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и

Максимович Н.А., Беляева Л.М., Зинчук В.В., Максимович Н.Е.
ГрГМУ, БелМАПО
Эффективность поливитаминов,
препаратов рыбьего жира
и эналаприла в коррекции
дисфункции эндотелия у детей
и подростков с вегетативными
расстройствами
Вегетативная дисфункция (ВД) – одно из самых распространенных
заболеваний детского и подросткового возраста. Существующие до настоящего времени традиционные способы ее патогенетического лечения зачастую приводят только к временной ликвидации вегетативных
расстройств. По-прежнему остается высоким риск (до 50%) трансформации ВД в сердечно-сосудистые заболевания атерогенного генеза,
смертность от которых не имеет тенденции к снижению [11]. Первые липидные пятна на внутренней стенке аорты и коронарных артерий отмечаются у детей и подростков при действии на организм ряда факторов
риска (ФР) сердечно-сосудистой патологии [3, 9, 14]. Это указывает на
целесообразность разработки более совершенных способов коррекции и профилактики данных нарушений, в первую очередь, у детей и
подростков с ВД, значительно отягощенной ФР.
Перспектива решения этого вопроса появилась в связи с открытием
новых свойств эндотелия сосудов и с внедрением в клиническую практику неинвазивных методов диагностики дисфункции эндотелия (ДЭ) как
раннего признака атеросклероза [4, 9]. ДЭ характеризуется снижением
продукции эндотелием оксида азота (NO) – соединения-мессенджера
механизмов вазодилатации.
Благоприятное влияние на функцию сосудистого эндотелия у взрослых оказывают витамины, такие как C, E, А, фолиевая кислота, цианокобаламин и другие [15]. Их положительный эффект связывают со способностью уменьшать активность окислительных процессов, ингибировать
процессы ремоделирования сосудистой стенки и восстанавливать активность эндотелиальной NO-синтазы, что улучшает эндотелий- зависи42
Клиническая фармакология
мую вазодилатацию (ЭЗВД) у пациентов с высоким риском кардиоваскулярных заболеваний.
Обнаружено восстановление патологически сниженной ЭЗВД при
лечении артериальной гипертензии у взрослых малыми дозами эналаприла и другими ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ) [12]. Последние подавляют образование ангиотензина II и уменьшают разрушение брадикинина, являющегося мощным стимулятором
высвобождения NO эндотелием.
„ ЦЕЛЬ
Оценка эффективности медикаментозной коррекции ДЭ сосудов у
детей и подростков при наличии у них ВД с высокой отягощенностью
ФР путем приема профилактических доз поливитаминов, рыбьего жира
и низких доз ингибиторов АПФ.
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследования выполнены на 248 детях и подростках обоего пола в
возрасте от 8 до 17 лет. Контрольную группу составили 190 здоровых
детей и подростков. В опытную группу вошли 58 детей и подростков с
ВД с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы с
высоким уровнем отягощенности факторов риска (УОФР) атеросклероза, которым осуществлено углубленное стационарное обследование
и лечение в условиях соматического отделения УЗ «Детская областная
клиническая больница» г. Гродно.
С целью верификации диагноза все больные подвергнуты полному
клиническому, инструментальному и лабораторному обследованию. У
всех детей и подростков была осуществлена оценка уровней физического развития, уровня отягощенности ФР атеросклероза и выполнен
тест с реактивной гиперемией. Оценку уровня УОФР атеросклероза осуществляли объективными методами (определение уровня АД) и путем
тщательного сбора анамнеза жизни по общепринятой методике [4].
В качестве основных ФР ДЭ анализировали наличие наследственной отягощенности по сердечно-сосудистой патологии атерогенного
генеза у кровных родственников 3-х поколений, наличие повышенного
нормального АД, пассивного и/или активного курения, гиподинамии,
атерогенного питания и воздействия стресса. Каждому из ФР была присвоена стандартная система оценки: наличие ФР обозначали «единицей», а отсутствие – «нулем». Установлен относительный индивидуальный уровень отягощенности ФР каждого испытуемого (от «0» до «6»
условных единиц). Уровень отягощенности в 5 или в 6 условных единиц
ФР считали высоким.
В основу коррекции дисфункции эндотелия положен способ модуляции NO-синтетазных свойств эндотелия сосудов. С этой целью использованы следующие фармакологические способы: включение в традиционные схемы лечения ВД препаратов с эндотелий-протекторным и
антиоксидантным механизмами действия – поливитаминов и препаратов рыбьего жира, а также ингибиторов АПФ, повышающих продукцию
NO путем активации эндотелиальной изоформы NO-синтазы.
В качестве поливитаминного (ПВ) препарата использовали ундевит
(ЗАО «Технолог», Украина, регистрационный номер – № Р.05.00/01742).
«Рецепт» № 4 (66), 2009
43
Получены
обнадеживающие
результаты по
восстановлению
ЭЗВД у взрослых при
приеме препаратов
рыбьего жира,
содержащего ω-3
полиненасыщенные
жирные кислоты
(эйкозапентаеновую
и декозагексаеновую)
и при употреблении
в пищу мяса морских
животных и рыбьего
жира [6, 7].
Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла
в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами
В качестве источника ω-3 полиненасыщенных жирных кислот и жирорастворимых витаминов использовали – азеликапс-вита, содержащий
рыбий жир, обогащенный витаминами А и Д (УП «Минскинтеркапс»,
Республика Беларусь, регистрационный номер Б-1-ЛС№98/277/568).
Из группы лекарственных средств ингибиторов АПФ использовали –
эналаприл (фирма «Холден Медикал B.V.», регистрационный номер –
Р.№ 04/11/1235).
Все больные опытной группы по способу коррекции были разделены на 4 подгруппы. Больные 1-й подгруппы (n = 20) получали традиционное лечение (ТЛ) ВД, а 3–4 подгрупп на фоне ТЛ ВД получали: ундевит
(2-я подгруппа, n = 14), препарат рыбьего жира – азеликапс-вита (3-я
подгруппа, n = 10) и эналаприл (4-я подгруппа, n = 14).
Лекарственные средства, обладающие способностью влиять на активность системы «L-аргинин-NO», детям и подросткам с ВД отдельных
подгрупп назначались в следующих средних возрастных терапевтических дозах: ундевит – по 1 драже в день; витаминизированный препарат
рыбьего жира – азеликапс-вита (далее – рыбий жир) в дозе равной 1
капсуле (0,5 г) на 10 кг массы тела, но не более 4-х капсул в день, эналаприл – в дозе 0,05 мг/кг массы тела в сутки.
Все больные с ВД проходили 2-х недельный стационарный курс лечения по вышеуказанным схемам. Исследуемые подгруппы больных детей
и подростков не отличались по половым, возрастным и массо-ростовым
показателям (p>0,05). Контрольную группу составили практически здоровые дети и подростки с низким (2 условные единицы) уровнем ФР без
признаков ДЭ.
Для диагностики ДЭ у детей и подростков использовали неинвазивный тест с реактивной гиперемией по общепринятой методике с исследованием максимального прироста пульсового кровотока (ΔПКмакс.) в
предплечье на реоанализаторе (Реоанализатор 5А-05, Украина) [1].
У больных с ВД и у здоровых детей и подростков контрольной группы (n = 10) изучена продукция NO, состояние антиоксидантной защиты
(АОЗ) и агрегационные свойства тромбоцитов. Продукцию NO изучали с
помощью определения концентрации стабильных метаболитов оксида
азота – нитритов и нитратов [NOх] в плазме крови с помощью реактива
Грисса и кадмия общепринятым фотометрическим методом на КФК-3
при λ = 525 нм [8].
Состояние АОЗ оценивали по концентрации ретинола и α-токоферола
в плазме крови на спектрофлуориметре «F-4010» фирмы «Hitachi» [10]. Степень агрегации тромбоцитов определяли на автоматическом компьютерном анализаторе агрегации тромбоцитов (AP 2110 ЗАО «Солар») [2].
Полученные результаты обработаны с помощью стандартной лицензионной программы «Statistika 6,0» методами непараметрической статистики с использованием критериев Вилкоксона и Манна-Уитни при
уровне значимости p<0,05 и представлены в виде среднего квадратичного отклонения (M±STD).
„ РЕЗУЛЬТАТЫ
Анализ ΔПКмакс. у детей и подростков 1-й подгруппы (рисунок) до
(7,5±1,76%) и после (7,6±1,48%) ТЛ ВД с ВУФР показал, что ТЛ не увеличивает ЭЗВД (p>0,05) и не устраняет ДЭ.
44
Клиническая фармакология
В конце 2-х недельного курса традиционного лечения больных с
ВД с высоким УОФР ΔПКмакс увеличился при включении в схему лечения ундевита – с 7,9±1,80% до 16,1±2,03% (p<0,001), рыбьего жира – с
7,6±1,69% до 16,6±3,51% (p<0,001) и эналаприла – с 7,6±1,74% до
15,4±2,03% (p<0,001), при этом ни в одной из подгрупп значения ΔПКмакс.
после лечения не достигли его значений у здоровых детей и подростков
(p<0,01).
Следовательно, 2-х недельный курс использования в протоколах
лечения больных с ВД с высоким УОФР ундевита, рыбьего жира и эналаприла повышает ЭЗВД, однако ее значения не достигают возрастной
нормы у здоровых детей и подростков.
Установлено, что по сравнению с исходными данными, у больных с
ВД и с высоким УОФР (таблица) в конце 2-х недельного курса ТЛ [NOх]
в плазме крови не изменилась в 1-й подгруппе (р>0,05), а во 2–4 подгруппах увеличилась при включении в схему ундевита (р<0,01), рыбьего
жира (р<0,001) и эналаприла (p<0,001), достигнув значений у здоровых
детей и подростков (p>0,05).
Содержание α-токоферола и ретинола ацетата в плазме крови
больных с ВД и с высоким УОФР после проведенного курса ТЛ не изменилось (p>0,05); при включении в схему ТЛ ВД ундевита (p<0,01) и
Таблица
Концентрация в плазме крови стабильных метаболитов оксида азота [NОх], ретинола ацетата,
αa-токоферола и степень агрегации тромбоцитов (САТ) у детей и подростков с вегетативной
дисфункцией при включении в схему ее традиционного лечения (ТЛ) ундевита, рыбьего жира и
эналаприла.
Группы и подгруппы
НУФР (контроль)
1-я
подгруппа
(ТЛ)
2-я
подгруппа
(ТЛ+Унд)
3-я
подгруппа
(ТЛ+РЖ)
4–я
подгруппа
(ТЛ+Эн)
NОх (μМ)
Показатели
Ретинола αa-токоферол
ацетат (μМ)
(μМ)
САТ (%)
27,5±5,87
1,8±0,49
22,3±5,00
44,5±4,50
до лечения
11,1±3,79***
1,5±0,47*
17,3±2,09***
65,1±7,09***
после лечения
10,9±3,51***
1,4±0,24**
16,9±2,40***
64,3±6,11***
до лечения
12,2±3,24***
1,4±0,19***
7,8±1,48***
64,8±7,77***
после лечения
26,1±7,06##
1,9±0,38##
22,0±2,89##
50,5±7,20*##
до лечения
12,2±3,24***
1,3±0,24***
16,7±2,11***
65,3±8,98***
после лечения
26,2±4,78##
1,6±0,28##
19,2±2,92#
45,5±6,43##
до лечения
11,7±3,44***
1,4±0,29**
16,5±3,06***
65,2±6,11***
после лечения
27,8±4,14###
1,5±0,36*
17,0±3,60***
54,5±5,85***##
Примечание:
*,**,*** – различия показателей в опытных подгруппах с контрольной группой для критерия Манна-Уитни с вероятностью
ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
#,# #,# # # – различия показателей до и после лечения для критерия Вилкоксона с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01,
р<0,001, соответственно.
«Рецепт» № 4 (66), 2009
45
Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла
в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами
рыбьего жира – увеличилось (p<0,05), а при приеме эналаприла также
не изменилось (p>0,05). Только при сочетании ТЛ с ундевитом значения
α-токоферола и ретинола ацетата в плазме крови у больных с ВД и с высоким УОФР достигли значений, выявленных у здоровых детей и подростков (p>0,05).
Степень агрегации тромбоцитов после ТЛ не изменилась, однако,
по сравнению с исходными данными, в других подгруппах она снизилась при включении в схему лечения ундевита (p<0,01), рыбьего жира
(p<0,01) и эналаприла (p<0,01). Только при включении в протокол лечения рыбьего жира степень агрегации тромбоцитов с АДФ у больных
с ВД и с высоким УОФР достигла уровня показателя, имеющего место в
группе здоровых детей и подростков (p>0,05).
Использование поливитаминных препаратов с антиоксидантным действием (ундевита), а также препаратов, содержащих ω-3полиненасыщенные жирные кислоты (рыбий жир), приводит к улучшению функциональных свойств эндотелиоцитов вследствие увеличения
содержания в плазме крови естественных антиоксидантов (α-токоферола
Рисунок
Максимальный прирост пульсового кровотока (ΔПКмакс. ) в предплечье у больных с высоким
уровнем факторов риска после традиционного лечения вегетативной дисфункции в сочетании с
ундевитом, рыбьим жиром или эналаприлом
∆ПКмакс., %
25
20
**###
***##
***###
15
***
10
***
***
***
ТЛ+Унд (2 пг)
ТЛ+РЖ (3 пг)
***
5
0
контроль
ТЛ (1 пг)
ТЛ+Эн (4 пг)
Примечание:
легенда столбцов диаграммы: контрольная группа – темные точки на светлом фоне; опытные подгруппы: до лечения –
серый фон, после лечения – светлый фон;
условные обозначения: ТЛ – традиционное лечение; Унд – ундевит, РЖ – рыбий жир, Эн – эналаприл; пг – подгруппа;
*,**,*** – различия значений показателя для критерия Манна-Уитни в контрольной группе и опытных подгруппах с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно;
#,# #,# # # – различия показателя для критерия Вилкоксона до и после лечения с вероятностью ошибки р<0,05, р<0,01,
р<0,001, соответственно.
46
Клиническая фармакология
и ретинола ацетата), увеличения продукции NO и снижения агрегационных свойств тромбоцитов. Содержащиеся в рыбьем жире ω-3 жирные
кислоты улучшают состояние эндотелия путем повышения продукции и
высвобождения NO эндотелиальными клетками, вследствие улучшения
текучести мембран, уменьшения продукции активных форм кислорода
нейтрофилами и моноцитами, а также вследствие снижения экспрессии
адгезивных молекул [13].
Применение низких доз ингибитора АПФ эналаприла как лекарственного средства, стимулирующего активность эндотелиальной
изоформы NOS, также приводит к восстановлению вазодилататорных
свойств эндотелиоцитов и снижению агрегационных свойств тромбоцитов.
Клиническая эффективность примененных у больных с вегетативной и эндотелиальной дисфункцией препаратов (ундевита, рыбьего
жира и эналаприла) по восстановлению эндотелий зависимой дилатации периферических сосудов оказалась сопоставимой. Использование
в протоколах лечения больных с ВД и с высоким УОФР ундевита, рыбьего жира и эналаприла в течение 2-х недель приводит к частичному восстанавлению сниженной ЭЗВД у детей и подростков. Данные препараты
обладают хорошим клиническим эффектом по нормализации системного кровообращения у детей и подростков с вегетативными расстройствами, так как повышают продукцию оксида азота эндотелиоцитами и
устраняют дисфункцию эндотелия.
Выявленные закономерности свидетельствуют о транзиторном и
потенциально обратимом характере ДЭ у детей и подростков и, следовательно, дают возможность осуществлять активные мероприятия по
ее первичной и вторичной профилактике и коррекции.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Вильчук К.У. Функциональные пробы, применяемые при диагностике дисфункции эндотелия: методические рекомендации МЗ РБ. / К.У. Вильчук, Н.А. Максимович, Н.Е. Максимович;
Гродн. гос. мед. ун-т. – Гродно, 2000. – 19 с.
2. Cамаль А.Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы. / А.Б. Cамаль, С.Н. Черенкевич, Н.Ф. Хмара. – Мн: «Университетское», 1990. – 103 с.
3. Berenson G.S. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in
children and young adults: the Bogalusa Heart Study. / G.S. Berenson // N. Engl. J. Med. – 1998. –
Р. 1650–1656.
4. Celemajer D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk
of atherosclerosis. / D.S. Celemajer, K.E. Sorensen, V.M. Gooch // Lancet. – 1992. – V. 340. – P.
1111–1115.
5. Creager М.А. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. /
M.A. Creager, М.А. Roddy // Hypertension. – 1994. – V. 24. – P. 499–505.
«Рецепт» № 4 (66), 2009
47
Эффективность поливитаминов, препаратов рыбьего жира и эналаприла
в коррекции дисфункции эндотелия у детей и подростков с вегетативными расстройствами
6. Engler M. Cardioprotective effects of omega-3 fatty acids in fish and fish oils. / M. Engler. – Lipid
Nurse Task Force Bull. – 2000. – V. 6. – Р. 1–4.
7. Goode G.K., GarciaS. and Heagerty A.M. Dietary supplementation with marine fish oil improves
in vitro small artery endothelial function in hypercholesterolemic patients: a double-blind
placebo-controlled study. // Circulation. – 1997. – V. 96. – Р. 2802–2807.
8. Granger D.N. Nitric oxide as antiinflammatory agent. / D.N. Granger, P. Kubes // Methods in
Enzymology. – 1996. – V. 269. – P. 434–442.
9. Julian G.J. Childhood risk factors for adult cardiovascular disease and primary prevention in
childhood. / G.J. Julian // Heart. – 2006. – V. 92. – Р. 1701–1706.
10. Rice-Evans C.A. Laboratory techniques in biochemistry and molecular biology: techniques in
free radical research. / C.A. Rice-Evans, A.T. Diplock, M.C.R. Symons // Elsevier. – 1991. – Elsevier
Amsterdam-London-New York. –Tokyo. – P. 291.
11. Strong J.P. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults: implications
for prevention from the pathobiological determinants of atherosclerosis in youth study. /
J.P. Strong // JAMA. – 1999. – V. 281. – № 3. – P. 727–735.
12. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. / Vanhoutte P.M. //
Eur. Heart J. – 1998. – V. 19. – P. J7–J15.
13. Wang C. N-3 fatty acids from fish or fish-oil supplements, but not α-linolenic acid, benefit
cardiovascular disease outcomes in primary – and secondary-prevention studies: a systematic
review. / C. Wang, M. Chung, B. Kupelnick. – Am. J. Clin. Nutr. – 2006.–V. 83. – Р. 5–17.
14. Williams C.L. Cardiovascular health in childhood. A statement for health professionals from the
committee on atherosclerosis, hypertension, and obesity in the young (AHOY) of the council on
cardiovascular disease in the young, American Heart Association. / C.L. Williams // Circulation. –
2002. – V. 106. – P. 143.
15. Ulker S. Vitamins reverse endothelial dysfunction through regulation of eNOS and NAD(P)H
oxidase activities. / S. Ulker, P. Mckeown, U. Bayraktutan // Hypertension. – 2003. – V. 41. – P.
534–539.
48