1. Лекарственные препараты производные фенола
advertisement
2 Оглавление Введение ...................................................................................................................... 3 1. Лекарственные препараты производные фенола ................................................ 5 1.1. Способы получения .............................................................................. 5 1.2. Классификация .................................................................................... 10 1.3. Количественное определение ............................................................ 12 2. Производные анилина (пара-аминофенола) ...................................................... 14 2.1. Способы получения ............................................................................ 14 2.2. Классификация .................................................................................... 20 2.3. Количественное определение ............................................................ 22 3. Лекарственные препараты производные диэтиламино ацетанилида ............. 24 3.1. Способы получения и определения .................................................. 24 3.2. Классификация .................................................................................... 25 Заключение ............................................................................................................... 32 Литература ................................................................................................................ 34 3 Введение Актуальность темы работы. Лекарственные препараты производные фенола, пара-аминофенола — это производные ароматических углеводородов, в которых одна или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматическим ядром. Слово «фенол» происходит от старинного названия бензола «фен». К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ, таких, как фенол, крезолы, тимол, резорцин, р-нафтол и др. Некоторые из них утратили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются. Фенолы используются как антисептические средства. Их антисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать денатурацию белков. Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молекулы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил, алкоксил, галоген, приводит к усилению бактерицидной активности. Увеличение длины алкильного радикала еще больше усиливает антисептическое действие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем с нормальным радикалом. При введении в молекулу фенола второго гидроксила в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества. Производные ацетанилида обладают широким спектром биологического действия на живые организмы, проявляя анестезирующие, жаропонижающие, противовоспалительные и антибактериальные свойства. Такие производные, содержащие фрагмент ацетаминофена, проявляют также седативный эффект, являются антагонистами гистаминовых рецепторов, оказывают болеутоляющее действие и обладают некоторой антиэстрогенной активностью. Поэтому многие лекарства содержат ацетанилид или его производные. Цель работы: рассмотреть пути получения и применения, а также классификацию лекарственных препаратов группы производных фенола, парааминофенола и диэтиламиноацетанилида. 4 Для выполнения сформулированной цели работы, нами были поставлены следующие задачи: 1. Рассмотреть свойства и пути получения лекарственных препаратов группы производных фенола. 2. Рассмотреть свойства и пути получения лекарственных препаратов группы производных пара-аминофенола. 3. Рассмотреть свойства и пути получения лекарственных препаратов группы производных диэтиламиноацетанилида. Объект исследования: лекарственные препараты группы производных фенола, пара-аминофенола и диэтиламиноацетанилида. Предмет исследования: пути получения и применения, а также классификацию лекарственных препаратов группы производных фенола, парааминофенола и диэтиламиноацетанилида. Методы исследования в работе использованы следующие: поисковый по имеющейся методической и научной литературе с анализом найденного материала, анализ и синтез, индукция и дедукция, сравнение, классификация, выяснения причинно-следственных связей, экстраполяция, аксиоматика, систематизация, абстрагирование и конкретизация, наблюдение, анализ документации и результатов деятельности и экспертная оценка. Работа основывается на анализе научно-методической литературы, методических пособий и наработок современных и предыдущих ученых в области медицины и фармацевтической химии. Теоретическая и практическая ценность работы заключается в наличии теоретического материала по исследованию, отсеянного среди прочего в процессе поиска информации по теме, и в наличии собственных наблюдений и исследований. 5 1. Лекарственные препараты производные фенола 1.1. Способы получения Фенол может быть получен сплавлением бензолсульфоновой кислоты со щелочью. Образующийся фенолят натрия обрабатывают кислотой, и фенол вследствие малой растворимости в воде выпадает в осадок [5]: 2C6H5S03H + 3NaOH —- C6H5ONa + 3Na2S03 + 2H20 2C6H5ONa + H2S04 —- 2C6H5OHl + Na2S04 Промышленный способ получения фенола заключается в окислении изопропилбензола (кумола) до гидропероксидного производного. Последний под действием серной кислоты расщепляется на фенол и ацетон [5] (Рис. 1.1.). Рис. 1.1. Промышленный способ получения фенола [5] Фенол может быть также получен из каменноугольной смолы. Определение подлинности фенолов базируется на реакциях, характерных для фенольного гидроксила и для ароматического ядра. Рассмотрим некоторые из них, описанные в Фармакопеях разных стран. Фенол, в молекуле которого содержится заместитель первого рода с электродонорными свойствами, бромируется избытком бромной воды в ортои параположения (электрофильное замещение). Реакция протекает при комнатной температуре в отсутствие катализатора. Для проведения этой реакции к 1 % раствору фенола (масса/объем) следует добавить бромную воду. При этом образуется белый осадок 2,4,6- 6 трибромфенола. При избытке брома реакция протекает с образованием желтого осадка тетрабром-фенола [5]: Вг Вг-^^Вг В фармацевтическом анализе получила широкое применение индофеноловая реакция. Для ее проведения БФ предлагает следующую методику. Растворяют 0,5 г фенола в 2 мл раствора аммиака концентрацией 13,5 моль/л. Тем же раствором аммиака доводят объем до метки в мерной колбе на 100 мл. К 2 мл полученного раствора добавляют окислитель, например, 0,05 мл раствора гипохлорита натрия (кальция) (3 % С1) и оставляют раствор при комнатной температуре. Появляется темно-синее окрашивание. Сначала образуется л-бензохинон, который при взаимодействии с аммиаком превращается в хинонимин, вступающий в реакцию с непрореагировавшим фенолом. Схема протекающих процессов может быть представлена следующим образом [5]. С азотистой кислотой протекает реакция нитрозирования (введения нитрозогруппы в молекулу) фенола. Эта реакция характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и лара-положениях. Образующийся л-нитрозофенол изомеризуется в оксим лбензохинона. Фенол реагирует с 4-аминоантипирином в присутствии щелочных окисляющих агентов с образованием антипириновых красителей (рис. 1.2.). 7 Рис. 1.2. Реакция фенола с 4-аминоантипирином в присутствии щелочных окисляющих агентов [5] Образующийся оксим л-бензохинона, реагируя с избытком фенола в кислой среде, также дает окрашенный индофеноловый краситель. Аналогично идет реакция, если в качестве реагента взять готовый лнитрозофенол, например, бледно-желтый раствор 5-нитрозо-8-оксихинолина в концентрированной серной кислоте. Оксимная форма его реагирует с фенолом с образованием соответствующего индофенола. Из реакций электрофильного замещения, характерных для фенолов, в анализе используется реакция нитрования. При действии на фенол разведенной азотной кислоты образуются нитропроизводные. Образование хиноидной формы (ациформы)(П) обусловливает окраску (обычно желтую). Добавление щелочи усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциирующей соли. Для фенолов со свободным лара-положением характерна также реакция конденсации с 4хлоримин-2,6-дихлорхиноном, в результате которой образуются цветные индофенолы, используемые как кислотно-щелочные индикаторы. Индофенолы этого типа обычно имеют коричневую или желтую окраску, а их щелочные и аммонийные соли — синюю [3]. При взаимодействии с солями диазония образуются азокрасители. В качестве реактива обычно используют 0,1 % растворы сульфаниловой кислоты и нитрита натрия в кислой среде. Образующаяся соль диазония при добавлении фенола и нескольких капель аммиака дает красное окрашивание (азокраситель). При взаимодействии фенолов с формальдегидом в кислой или щелочной среде образуются орто- и лара-замещенные гидроксибензиловые спирты. При избытке фенола в кислой среде образуются низкомолекулярные смолы («ново-лаки»). Фенолы образуют окрашенные соединения с солями железа(Ш). Окраска продуктов реакции зависит от присутствия в бензольном ядре других функциональных групп. В зависимости от числа и расположения гидроксильных групп окраска изменяется следующим образом: одноатомный фенол дает сине-фиолетовое окрашивание, двухатомные фенолы — 8 пирокатехин — зеленое, резорцин — синее, гидрохинон — зеленое, переходящее в желтое. Центральный атом — ион железа(Ш), с координационным числом, равным шести, образует с монодентатным лигандом-фенолом — комплексный ион октаэдрической структуры. Все описанные выше реакции являются общими для фенолов, однако имеются и специфические реакции, характеризующие индивидуальность того или другого фенола [3]. Оценку кислотности проводят по метиловому оранжевому, 0,05 мл раствора которого добавляют к раствору, приготовленному растворением 2,0 г фенола в 15 мл воды. При этом цвет раствора должен быть желтым, но не оранжевым или красным: рН перехода окраски «красная-» желтая» 3,1—4,0. Таким образом, значение рН раствора фенола не должно быть ниже 4,0 (Табл. 1.1) [5]. Тимол (от лат. thymus — чабрец) может быть получен из эфирного масла чабреца, в котором содержится до 50 % фенолов в виде эфиров. Для этого эфир подвергают щелочному гидролизу, а образующийся феноксид обрабатывают соляной кислотой: Рис. 1.3.Получение Тимола [5] Выделившийся тимол обезвоживают и подвергают фракционной кристаллизации (температура кристаллизации 40 — 41 °С) (Табл. 1.1.) [5]. Для идентификации тимола могут быть использованы реакции, описанные в предыдущих разделах. Исключение составляет реакция с раствором FeCl3, так как комплекс тимола с ионом железа(Ш) в спиртовом растворе имеет светло-зеленую окраску. Даже небольшая примесь фенола приведет к сине-фиолетовому окрашиванию (что используется в испытаниях на чистоту). Кроме того, имеются и специфические реакции на тимол, преимущественно цветные [5]. 9 При растворении препарата в ледяной уксусной кислоте и добавлении равных количеств концентрированной серной и азотной кислот появляется сине-зеленое окрашивание в отраженном свете и темно-красное — в проходящем. Окраска обусловлена образованием разнообразных продуктов нитрования. При продолжительном нагревании препарата с раствором гидроксида натрия сначала получается бесцветный прозрачный раствор, затем он приобретает желто-розовую окраску, которая при взбалтывании с хлороформом переходит в красно-фиолетовую — реакция формирования с последующим образованием ауринового красителя [3]. Резорцин может быть получен сплавлением бензол-1,3-дисульфоновой кислоты с гидроксидом натрия с последующей нейтрализацией раствора соляной кислотой: Рис. 1.4. получение Резорцина Полученный резорцин экстрагируют органическими растворителями и отгоняют под вакуумом. Определение подлинности проводят методом ИК-спек-троскопии относительно стандартного образца, используя в качестве растворителя абсолютный спирт. Применяют реакцию с хлоридом железа(Ш). Появляется темно-фиолетовая окраска, переходящая в черную. Изменение окраски связано с постепенным формированием комплекса: ЗС6Н4(ОН)2 + FeCl3 — H3[Fe(C6H400)3] + ЗНС1 При нагревании раствора резорцина с раствором натрия гидроксида (10 моль/л) в присутствии нескольких капель хлороформа появляется интенсивное красное окрашивание, переходящее в бледно-желтое при подкислении смеси раствором соляной кислоты. 10 Специфической реакцией на резорцин, отличающей его от всех других фенолов, является реакция сплавления его со фталевым ангидридом в присутствии концентрированной H2S04 с образованием флуоресцеина. При этом наблюдается желто-красное окрашивание раствора с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция) [5]. Определяют кислотность и щелочность бромфеноловым синим. Родственные примеси определяют методом ТСХ. Определяют потерю массы при высушивании и сульфатную золу. Количественное определение. Определение количества резорцина проводят аналогично фенолу. 1 мл 0,0167М КВЮ3 эквивалентен 1,835 г резорцина С6Н602. В табл. 1.1. приведено лекарственное средство тамоксифена цитрат, которое может быть рассмотрено как производное фенола [5]. 1.2. Классификация В медицинской практике в настоящее время применяют следующие препараты группы фенола: фенол, тимол и резорцин. Таблица 1.1. Классификация производных фенола [5] Наименование (русское, английское, латинское). Химическая формула. Молекулярная масса. Применение в разных странах 1. Фенол — Phenol Phenolum (Кислота карболовая — Acidum carbolicum) QHeO 94,11 РЛС, ГФ, USP, ЕФ, БФ Фармакологическая группа. Лекарственная форма. Условия хранения Физико-химические свойства Антисептическое средство. Растворы фенола обладают бактерицидной активностью в отношении вегетативных форм микроорганизмов; слабо влияют на споры. Дезинфекция предметов домашнего и больничного обихода, инструментов, белья, выделений (2— 5 %). Для консервирования лекарственных средств, сывороток, свечей (0,5 %). Наружно — 2 % мази. При контакте кристаллического Бесцветные тонкие длинные игольчатые кристаллы или бесцветная кристаллическая масса с резким запахом. На воздухе постепенно розовеет. Растворим в воде (1:20), хорошо растворим в этаноле, хлороформе, эфире, глицерине, жирных маслах. Раствор (1:15) прозрачен и имеет нейтральную или слабо кислую реакцию по лакмусу (рКа = 10,0). Тт = 43 "С. Содержание воды не более 0,5 11 2. Тимол — Thymol — Thymolum 4-Изопропил-1 метилфенол СН3 Н3С-СН-СН3 с10нио 150,25 РЛС, ГФ, БФ фенола с кожей могут возникнуть ожоги! Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищенной от света при температуре не выше 15 "С Антисептик и дезинфицирующее средство. Применяют наружно для полосканий в виде 0,05— 0,1% растворов, а также как компонент в зубных порошках. Хранение: в хорошо укупоренной таре, защищенной от света 3. Резорцин — Resorcinol Антисептик и дезинфицирующее средство. Резорцин назначают — Resorcinolum 1,3-Дитидроксибензол, при кожных заболеваниях в виде ОН 2—5 % водных, спиртовых с6н6о2 растворов и 5—20 % мазей, а 110,11 ГФ, РЛС также в качестве консерванта некоторых жидких лекарственных форм. USP: резорциновая мазь (резорцин — 60 г, цинка оксид — 60 г, нитрат висмута основной — 60 г, можжевеловый деготь — 20 г, желтый воск 100 г, вазелин — 290 г, ланолин — 280 г, глицерин — 130 г); резорциново-серный лосьон Противоопухолевое, 4. Тамоксифена цитрат — Tamoxifen Citrate — антиэстрогенное. Связывается с эстрогеновыми рецепторами в Tamoxifen! citras (2)-2-[4-(1,2-Дифенил -1органах-мишенях; подобно бутенил) (peHOKCH]эстрогенам транслоцируется в N,N-диметилэтанамин ядро опухолевой клетки и цитрат (1:1) блокирует действие эстрогенов. но^о « но—/ он \—он Показания: рак молочной О 0 железы, рак эндометрия, почек, C26H29NOC6H80 саркома мягких тканей, опухоли 563,64 гипофиза. Малоэффективен для БФ, USP лечения больных с метастазами, особенно в печень. Взаимодействия: цитостатические ЛС повышают риск тромбообразования. Необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, кальция, показателей свертывающей системы крови. Внутрь таблетки, покрытые %. Для жидкого фенола (10 % воды) температура перегонки—не выше 182,5 °С Бесцветные кристаллы, едкое вещество с запахом чабреца. Очень мало растворим в воде. Растворим в этаноле (1:0,3), хлороформе (1:0,6), эфире (1:0,7). Температура кристаллизации не ниже 49,3 °С (48-52 "С по ЕФ) Бесцветные или розово-серые кристаллы, или кристаллический порошок, с характерным запахом. Принимает красную окраску на свету или на воздухе. Растворим менее чем в воде и этаноле (1:1), слабо растворим в хлороформе, легко растворим в эфире; рКх = 9,2. Г„= 109-11 ГС; ГКИП = 28ГС. При высушивании над силикагелем в течение 4 ч потеря массы составляет не более 1,0 % Белый или почти белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде и ацетоне, растворим в метаноле. При высушивании 1 г при 105 "С потеря массы составляет не более 0,5 %. Сульфатная зола — не более 0,2 %. Для определения подлинности используют ИК- и УФспектрофотометрию (в метаноле Кох = 237 и 275 нм), а также ТСХ. Продукты взаимодействия с пиридином и уксусным ангидридом окрашены в желтый цвет, через 2 мин окраска становится красно-розовой 12 5. Фитоменадион — Phytomenadione (Phytonadione — USP; филлохинон, фитилменахинон — природный аналог, витамин К1). 2-метил-З-фитил-1,4нафтохинон [R-[R*,R*(E)]]-2-Me™-3-(3,7,ll,15тетраметил-2гексадеценил)-1,4-нафталендион О kJkXp C3lH<6°2 J R 450,70 О РЛС, БФ, USP 6. Менадиона натрия бисульфит — Menadione sodium bisulfite Menadioni Natrii bisulfis (Викасол) 2-метил-1,4-нафталендион натрия сульфонат О уууснз [ I hspjNa C„H9Na05S II 276,18 0 РЛС, USP, ЕФ, БФ пленочной оболочкой, по 10, 20, 30, 40 мг 2 —3 раза в день; на курс 2,4— 9,6 г. Хранение: в защищенном от света месте Коагулянт, гемостатик. Витамин. Механизм действия связан с у-карбок-силированием остатков глутаминовой кислоты в претромбине при его превращении в протромбин. При недостатке витамина К, нарушении свертывания крови, развитии повышенной кровоточивости. Филлохинон содержится в зеленых растениях (шпинат, цветная капуста, зеленые томаты и др.). Потребность человека 0,2 — 0,3 мг в сутки обеспечивается благодаря синтезу кишечной микрофлорой; в дозах выше 5 мг/сут токсичен, вызывает гемолиз эритроцитов Коагулянт. Гемостатик. Вводится внутримышечно по 0,01 — 0,015 г 1 раз в сутки в течение 3—4 дней подряд. Внутрь — взрослым 15 — 30 мг/сут, детям 2—15 мг/сут в зависимости от возраста. USP: масляные растворы менадиона для инъекций; менадиона натрия ди-фосфата таблетки и инъекционные формы. Хранение: в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте Прозрачная желтая (янтарная) вязкая жидкость без запаха или почти без запаха. Тт = 20 "С; ^кип = 115—145 "С (0,0002 мм рт. ст.); п = = 1,523—1,526; [а]20 = 0,4° (57,5% раствор в бензоле); Хтах = 248 нм (н-гексан). Нерастворим в воде, плохо растворим в метаноле, хорошо — в других органических растворителях. Раствор в абсолютном спирте (1:20) имеет нейтральную реакцию по лакмусу. Разрушается под действием света Кристаллический порошок светло-желтого цвета, растворим в воде. Менадион (USP, БФ) практически нерастворим в воде, слабо растворим в этаноле и метаноле, растворим в эфире, хорошо растворим в хлороформе. Разрушается под действием света; Тш = 105— 107 °С. УФ-абсорбция: для раствора 5 мкг в 1 мл этанола Хтах = 250 нм 1.3. Количественное определение Приведем краткое ее описание и обсудим сущность каждой операции. Для количественного определения, 2 г фенола растворяют в 1 л воды. Переносят 25 мл полученного раствора в колбу объемом 500 мл с пробкой на шлифе, добавляют 50 мл 0,05 моль/л раствора брома и 5 мл раствора хлористоводородной кислоты. Колбу закрывают и оставляют на 30 мин. При 13 этом протекает процесс галогенирования. Затем добавляют 5 мл 20 % раствора KI, тщательно перемешивают, не допуская потерь брома. Избыток брома окисляет йодид калия до молекулярного йода: Br2 + 2KI —*■ 12 + 2КВг Йод оттитровывают 0,1М раствором тиосульфата натрия до слабо желтого окрашивания, затем добавляют 0,2 мл раствора крахмала и 10 мл хлороформа и титруют, энергично перемешивая: I2 + 2Na2S203 —- 2NaI + Na2S406 Весь процесс титрования повторяют, но в реакционный сосуд фенол не добавляют. Различие между результатами титрования соответствует количеству вступившего в реакцию брома. Содержание фенола в препарате соответствует не менее 99,0% и не более 100,5 % фенола. 14 2. Производные анилина (пара-аминофенола) Синтез анилина был осуществлен впервые в 1842 г. Н.Н. Зининым и оказал огромное влияние на прогресс химии, в частности фармацевтической, обогатив медицину рядом ценных лекарственных средств. Из анальгетиков этой группы с терапевтической точки зрения представляют интерес антифибрин, введенный в практику в 1886 г. и полученный вскоре после него фенацетин. Жаропонижающее действие этих веществ зависит от анилина, но они менее токсичны, чем он, благодаря замещению водорода [6]. 2.1. Способы получения Парааминофенол получается главным образом электролитическим восстановлением нитробензола. Для этой цели подвергают электролизу раствор серной кислоты, в котором в виде суспензии находится нитробензол. Выделяющийся на катоде водород восстанавливает нитробензол в фенилгидроксиламин [7]. Органические соединения гидрохинон, метол, пирокатехин, парааминофенол [7]. Примером обезвреживания токсичных продуктов в печени путем восстановления является превращение нитробензола в парааминофенол. Многие ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с образованием соответствующих карбоновых кислот. Фенилгидроксиламин СеН3—МНОН может быть получен восстановлением нитробензола цинковой пылью в растворе хлористого аммония. Фенилгидроксиламин— бесцветные иглы. О перегруппировке его в парааминофенол [7] Практическое применение электролиза для проведения процессов окисления и восстановления. Электрохимические процессы широко применяются в различных областях современной техники, в аналитической химии, биохимии и т. д. В химической промышленности электролизом 15 получают хлор и фтор, щелочи, хлораты и перхлораты, надсерную кислоту и персульфаты, химически чистые водород и кислород и т. д. При этом одни вещества получают путем восстановления на катоде (альдегиды, парааминофенол и др.), другие электроокислением на аноде (хлораты, перхлораты, перманганат калия и др.) [3]. Электросинтез—получение различных химических соединений (неорганических и органических) электрохимическим путем. При этом ряд веществ получают путем восстановления на катоде гальванической ванны, другие же вещества —окислением на аноде. Так, электроокислением главным образом готовят неорганические соединения, а электровосстановлением — органические (некоторые альдегиды, парааминофенол и др.). [7] С целью стабилизации растворов подобных веществ используют антиоксиданты — вещества, окисляющиеся значительно легче лекарственных веществ и предотвращающие тем самым окисление последних. К их числу относятся натрия сульфит, натрия бисульфит, натрия метабисульфит, ронгалит, тио-мочевина, аскорбиновая кислота, парааминофенол, дигидрат двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б), инозитфосфорная кислота, унитиол [7]. Из числа веществ, представляющих токсикологический интерес, хлороформ экстрагирует из кислого раствора 1) кислоты и их производные 2) многоатомные фенолы 3) некоторые вещества нейтрального характера (полинитросоедииения), производные анилина и парааминофенола 4) слабые основания [7]. Для обнаружения паранитрофенола — второго продукта разложения ФОС — переводят его в пикриновую кислоту или восстанавливают в парааминофенол. Фенетидин пара-, этиловый эфир парааминофенола — маслянистая жидкость от желтого до красновато-коричневого цвета. Получают при восстановлении сернистым перегонкой под вакуумом. натрием паранитрсфенола с последующей 16 Анизидин пара дистиллированный, метиловый эфир парааминофенола, 4-амино-1-метоксибензол — желтоватая кристаллическая масса. Получают из паранитрохлорбензола [7]. Легко окисляющийся пара-аминофенол является очень ядовитым, тогда как его производное — фенацетин — этими свойствами не обладает, так как его фенольный гидроксил этерифицирован этильной группой, а аминогруппа ацетилирована. Кроме того, он может быть получен окислением анилина, а также некоторых паразамещенных производных бензола (например, га- аминофенола). Пара-аминофенол и его производные—метил-пара-аминофенол (метол), диаминофеиол (амидол) и др. при приемах внутрь ядовиты и были объектами судебпохимического исследования [2]. Антифебрин и фенацетин - выполнение реакции. К капле солянокислого раствора исследуемого вещества в микропробирке прибавляют небольшое количество твердого хлорамина Т. Спустя несколько минут смесь экстрагируют несколькими каплями эфира. На фильтровальную бумагу, смоченную эфирным раствором фенола, наносят последовательно несколько капель эфирного экстракта. В присутствии п-аминофенола или его реакционноспособных производных на бумаге под действием паров аммиака появляется синее пятно [7]. В журнальных статьях и патентной литературе за последние годы уделяется большое внимание каталитической гидрогенизации ароматических нитросоединений как наиболее перспективному направлению при получении аминов. Впервые каталитическое восстановление нитробензола в анилин было осуществлено в 1871 г. Зайцевым. Процесс был проведен в лаборатории Кольбе с помощью молекулярного водорода в присутствии палладия. Пропуская смесь паров нитробензола с водородом через стеклянную трубку, содержащую губчатые палладий или платину, нагретые до 150° С, автор получил анилин и гидразобензол. Им был синтезирован также о-аминофенол путем продувания водорода через взвесь палладия в расплавленном о- 17 нитрофеноле. Систематические и всесторонние исследования каталитического восстановления нитросоединений и их производных были проведены Сабатье и его школой спустя три десятилетия. Ими были детально изучены свойства никелевого катализатора. Первые работы по каталитическому восстановлению хлорнитробензолов молекулярным водородом были проведены Сабатье и Мель, которые, гидрируя в паровой фазе хлорнитробензол при температуре выше 180° С на никелевом катализаторе, получили только хлоргидрат анилина с примесью свободного анилина. Хлоранилинов при этих условиях практически не образовывалось. Доказательством протекания этих реакций служит выделение всех образующихся продуктов. Аналогичные закономерности характерны для различных производных диметил-п-анилина, в частности — для соединений, содержащих в параположения бензольного ядра метильную и изопропильную группы. Сопоставление влияния различных заместителей показывает, что с ухудшением их акцепторных и улучшением донорных свойств скорость отверждения клеев увеличиваются. и прочность Показательна клеевых неактивность соединений закономерно диметил-п-аминофенола и диметил-л-фенилендиамина, обусловленная их способностью ингибировать радикальные процессы [7]. При получении полиаминов, аминосульфокислот или других производных аминов (например, аминокарбоновых кислот, аминофенолов), не летучих и не перегоняющихся с паром, реакционную массу для удаления солей железа подщелачивают содой, едким натром или окисью магния и осадок окислов железа (шлам) отфильтровывают. Применение окиси магния для подщелачивания позволяет увеличить срок службы фильтрующего материала и иногда улучшает качество амина. Для определения положения заместителей у производных хинолина имеются три метода относительное определение положения, окисление и синтез Скраупа. При окислении вообще удаляется бензольное ядро, а пиридиновое остается без изменения. Следовательно, окисление дает 18 возможность выяснить, какие заместители находятся в бензольном и какие в пиридиновом ядре. Синтез Скраупа является важным вспомогательным средством для выяснения строения производных хинолина, так как он может быть воспроизведен не только с анилином, но и с многочисленными замещенными анилинами, например, алкилированными в ядре анилинами, нитранилинами аминофенолами и т. д. У всех получающихся таким образом производных хинолина заместители должны находиться в бензольном ядре и кроме л ого при орто- и паразамещенных анилинах положение заместителей определяется непосредственно строением взятого деривата анилина [7]. Фенацетин является производным пара-аминофенола, в котором гидроксильная группа этилирована, а аминогруппа ацетилирована. Этим фенацетин обязан эффективное своему благоприятному анти-пиретическое и лечебному аналгетическое действию средство как большой терапевтической широты [7]. Пара-аминофенол чрезвычайно легко окисляется, в связи с чем он применяется в фотографии в качестве проявителя с такой же целью применяются и некоторые другие производные пара-аминофенола, как, например, метол — соль N-метил-пара-аминофенола. Фенилендиамин и 2-аминофенол первоначально дают Н- арилимидоилфторид, элиминирование фтористого водорода и последующая внутримолекулярная нуклеофильная циклизация которого перфторалкильным производным бензимидазола приводят и к бензоксазола соответственно. В случае 2-аминотиофе-нола реакция идет по атому серы с образованием карбаниона. В случае если Кр является фтором, то карбанион дестабилизирован за счет взаимодействия неподеленных пар электронов фтора с центром, и реакции стабилизации протекают с участием протона. Когда же Кр является отрицательного трифторметильной заряда на группой, происходят трифторметильную группу делокализация и увеличение стабильности карбаниона. При этом имеют место элиминирование фторидиона и последующая внутримолекулярная нуклеофильная циклизация [7]. 19 Лэпуорт (1898) объясняет оба процесса как перемещение атома водорода из а- в у-положение в системе с двойной связью между р- и у-атомами. Фенилсульфаминовая кислота превращается в ортаниловую кислоту путем а,уперемещения сульфогруппы в орто-положение, сопровождающегося миграцией водорода в обратном направлении. Следующим а,у-переносом сульфогруппа интерпретация переходит делает в более устойчивое понятным отсутствие параположение. Такая реакционной смеси в соответствующего мета-производного. Известны и другие перегруппировки подобного рода, состоящие в миграции группы, находящейся при азоте или кислороде, в орто- или параположение кольца. В качестве примера можно указать на катализируемую кислотами перегруппировку фенилгидроксиламина в л-аминофенол (см. 19.18), Иллюминате (1956) высказал сомнение по поводу достоверности данных и теоретического обоснования, выдвинутых Бамбергером, и предложил другой механизм реакции образования ортаниловой и сульфаниловой кислот. С нашей точки зрения, для решения этого вопроса необходимы дальнейшие экспериментальные исследования [7]. Внутримолекулярный перенос ацильных групп наблюдается довольно часто. В целом эти реакции соответствуют общему положению при наличии у соседних углеродных атомов двух групп, способных давать производные с одним и тем же реагентом, наблюдаются своеобразные перегруппировки монопроизводных этих соединений, сводящиеся к перемещению остатков внутри молекулы. Например, в обзоре приведено более 200 случаев перемещения ацильной группы в ацилированных многоатомных спиртах, фенолах и аминофенолах. Движущей силой процесса внутримолекулярного переноса ацильных групп является довольно высокая электрофильность углеродного атома в карбоксильной группе роль донора электронов может выполнять заряженная динитросалицило-вой группа, как кислоты, или это наблюдалось атом, имеющий в случае 3,5- неподеленную электронную пару, чаще всего это атом азота или кислорода. В первом случае 20 формально говорят о реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения (реагент КСОО — нуклеофил). Почти все аминофенолы бензольного ряда, применяющиеся в качестве полупродуктов в анилинокрасочной промышленности, содержат амино- и оксигруппы в орто-положении друг к другу, пара-производные применяются сравнительно редко. Все эти вещества получаются из хлорбензола или пдихлорбензола [7]. Водный раствор обрабатывают избытком 2 н. раствора NaOH. Выделяются растворимые в эфире основания групп Т-Л. I и нерастворимые в эфире основания групп Т-Л. IV. Если основание не выделяется, то могут присутствовать соли легколетучих аминов (аммиак), перегоняющихся с водяным паром, соли труднолетучих, извлекающихся эфиром оснований группы Т-Л. II (стр. 257), наконец — неизвлекаемые эфиром основания группы Т-Л. III, которые можно отделить в виде бензольных производных или в виде пикратов. Могут также присутствовать и соли аминокислот, которые не извлекаются из щелочного раствора эфиром, могут присутствовать, наконец, и соли аминофенолов, которые легко осмоляются щелочью [7]. 2.2. Классификация Антифебрин и фенацетин из организма выводятся главным образом в виде сульфатов производных пара-аминофенола [7]. Последняя реакция в промышленно-санитарной химии положена в основу количественного колориметрического определения пара- фенилендиамина в воздухе производственных предприятий. Реакция, конечно, не специфична и с ее помощью определяются все производные парааминофенола. В результате удаления из топлив гетероорганических соединений при гидроочистке или адсорбционной очистке ухудшаются противоизносные свойства топлив. противоизносные Однако в очищенное присадки. В качестве топливо таких можно присадок ввести оказались 21 эффективными некоторые органические жирные кислоты, амины, фенолы, аминофенолы и их производные, азот-, серо-, фосфор- и хлорсодержащие соединения. Зависимость износа трущихся деталей от температуры топлива носит экстремальный характер. Вначале при повышении температуры топлива темп износа растет, затем снижается. Для каждого вида топлив существует температура, при которой износ трущихся пар достигает максимума [7]. К этой группе относятся многие органические вещества самой различной химической природы. Здесь мы встречаем органические кислоты и их производные, лактоны, многоатомные фенолы, полинитросоедииения, производные анилина и пара-аминофенола, алкалоиды. Круг веществ, экстрагируемых подкисленным спиртом или подкисленной водой, неизменно расширяется за счет продуктов химической и фармацевтической промышленности. Эти продукты приобретают то или иное значение в производстве, медицине, сельском хозяйстве, быту и при определенных условиях многие из них становятся объектами судебнохимической экспертизы. Фенацетин - используют при невралгических болях, особенно головной, воспалительных заболеваниях. Высшая доза взрослых внутрь: 0,5 г (разовая), 1,5 г (суточная). Принимают 2-3 раза вдень. Хорошо переносится, в отдельных случаях возможны аллергические явления. В больших дозах может вызвать метгемоглобинемию. Фенацетин входит в состав комбинированных таблеток "Пирафен", "Адофен", "Анальфен", "Дикафен", "Седальгин" (последний применяют главным образом как болеутоляющее и успокаивающее средство, 1 таблетка 2-3 раза в день) [6]. Парацетамол - химически близок к фенацетину, по болеутоляющей активности существенно не отличается от него, вместе с тем не так токсичен и при его применении менее вероятна возможность образования метгемоглобина. В связи с этим находит все более широкое применение как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами - амидопирином, кофеином и т.д. Доза для взрослых: 0,2-0,5 г на прием (разовая), суточная - 1,5 22 г. Детям в возрасте от 6 до 12 месяцев по 0,025 г-0,05 г, 2-5 лет по 0,1-0,15 г, 612 лет по 0,15-0,25 г, 2-3 раза в день [6]. Производные нестероидными индола- препараты этой противовоспалительными группы средствами называют в также отличие от кортикостероидов и других гормональных препаратов, также широко распространенных в качестве противовоспалительных веществ [3]. Индометацин (метиндол) - один из представителей нестероидных противовоспалительных лекарств, оказывает также анальгезирующее и жаропонижающее действие. Влияния на систему гипофиз-надпочечники не оказывает. Применяют при неспецифическом полиартрите, подагре, бурсите и др. заболеваниях, сопровождающихся воспалением. Применяют одновременно с салицилатами, кортикостероидами, доза которых может быть постепенно уменьшена с заменой (полной) индометацином. Возможны побочные явления: головная боль, головокружение, в редких случаях сонливость, спутанность сознания, другие психические явления, исчезающие при уменьшении дозировки. Бывает рвота, тошнота, потеря аппетита, боли в поджелудочной области. Для предупреждения и уменьшения диспепсических явлений препарат принимают вовремя или после еды, запивают молоком, принимают антацидные средства. Противопоказания: язвенные процессы в кишечнике и пищеводе, бронхиальная астма, беременность и кормление грудью, работа на транспорте, у станка из-за возможного головокружения [6]. 2.3. Количественное определение Обнаружение п-аминофенола и его производных, около 10 мг испытуемого вещества нагревают в течение 1,5—2 мин с 3 мл концентрированной. серной кислоты до 180°С, затем осторожно разбавляют водой и подщелачивают раствором едкого натра. Если к этому почти бесцветному раствору прибавить немного резорцина и несколько капель раствора йода, то тотчас же появляется устойчивая темно-фиолетовая окраска, переходящая после подкисления в розовую. о-Аминофенол в этих условиях 23 дает сначала светло-фиолетовую окраску, переходящую затем в виннокрасную и, наконец, быстро в коричневую. ж-Амино-фенол вообще не дает окраски. В смесях аминофенолов преобладающее значение имеет реакция параизомера [7]. 24 3. Лекарственные препараты производные диэтиламино ацетанилида 3.1. Способы получения и определения Известно, что производные ацетанилида обладают широким спектром биологического действия на живые организмы, проявляя анестезирующие, жаропонижающие, противовоспалительные и антибактериальные свойства. Такие производные, содержащие фрагмент ацетаминофена, проявляют также седативный эффект, являются антагонистами гистаминовых рецепторов, оказывают болеутоляющее действие и обладают некоторой антиэстрогенной активностью. Поэтому многие лекарства содержат ацетанилид или его производные [10]. Ацетанилид - анилид уксусной кислоты, C8H9NO, или С6Н5NH(С2Н3О). Ацетанилид получается при продолжительном кипячении смеси анилина с крепкой уксусной кислотой, причем происходит выделение элементов воды. Ацетанилид кристаллизуется в бесцветных ромбических табличках, плавится при 112°С, кипит (без разложения) при 295°; уд. вес его 1, 2105 (при 4°С); легко растворим в спирте и эфире, трудно в воде: 189 ч. ее растворяют при 6° 1 ч. А. При нагревании с соляной или серной кислотой Ацетанилид распадается на свои компоненты; вода действует так же, но трудно. С металлическим натрием и ртутью образуются металлические производные, причем замещению подвергается аммиачный водород. Ацетанилид имеет также практическое применение в медицине, в качестве противолихорадочного, жаропонижающего средства, откуда и его название антифебрин [11]. При взаимодействии аминов с хлорангидридами, ангидридами или сложными эфирами образуются амиды кислот. Процесс начинается так же, как и алкилирование, со взаимодействия свободной электронной пары азота с электрофильным центром реагента: 25 Рис 3.1. Реакция ацилирования [12] Продукт присоединения образуется за счет взаимодействия свободной электронной нары азота с карбонильным углеродом, на котором вследствие поляризации связи С=0 имеется частичный положительный заряд. При этом электронная пара азота переходит в совместное владение с карбонильным углеродом. Но последний уже до реакции имел заполненный октет на внешней электронной оболочке и принять еще пару электронов не может. Поэтому одновременно с установлением связи между азотом и карбонильным углеродом подвижная электронная пара л-связи С=0 оттесняется на атом кислорода, который приобретает таким образом отрицательный заряд (стадия 1). В создавшейся структуре (промежуточный продукт А) па близком расстоянии друг от друга находятся положительно заряженный центр (азот) и отрицательный (кислород), (стадия 2) [12]. Однако соединения, подобные промежуточному продукту Б, которые имеют у одного атома углерода гидроксильную группу и галоген, неустойчивы. Стабилизация происходит за счет отщепления хлористого водорода (стадия 3). Окончательным результатом реакции является введение к азоту ацильной группы вместо атома водорода, т. е. ацилирование амина [12]. 3.2. Классификация Лидокаина гидрохлорид (Lidocaini hydrochloridum) лучший пример лекарственных препаратов группы. 2-Диэтиламино-2',6'-ацетоксилидида гидрохлорид, или a -диэтиламино-2,6-диметилацетанилида гидрохлорид, 26 моногидрат. Синонимы: Ксикаин, Ксилокаин, Лидестин, Acetoxyline, Alocaine, Anestacon, Anestecain, Astracaine, Dolicaine, Dulcicaine, Esracaine, Fastocaine, Leostesin, Lidestin, Lidocaine, Lidocard, Lidocaton, Lignocain, Maricain, Nulicaine, Octocaine, Remicaine, Solcain, Stericaine, Xycain, Xylesin, Xylocain, Xylocard, Xylocitin, Xyloton, Xylotox и др. Белый или почти белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте. По химической структуре ксилокаин относится к производным ацетанилида. В отличие от новокаина он не является сложным эфиром, медленнее метаболизируется в организме и действует более продолжительно, чем новокаин. В связи с тем, что при его метаболизме в организме не происходит образования парааминобензойной антисульфаниламидного действия кислоты, и может он не применяться оказывает у больных, получающих сульфаниламидные препараты. К этой же группе местных анестетиков относится тримекаин. Близок к ним местноанестезирующей по структуре активностью пиромекаин. лидокаин обладает Наряду с выраженными антиаритмическими свойствами. Лидокаин - сильное местноанестезирующее средство, вызывающее все виды местной анестезии: терминальную, инфильтрационную, проводниковую. По сравнению с новокаином он действует быстрее, сильнее и продолжительнее. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора. В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от новокаина; с увеличением концентрации (1 % и 2 %) токсичность повышается (на 40 - 50 %). Для инфильтрационной анестезии применяют 0,125 %, 0,25 % и 0,5 % растворы; для анестезии периферических нервов - 1 % и 2 % растворы; для эпидуральной анестезии - 1 % - 2 % растворы; для спинальной анестезии 2 % растворы. Количество раствора и общая доза лидокаина зависят от вида анестезии и характера оперативного вмешательства. С увеличением концентрации общую дозу лидокаина снижают. При применении 0,125 % раствора максимальное количество раствора составляет 1600 мл и общая доза 27 лидокаина гидрохлорида - 2000 мг (2 г); при применении 0,25 % раствора соответственно 800 мл и 2000 мг (2 г); 0,5 % раствора - общее количество 80 мл, а общая доза 400 мг; 1 % и 2 % растворов - общее количество 40 и 20 мл соответственно, а общая доза 400 мг (0,4 г). Для смазывания слизистых оболочек (при интубации трахеи, бронхоэзофагоскопии, удалении полипов, проколах гайморовой пазухи и др.) применяют 1 - 2 % растворы, реже - 5 % раствор в объеме не свыше 20 мл. Растворы лидокаина совместимы с адреналином; прибавляют ех tempore 1 % раствора адреналина гидрохлорида по 1 капле на 10 мл раствора ксикаина, но не более 5 капель на все количество раствора [8]. Применение лидокаина в качестве антиаритмического средства обусловлено главным образом его стабилизирующим влиянием на клеточные мембраны миокарда (действие, свойственное некоторым другим местным анестетикам, адреноблокаторам и другим препаратам, оказывающим антиаритмический эффект). Он блокирует медленный ток ионов натрия в клетках миокарда и способен в связи с этим подавлять автоматизм эктопических очагов импульсообразования. При этом функция проводимости не угнетается. Как и другие местные анестетики, он способствует выходу ионов калия из клеток миокарда и ускоряет процесс реполяризации клеточных мембран, укорачивает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. По механизму действия лидокаин (как и другие местные анестетики) отличается от хинидиноподобных антиаритмических веществ [8]. Показаниями к применению лидокаина в качестве антиаритмического средства являются желудочковая экстрасистолия и желудочковая тахикардия, особенно в острой фазе инфаркта миокарда; профилактика фибрилляций желудочков при остром инфаркте миокарда. При суправентрикулярных аритмиях лидокаин не назначают (из-за неэффективности и риска учащении желудочковых сокращений - при трепетании и мерцании предсердий). Вводят лидокаин в качестве антиаритмического средства внутривенно вначале 28 струйно (в течение 3 - 4 мин) в среднем в дозе 80 мг (50 - 100 мг), после чего продолжают вводить капельно в среднем по 2 мг в минуту. Продолжительность инфузии зависит от состояния больного и результатов применения препарата. Для инфузии разводят 2 % (ампульный) раствор лидокаина в изотоническом растворе натрия хлорида (для получения раствора, содержащего 2 мг в 1 мл, разводят 6 мл 2 % раствора лидокаина в 60 мл изотонического раствора натрия хлорида). Общее количество раствора, вводимого за сутки, составляет около 1200 мл. Вводят также вначале внутривенно струйно 80 мг и одновременно внутримышечно 400 мг (4 мл 10 % раствора); затем через каждые 3 ч - внутримышечно по 200 - 400 мг (2 - 4 мл 10 % раствора) [8]. Имеются данные о эпидуральном применении лидокаина для купирования болей и уменьшения аритмий в остром периоде инфаркта миокарда. Лидокаин обычно хорошо переносится, местного раздражения не вызывает. При быстром поступлении препарата в ток крови, могут наблюдаться понижение артериального давления и коллапс; уменьшение гипотензивного эффекта достигается введением эфедрина или других сосудосуживающих средств. Лидокаин противопоказан при слабости синусового узла у больных пожилого возраста, атриовентрикулярной блокаде II - III степени (за исключением случаев, когда введен зонд для стимуляции желудочков), расстройствах резкой брадикардии, функций печени, кардиогенном повышенной шоке, тяжелых индивидуальной чувствительности к лидокаину. Форма выпуска: 1 % раствор в ампулах по 10 мл; 2 % раствор в ампулах по 2 и 10 мл; 10 % раствор в ампулах по 2 мл. Хранение: список Б. В защищенном от света месте: За рубежом лидокаин (Лидестин) выпускается также в виде аэрозоля для местного (поверхностного) обезболивания в стоматологии, оториноларингологии, в хирургии - при смене повязок, вскрытии абсцессов и т. п. Аэрозольный баллон содержит 750 доз по 10 мг лидокаина. Количество распыленного препарата зависит от поверхности, подлежащей обезболиванию. У взрослых не следует превышать дозу 200 мг, т. 29 е. 20 распылений; у детей - соответственно меньше. Не следует допускать попадания аэрозоля в глаза [8]. Парацетамол (Paracetamolum) — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы анилидов, оказывает жаропонижающее действие. Является широко анальгетиком, распространённым обладает довольно центральным слабыми ненаркотическим противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов, характерных для НПВП). Вместе с тем, может служить причиной нарушений работы печени, кровеносной системы и почек. Риск нарушений данных органов и систем увеличивается при одновременном принятии спиртного, поэтому лицам, употребляющим алкоголь, рекомендуют употреблять пониженную дозу парацетамола [10]. Механизм действия и профиль безопасности парацетамола хорошо изучены, его эффективность клинически апробирована, в связи с чем данный препарат входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [10]. По физическим свойствам: белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в спирте, нерастворим в воде. Растворимость парацетамола г/100 г растворителя: вода — 1,4; кипящая вода — 5; этанол — 14,4; хлороформ — 2; ацетон — растворим; диэтиловый эфир — слегка растворим; бензол — нерастворим [10]. Парацетамол является основным метаболитом фенацетина с химически близкими ему свойствами. При приёме фенацетина быстро образуется в организме и обусловливает анальгетический эффект последнего. По болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина, подобно ему, он обладает слабой противовоспалительной активностью. Основными преимуществами парацетамола являются малая токсичность и меньшая способность вызывать образование метгемоглобина. Вместе с тем, этот препарат при длительном применении, особенно в больших 30 дозах, также может вызывать побочные эффекты, в частности, оказывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Тем не менее, парацетамол остается безопасным и подходящим выбором анальгетика для детей и включён ВОЗ, наряду с ибупрофеном, в список «наиболее действенных, безопасных и эффективных с точки зрения затрат лекарственных средств» [10]. Ацетанилид был первым производным анилина, у которого случайно обнаружились болеутоляющие и жаропонижающие свойства. Он был быстро внедрён в медицинскую практику под названием Antifebrin в 1886 году. Но его токсические эффекты, самым опасным из которых был цианоз вследствие метгемоглобинемии, привели к поиску менее токсичных производных анилина. Harmon Northrop Morse синтезировал парацетамол в Университете Джонса Хопкинса в реакции восстановления р-нитрофенола оловом в ледяной уксусной кислоте уже в 1877 году, но только в 1887 году клинический фармаколог Джозеф фон Меринг испытал парацетамол на пациентах. В 1893 году фон Меринг опубликовал статью, где сообщалось о результатах клинического применения парацетамола и фенацетина, другого производного анилина. Фон Меринг утверждал, что, в отличие от фенацетина, парацетамол обладает некоторой способностью вызывать метгемоглобинемию. Парацетамол затем был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала Bayer как лидирующая в то время фармацевтическая компания. Внедрённый в медицину Генрихом Дрезером в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты [10]. Полвека результаты работ Меринга не вызывали сомнений, пока две команды исследователей из США не проанализировали метаболизм ацетанилида и парацетамола. В 1947 году Дэвид Лестер и Леон Гринберг обнаружили убедительные доказательства, что парацетамол является одним из основных метаболитов ацетанилида в крови человека и по результатам 31 последующих исследований они сообщили, что большие дозы парацетамола, которые получали белые крысы, не вызывают метгемоглобинемии. В трёх статьях, опубликованных в сентябре 1948 в Журнале Фармакологии и Экспериментальной Терапии (англ. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), Бернард Броди, Джулиус Аксельрод и Фредерик Флинн, используя более точные методы, подтвердили, что парацетамол является основным метаболитом ацетанилида в крови человека и установили, что он обладает столь же эффективным болеутоляющим эффектом, как и его предшественник. Они также предположили, что метгемоглобинемия возникает у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина. В 1949 году установлено, что фенацетин также метаболизируется в парацетамол. Это привело к «повторному открытию» парацетамола. Было высказано предположение, что загрязнение парацетамола 4-аминофенолом (веществом, из которого он был синтезирован фон Мерингом) могло стать причиной ложных выводов [10]. 32 Заключение Итак, лекарственные препараты производные фенола, пара-аминофенола — это производные ароматических углеводородов, в которых одна или несколько гидроксильных групп непосредственно связаны с ароматическим ядром. К классу фенолов относится большая группа лекарственных веществ, таких, как фенол, крезолы, тимол, резорцин, р-нафтол и др. Некоторые из них утратили свое значение и в настоящее время в медицине не применяются. Фенолы используются как антисептические средства. Их антисептическое и бактерицидное действие связано со способностью вызывать денатурацию белков. Сила антисептического действия фенолов зависит от структуры их молекулы. Например, введение в молекулу фенола таких заместителей, как алкил, алкоксил, Увеличение галоген, длины приводит к алкильного усилению радикала бактерицидной еще активности. больше усиливает антисептическое действие. Соединения с алкильными радикалами изостроения менее активны, чем с нормальным радикалом. При введении в молекулу фенола второго гидроксила в отличие от спиртов увеличивается токсичность вещества. Парааминофенол получается главным образом электролитическим восстановлением нитробензола. Для этой цели подвергают электролизу раствор серной кислоты, в котором в виде суспензии находится нитробензол. Выделяющийся на катоде водород восстанавливает нитробензол в фенилгидроксиламин. Органические соединения гидрохинон, метол, пирокатехин, парааминофенол. Примером обезвреживания токсичных продуктов в печени путем восстановления является превращение нитробензола в парааминофенол. Многие ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с образованием соответствующих карбоновых кислот. 33 Производные ацетанилида обладают широким спектром биологического действия на живые организмы, проявляя анестезирующие, жаропонижающие, противовоспалительные и антибактериальные свойства. Такие производные, содержащие фрагмент ацетаминофена, проявляют также седативный эффект, являются антагонистами болеутоляющее действие гистаминовых и обладают рецепторов, некоторой оказывают антиэстрогенной активностью. Поэтому многие лекарства содержат ацетанилид или его производные. 34 Литература 1. Поляризационные взаимодействия в системе анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида // Журнал физической химии. 2001. Т. 75. № 10. С. 1716-1720. 2. Савельева А. Случай отравления фотопроявителем. Сборник научных работ по судебной медицине и нограничным областям. М., 1955, № 2, стр. 262—264. 3. Фармакология, / Ю. Ф. Крылов и В. М. Бобырев. - Москва, 1999. 4. Пара-аминофенол, производные. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://chem21.info/info/1269881/ 5. Фенолы, хиноны и их производные. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://medicalarea.ru/index.php?id=42 6. Производные анилина (пара-аминофенола). [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.pozvonok.ru/info/Proizvodnie_anilina _para_aminofenola _4672_296_page.html 7. Парааминофенол [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://chem21.info/info/712337/ 8. Лидокаина гидрохлорид. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.xumuk.ru/farmacevt/539.html 9. Проктозан [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.piluli.kharkov.ua/drugs/drug/proctosan/ 10. Парацетамол. Википедия [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://ru.wikipedia.org/wiki/Парацетамол 11. Ацетанилид. Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://dic.academic.ru/dic.nsf/brokgauz_efron/7852/Ацетанилид 12. Фениламид, Ацетанилид этиламид [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.chem21.info/info/991907/