На правах рукописи Симакова Ирина Николаевна ЭЭГ
advertisement
На правах рукописи Симакова Ирина Николаевна ЭЭГ-ОСОБЕННОСТИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИИ 03.00.13 — физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2008 Работа выполнена на кафедре высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова и в лаборатории нейрофизиологии Научного центра психического здоровья Российской академии медицинских наук (заведующий – доктор биологических наук, профессор Изнак Андрей Федорович). Научный руководитель: д. б. н., профессор Шульговский Валерий Викторович Официальные оппоненты: д. б. н., в. н. с. лаборатории механизмов рецепции Института биофизики клетки РАН Федотчев Александр Иванович к. б. н., с. н. с., руководитель лаборатории нейрофизиологии когнитивных процессов Института ВНД и НФ РАН Курова Наталья Святославовна Ведущая организация: ГУ Научный Центр неврологии РАМН 2008 г. в ч. мин. на заседании Защита состоится « » диссертационного учёного совета Д 501.001.93 Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Воробьёвы горы, Биологический факультет МГУ, ауд. М-1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им. М. В. Ломоносова. Автореферат разослан « » Учёный секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук 2008 г. Умарова Б.А. 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ. Актуальность проблемы. Нервная анорексия является заболеванием, относящимся к нарушениям пищевого поведения, и представляет собой сознательное ограничение в приеме пищи с целью похудания или даже полный отказ от еды с целью коррекции мнимой или резко переоцениваемой избыточной массы тела (Исаев Д.И., 2000; Коркина М. В., 1984; Личко А.Е., 1985; Сухарева Г.Е., 1974). Эта патология свойственна, главным образом, девочкам-подросткам (12-15 лет), но иногда встречается и у лиц мужского пола. Нередко случаи нервной анорексии встречаются и у детей младшего возраста. Значимость этого расстройства для врачебной практики определяется не только его значительной распространенностью, но и опасностью для жизни. Уровень смертности при данном заболевании является самым большим по сравнению с другими психическими заболеваниями и достигает, по разным оценкам, 4-30% (Крылов В.И., 1994; Чазова Т.Е., 1988; Kaye W., 2007; Ringskog S., 1999). Синдром нервной анорексии встречается при различных формах психических заболеваний. Он может проявляться в рамках шизофрении (Коркина М. В., 1975; Новлянская К.А., 1958; Сухарева Г.Е., 1962; Schwartz M. W. et al., 2000) и в рамках пограничных нервно-психических расстройств (Азеркович Н.Н., 1963; Ковалев В.В., 1995; Коркина М. В. с соавт., 1978; Новлянская Н.А., 1960; Ушаков Г.К., 1973). Как правило, нарушения пищевого поведения сочетаются с целым рядом других психопатологических расстройств, таких как навязчивости, страхи, депрессивные нарушения и др. Актуальность настоящего исследования обусловлена значительным ростом числа случаев заболевания в последние десятилетия, трудностями диагностики, неясностью механизмов патогенеза. Этим объясняется большой интерес к исследованию данного заболевания в мировой литературе, где изучаются разные нейробиологические аспекты синдрома нервной анорексии от нарушений мозгового метаболизма до морфологических изменений структур мозга с помощью МРТ-исследований. Синдром нервной анорексии приводит к развитию тяжелых соматических и метаболических нарушений и может быть 3 использован для изучения патофизиологических аспектов пищевой депривации и взаимосвязи между психическими, эндокринными и соматическими нарушениями. ЭЭГ метод, тонко отражающий изменения функционального состояния ЦНС, может помочь не только в поиске нейрофизиологических маркеров для уточнения диагностических критериев, но и важен для понимания механизмов патогенеза нарушений пищевого поведения. Цель и задачи исследования. Настоящая работа ставила своей целью определить особенности ЭЭГ у детей и подростков с синдромом нервной анорексии при разных нозологических формах синдрома в зависимости от тяжести соматической и психопатологической симптоматики. Соответственно поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1. анализ качественных и количественных показателей ЭЭГ детей и подростков с синдромом нервной анорексии разной клинической типологии и нозологии с использованием визуальной оценки и компьютерной обработки данных; 2. оценка влияния на параметры биоэлектрической активности мозга тяжести психического и соматического состояний; 3. поиск ЭЭГ-маркеров синдрома нервной анорексии при шизофрении; 4. сравнение изменений ЭЭГ больных подростков и их матерей с целью поиска эндофенотипа синдрома нервной анорексии; 5. выявление индивидуальных нейрофизиологических параметров, позволяющих разделить группы больных с синдромом нервной анорексии и здоровых испытуемых. Научная новизна исследования. Впервые на достаточно большом материале проведено нейрофизиологическое исследование разных клинических типов синдрома нервной анорексии в детском и подростковом возрасте: нарушения пищевого поведения в виде нервной анорексии, синдрома нервной анорексии с доминированием булимии (переедание), синдрома нервной анорексии с 4 доминированием булимии и вомитоманическими нарушениями (вызывание рвоты). Получены данные о существовании особенностей ЭЭГ в каждом из выделенных клинических типов заболевания. Впервые выявлены данные, показывающие связь картины нарушений ЭЭГ бодрствования с тяжестью психосоматического состояния. Обнаружены ЭЭГ-особенности, которые можно расценивать как нейрофизиологические маркеры синдрома нервной анорексии при шизофрении. С помощью статистических методов анализа выявлены индивидуальные ЭЭГ-параметры, позволяющие с высокой надежностью разделять группы здоровых испытуемых и больных с синдромом нервной анорексии. Практическая значимость работы. Результаты исследования могут быть использованы в психиатрической практике в виде параклинических маркеров тяжести психического состояния при нервной анорексии. Полученные данные позволяют использовать нейрофизиологические показатели для целей дифференциальной диагностики, в частности, статистический метод дискриминантного анализа позволяет формировать экспертные группы для выявления больных с синдромом нервной анорексии. Положения, выносимые на защиту. 1. ЭЭГ детей и подростков с синдромом НА имеет характерные особенности распределения типов ЭЭГ и доминирующей частоты альфа-ритма. Количество низкоамплитудных десинхронизированных ЭЭГ существенно зависит от степени потери веса при сходстве картины психических нарушений. Имеются достоверные отличия таких ЭЭГ от десинхронизированного типа у здоровых испытуемых. 2. Количественная ЭЭГ каждой клинической группы больных с синдромом НА достоверно отличается от ЭЭГ здоровых испытуемых по специфическим для каждой группы частотным диапазонам. 3. ЭЭГ в группах с синдромом НА отличается от ЭЭГ в группах без данного синдрома в рамках одной нозологии. В группах с синдромом нервной анорексии спектральная мощность большинства частотных диапазонов ниже, а 5 выраженность бета-ритма достоверно выше, чем у больных без данного синдрома. 4. В группах подростков с синдромом НА в рамках шизофрении и их матерей при сравнении со здоровыми испытуемыми отмечаются общие изменения спектральных характеристик ЭЭГ: снижение выраженности диапазона 11-12 Гц и усиление – 24-25 Гц. 5. Дискриминантный анализ позволяет с высокой точностью разделять группы больных подростков с синдромом НА и здоровых испытуемых, что указывает на существование значительных изменений ЭЭГ при данном синдроме, независимо от текущего функционального состояния ЦНС. Апробация диссертации. Результаты исследования конференции «Современные наркологии» (Томск, биологической представлены проблемы 2003); психиатрии были 7-й на биологической Международной (Москва, 2003); Всероссийской психиатрии конференции Международной и по научной конференции “Физиология развития человека” (Москва, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-Петербург, 2007); совместной конференции Института коррекционной педагогики РАО и Межрегиональной общественной организации специалистов по электроэнцефалографической и нейрофизиологической диагностике в онтогенезе на тему: «Особенности подросткового периода в норме и патологии» (Москва, 2008); 2-ой Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008), а также на заседаниях кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов исследования, их обсуждения, 6 выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 16 таблицами. Список литературы включает 189 источников, из них 75 отечественных. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Общая характеристика материала. Выборка больных с синдромом нервной анорексии состояла из 100 пациентов (83 девочки и 17 мальчиков) в возрасте от 6 до 18 лет (средний возраст 13+2,5 г.), находящихся на лечении в клинике НЦПЗ РАМН или проходящих консультативное обследование. Длительность заболевания составляла от 3 месяцев до 3 лет 8 месяцев. Верификация заболевания и его типологии выполнялась психиатром к.м.н., ст. н. сотр. Балакиревой Е. Е. Критериями включения являлись: наличие болезненной убежденности в собственной полноте; целенаправленная деятельность по исправлению «физического недостатка»; проявления ограничений в еде; объективно отмечаемая потеря веса; чередование отказов от еды с перееданиями; рвотное поведение; аменорея у девочек. Критериями исключения были: наличие первичной сомато-эндокринной патологии; грубое органическое поражение ЦНС; олигофреноподобный дефект. Все больные представляли 2 нозологические группы: с патологически протекающими возрастными кризами в детском и подростковом возрасте (F50.0 – F50.2 по МКБ-10) — 31 человек (24 девочки, 7 мальчиков) и с шизотипическим расстройством (F21.3 – F21.4 по МКБ-10) и параноидной шизофренией (F20.0 по МКБ-10) – 69 человек (59 девочек, 10 мальчиков). На основании клинического анализа было выделено 3 типологических варианта нарушения пищевого поведения: нервная анорексия, синдром нервной анорексии с доминированием булимии и синдром нервной анорексии с доминированием булимии и вомитоманическими нарушениями. В первой группе больных при патологически протекающих возрастных кризах во всех случаях отмечалась только нервная анорексия. Во второй группе при шизофрении наблюдались все 3 типа течения заболевания: нервная анорексия (48% случаев), синдром нервной анорексии с доминированием 7 булимии (26% случаев) и синдром нервной анорексии с доминированием булимии и вомитоманическими нарушениями (26% случаев). При патологически протекающих возрастных кризах в детском и подростковом возрасте имела место картина нервной анорексии с дисморфофобией (недовольство своей внешностью), идеями похудания, отказом от еды, истощением себя физическими нагрузками, сопровождающаяся вторичными сомато-эндокринными нарушениями. Характерными чертами личности были чрезмерная пунктуальность, обязательность, прилежность, повышенное чувство долга. Вес больных этой группы в раннем детстве в среднем превышал норму на 8-10%, в препубертате отмечались тенденции к ускоренному половому созреванию и избыточной массе тела. При шизофрении с синдромом нервной анорексии (первый тип) в большинстве случаев у больных можно отметить возникновение дисморфофобических идей на фоне нормального или даже сниженного веса. Отказ от еды быстро трансформировался в строгую, лишенную смысла, систему ограничений и сопровождался изнуряющими физическими нагрузками. Больные замыкались в себе, избегали контактов. При втором типе (синдром нервной анорексии с булимией в рамках шизофрении) основное место в клинической картине занимали булимические расстройства (приступы переедания). В данной группе наблюдались бредовой характер идей полноты, длительные депрессии. Характерно, что булимия при этом типе играет роль компенсаторного механизма, включающегося на грани угрозы для жизни на аноректическом и кахектическом (сильное истощение) этапах. Таким образом, больные этой группы не достигали тяжелого физического истощения. При третьем типе (синдром нервной анорексии с доминированием булимии и вомитоманическими нарушениями) в клинической картине преобладала бредовая дисморфофобия, булимия же на этапе кахексии сменялась вомитоманией (навязчивое стремление к рвотам). В предшествующий заболеванию период мысли больных касались не только повышенного веса, но и «уродства» какой-либо части тела, т.е. имела место 8 полидисморфофобия. Частыми были состояния возбуждения с тревогой, страхом. Для целей нашего исследования все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от степени потери веса (Таблица 1). В группе с ППВК выраженной потери массы тела не отмечалось. Наибольший дефицит веса наблюдался в группе с вомитоманическими расстройствами. Таблица 1. % потери массы тела Тип течения заболевания <10% 10-20% >25% ППВК+НА 100 (31) — — Ш+НА 15 (5) 55 (18) 30 (10) Ш+НА+НБ 28 (5) 56 (10) 16 (3) Ш+НА+НБ+ВМ 5 (1) 28 (5) 67 (12) Данные представлены в процентах от общего числа больных каждой группы. В скобках указано абсолютное количество человек. Обозначения групп: ППВК+НА – патологически протекающий возрастной криз с синдромом нервной анорексии, Ш+НА – шизофрения с синдромом нервной анорексии, Ш+НА+НБ – шизофрения с синдромом нервной анорексии и нервной булимии, Ш+НА+НБ+ВМ – шизофрения с синдромом нервной анорексии, нервной булимии и вомитоманическими расстройствами. В контрольные группы вошли: 65 здоровых детей и подростков, подобранных в соответствии по возрасту и полу с клиническими группами; для группы больных с синдромом нервной анорексии — соответствующая по возрасту группа сравнения с диагнозом «шизотипическое расстройство» без данного синдрома, но с особенностями пищевого поведения (избирательность в еде, идеи собственной полноты, «младенческая» анорексия) — 16 человек; для выборки больных вомитоманическими с синдромом нарушениями нервной — анорексии группа с с булимией параноидной и формой шизофрении без данного синдрома — 19 человек; группа мам (в возрасте от 33 до 53 лет) больных подростков с синдромом нервной анорексии — 13 человек; группа здоровых женщин того же возраста — 40 человек. Во всех группах больных с синдромом нервной анорексии и клинических группах сравнения около 22% испытуемых находились на лечении, остальные дети и подростки не принимали никаких лекарственных препаратов. 9 Методы исследования. ЭЭГ регистрировалась электроэнцефалографа с "ERA" помощью (фирмы ОТЕ микропроцессорного Biomedica, Италия) и компьютерной системы NeuroKM (Россия) с полосой пропускания от 0,5 Гц до 30 Гц. Мостиковые электроды накладывались по Международной системе 1020. Использовалась монополярная схема с референтным объединенным ушным электродом. Запись ЭЭГ осуществлялась в состоянии спокойного бодрствования при открытых и закрытых глазах, проводились моторные пробы со сжатием рук (попеременно правой и левой) в кулак для определения функциональных характеристик ритмов, а также проба с ритмической фотостимуляцией с частотой мельканий световых стимулов от 3 до 18 Гц и проба с гипервентиляцией в течение 2-х минут. Компьютерная обработка ЭЭГ проводилась с использованием системы анализа и картирования ЭЭГ "Brainsys" (Россия), разработанной А. А. Митрофановым. В анализ включалось не менее 20 единичных эпох по 4 сек. записи ЭЭГ с предварительно удаленными артефактами. Подвергнутые компьютерной обработке методом быстрого преобразования Фурье ЭЭГ представлялись распределения в виде абсолютных индивидуальных (АСМ) и карт относительных данные топографического (ОСМ) значений спектральной мощности частот, Гц: дельта 0,5-3,5; тета 4-7; альфа1 7,5-9; альфа2 9,5-11; альфа3 11,5-13; бета1 13,5-20; бета2 20,5-30. Кроме того, полученные результаты были отражены на гистограммах, где значения АСМ и ОСМ были представлены с шагом 1 Гц. Нормативная база данных, совместимая с системой анализа и картирования ЭЭГ "Brainsys", была подготовлена группой исследователей в лаборатории нейрофизиологии НЦПЗ РАМН в результате обследования здоровых детей в массовых детских садах и школах. При статистической обработке результатов использовались метод параметрической статистики - критерий t-Стьюдента для независимых выборок, дискриминантный анализ и Z-критерий при сравнении с нормой. Для оценки достоверности различий групп по t-критерию Стьюдента применялось 10 логарифмирование значений спектральной мощности, позволяющее приблизить их распределение к нормальному. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS (версия 15.0) и статистического пакета комплекса «Brainsys». РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 1. Сравнительный анализ типов ЭЭГ и частоты альфа-ритма в разных группах больных с синдромом нервной анорексии. Визуальная оценка ЭЭГ и анализ спектров мощности показали их большое разнообразие у разных групп больных. Было выделено 4 основных типа энцефалограмм: организованный, гиперсинхронный и дезорганизованный десинхронизированный. с альфа-ритмом, Организованный тип ЭЭГ характеризовался доминированием альфа-ритма с высоким индексом (более 50%) в теменно-затылочных отделах коры и незначительным количеством медленноволновой активности. Дезорганизованные энцефалограммы также содержали ритмическую альфа-активность, но меньшую по количеству, чем в первом типе (30-50%), и высокий процент медленных колебаний. У больных с третьим типом ЭЭГ доминировала высокоамплитудная (до 200 мкВ) альфаактивность, часто с распространением на соседние зоны. Для четвертого типа характерным было снижение амплитуды колебаний во всех зонах коры (до 30 мкВ), значительное уменьшение индекса альфа-ритма (менее 30%), часто с отдельными фрагментами разнообразной ритмической активности. Анализ распределения типов ЭЭГ в разных группах больных показал, что процентная представленность организованных (Рис. 1) ЭЭГ остается практически одинаковой во всех 4-х группах больных. Наиболее существенное различие групп заключалось десинхронизированных ЭЭГ симптоматики от протекающих возрастных в по синдрома постепенном мере нервной кризах до увеличении утяжеления анорексии нарастания количества психопатологической при патологически булимических и вомитоманических расстройств при шизофрении. 11 Рис.1. 50 45 40 35 30 Организ. Дезорган. 25 Гиперс. Десинхр. 20 15 10 5 0 ППВК+НА Ш+НА Ш+НА+НБ Ш+НА+НБ+ВМ Примечания: Столбиками с разной штриховкой отмечены типы ЭЭГ, подписи под осью абсцисс – обозначения групп больных, как в таблице 1. По оси ординат – процент больных с разными типами ЭЭГ от общего количества человек в каждой группе. Поскольку в группе больных с вомитоманическими расстройствами отмечалась не только самая тяжелая картина нарушений в психической сфере, но и наиболее часто встречалась большая потеря массы тела, возникла необходимость сопоставить количество десинхронизированных ЭЭГ в разных группах больных с учетом фактора потери веса (Таблица 2): для анализа были взяты две градации – с большой потерей веса (более 25%) и остальные (до 20%). Таблица 2. Потеря веса Группы больных ППВК+НА Ш+НА Ш+НА+НБ Ш+НА+НБ+ВМ До 20% 10% 13% 20% 14% Больше 25% - 30% 33% 58% Процент десинхронизированных ЭЭГ от всех ЭЭГ больных с определенной потерей веса в каждой группе. Обозначения групп как в таблице 1. Оказалось, что при относительно небольшой потере веса во всех группах больных шизофренией (в том числе и наиболее тяжелой с вомитоманическими 12 расстройствами) десинхронизированные ЭЭГ встречались примерно с одинаковой частотой – в 10-14% случаев (исключение составила только группа с нервной булимией (20%)). Такое же соотношение отмечалось и у всех больных с ППВК (у которых не наблюдалось больших потерь массы тела), и у здоровых испытуемых (Башина В. М., 1999). При большой потере веса во всех группах с шизофренией процент десинхронизированных ЭЭГ был существенно выше (30% и более), особенно в группе с вомитоманией (58%), где чаще всего наблюдается потеря массы тела до 40-45%. Таким образом, проведенный анализ показал зависимость данного типа ЭЭГ от степени потери веса при сходстве картины психических нарушений. При внешнем сходстве десинхронизированных ЭЭГ больных подростков и здоровых испытуемых сравнение их спектров мощности ЭЭГ показало достоверные различия – относительная спектральная мощность (ОСМ) бетадиапазона выше у больных. У этой же группы имеется тенденция к общему снижению (по всем диапазонам) абсолютной спектральной мощности (АСМ) по сравнению с нормой, что отражает большее снижение амплитуды биопотенциалов. Нейрофизиологические данные об уменьшении амплитуды биопотенциалов, снижении индекса альфа-ритма, связанные с увеличением степени и длительности истощения согласуются с результатами исследований других авторов (Баринов А.М., 1982). Предполагается, что эти нарушения в ЭЭГ при данном заболевании являются нейробиологическим следствием недостаточного питания. церебрального липидного Обнаружено, метаболизма что при НА (снижение есть изменения сфингомиелина и фосфатидилинозитола в коре) и снижение уровня неорганических фосфатов, что указывает на недостаточность утилизации энергии в головном мозге (Kaye W., 2007). Имеются литературные данные, указывающие на изменение уровня таких нейропептидов, как бета-эндорфин, лептин и нейропептид Y при снижении массы тела (Schwartz M. W. et al., 2000). Разумеется, что не все десинхронизированные ЭЭГ можно связывать с нарушениями мозгового метаболизма. Причины десинхронизации могут быть различными, но тогда 13 возможны и различия между ЭЭГ такого типа, что показывают данные проведенного исследования. У каждого больного с синдромом нервной анорексии с помощью спектрального анализа оценивалась доминирующая частота альфа-ритма в затылочных зонах коры. При невозможности выделить моду отмеченный ритм считался неравномерным по частоте. Таблица 3. Тип течения заболевания Доминирующая частота альфа-ритма 7-8 8-9 9-10 10-11 11-12 12-13 Неравном. ППВК+НА 6 26 29 16 10 0 13 Ш+НА 6 22 26 21 3 0 22 Ш+НА+НБ 5 17 28 17 0 11 22 Ш+НА+НБ+ВМ — 5 22 18 5 — 50 Данные представлены в процентах от общего количества человек в группе. Обозначения групп как в таблице 1. Проведенный анализ доминирующей частоты альфа-ритма при разных типах синдрома в разных нозологических группах больных (Таблица 3) показал, что в большинстве случаев отмечается соответствующая возрасту частота ритма (9-11 Гц). Различия же между группами наблюдались, в основном, по числу ЭЭГ с неравномерным альфа-ритмом, которые преобладали в группах с диагнозом «шизофрения». При данной нозологии наибольший процент таких энцефалограмм (50%) отмечался в группе с наиболее тяжелым психосоматическим состоянием (нервная анорексия с булимией и вомитоманическими нарушениями). Это не противоречит литературным данным, в которых также указывается на накопление ЭЭГ с нерегулярным по частоте, фрагментарным альфа-ритмом, нарушением пространственной синхронизации альфа-волн у больных шизофренией детей и подростков (Лейбович Ф. А., 1980). Полученные данные не исключают связи выявленных нарушений с нозологией заболевания, в рамках которого наблюдался синдром нервной анорексии. При сравнении групп больных с определенной потерей веса наблюдалась зависимость ЭЭГ с неравномерным альфа-ритмом как от степени потери массы 14 тела, так и от выраженности психопатологической симптоматики, т. е. от тяжести общего психосоматического состояния. 2. Сравнительный анализ спектров мощности у разных групп больных. 2.1. Сравнение разных клинических групп больных между собой и с выборкой здоровых подростков того же возраста. Для удобства изложения результатов в дальнейшем группы больных будут обозначены: группа 1 – патологически протекающий возрастной криз, группа 2 – синдром нервной анорексии в рамках шизофрении, группа 3 – синдром нервной анорексии с булимией и группа 4 – синдром нервной анорексии с булимией и вомитоманическими нарушениями. Сравнение значений АСМ групп больных с нормой показало, что в группе 1 отмечается достоверное увеличение тета- и альфа1-активности в правой центральной и почти всех височных зонах коры, а в группе 2 – снижение мощности альфа3-ритма в лобно-центрально-теменных и височных областях полушарий. В двух других группах больных отмечалось достоверное снижение значений этого параметра практически во всех частотных диапазонах во многих зонах коры по сравнению со здоровыми сверстниками. Поскольку спектральная мощность в значительной степени отражает зависимость от амплитуды биопотенциалов, для оценки нарушений в соотношении ритмов был использован нормированный параметр - ОСМ. Группа 1 отличалась от ЭЭГ здоровых сверстников достоверным генерализованным увеличением ОСМ тета- (особенно в диапазоне 7 Гц) и альфа1-активности (8 Гц). Отмечалось также уменьшение мощности альфа2диапазона в затылочных зонах коры (Рис. 2). 15 Рис. 2. 7-8 Гц 9-11 Гц Примечания: темными прямоугольниками выделены отведения, в которых значения ОСМ в группе больных подростков больше нормы, белыми – меньше нормы. Как показал визуальный анализ, такие изменения в спектре ЭЭГ больных данной группы обусловлены значительной выраженностью пароксизмальной активности как в передних, так и в задних областях скальпа, которая традиционно рассматривается в клинической электроэнцефалографии как признак дисфункции стволово-диэнцефальных структур мозга (Благосклонова Н. К. с соавт., 1994). Во 2-ой группе наблюдается достоверное снижение мощности альфа2 и альфа3-диапазонов в центрально-теменно-височных областях полушарий и усиление дельта-активности в затылочных отделах. Топографическая локализация ритма, по частоте принадлежащего альфадиапазону, дает основание рассматривать его как роландический. Известно, что он характерен для здоровых детей в пубертатном периоде. В литературе его рассматривают как электрографический коррелят функциональной активности диэнцефальных структур мозга (Башина В. М., 1999, Благосклонова Н. К. с соавт., 1994). Дефицит роландического ритма у больных этой группы, возможно, отражает гипофункцию указанных структур. В данной группе больных отмечаются довольно выраженные потери веса до 30-35%. Известно, что значительные ограничения в еде приводят к снижению концентрации таких веществ, как лептин и инсулин, которые, в свою очередь, связаны с выработкой половых гормонов (Schwartz M. W. et al., 2000). Таким образом, при потере веса более 25% вследствие снижения уровня лептина и инсулина количество 16 половых гормонов также значительно снижается. Это приводит либо к задержке полового созревания при начале нервной анорексии до наступления пубертата, либо к вторичной аменорее при начале данного заболевания в пубертатный период. И в том, и в другом случае можно говорить о гипофункции гипоталамо-гипофизарных структур, т.е. диэнцефальных отделов мозга. Проведенное сравнение двух других групп больных (3-ей и 4-ой) со здоровыми подростками того же возраста показало сходное в обеих группах уменьшение мощности альфа2-активности, усиление бета2- и дельта- активности в затылочных зонах коры. Можно отметить, что угнетение альфа-ритма и повышенное содержание бета-активности (а также низкоамплитудных тета- и дельта-волн) в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами в клинической энцефалографии рассматриваются как корреляты повышенной тревожности (Изнак А. Ф. с соавт., 1999; Itil T. M. et al., 1994). Высокий уровень бета2активности связывают с определенными нейрохимическими нарушениями. В литературе указывается на то, что изменения в узком бета2-поддиапазоне (2430 Гц) коррелируют с уровнем серотонинэргической активации (Панюшкина С. В., 2000). При сравнении групп с патологически протекающим возрастным кризом и с синдромом нервной анорексии при шизофрении в первой группе отмечено достоверное усиление частоты 7-8 Гц во всех зонах коры, что обусловлено усилением пароксизмальной активности у этих больных. При сравнении первой группы с объединенной выборкой больных при шизофрении (группы 3 и 4) у последних отмечается достоверное усиление мощности бета2-диапазона в затылочных зонах коры, что можно связать с более тяжелым психическим состоянием и, возможно, с более выраженными нейромедиаторными изменениями по сравнению с пациентами 1-ой группы. Сравнение разных групп больных анорексией в рамках шизофрении достоверных различий не выявило. Спектры больных разных нозологических 17 групп имели различия, но наименее выраженные при проявлениях только одной анорексии. 2. 2. Сравнение групп больных с синдромом нервной анорексии в рамках шизофрении и контрольных групп со сходной психопатологической симптоматикой без данного синдрома. Проводилось сравнение 2-х групп больных с синдромом нервной анорексии при шизофрении (только с синдромом нервной анорексии и с нервной анорексией с вомитоманическими нарушениями) с 2-мя контрольными группами той же нозологии, но без НА (с шизотипическими расстройствами; с параноидной шизофренией). Это позволило выявить различия в ЭЭГ, которые можно, по-видимому, связывать только с присутствием данного синдрома. Оказалось, что у 2-х групп больных с синдромом нервной анорексии спектральная мощность большинства частотных диапазонов ЭЭГ была ниже (на уровне тенденции), чем у больных без данного синдрома, а выраженность бета-ритма – достоверно выше в диапазоне 20-30 Гц. Полученные изменения в спектральной мощности разных частотных диапазонов ЭЭГ еще раз могут служить подтверждением обнаруженной нами связи низкоамплитудных десинхронизированных ЭЭГ со степенью потери веса при сходстве картины психических нарушений. Что касается бета-диапазона, то его усиление по сравнению с контрольными группами можно объяснить более тяжелым психосоматическим состоянием у больных с синдромом нервной анорексии. 3. Электроэнцефалографическое исследование с целью поиска эндофенотипа синдрома нервной анорексии. Для подтверждения предположения о существовании характерных для данного синдрома отклонений нейрофизиологических параметров, был выполнен поиск эндофенотипа синдрома нервной анорексии. Известно, что эндофенотипы – это связанные с заболеванием признаки, которые находятся в патогенетической цепи ближе к эффектам генов, чем симптомы, и имеют более простую по сравнению с самой болезнью генетическую архитектуру и патофизиологическую основу (Gottesman I. I., Gould T. D., 2003). 18 Для этого сравнивались значения спектральной мощности в следующих группах: группа матерей больных подростков с синдромом нервной анорексии разной степени тяжести в рамках шизофрении (13 человек) со здоровыми женщинами того же возраста (40 человек); группа подростков с синдромом нервной анорексии в рамках шизофрении (42 человека) с группой здоровых испытуемых (65 человек). В данную группу вошли все подростки, в том числе и те, матери которых были взяты в вышеуказанную выборку. При проведенном нами анализе оказалось, что и у матерей, и у больных подростков с синдромом нервной анорексии в рамках шизофрении при сравнении с соответствующими группами здоровых испытуемых были выявлены однонаправленные изменения значений СМ в одинаковых частотных диапазонах: снижение на частотах 11-12 Гц и увеличение на частотах 24-25 Гц. Различия касались лишь неполного совпадения у подростков и их матерей топографической локализации полученных изменений ЭЭГ (Таблица 4). Таблица 4. Диапазоны и области проявления достоверных различий Группы Подростки 11-12 Гц F7 F3 - - Мамы - F4 F8 T3 C3 Cz - - - - C4 - T4 T5 P3 Pz P4 T6 O1 O2 - - - - - - - T5 P3 Pz P4 T6 O1 O2 + + + + - 24-25 Гц F7 Подростки Мамы + F3 F4 + + + + F8 T3 C3 Cz C4 T4 + + + + + + + + Примечания: знак "+" означает достоверно более высокие значения (р<0,05) ОСМ в группах по сравнению с нормой, "-" — более низкие. Заштрихованные ячейки показывают различия с уровнем значимости р<0,01. Латинскими буквами обозначены отведения. В данном случае, согласно литературным данным, по-видимому, также можно говорить об изменении уровня серотонинергической активации в связи с увеличением выраженности бета2-диапазона (Панюшкина С. В., 2000). Действительно, существуют данные о вовлечении в регуляцию пищевого поведения конкретного типа серотониновых рецепторов - 5НТ-2. Показано, что 19 при синдроме нервной анорексии наблюдаются как повышенные уровни продуктов распада серотонина (его метаболитов), так и изменения в связывании с белками рецептора 5НТ-2А (Wockel L. et al., 1999). Что касается снижения выраженности альфа3-диапазона (11-12 Гц) то в данном случае, по-видимому, можно провести параллель с изменениями уровня активности моноаминоксидазы. По данным Панюшкиной С. В. (Панюшкина С. В., 2000) изменения в данном частотном диапазоне (11-12 Гц) связаны с изменением уровня активации в дофаминергической системе. Согласно литературным данным, при синдроме нервной анорексии наблюдается изменение концентрации дофамина и уровня активности моноаминоксидазы (МАО) за счет изменения частоты функционального полиморфизма гена рецептора D2, что, в свою очередь, может влиять на процессы транскрибции и трансляции белков данного типа рецепторов (Bergen A. et al., 2005). Однако в нашей работе было показано, что при сравнении со здоровыми испытуемыми снижение выраженности альфа3-диапазона (11-13 Гц) обнаруживается лишь в группе только с синдромом нервной анорексии в рамках шизофрении, а усиление бета2-активности – в группах с булимией и вомитоманическими нарушениями. То есть имеет место зависимость полученных данных от остроты психопатологической симптоматики. А исходя из критериев эндофенотипов, они являются параметрами, не зависящими от остроты состояния. В связи с этим надо рассматривать данные изменения у матерей и больных подростков скорее как биологический маркер синдрома нервной анорексии. 4. Данные дискриминантного анализа. Поскольку анализ усредненных значений спектральной мощности показал существование достоверных различий групп больных с синдромом нервной анорексии по сравнению с группой здоровых испытуемых, была проведена попытка разделения пациентов с данным синдромом и здоровых подростков по индивидуальным ЭЭГ-параметрам с помощью дискриминантного анализа. При проведении дискриминантного анализа на основании значений АСМ точность разделения на 2 группы (всех больных с синдромом нервной 20 анорексии (56 человек) и здоровых подростков (65 человек)) оказалась достаточно высокой и составила 91%. При этом 3 подростков предлагалось перенести из группы больных в группу нормы и 8 – наоборот (Таблица 5). Таблица 5. Достоверное разделение произошло на основании значений АСМ в диапазонах 9-11 и 11-13 Гц практически во всех зонах коры. Дискриминантный анализ, проведенный на основании значений ОСМ, позволил разделить 2 группы с точностью 94%. При этом 4 человека были перенесены из группы с синдромом нервной анорексии в группу нормы и 3 человека – наоборот. В данном случае разделение произошло по очень большому числу параметров. Достоверные различия были получены практически для всех частотных диапазонов, причем некоторые изменения были генерализованными (Таблица 6). Таблица 6. Частотные диапазоны Области 0-4 Гц проявления достоверных О1*, О2* различий 4-8 Гц F3, F8, Т4, О1, О2 9-11 Гц По всем отведениям 11-13 Гц F7, Т3*, С3, Т4, Т5, Р3, Т6 13-20 Гц 20-30 Гц F7, F3, F4, Сz, По всем P3, Pz, отведениям O1, O2 Латинскими буквами указаны отведения, в которых были выявлены достоверные различия между группами (р<0,05). *-достоверные различия с уровнем р<0,001. По-видимому, обнаруженные изменения ЭЭГ при дискриминантном анализе играют роль разделяющих признаков в виду их малой зависимости от текущего функционального состояния испытуемых. 21 ВЫВОДЫ. 1. По данным визуального и количественного анализа ЭЭГ детей и подростков с синдромом нервной анорексии обнаружены характерные изменения ЭЭГ, связанные как с нозологией синдрома, так и с его клинической типологией. Основными параметрами ЭЭГ, создающими специфический паттерн в каждой группе больных, являются амплитуда биопотенциалов, степень выраженности альфа-ритма, бета-ритма и пароксизмальных нарушений. Обнаруженные особенности ЭЭГ у детей и подростков с разным течением синдрома нервной анорексии позволяют использовать метод количественной ЭЭГ для дифференциально-диагностических уточнений. 2. Обнаружены ЭЭГ-параметры, связанные с тяжестью соматического состояния, вызванного истощением больных с синдромом нервной анорексии. При значительных потерях веса преобладает десинхронизированный тип ЭЭГ. Данный тип достоверно отличается от аналогичного у здоровых испытуемых по спектральным характеристикам ЭЭГ, не зависит от тяжести психического состояния и, вероятнее всего, связан с нарушением мозгового метаболизма. 3. ЭЭГ больных с синдромом нервной анорексии и без такового в рамках шизофрении отличаются друг от друга: в группах с синдромом нервной анорексии спектральная мощность большинства частотных диапазонов ниже, а выраженность бета-ритма достоверно выше, чем у больных без данного синдрома. Это позволяет говорить о существовании ЭЭГ-маркеров синдрома нервной анорексии. 4. шизофрении Сравнение подростков с синдромом нервной анорексии в рамках и их матерей с соответствующими группами здоровых испытуемых выявляет общие изменения спектральных характеристик ЭЭГ: снижение выраженности диапазона 11-12 Гц и усиление мощности в полосе частот 24-25 Гц. Это позволяет предполагать существование эндофенотипа синдрома нервной анорексии, проявляющегося в параметрах ЭЭГ. 5. Дискриминантный анализ позволяет с высокой точностью разделить группы больных подростков с синдромом НА и здоровых 22 испытуемых по многочисленным индивидуальным параметрам. С одной стороны это подтверждает существование значительных изменений ЭЭГ при данном синдроме, а с другой стороны выявляет также устойчивые нарушения, которые в меньшей степени зависят от тяжести синдрома и, соответственно, от текущего функционального состояния ЦНС. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 1. Якупова Л. П., Симакова И. Н., Балакирева Е. Е. Сравнительный анализ ЭЭГ девочек с нарушениями пищевого поведения при разных нозологических формах психических биологической расстройств. психиатрии и // В кн.: наркологии” ”Современные (Материалы проблемы Всероссийской конференции, 12-13 марта 2003, Томск), МГП “Раско”,2003, с. 220-226. 2. Якупова Л. П., Балакирева Е. Е., Симакова И. Н. Некоторые особенности ЭЭГ у девушек подросткового возраста с нарушением пищевого поведения. // В кн.: ”Стресс и поведение”. Материалы 7-й Международной конференции по биологической психиатрии, Москва,26-28 февраля 2003, с.42-43. 3. Якупова Л. П., Балакирева Е. Е., Симакова И. Н. ЭЭГ-особенности при синдроме нервной анорексии у подростков. // Материалы международной научной конференции “Физиология развития человека”, Альманах “Новые исследования”, N 1-2, 2004, с.440-441. 4. Якупова Л. П., Балакирева Е. Е., Симакова И. Н. Особенности ЭЭГ разных нозологических групп больных с синдромом нервной анорексии. // В кн.:”Материалы XIV съезда психиатров России”, Москва, 2005, с. 497-498. 5. Симакова И.Н., Балакирева Е.Е., Якупова Л.П. Особенности ЭЭГ подростков с синдромом нервной анорексии (количественное сравнение с ЭЭГ здоровых испытуемых). // Всероссийская научно-практическая конференция «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». 15-16 октября 2007 г., СанктПетербург, с. 88-89. 23 6. Балакирева Е. Е., Козлова И. А., Симакова И. Н., Якупова Л. П. Подходы к терапии при синдроме нервной анорексии. // I Межрегиональная научнопрактическая конференция «Психосоматические и пограничные нервнопсихические расстройства в детском и подростковом возрасте», 4-6 марта 2008 г., Новосибирск, с. 89-90. 7. Симакова И.Н., Балакирева Е.Е., Якупова Л.П. Нарушения ЭЭГ подростков при шизотипическом расстройстве с синдромом нервной анорексии. // Материалы 2-ой Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии», Томск, 2008, с. 207-209. 8. Балакирева Е.Е., Козлова И.А., Якупова Л.П., Симакова И.Н. Клиникопатогенетические аспекты синдрома нарушения пищевого поведения (НПП) при патологически протекающих возрастных кризах и шизофрении у детей и подростков. // Межрегиональная научно-практическая конференция «Вопросы психосоматической медицины и психотерапии в охране здоровья». 21-22 мая 2008 г., Тюмень. Академический журнал Западной Сибири, 2008 г., № 3, с.8. 9. Симакова И.Н., Балакирева Е.Е., Якупова Л.П. Зависимость изменений ЭЭГ от тяжести клинической картины у больных с нарушением пищевого поведения. // Естественные и технические науки, 2008, № 5, с. 10. Якупова Л.П., Изнак А.Ф., Горбачевская Н. Л., Симакова И. Н., Бондарь А. Т., Федотчев А. И. Возрастная динамика тонкой спектральной структуры альфа-ритма ЭЭГ: лонгитудинальное исследование. Журн. высш. нервн. деятельности им. И. П. Павлова (принято в печать). 24 Список используемых сокращений. АСМ – абсолютная спектральная мощность ВМ – вомитомания НА – нервная анорексия НБ – нервная булимия ОСМ – относительная спектральная мощность ППВК – патологически протекающий возрастной криз ЦНС – центральная нервная система Ш – шизофрения ЭЭГ – электроэнцефалограмма 25
