Саркома Юинга - Республиканский центр развития

Утверждено
приказом Министра здравоохранения
Республики Казахстан
от 26 июля 2013 года № 434
«О внесении дополнений в приказ
Министра здравоохранения
Республики Казахстан
от 7 апреля 2010 года № 239»
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ
I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ:
1. Название: Саркома Юинга
2. Код протокола- EURO.E.W.I.N.G 2008
3. Код по МКБ-10- С. 40 - 41
4. Сокращения, используемые в протоколе:
- PNET - периферические нейроэктодермальные опухоли
- ИГХ – иммуногистохимическое исследование
- КТ – компьютерная томография
- ПЭТ – КТ – позитронно – эмиссионная томография
- МРТ – магнитнорезонансная томография
- ОАК – общий анализ крови
- ОАМ – общий анализ мочи
- БАК – биохимический анализ крови
- ЛДГ – лактатдегидрогеназа
- ЩФ – щелочная фосфатаза
- СКФ – скорость клубочковой фильтрации
- ЭКГ – электрокардиограмма
- ЭхоКГ - эхокардиограмма
- ПЦР – полимеразно-цепная реакция
- R-графия ОГК – рентгенография органов грудной клетки
- МТС – метастаз
- ЦНС – центральная нервная система
- ОПН, ХПН – острая и хроническая почечная недостаточность
- ФУ – фракция укорочения
- КСФ – колониестимулирующий фактор
- ПХТ – полихимиотерапия
- ХТ – химиотерапия
- ЛТ – лучевая терапия
- ЦФН - циклофосфан
5. Определение
Группа опухолей типа Юинга включает ряд опухолей очень близких подтипов, таких как
саркома Юинга, атипичная саркома Юинга и злокачественные периферические нейроэктодермальные
опухоли (PNET или MPNET). Опухоли Юинга являются вторыми по частоте злокачественными
опухолями костей у детей и подростков. Повышенная заболеваемость отмечается между 10 и 15
годами. Самая частая локализация - таз, затем диафизы длинных трубчатых костей – бедренной,
большеберцовой и малоберцовой. Около 20-30% пациентов в момент постановки диагноза уже имеют
отдалённые метастазы.
Группа опухолей типа Юинга характеризируются химерными транскриптами, которые
образуются специфическими хромосомными абберациями. Наиболее типичные хромосомные
абберации: t(11;22)(q22; q12), t(21;22)(q22; q12), t(7;22)(q22; q12). Чаще всего встречается t(11;22).
Также опухоли типа Юинга эксперрируют MIC-2 ген и CD99.
Группа опухолей типа Юинга относятся к агрессивным опухолям, поэтому для их успешного
лечения требуется мультимодальная терапия. Для локализованных опухолей главным
прогностическим фактором является объем первичной опухоли (если менее 200мл – прогноз
значительно лучше). В настоящее время с использованием современных методов лечения общая
выживаемость достигает 65%. Радикальная резекция является методом выбора для достижения
локального контроля. Также саркома Юинга является радиочувствительной опухолью, поэтому
лучевая терапия в сочетании с химиотерапией дает хорошие результаты в лечении.
Прогноз пациентов с первично-метастатической болезнью значительно хуже и напрямую
зависит от локализации и количества МТС очагов. Например, прогноз пациентов с легочным
метастазированием лучше, чем у таковых с метастазами в кости и костный мозг. Первая линия терапии
для детей с локализованной формой заболевания одинакова с таковой при метастатической болезнью.
Несмотря на большие успехи современной химиотерапии общая пятилетняя выживаемость остается
минимальной 20-30%.
Прогноз пациентов с рецидивированием опухоли также остается минимальным.
Единственным прогностическим фактором при данной патологией является время рецидива: позднее
рецидивирование (позднее 24 месяцев после начала терапии) имеет более благоприятный прогноз.
6. Дата разработки протокола: апрель 2013 год.
7. Категория пациентов: дети до 18 лет с верифицированным диагнозом и/или с клиническими
проявлениями заболевания.
8. Пользователи протокола: детские онкологи/гематологи.
9. Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ:
10. Классификация и стадирование
Стадирование согласно AJCC/UICC
Стадия
I А
В
II А
В
III
IV А
В
T
Т1
Т2
Т3
T1
T2
T3
Любая T
Любая T
Любая T
N
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1
Любая N
M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
Любая M
M1b
Grade
G1,2
G1,2
G1,2
G3,4
G3,4
G3,4
Любая G
Любая G
Любая G
Т - Первичная опухоль
ТХ
первичная опухоль не может быть определена
ТО
нет признаков первичной опухоли
Т1 опухоль не переходит кортикальный слой, ограничена надкостницей
Т2 опухоль односторонне инфильтрует кортикальный слой и выходит за пределы надкостницы.
N - Региональные лимфоузлы
NO
нет метастазов в регионарные лимфоузлы
Nl метастазы в регионарные лимфоузлы
М - Отдалённые метастазы
МО
отдалённых метастазов нет
M1a- легочные метастазы
M1b – другие дистантные мтс
pTNM: патологическая классификация
pT-, pN- и pM-категории соответствуют Т-, N- и М-категориям
G: гистопатологическая градация
G1- высокая степень дифференцировки.
G2 – средняя степень дифференцировки.
G3 – малодифференцированная.
G4 – недифференцированная.
Костная саркома Юинга всегда классифицируется как G4
Факторы риска.
Неоперабельная локализация опухоли (кости таза, позвоночник).
Размеры опухоли более 10 см.
1-2 степени лечебного патоморфоза.
Наличие метастазов в лёгких при первичной диагностике.
Патологический перелом при первичной диагностике
11. Показания для госпитализации: Наличие клинических проявлении заболевания, верификация
диагноза, направительная выписка с предварительными данными исследования.
12. Диагностические критерии (описание достоверных признаков заболевания в зависимости от
степени тяжести процесса):
12.1. Жалобы, сбор анамнеза, общий осмотр: локальная боль, локальный отек и припухлость,
лихорадка, параплегии. В анамнезе предшествует травма.
12.2. Физикальное обследования: сбор
распространения и окружности опухоли.
анамнеза,
общий
осмотр,
определение
местного
12.3. Лабораторные исследования:
Обследование функций жизненно важных органов
1. ОАК (развернутый)
2. ОАМ (электролиты, магний, фосфаты, кальций, бикарбонаты)
3. Печеночные пробы – ЩФ, ЛДГ, АЛТ, АСТ, билирубин
4. Сывороточный креатинин, СКФ, клиренс креатинина
5. ПЦР, FISH – имеется транслокация между 11-й и 22-й хромосомами (t (11; 22) (q24;q12)), приводящая
к синтезу патологического белка EWS/FLI1.
12.4. Инструментальные исследования:
1. Биопсия первичной опухоли (открытая, трепанбиопсия или тонкоигольная биопсия)
2. Гистологическое исследование.
3. ИГХ - Практически 100% клеток саркомы Юинга и PNET экспрессируют на своих мембранах
поверхностный гликопротеин р30/32MIC2 (СD99), являющийся продуктом онкогена MIC$2.
Определение его экспрессии является убедительным подтверждением клинико-рентгенологического
диагноза саркомы Юинга [13]. Кроме того, для клеток саркомы Юинга и PNET характерна экспрессия
виментина.
4. КТ или МРТ первичной опухоли с определением объема опухоли.
5. Rg - графия ОГК в двух проекциях, при подозрении на легочные метастазы МРТ или КТ ОГК.
Рентгенологические признаки саркомы Юинга: Деструкция костной ткани; распространение опухоли в
мягкие ткани; реактивное образование костной ткани; периостальная реакция - типа «луковичного
периостита»; участки просветления в виде «солнечных» лучей; утолщение периоста; склероз;
переломы.
TV = a x b x c x F,
Где a, b, c – максимальные размеры опухоли в трех плоскостях.
F = π / 6 = 0.52 для сферических опухолей
или
F = π / 6 = 0.785 для цилиндрических опухолей
6. Сканирование костей скелета 99mTc или ПЭТ КТ с контрастированием (МРТ локализаций,
позитивных при сканировании скелета).
7. Исследование костного мозга (из локализаций, дистантных от первичного очага или
метастазов!) Аспирация костного мозга с двух сторон, биопсия с одной стороны: цитология и
гистология.
8. УЗИ органов брюшной полости
12.5. Показания для консультации специалистов: консультация узких специалистов - по
показаниям.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ортопед – на этапе оперативного лечения.
Кардиолог - кардиты, перикардиты, нестабильная гемодинамика на этапе интенсивной
химиотерапии.
Невропатолог – головные боли, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому
(геморрагическому) типу, органическая энцефалопатия, предсудорожный, судорожный
синдром.
Нейрохирург – при абсцессах и образованиях головного мозга, подозрении на поражение ЦНС.
Окулист – осмотр глазного дна по назначению невропатолога.
ЛОР-врач – при воспалительных заболеваниях и токсических ожогах ЛОР-органов, при
массивном носовом кровотечении (тампонада).
Хирург – при абдоминальных болях для исключения острой хирургической патологии, при
изменениях области ануса (трещины, парапроктиты), при подозрении на хирургическую
патологию других локализаций.
Нефролог – при нефропатиях, развитии ОПН, ХПН.
Эндокринолог – при развитии стероидного диабета, другой эндокринологической патологии.
Пульмонолог – при затяжных пневмониях, ателектазах, бронхообструктивном синдроме.
Гастроэнтеролог – при выраженном абдоминальном болевом синдроме, функциональном и
токсическом поражении органов ЖКТ.
Фтизиатр - при подозрении на специфический туберкулёзный процесс.
Инфекционист – при возникновении инфекционного заболевания, при гепатите.
Реаниматолог – при жизнеугрожающих состояниях и проведения интенсивной терапии.
Психиатр – при психических расстройствах.
Психолог - все дети на этапе интенсивной химиотерапии.
Радиолог – на этапе проведения лучевой терапии.
12.6. Дифференциальный диагноз: Острый гематогенный остеомиелит, остеогенная саркома, саркома
Юинга.
Признаки
Остеосаркома
Саркома Юинга
Пик
В 60% случаев приходится на
Пик
заболеваемости
Острый
гематогенный
остеомиелит
Пик
заболеваемости
заболеваемости второе
десятилетие
жизни.
Мальчики болеют чаще девочек
(1,4:1).
наблюдается между 10 и 15
годами
жизни
ребенка.
Несколько
чаще
болеют
мальчики (1,5:1).
Повержены
поражению
(кости)
Длинные трубчатые кости, в 80%
в зоне коленного сустава.
Типичная локализация – зоны
роста скелета.
Локализация
Метафизарные
быстрорастущих костей
Чаще длинные трубчатые
кости. Бедренная кость (27%),
кости таза (25%), реже
позвоночник, череп, ребра,
лопатка и др.
Диафиз с распространением
на метафизы
Изменения
структуры
пораженного
участка кости
Опухоль располагается снаружи
кости, не вызывает
вначале
реакции
надкостницы и ее
разрушения
Потеря четкости внутреннего
контура коркового слоя с
возникновением
очагов
деструкции без образования
некроза и секвестрацции
Спикулы
Обнаруживаются
Изменения
в
мягких тканях
пораженного
сегмента
конечности
Припухлость
появляется
и
становится все более заметной в
области пораженной кости по
мере развития заболевания. В
зависимости от подтипа опухоли,
мягкотканный ее компонент
может быть твердым или мягким.
Может нарастать активность
щелочной
фосфатазы,
что
отражает интенсивность процессов
костеобразования
в
опухоли.
Наблюдаются
в
20-30%
случаев
Локальная припухлость с
максимальным увеличением
размеров на уровне наиболее
выраженной деструкции.
Неспецифическ
ие маркёры
зоны
Повышение
ЛДГ.
сывороточной
приходится на 10 - 14 лет (60 80%).
Дети
младшего
возраста (до 3-х лет) болеют
значительно реже (10 - 30%).
Чаще болеют мальчики (2:1)
Длинные трубчатые кости
(84%), среди них чаще
бедренная, большеберцовая и
плечевая кости.
Метафиз с распространением
процесса на диафиз и через
ростковую зону на эпифиз
Очаги деструкции быстро
сливаются с образованием
обширных участков остеолиза
с
некрозами
и
формирующимися
секвестрами
Отсутствуют
Распространенное увеличение
размеров
мягких
тканей,
которое
предшествует
деструктивному процессу
Лейкоцитоз в ОАК
13. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Обследование на догоспитальном этапе (необходимый объём исследований перед плановой
госпитализацией):
Утвержденный перечень исследований для госпитализации в Республиканские медицинские
организации.
Основные диагностические исследования в стационаре:
Рентгенография пораженной кости в 2х проекциях.
Пункционная или трепанбиопсия для цитологической верификации опухоли.
Предпочтительно проведение открытой инцизионной биопсии для гистологической верификации
диагноза.
КТ лучше использовать для оценки кортикальных костных поражений, а МРТ для оценки поражения
костного мозга и мягких тканей, а также, вовлечения сосудов и нервов.
Поиск метастазов - проводится по Rg-графии и КТ- органов грудной клетки.
Биопсия для окончательной постановки диагноза является обязательной и планируется как открытая
инцизионная биопсия для получения достаточного и репрезентативного тканевого материала с
последующими гарантированными гистологическими исследованиями. При планировании биопсии
должно учитываться, что канал биопсии, как и рубец, считаются контаминированными и позже, при
проведении локальной терапии должны быть резецированы или облучены.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1. Сцинтиграфия всего тела с 99m Тс (сканирование скелета);
2. МРТ подозрительных очагов поражения регионов тела (+КУ);
3. Аспирация и биопсия костного мозга.
4. ИГХ - практически 100% клеток саркомы Юинга и PNET экспрессируют на своих мембранах
поверхностный гликопротеин р30/32MIC2 (СD99), являющийся продуктом онкогена MIC$2.
Определение его экспрессии является убедительным подтверждением клинико-рентгенологического
диагноза саркомы Юинга. Кроме того, для клеток саркомы Юинга и PNET характерна экспрессия
виментина.
5. КТ ПЭТ
6. Цитогенетическое или молекулярно-биологическое исследование опухолевого материала и костного
мозга. Для клеток опухолей семейства саркомы Юинга типичным является достаточно простой
кариотип с небольшим набором реципрокных хромосомных транслокаций. Практически 90-95%
опухолевых клеток имеют транслокацию между 11-й и 22-й хромосомами (t (11; 22) (q24;q12)),
приводящую к синтезу патологического белка EWS/FLI1. Определение данного генетическогодефекта
является весьма патогномоничным признаком саркомы Юинга и PNET, подтверждающим результаты
иммуногистохимического исследования. Достаточно часто у больных саркомой Юинга и PNET
регистрируются такие цитогенетические аномалии, как транслокация между 21-й и 22-й хромосомами
(t(21;22) (q22;q12)), трисомия 8-й и 12-й хромосом, делеция короткого плеча 1-й хромосомы и т.д.
7. ПЦР диагностика - помимо FISH для идентификации генетических дефектов успешно применяется
методика полимеразной цепной реакции (RT-PCR), характеризующаяся уникально высокой
чувствительностью, в том числе при необходимости исследования минимальных объемов опухолевой
ткани (например, образца крови или костного мозга). Методика определения микрометастазов
саркомы Юинга в костном мозге и периферической крови с помощью RT-PCR является весьма
многообещающей, в том числе и в прогностическом значении. Наличие микрометастазов в костном
мозге определяется у 10-12% больных и ассоциировано с плохим прогнозом.
14. Цели лечения: Повысить эффективность лечения и процент выживаемости больных с саркомой
Юинга.
15. Тактика лечения /1-9/:
15.1. Немедикаментозное лечение: Режим палатный, в период проведения высокодозной ХТ строгая
изоляция пациента, низкомикробная и высококалорийная диета. В случае возникновения
инфекционных осложнений необходимые не медикаментозные мероприятия расписаны в главе
«Инфекционные осложнения».
15.2. Медикаментозное лечение:
Лечение саркомы Юинга у детей проводится согласно международному протоколу лечения
саркомы Юинга EURO-E.W.I.N.G. 2008 (EUROpean Ewing tumour Working Initiative of National Groups
Ewing Tumour Studies 2008). Данный протокол включает в себя мультимодальный подход с
применением операции и облучения для локального контроля над первичной опухолью и
высокодозной химиотерапии для борьбы с субклиническими микрометастазами. При планировании
терапии учитываются необходимость сохранения функции конечности и возможные отдаленные
последствия лечения.
АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ ОПУХОЛИ
VAI
«Локализованная опухоль»
Индукция VIDE
Хороший
ответ на
лечение
О
П
Е
Р
А
Ц
7
VAI
7
VAI x 7
8
По
14
ЛТ
VAC x 7
8 По 14 ЛТ
1
2
3
4
5
6
VAI
Плохой
ответ на
лечение
7
VAI x 7
8
По
14
ЛТ
VAI
7
Bu-Mel
ЛТ
ИНДУКЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ VIDE (описание)
Все пациенты получают 6 курсов индукционной химиотерапии по схеме VIDE.
Курсы VIDE проводятся с 21 дневными перерывами или после восстановления
гематологических показателей: лейкоциты 2.0*109/л, с абсолютным числом нейтрофилов 1.0*109/л,
тромбоциты 80*109/л.
VIDE
ВИНКРИСТИН
1.5 мг/м2/день
ИФОСФАМИД
3.0 г/м2/день
ДОКСОРУБИЦИН 20 мг/м2/день
ЭТОПОЗИД
150 мг/м2/день
*МЕСНА 1.0 г/м2/день
3.0 г/м2/день
1день
(1.5 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 2мг)
1,2,3 дни
1,2,3 дни
1,2,3 дни
(9 г/м2/курс) плюс MESNA* (в/в инфузия, 1-3 ч)
(60 мг/м2/курс) (в/в инфузия, 4 ч)
(450 мг/м2/курс) (в/в инфузия, 1 ч)
(в/в стр)
1день (в/в стр перед введением Ифосфамида)
1,2,3 дни (в/в инфузия, 24 часа)
Обследования во время курсов VIDE:
1-3 дни: проведение VIDE 1
10-12 дни: ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты).
20-22 дни (т.е. перед началом следующего курса):
- ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты), ЩФ, билирубин,
печеночные пробы.
- СКФ
- Фракционная реабсорбция фосфатов = ренальный тубулярный порог для фосфатов.
Дополнения к основному плану обследования (после каждого курса индукции):
Курс 1 – проведение всех обследований в момент диагноза включая исследование функций
жизненно важных органов до начала курса лечения.
Курс 2 – обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной
опухоли (с определением размеров опухоли).
Курс 3 – МОБИЛИЗАЦИЯ И СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК СТРОГО
РЕКОМЕНДОВАНО ПОСЛЕ 3 И 4 КУРСОВ VIDE.
Это рекомендовано для пациентов с локализованной формой опухоли <200мл и обязательно у
группы пациентов с объемом опухоли более 200мл с метастазами в легкие/плевру.
Курс 4 – 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной опухоли (с
определением размеров опухоли)
МОБИЛИЗАЦИЯ И СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК СТРОГО
РЕКОМЕНДОВАНО ПОСЛЕ 3 И 4 КУРСОВ VIDE.
Это рекомендовано для пациентов с локализованной формой опухоли <200мл и обязательно у
группы пациентов с объемом опухоли более 200мл с метастазами в легкие/плевру.
Курс 5 - 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Курс 6 - 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной опухоли (с
определением размеров опухоли)
Модификации дозировки препаратов во время индукционной химиотерапии
Гематологическая токсичность
Интенсивность в дозировке/времени является главным критерием проведения индукционной
химиотерапии. В случае значительной супресии функции костного мозга предпочтение должно
отдаваться его стимуляции Г-КСФ нежели к редукции доз препаратов.
К значительной супрессии костного мозга относится:
- позднее восстановление гематологических показателей более 6 дней.
Снижать дозу этопозида на 20% при наличии нейтропенического сепсиса 3 или 4 степени.
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу этопозида еще на 20% или отменить
его назначение, нежели снижать дозировку других трех препаратов.
Гастроинтестинальная токсичность
- мукозит/гастроинтестинальная токсичность 3 или 4 степени:
Снизить дозу этопозида на 20%.
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу этопозида еще на 20% или отменить
его назначение, нежели снижать дозировку других трех препаратов.
Степень
токсичности
Степень 0/1
КСФ
(ml/min/1.73 m2)
≥60
HCO3 (mmol/l)
Рекомендованная тактика
≥1,70
Степень 2
Степень 3/4
40-59
≤ 40
14.0-16.9
≤14.0
Продолжить ифосфамид в 100%
дозировке
Снизить дозу ифосфамида на 30 %
Заминить ифосфамид на ЦФН
1500 мг/м2/день, 1 день.
Кардиологическая токсичность
Фракция укорочения (ФУ) < 29% или фракция выброса левого желудочка (ФВ) <40% или
снижение абсолютной величины сердечного выброса ≥ 10% по сравнению с предыдущим
исследованием:
⇒ Отложить начало очередного блока ХТ на 7 дней и после этого повторить УЗИ сердца. Если
ФУ восстановилась до 29% или выше, необходимо начинать очередной блок ХТ в полном объеме.
Если ФУ остается менее 29% тогда рекомендуется проведение этого блока ХТ без доксорубицина
или его замена актиномицином в дозе 1,5 мг/м2.
Токсичность на ЦНС
Снижение доз препаратов при токсичности на ЦНС: при 3-4 степени токсичности (сомноленция
более 30% времени, дезориентация/галлюцинации/эхолалия/кома, или судороги с потерей сознания,
длительные, неконтролируемые) назначить Метиленовый синий 50мг в/в инфузия. Продлить в/в
введение ифосфамида до 4-6
часов и назначить Метиленовый синий 50мг 3р/д. Во время назначения следующего цикла назначать
Метиленовый синий за 24 часа до введения ифосфамида. Затем продолжить его назначение 3 р/д
одновременно с ифосфамидом. Если токсичность на ЦНС не купируется, заменить ифосфамид на
ЦФН 1500мг/м2.
Определение дальнейшей тактики ведения
• Объем опухоли < 200 ml или ˃200 ml. Оперативное лечение после индукции VIDE.
Далее 7 курс по схеме VAI, получение результатов гистологического ответа опухоли на лечение.
Резекция – жизнеспособность опухоли <10% - продолжить лечение по схеме VAI или VAC.
Резекция – жизнеспособность опухоли ˃10% - продолжить лечение по схеме VAI или Bu-Mel.
Примечание: в случае нерадикальной резекции продолжить лечение по вышеуказанной схеме и
решить вопрос о повторной операции и/или постоперационной лучевой терапии (во время
проведения VAC/VAI или после Bu-Mel).
• Объем опухоли < 200 ml. Локальное лечение лучевой терапией по причинам анатомической
локализации опухоли.
Далее 7 курс по схеме VAI и лучевая терапия. Данные курсы проводятся одновременно 21 день спустя
после 6 курса VIDE.
• Объем опухоли ≥ 200 ml, опухоли конечностей после ранней лучевой терапии
Провести 7 курс по схеме VAI.
Далее лучевая терапия + VAI или Bu-Mel + аутотрансплантация ПСК.
• Объем опухоли ≥ 200 ml, центрально расположенные аксиальные опухоли после ранней лучевой
терапии
Примечание: Пациентам с центрально расположенными аксиальными опухолями после ранней лучевой
терапии высокодозная ПХТ Bu-Mel не проводится, ввиду усиления токсичности Бусульфана.
Пациенты получившие лучевую терапию в любое время лечения на головной или спинной мозг в
СОД более 30Гр высокодозная ПХТ Bu-Mel не проводится, ввиду усиления токсичности Бусульфана.
Рекомендовано проведение 7-14 курсов по схеме VAI.
КОНСОЛИДАЦИЯ ПО СХЕМЕ VAI
Все пациенты получают 7 курс консолидации по схеме VAI.
Курсы VAI проводятся с 21 дневными перерывами или после восстановления гематологических
показателей: лейкоциты 2.0*109/л, с абсолютным числом нейтрофилов 1.0*109/л, тромбоциты
80*109/л.
VAI
1день
(1.5 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 2мг)
АКТИНОМИЦИН Д 0,75 мг/м2/день
1,2 дни
(60 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 1,5мг)
ИФОСФАМИД
1,2 дни
(6 г/м2/курс)
ВИНКРИСТИН
1.5 мг/м2/день
3.0 г/м2/день
*МЕСНА 1.0 г/м2/день
3.0 г/м2/день
(в/в стр)
(в/в стр)
плюс MESNA*
(в/в инфузия, 1-3 ч)
1день (в/в стр перед введением Ифосфамида)
1,2 дни (в/в инфузия, 24 часа)
Обследования во время курсов VAI:
1-2 дни: проведение VAI
20-22 дни (т.е. перед началом следующего курса):
- ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты), ЩФ, билирубин,
печеночные пробы.
- СКФ
- Фракционная реабсорбция фосфатов = ренальный тубулярный порог для фосфатов.
КОНСОЛИДАЦИЯ ПО СХЕМЕ VAC
Все пациенты получают 7 курс консолидации по схеме VAI.
Далее проводятся 8-14 курсы ПХТ по схеме VAC.
Курсы VAС проводятся с 21 дневными перерывами или после восстановления
гематологических показателей: лейкоциты 2.0*109/л, с абсолютным числом нейтрофилов 1.0*109/л,
тромбоциты 80*109/л.
VAС
ВИНКРИСТИН
1.5 мг/м2/день
1день (1.5 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 2мг)
(в/в стр)
АКТИНОМИЦИН Д 0,75 мг/м2/день
1,2 дни (60 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 1,5мг)
ЦИКЛОФОСФАН 1500 мг/м2/день
1 день (1500мг/м2/курс)
*МЕСНА 1.0 г/м2/день
3.0 г/м2/день
(в/в стр)
плюс MESNA*(в/в инфузия, 1-3 ч)
1день (в/в стр перед введением Ифосфамида)
1,2 дни (в/в инфузия, 24 часа)
Обследования во время курсов VAС:
1-2 дни: проведение VAС
20-22 дни (т.е. перед началом следующего курса):
- ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты), ЩФ, билирубин,
печеночные пробы.
- СКФ
- Фракционная реабсорбция фосфатов = ренальный тубулярный порог для фосфатов.
Модификации дозировки препаратов во время консолидационной химиотерапии по схеме
VAI/VAC:
Гематологическая токсичность
Интенсивность
в
дозировке/времени
является
главным
критерием
проведения
консолидационной химиотерапии. В случае значительной супресии функции костного мозга
предпочтение должно отдаваться его стимуляции Г-КСФ нежели к редукции доз препаратов.
К значительной супрессии костного мозга относится:
- позднее восстановление гематологических показателей более 6 дней:
Снижать дозу IFO/CYC и ACT на 20%
- при наличии нейтропенического сепсиса 3 или 4 степени:
Снижать дозу IFO/CYC и ACT на 20%
- при наличии мукозита 3 или 4 степени:
Снижать дозу IFO/CYC и ACT на 20%
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу препаратов еще на 20% .
Нефротоксичность VAI:
Ифосфамид. Выделяют следующие степени почечной токсичности: 0 / 1; 2 или 3 / 4 и на
основании чего определяется доза ифосфамида; токсичность определяется если имеется снижение
клиренса по эндогенному креатинину (GFR) или ТP / СCREAT (TMP / GFR) или НСО3.
Степень
GFR(мл/мин/1 Tp/Ccreat
(Tvp/ НСО3 **, Действие (касается наибольшей
токсичности * ,73 м2)
GFR), моль/л
моль/л
степени)
Степень 0/1
≥ 1,00
≥ 17,0
Продолжать
≥ 60
введение
ифосфамида в дозе 100%
Степень 2
40 – 59
14,0 – 16,9 Редуцировать дозу ифосфамида
0,80 – 0,99
на 30%
Степень 3/4
≤ 40
≤ 0,80
≤ 14,0
Вместо ифосфамида использовать
ЦФН в дозе 1500 мг/м2, день 1
* Токсичность оценивается от 0 до 4 баллов, аналогично системе критериев общей токсичности
(Common Toxicity Criteria – CTC), но для успеха модификации терапии
степень токсичность 0 – 1 и 3 – 4 рассматриваются вместе.
** Низкое значение НСО3 должен подвергаться повторной проверки в случаях когда пациент
клинически стабилен (исключить инфекцию как причину и т.д.) до модификации дозы
ифосфамида (лечения).
Кардиологическая токсичность
Фракция укорочения (ФУ) < 29% или фракция выброса левого желудочка (ФВ) <40% или
снижение абсолютной величины сердечного выброса ≥ 10% по сравнению с предыдущим
исследованием:
⇒ Отложить начало очередного блока ХТ на 7 дней и после этого повторить УЗИ сердца. Если
ФУ восстановилась до 29% или выше, необходимо начинать очередной блок ХТ в полном объеме.
Если ФУ остается менее 29% тогда рекомендуется проведение этого блока ХТ без доксорубицина
или его замена актиномицином в дозе 1,5 мг/м2.
Токсичность на ЦНС
Снижение доз препаратов при токсичности на ЦНС: при 3-4 степени токсичности
(сомноленция более 30% времени, дезориентация/галлюцинации/эхолалия/кома, или судороги с
потерей сознания, длительные, неконтролируемые) назначить Метиленовый синий 50мг в/в
инфузия. Продлить в/в введение ифосфамида до 4-6 часов и назначить Метиленовый синий 50мг
3р/д. Во время назначения следующего цикла назначать Метиленовый синий за 24 часа до введения
ифосфамида. Затем продолжить его назначение 3 р/д одновременно с ифосфамидом. Если
токсичность на ЦНС не купируется, заменить ифосфамид на ЦФН 1500мг/м2.
КОНСОЛИДАЦИЯ ПО СХЕМЕ Busulfan/Melphalan + аутологичная трансплантация ПСК.
Все пациенты получают 7 курс консолидации по схеме VAI.
8 курс – высокодозная ПХТ по схеме busulfan-melphalan.
BUSULFAN - MELPHALAN (Bu-Mel)
Busulfan per os (p.o.)
0
37.5 mg/m²/доза
час
= 150 mg/m²/день
(1 дневная доза делится на 4 6
дозы)
час
= 600 mg/m² кумулятивная доза
(в общем 16 доз)
12 ч
18 ч
Д -7 Д -6 Д -5 Д -4 Д -3
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Д -2 Д -1
Д
0
Melphalan i.v. 140 mg/m²
+
в/в инфузия, 30 минут.
Clonazepam p.o., в/в
+
+
+
+
+
+
+
0.025 к 0.1 mg/kg/день
Ре-инфузия ПСК
+
(min. 3 x 106/kg CD 34+)
Примечание: Пациенты с массой тела более 60кг – дозировка препаратов рассчитывается на вес
ребенка: кумулятивная доза 16мг/кг, 16 доз, 1мг/кг/доза, 4 введения в течение 4 дней.
Примечание: Гепарин и/или аллопуринол или уродезоксихолевая кислота (УДХК) может быть
назначена с -7 по 8 дни согласно возрастной дозировке.
Все препараты крови должны быть предворительно облучены и лейкофильтрованы (ЦМВ
отриц).
Противопоказания к проведению Bu-Mel:
Ранее проведенная локальная лучевая терапия или облучение на головной или спинной мозг в
СОД более 30Гр ввиду выраженного усиления токсичности Бусульфана.
Протокол лечения метастатической болезни легких/плевры (см.ниже)
ИНДУКЦИОННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ VIDE (описание)
Все пациенты получают 6 курсов индукционной химиотерапии по схеме VIDE.
Курсы VIDE проводятся с 21 дневными перерывами или после восстановления гематологических
показателей: лейкоциты 2.0*109/л, с абсолютным числом нейтрофилов 1.0*109/л, тромбоциты
80*109/л.
VIDE
ВИНКРИСТИН
1.5 мг/м2/день
ИФОСФАМИД
3.0 г/м2/день
ДОКСОРУБИЦИН 20 мг/м2/день
ЭТОПОЗИД
150 мг/м2/день
*МЕСНА 1.0 г/м2/день
3.0 г/м2/день
1день (1.5 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 2мг) (в/в стр)
1,2,3 дни
(9 г/м2/курс) плюс MESNA* (в/в инфузия, 1-3 ч)
1,2,3 дни
(60 мг/м2/курс) (в/в инфузия, 4 ч)
1,2,3 дни
(450 мг/м2/курс) (в/в инфузия, 1 ч)
1день (в/в стр перед введением Ифосфамида)
1,2,3 дни (в/в инфузия, 24 часа)
Обследования во время курсов VIDE:
1-3 дни: проведение VIDE 1
10-12 дни: ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты).
20-22 дни (т.е. перед началом следующего курса):
- ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты), ЩФ, билирубин,
печеночные пробы.
- СКФ
- Фракционная реабсорбция фосфатов = ренальный тубулярный порог для фосфатов.
Протокол лечения метастатической болезни легких/плевры
VAI x 7
8
VAI
Индукция VIDE
1
2
3
4
Мобилизация и сбор ПСК
5
6
О
П
Е
Р
А
Ц
И
Я
По
14
ЛТ
одновременно с
ХТ на перв.очаг
ЛТ на
легкие
7
КОНСОЛИДАЦИЯ
VAI
7
Bu-Mel
ЛТ после ХТ на
первичный очаг
Дополнения к основному плану обследования (после каждого курса VIDE):
Курс 1 – проведение всех обследований в момент диагноза включая исследование функций
жизненно важных органов до начала курса лечения.
Курс 2 – обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной
опухоли (с определением размеров опухоли).
Курс 3 – МОБИЛИЗАЦИЯ И СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК СТРОГО
РЕКОМЕНДОВАНО ПОСЛЕ 3 И 4 КУРСОВ VIDE.
Это рекомендовано для пациентов с локализованной формой опухоли <200мл и обязательно у
группы пациентов с объемом опухоли более 200мл с метастазами в легкие/плевру.
Курс 4 – 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной опухоли (с
определением размеров опухоли)
МОБИЛИЗАЦИЯ И СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК СТРОГО
РЕКОМЕНДОВАНО ПОСЛЕ 3 И 4 КУРСОВ VIDE.
Это рекомендовано для пациентов с локализованной формой опухоли <200мл и обязательно у
группы пациентов с объемом опухоли более 200мл с метастазами в легкие/плевру.
Курс 5 - 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Курс 6 - 20-22 дни: обследование функции сердца (ЭхоКГ, ЭКГ)
Обследование ответа опухоли на проведенное лечение – КТ или МРТ первичной опухоли (с
определением размеров опухоли)
Модификации дозировки препаратов во время индукционной химиотерапии
Гематологическая токсичность
Интенсивность в дозировке/времени является главным критерием проведения индукционной
химиотерапии. В случае значительной супресии функции костного мозга предпочтение должно
отдаваться его стимуляции Г-КСФ нежели к редукции доз препаратов.
К значительной супрессии костного мозга относится:
- позднее восстановление гематологических показателей более 6 дней.
Снижать дозу этопозида на 20% при наличии нейтропенического сепсиса 3 или 4 степени.
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу этопозида еще на 20% или отменить
его назначение, нежели снижать дозировку других трех препаратов.
Гастроинтестинальная токсичность
- мукозит/гастроинтестинальная токсичность 3 или 4 степени:
Снизить дозу этопозида на 20%.
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу этопозида еще на 20% или отменить
его назначение, нежели снижать дозировку других трех препаратов.
Ифосфамид. Выделяют следующие степени почечной токсичности: 0 / 1; 2 или 3 / 4 и на
основании чего определяется доза ифосфамида; токсичность определяется если имеется снижение
клиренса по эндогенному креатинину (GFR) или ТP / СCREAT (TMP / GFR) или НСО3.
Степень
GFR
токсичности (мл/мин/1,73
Tp/Ccreat (Tvp/ НСО3
GFR),
*
м2)
моль/л
Степень 0/1
≥ 60
≥ 1,00
**, Действие (касается наибольшей
моль/л
степени)
≥ 17,0
Продолжать
введение
ифосфамида в дозе 100%
Степень 2
40 – 59
0,80 – 0,99
14,0 – 16,9
Редуцировать дозу ифосфамида
на 30%
Степень 3/4
≤ 40
≤ 0,80
≤ 14,0
Вместо
использовать
ифосфамида
циклофосфан
в
дозе 1500 мг/м2, день 1
* Токсичность оценивается от 0 до 4 баллов, аналогично системе критериев общей токсичности
(Common Toxicity Criteria – CTC), но для успеха модификации терапии
степень токсичность 0 – 1 и 3 – 4 рассматриваются вместе.
** Низкое значение НСО3 должен подвергаться повторной проверки в случаях когда пациент
клинически стабилен (исключить инфекцию как причину и т.д.) до модификации дозы
ифосфамида (лечения).
Кардиологическая токсичность
Фракция укорочения (ФУ) < 29% или фракция выброса левого желудочка (ФВ) <40% или
снижение абсолютной величины сердечного выброса ≥ 10% по сравнению с предыдущим
исследованием:
⇒ Отложить начало очередного блока ХТ на 7 дней и после этого повторить УЗИ сердца. Если
ФУ восстановилась до 29% или выше, необходимо начинать очередной блок ХТ в полном объеме.
Если ФУ остается менее 29% тогда рекомендуется проведение этого блока ХТ без доксорубицина
или его замена актиномицином в дозе 1,5 мг/м2.
Токсичность на ЦНС
Снижение доз препаратов при токсичности на ЦНС: при 3-4 степени токсичности (сомноленция
более 30% времени, дезориентация/галлюцинации/эхолалия/кома, или судороги с потерей сознания,
длительные, неконтролируемые) назначить Метиленовый синий 50мг в/в инфузия. Продлить в/в
введение ифосфамида до 4-6 часов и назначить Метиленовый синий 50мг 3р/д. Во время назначения
следующего цикла назначать Метиленовый синий за 24 часа до введения ифосфамида. Затем
продолжить его назначение 3 р/д одновременно с ифосфамидом. Если токсичность на ЦНС не
купируется, заменить ифосфамид на ЦФН 1500мг/м2.
КОНСОЛИДАЦИЯ ПО СХЕМЕ VAI
Все пациенты получают 7 курс консолидации по схеме VAI.
Курсы VAI проводятся с 21 дневными перерывами или после восстановления гематологических
показателей: лейкоциты 2.0*109/л, с абсолютным числом нейтрофилов 1.0*109/л, тромбоциты
80*109/л.
VAI
ВИНКРИСТИН
1.5 мг/м2/день
АКТИНОМИЦИН Д 0,75 мг/м2/день
1день
(1.5 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 2мг)
1,2 дни
(60 мг/м2/курс) (максимальная разовая доза: 1,5мг)
(в/в стр)
(в/в стр)
Обследования
ИФОСФАМИД во время
3.0 г/мкурсов
2/день VAI: 1,2 дни
(6 г/м2/курс) плюс MESNA* (в/в инфузия, 1-3 ч)
1-2 дни: проведение VAI
2/день
1день (в/в стркальций,
перед введением
Ифосфамида)
*МЕСНА
1.0 г/м
10-12 дни:
ОАК,
ОАМ (электролиты,
магний,
фосфаты, бикарбонаты)
3.0
г/м
2
/день
1,2
дни
(в/в
инфузия,
24
часа)
20-22 дни (т.е. перед началом следующего курса):
- ОАК, ОАМ (электролиты, кальций, магний, фосфаты, бикарбонаты), ЩФ, билирубин,
печеночные пробы.
- СКФ
- Фракционная реабсорбция фосфатов = ренальный тубулярный порог для фосфатов.
Модификации дозировок препаратов во время консолидационной химиотерапии по схеме
VAI:
Гематологическая токсичность
Интенсивность
в
дозировке/времени
является
главным
критерием
проведения
консолидационной химиотерапии. В случае значительной супресии функции костного мозга
предпочтение должно отдаваться его стимуляции Г-КСФ нежели к редукции доз препаратов.
К значительной супрессии костного мозга относится:
- позднее восстановление гематологических показателей более 6 дней:
Снижать дозу IFO и ACT на 20%
- при наличии нейтропенического сепсиса 3 или 4 степени:
Снижать дозу IFO и ACT на 20%
- при наличии мукозита 3 или 4 степени:
Снижать дозу IFO и ACT на 20%
При наличии более серьезных осложнений снижать дозу препаратов еще на 20% .
Нефротоксичность VAI:
Ифосфамид. Выделяют следующие степени почечной токсичности: 0 / 1; 2 или 3 / 4 и на
основании чего определяется доза ифосфамида; токсичность определяется если имеется снижение
клиренса по эндогенному креатинину (GFR) или ТP / СCREAT (TMP / GFR) или НСО3.
Степень
GFR
Tp/Ccreat (Tvp/ НСО3
токсичности
(мл/мин/1,73
GFR),
*
м2)
моль/л
Степень 0/1
≥ 60
≥ 1,00
**, Действие
(касается
моль/л
наибольшей степени)
≥ 17,0
Продолжать
введение
ифосфамида в дозе 100%
Степень 2
40 - 59
0,80 – 0,99
Редуцировать
14,0 – 16,9
дозу
ифосфамида на 30%
Степень ¾
≤ 40
≤ 0,80
≤ 14,0
Вместо
ифосфамида
использовать
циклофосфан в дозе 1500
мг/м2, день 1
* Токсичность оценивается от 0 до 4 баллов, аналогично системе критериев общей токсичности
(Common Toxicity Criteria – CTC), но для успеха модификации терапии
степень токсичность 0 – 1 и 3 – 4 рассматриваются вместе.
** Низкое значение НСО3 должен подвергаться повторной проверки в случаях когда пациент
клинически стабилен (исключить инфекцию как причину и т.д.) до модификации дозы
ифосфамида (лечения).
Кардиологическая токсичность
Фракция укорочения (ФУ) < 29% или фракция выброса левого желудочка (ФВ) <40% или
снижение абсолютной величины сердечного выброса ≥ 10% по сравнению с предыдущим
исследованием:
⇒ Отложить начало очередного блока ХТ на 7 дней и после этого повторить УЗИ сердца. Если ФУ
восстановилась до 29% или выше, необходимо начинать очередной блок ХТ в полном объеме. Если
ФУ остается менее 29% тогда рекомендуется проведение этого блока ХТ без доксорубицина или его
замена актиномицином в дозе 1,5 мг/м2.
Токсичность на ЦНС
Снижение доз препаратов при токсичности на ЦНС: при 3-4 степени токсичности (сомноленция
более 30% времени, дезориентация/галлюцинации/эхолалия/кома, или судороги с потерей сознания,
длительные, неконтролируемые) назначить Метиленовый синий 50мг в/в инфузия. Продлить в/в
введение ифосфамида до 4-6 часов и назначить Метиленовый синий 50мг 3р/д. Во время назначения
следующего цикла назначать Метиленовый синий за 24 часа до введения ифосфамида. Затем
продолжить его назначение 3 р/д одновременно с ифосфамидом. Если токсичность на ЦНС не
купируется, заменить ифосфамид на ЦФН 1500мг/м2.
КОНСОЛИДАЦИЯ ПО СХЕМЕ Busulfan/Melphalan + аутологичная трансплантация ПСК.
Все пациенты получают 7 курс консолидации по схеме VAI.
8 курс – высокодозная ПХТ по схеме busulfan-melphalan.
BUSULFAN - MELPHALAN (Bu-Mel)
Д -7 Д -6 Д -5 Д -4 Д -3
Бусульфан per os (p.o.)
0
37.5 мг/м²/доза
час
= 150 мг/м²/день
(1 дневная доза делится на 4 6
дозы)
час
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Д -2 Д -1
Д
0
= 600 мг/м² кумулятивная доза
(в общем 16 доз)
Meлфалан в/в 140 мг/м²
в/в инфузия, 30 минут.
Клоназепам p.o., в/в
0.025 к 0.1 мг/кг/день
Ре-инфузия ПСК
(мин. 3 x 106/кг CD 34+)
12 ч
+
+
+
+
18 ч
+
+
+
+
+
+
+
+
+
Примечание: Пациенты с массой тела более 60кг – дозировка препаратов рассчитывается на вес
ребенка: кумулятивная доза 16мг/кг, 16 доз, 1мг/кг/доза, 4 введения в течение 4 дней.
Примечание: Гепарин и/или аллопуринол или уродезоксихолевая кислота (УДХК) может быть
назначена с -7 по 8 дни согласно возрастной дозировке.
Все препараты крови должны быть предворительно облучены и лейкофильтрованы (ЦМВ
отриц).
Противопоказания к проведению Bu-Mel:
Ранее проведенная локальная лучевая терапия или облучение на головной или спинной мозг в
СОД более 30Гр ввиду выраженного усиления токсичности Бусульфана.
Протокол лечения диссеминированных форм метастатической болезни (см.ниже)
Протокол лечения диссеминированных форм метастатической болезни
КОНСОЛИДАЦИЯ
VАС
VAС x 7
После ХТ
1
1
2
3
4
5
6
Мобилизация и сбор ПСК
О
П
Е
Р
А
Ц
И
Я
Treo-Mel
1
VAC x 7
После ХТ
ЛТ
ЛТ
Проведение ПХТ по схемам VIDE, VAI и Bu-Mel, Treo-Mel выполняется согласно
вышеуказанным руководствам.
АЛЬТЕРНАТИВНАЯ СХЕМА ВЫСОКОДОЗНОЙ ПХТ ПО СХЕМЕ Treosulfan-Melphalan
(Treo-Mel)
При наличии противопоказаний к проведению высокодозной ПХТ по схеме Bu-Mel допустимо ее
проведение по альтернативной схеме Treo-Mel.
Д -5
Треосульфан,
12 +
г/м²/день
в/в инфузия, 1 час.
Мелфалан
140
мг/м²/день
в/в инфузия, 30 мин
Реинфузия ПСК
(мин.3 x 106/кг CD
34+)
Д -4
+
Д -3
+
Д -2
Д -1
Д 0
+
+
Примечание: При наличии противопоказаний к проведению Bu-Mel, высокодозная ПХТ по схеме
Treo-Mel. может быть проведена после ранней лучевой терапии.
Методические рекомендации по проведению химиотерапии
1 Условия начала химиотерапии
Блоки химиотерапии не должны начинаться до тех пор пока:
•
уровень лейкоцитов ≥ 2,0 × 109/л с абсолютных содержанием нейтрофилов ≥ 1,0 × 109/л
•
уровень тромбоцитов ≥ 80 × 109/л.
Также не должно быть какой-либо дисфункции внутренних органов, особенно сердца, почек или
печени перед началом каждого блока.
2. Основные положения
Интенсивность доза/время рассматривается как важнейший аспект стратегии индукционной
терапии. В случае обусловленной химиотерапией (≥ 3 степени) костно-мозговой токсичности
рекомендуется использовать G-CSF и только затем рассматривать вопрос о редукции доз
цитостатических препаратов. Если токсичность, обусловленная химиотерапией, имеет место при
последующих блоках химиотерапии, несмотря на использование G-CSF, то в первую очередь доза
этопозида должна быть редуцирована на 20%.Если из-за токсичности откладываются дальнейшие
этапы лечения и/или имеет место тяжелый мукозит (другое инфекционное осложнение), то доза
этопозида в дальнейшем должна быть редуцирована на дополнительные 20%. Если необходимо,
то можно посоветовать не включать этопозид в очередной блок химиотерапии, чем редуцировать
дозы других препаратов.
• дозы ифосфамида и доксорубицина, если возможно, должны оставаться неизмененными;
• модификацию доз в случаях тяжелой органной токсичности см в разделе XIII;
• у пациентов с площадью поверхности тела › 2,0 м2 дозы цитостатиков не должны
превышать дозы, рассчитанные на 2 м2 (при этом максимальная однократная доза
винкристина: 2,0 мг);
• у пациентов с избытком массы тела дозы цитостатиков должны быть рассчитаны на
долженствующую массу тела;
• дозы цитостатиков должны быть пересчитаны перед каждым новым блоком химиотерапии
согласно антропометрическим данным пациента;
максимальная разовая доза винкристина 2,0 мг;
максимальная разовая доза актиномицина D 1,5 мг в день.
Для детей младше одного года или с массой тела менее 10 кг стратегия лечения должна
быть индивидуальной после обсуждения с национальным исследовательским центром. Согласно
основным правилам проведения химиотерапии дозы цитостатиков у таких маленьких детей
должны быть редуцированы на 66% относительно нормальной дозы, рассчитанной на м2 или
рассчитана на кг массы тела.
Эквиваленты доз цитостатиков, рассчитываемые на кг массы тела*.
препарат
Доза препарата мг/м2
Доза препарата мг/кг
Актиномицин D (ACT)
0,75 мг/м2
0,025 мг/кг
Циклофосфамид (CYC)
1500,00 мг/м2
50 мг/кг
Доксорубицин (DOX)
20,00 мг/м2
0,67 мг/кг
Этопозид (ETO)
150,00 мг/м2
5,00 мг/кг
Ифосфамид (IFO)
3000,00 мг/м2
100,00 мг/кг
Мелфалан (Mel)
35,00 мг/м2
1,17 мг/кг
Винкристин (VCR)
1,50 мг/м2
0,05 мг/кг
* дозу бусульфана см в параграфе о высокодозной химиотерапии (Вu-Меl) соответствующего
протокола (разделы VIII, IX, X);
* 1 м2 площади поверхности тела рассматривается эквивалентно 30 кг массы тела.
15.3. Оперативное лечение: используется в случаях, когда удаление пораженной кости не
приведет к значительному функциональному дефекту и когда технически возможна расширенная
резекция опухоли. Начальным этапом лечения возможно операция при резектабельных опухолях:
1. опухоль малоберцовой кости.
2. опухоль лопатки.
3. опухоль ребер.
4. опухоль костей кисти и стопы.
ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ И ОЦЕНКА ГИСТОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА
Окончательный этап хирургического лечения следует за индукционной химиотерапией.
Это правило не должно быть нарушено, если нет ургентной ситуации на момент постановки
диагноза, например, случаи компрессии спинного мозга. Во всех остальных случаях полное
хирургическое удалении желательно.
Хирургическое удаление первичной опухоли должно быть выполнено после 6-го блока
индукционной химиотерапии VIDE где возможно при локализованном заболевании, а так же и у
пациентов с метастазами в легкие/плевру.
Дополнительная лучевая терапия назначается после хирургического этапа лечения в случае
недостаточного края отсечения и/или при плохом гистологическом ответе (≥ 10% жизнеспособных
опухолевых клеток в исследуемом материале). Послеоперационная химиотерапия должна
осуществляться во время консолидирующей химиотерапии VAI или VAC, т.е. во время 8 – 12
блоков химиотерапии или через 6 – 8 недель после высокодозной химиотерапии с использованием
бусульфана и мелфалана.
Широкая резекция должна предприниматься во всех случаях, где это возможно (для
определения см «хирургический край» и «оценка болезни», изложено выше). Биопсийный канал
должен быть полностью включен в исследуемый хирургический образец.
Реконструктивные (органосохранные) хирургические методы лечения должны
использоваться везде, где возможно.
Методические рекомендации по хирургическому этапу лечения опухолей особой
локализации согласовываются через исследовательский центр.
Хирургическая манипуляция должна быть классифицирована согласно международному
сотрудничеству хирургов и патоморфологов для определения хирургического края и
гистопатологического ответа.
В случаях резидуального поражения легких после индукционной химиотерапии, должен
рассматриваться вопрос биопсии и/или удаления этого пораженного участка, рекомендуется
консультация с национальным исследовательским центром. Хирургическое удаление остальных
метастазов может быть как невозможным, так и осуществимым в большинстве случаев.
Определение хирургического края
Все хирургические манипуляции должны быть классифицированы, как представлено ниже.
«Радикальное/широкое». Опухоль полностью удалена, опухоль не была повреждена во
время операции, полностью отделена интактной выстилкой из нормальных тканей или в капсуле.
Это нуждается в подтверждении как макроскопически, так и микроскопически. Биопсийный канал
должен быть удален единым блоком с опухолевым образцом с адекватными краями отсечения.
«Краевое». Опухоль макроскопически полностью удалена, опухоль не была повреждена во
время операции, но опухолевая ткань микроскопически распространяется в края отсечения, без
четкого доказательства локальной резидуальной опухоли.
«Внутри поражения (частичное удаление)». Опухоль удалена частично или опухоль была
повреждена во время операции или опухолевая ткань простирается за края резекции с
очевидностью локальной резидуальной опухоли.
Ампутация не определяется как хирургическая процедура, но классифицируется согласно
применяемому понятию «хирургический край», как описано выше.
Гистологический ответ
Степень гистологического ответа (патоморфоз опухоли), т.е. процент жизнеспособных
клеток в исследуемом образце, должен определяться так точно, как возможно во время операции,
следующей за неоадьювантной химиотерапией. Классификация гистологического ответа как
предложено ниже допускает сравнение с данными предшествующих Европейских исследований.
Процент жизнеспособных клеток
Степень по Salzer-Kuntschik
Жизнеспособных клеток нет
1 степень
‹1%
2 степень
‹5%
2 степень
‹ 10 %
3 степень
‹ 30 %
3 степень
‹ 50 %
4 степень
≥ 50 %
5 + 6 степень
15.4. Лучевая терапия:
Саркома Юинга – чувствительная к облучению опухоль. Местный контроль над опухолью
у большинства больных может быть достигнут с помощью применения достаточных доз
облучения и включения в поля облучения адекватного объёма окружающей нормальной ткани.
Рекомендуемая доза для облучения первичных опухолей составляют 55-60 Гр. Лучевая терапия
как активный способ воздействия для обеспечения локального контроля используется при
неоперабельных опухолях или в комбинации с хирургическим этапом лечения до или после него.
Показания к предоперационной лучевой терапии включают клиническую прогрессию опухоли или
прогнозируемое краевое или частичное удаление опухоли. Запомните, что пациенты с центрально
осевым расположением опухоли и ранней лучевой терапией во время индукционной
химиотерапии VIDE не должны получать высокодозную терапию с использованием бусульфана и
мелфалана в виду прогнозируемой токсичности. Альтернативные режимы высокодозной
химиотерапии в таких ситуациях, например, МЕ-МЕ.
Послеоперационная лучевая терапия назначается после частичного или краевого удаления
опухоли (см ниже) и рекомендуется в случаях плохого гистологического ответа независимо от
радикальности операции.
Радикальная лучевая терапия проводится только при неоперабельном поражении.
Неоперабельными считаются большие опухоли, которые не могут быть полностью удалены и
опухоли с «критическим» расположением, удаление которых приводит к увечью или
ассоциируется с высоким риском тяжелых осложнений.
Хронометраж
После 4 – го блока химиотерапии VIDE (как последняя возможная временная точка) все
пациенты должны подвергаться планированию локальной терапии. Как рутинная процедура,
операция должна быть первым способом воздействия, применяемым для локального контроля
болезни. Если после 4 – го блока индукционной химиотерапии VIDE опухоль считается
нерезектабельной, для локального контроля должно планироваться назначение лучевой терапии.
Предоперационная лучевая терапия
Ранняя лучевая терапия (во время 5 – го и 6 – го или даже 3 – го и 4 – го блоков ХТ)
должна планироваться только, если для пациента ожидается большая польза от этой процедуры,
например, критические положения такие как компрессия спинного мозга или прогрессия опухоли
во время химиотерапии.
В то время как могут быть обсуждены альтернативные подходы особенно в случаях
больших опухолей с центрально осевым расположением, если лучевая терапия может быть
отложена на период после высокодозной терапии с использованием бусульфана и мелфалана (так
как этот ид терапии не может быть применен после облучения центрально осевых зон по причине
токсичности).
Послеоперационная лучевая терапия
Пациенты, которые получают послеоперационную химиотерапию, вначале продолжают
химиотерапию, следующую по протоколу после операции, что позволяет восстановиться после
операции, зажить раневой поверхности и спланировать лучевую терапию. Эти пациенты начнут
лучевую терапию после VII блока химиотерапии, если лечение осуществляется согласно
условленному VAI или VAC плечу протокола. У группы пациентов, где макро- или
микроскопически доказана резидуальная опухоль, послеоперационная лучевая терапия должна
быть начата раньше.
У пациентов, которые получили высокодозную химиотерапию с использованием
бусульфана и мелфалана, временной интервал между реинфузией стволовых клеток, следующей
после высокодозной терапии, и началом лучевой терапии должен быть не менее 8 – 10 недель,
чтобы избежать отторжения.
Радикальная лучевая терапия
Окончательная лучевая терапия должна начинаться после 6-го блока индукционной
химиотерапии для пациентов, получающих общепринятую терапию или через 8 – 10 недель после
реинфузии стволовых клеток для пациентов, получивших высокодозную терапию с
использованием бусульфана и мелфалана, так как бусульфан не может применяться после
облучения центрально осевых зон.
Дозы лучевой терапии
Предоперационная лучевая терапия
Суммарная доза предоперационной лучевой терапии – 54,4 Гр. Для того чтобы иметь
возможность провести инициальную предоперационную химиотерапию в полном объеме,
необходимо строго решить, что назначение предоперационной лучевой терапии производится по
схеме гиперфракционированного, расщепленного ускоренного курса.
Внимание! Пациенты, которые подлежат высокодозной консолидирующей химиотерапии с
использованием бусульфана и мелфалана, вся лучевая терапия зон с центрально осевым
расположением должна быть отложена на период 8 – 10 недели после высокодозной терапии, где
это возможно. Если ранняя лучевая терапия на зоны с центрально осевым расположением
необходима и пациент готовится к высокодозной терапии, то этот пациент не подлежит
рандомизации и продолжает терапию по схеме VAI или получает высокодозную терапию по
индивидуальному режиму (например, МЕ-МЕ).
Послеоперационная лучевая терапия
Дозы послеоперационной лучевой терапии определяются понятием «хирургический
край».
«Хирургический край»
СОД
Частичное удаление
54,4 Гр
Краевое отсечение с плохим гистологическим ответом (≥
жизнеспособных опухолевых клеток)
Краевое отсечение с хорошим гистологическим ответом (‹
жизнеспособных опухолевых клеток)
Широкое иссечение с плохим гистологическим ответом (≥
жизнеспособных опухолевых клеток)
10%
10%
10%
54,4 Гр
44,8 Гр
44,8 Гр
У пациентов с адекватным «хирургическим краем» (т.е. широкое иссечение или
радикальное удаление) и с хорошим гистологическим ответом лучевая терапия не проводится.
Пациенты, которые получают послеоперационную химиотерапию, вначале продолжают
химиотерапию, следующую по протоколу после операции, что позволяет восстановиться после
операции, зажить раневой поверхности и спланировать лучевую терапию. Эти пациенты начнут
лучевую терапию после VII блока химиотерапии, если лечение осуществляется согласно
условленному VAI или VAC плечу протокола. У группы пациентов, где макро- или
микроскопически доказана резидуальная опухоль, послеоперационная лучевая терапия должна
быть начата раньше.
У пациентов, которые получили высокодозную химиотерапию с использованием
бусульфана и мелфалана, временной интервал между реинфузией стволовых клеток, следующей
после высокодозной терапии, и началом лучевой терапии должен быть не менее 8 – 10 недель,
чтобы избежать отторжения.
Внимание! У пациентов, которые подлежат высокодозной консолидирующей
химиотерапии с использованием бусульфана и мелфалана, вся лучевая терапия зон с центрально
осевым расположением должна быть отложена на период 8 – 10 недели после высокодозной
терапии, если это возможно. Если ранняя лучевая терапия на зоны с центрально осевым
расположением необходима и пациент готовится к высокодозной терапии, то этот пациент не
подлежит рандомизации и продолжает терапию по схеме VAI или получает высокодозную
терапию по индивидуальному режиму (например, МЕ-МЕ).
Радикальная лучевая терапия
Поле облучения определяется первичными размерами опухоли, к которому подводится 44,8
Гр, на остаточную опухоль – до 54,4 Гр. В индивидуальных случаях, зависящих от локализации
опухоли и возраста пациента, СОД может быть увеличена (максимально до 64 Гр, используя
технику сокращающихся полей) или уменьшена, что должно быть обсуждено с национальным
референс центром по лучевой терапии. У детей младше 10 лет с благоприятными
прогностическими факторами (очень маленький объем опухоли, менее 100 мл, полным ответом на
химиотерапию, оцененным как по данным МРТ, так и/или second look) доза лучевой терапии
может быть снижена до 48 Гр. Эти случаи должны быть обсуждены с врачом-радиологом,
имеющим опыт лечения опухоли Юинга у детей .
Внимание! У пациентов, которые подлежат высокодозной консолидирующей
химиотерапии с использованием бусульфана и мелфалана, вся лучевая терапия зон с центрально
осевым расположением должна быть отложена на период 8 – 10 недели после высокодозной
терапии, если это возможно. Если ранняя лучевая терапия на зоны с центрально осевым
расположением необходима и пациент готовится к высокодозной терапии, то этот пациент не
подлежит рандомизации и продолжает терапию по схеме VAI или получает высокодозную
терапию по индивидуальному режиму (например, МЕ-МЕ).
Фракционирование
Гиперфракционированный, ускоренный расщепленный курс лучевой терапии (1,6 Гр
дважды в день, наименьший интервал между фракциями составляет 6 часов, с планируемым
перерывом 7 – 12 дней после половины СОД) является предпочтительнее, чем обычное
фракционирование, если толерантность тканей позволяет это выдержать.
Наиболее важное теоретическое преимущества этого режима фракционирования в том, что
это позволяет подвести лечебную дозу лучевой терапии без длительного перерыва в
химиотерапии. Поэтому химиотерапия должна продолжаться во время лучевой терапии, как
планировалось, без перерывов. Химиотерапия должна назначаться совместно с лучевой терапией
или в планируемый небольшой перерыв во время лучевой терапии.
Специальное внимание должно оказываться большим зонам лучевой терапии, особенно,
если в эти зоны попадают тонкий или толстый кишечник. В случае тяжелых острых реакций,
рекомендуется пропустить химиотерапевтический препарат, потенциирующий побочное действие
лучевой терапии (актиномицин D, доксорубицин), или перерывать лучевую терапию, что должно
быть обсуждено с исследовательским центром. Острые токсические реакции во время лучевой
терапии должны быть мониторированы в течении недели и классифицированы согласно СТС
методическим рекомендациям.
Стандартное фракционирование (один раз вдень, пять фракций в неделю, разовая доза 1,8 –
2,0 Гр, суммарная доза такая же как при режиме гиперфракционирования) может быть
использовано как альтернатива гиперфракционированию.
Стандартное фракционирование является обязательным, если в зону облучения попадают
структуры ЦНС (например, при поражении опухолью спинного мозга), потому что медленные
процессы репарации ЦНС требуют больших фракционных интервалов.
В случаях послеоперационной лучевой терапии цитостатический препарат актиномицин в
это время должен быть пропущен, назначается во время консолидирующей химиотерапии блоков
VAI и VAC.
Надо избегать перерыва в лучевой терапии более, чем одна неделя. Острая токсичность во
время лучевой терапии должны четко мониторироваться в течении одной недели и быть
классифицированы согласно методическим рекомендациям СТС.
Техника лучевой терапии и определение объема терапии
Лучевая терапия определяется как локальное облучение опухоли (ложа опухоли) на момент
постановки диагноза с адекватными «безопасными краями». Зоны послеоперационных рубцов
после биопсии или резекции опухоли также должны включаться в поле облучения. Для пациентов,
у которых СОД составила 54,8 Гр или больше, должна использоваться техника уменьшающихся
полей, давая поддерживающую лучевую терапию в маленьком объеме, который определяется
остаточным объемом опухоли после индукционной химиотерапии плюс 2 см от края опухоли.
Послеоперационные рубцы в этом случае также должны включаться в поле облучения. Могут
использоваться приспособления для иммобилизации и воспроизведения позиционирования.
Клинья и/или компенсаторы могут быть использованы для создания гомогенного дозного
распределения.
Для опухолей конечностей с инфильтрацией мышечных лакун ???? «Безопасные края»,
определяющие объем лучевой терапии, составляют минимально 3 – 5 см в проксимальном и
дистальном направлении, 2 см в боковых направлениях, глубина определяется размерами опухоли
на момент постановки диагноза. В случае обширного интрамедуллярного поражения или
очевидного поражения, прерывисто распространяющегося по каналу, рекомендуется полное
облучение кости. Эпифизиальная пластика, если возможно, должна щадиться. Не требуется
облучение полной анатомической единицы, если, упомянутый выше «безопасный край», может
быть гарантирован. Должна иметься адекватная полоска кожи, чтобы избежать констриктивного
фиброза. В большинстве случаев оппозиционные поля обеспечивают адекватное распределение
дозы. 44,8 Гр подводится на распространяющийся объем.
Для опухолей туловища, головы и шеи/черепа должны применяться правила «безопасного
края», которые составляют минимально 2 см во всех направлениях и определяются
распространением опухоли на момент постановки диагноза. Более маленький «безопасный край»
допускается, только если в зону облучения попадают критические структуры (например, глаз,
хиазма). В этих случаях должен быть проинформирован радиологический референс-центр.
Должна быть применена техника лучевой терапии, включающая большое количество полей.
Специально планируемый объем касается таз или опухолей грудной стенки без
инфильтративного распространения опухоли в соответствующие полости, т.е. внутрь таза или
грудной клетки. Эти опухоли часто показывают наличие больших внутригрудных или
внутритазовых масс, которые значительно уменьшаются после химиотерапии. Облучение
согласно первоначальным размерам опухоли должно означать, что большие объемы нормальных
тканей (кишечник или мочевой пузырь в тазу; легкие в грудной клетке) будут в зоне облучения. В
этих случаях объем лучевой терапии в зоне неинфильтративной опухоли распространяется только
на остаточную опухолевую массу на момент начала лучевой терапии, плюс 2 см «безопасного
края». Для всех остальных частей тела с опухолевым поражением (инфильтрирующим мышцы и
кости) должен применяться упомянутый выше более протяженный «безопасный край».
Для пациентов, получивших бусульфан, должны избегаться большие поля облучения,
включающие кишечник или легкие. Если облучение зоны, включающей кишечник, необходимо,
то это предпочтительно выполнить не ранее, чем через 8 – 10 недель после введения бусульфана.
Любые поля облучения, включающие легочную ткань, у пациентов, получивших бусульфан,
должны быть исключены, так как облучение легких до или после введения бусульфана приводит к
тяжелому фиброзу легких. В индивидуальных случаях, когда очень маленький участок легочной
ткани попадает в зону облучения, может быть оправдано очень осторожное планирование лучевой
терапии. У пациентов с поражением опухолью грудной стенки, персистирующим поражением
плевры (со специфическими плевритами) или в случаях нерадикального удаления опухоли,
должен рассматриваться вопрос об облучении всего гемиторакса, несмотря на высокую опасность
повреждения легкого.
Особенности облучения и спецификация дозы
Необходимо высоковольтное оборудование. Для опухолей конечности рекомендуются
фотоны от 4 до 6 MV (или кобальт-60). Для высоких энергий внимание должно фокусироваться на
адекватно кожной дозе в полях высокого риска. Для опухолей туловища рекомендуются фотоны с
энергией от 6 до 15 MV. Быстрые фотоны не должны быть использованы как единственный
способ лучевого воздействия, но должны рассматриваться для полей малого объема.
Спецификация дозы выполняется согласно ICRU 50-report. Рекомендуется 3-D-conformal
лучевое планирование, если «критические структуры» расположены близко к основной лучевой
нагрузке. Чтобы рассчитать точную органную зону, которая придется на здоровые ткани, для
«критических органов» рекомендуется построение гистограмм «доза-объем».
Химиотерапия во время лучевой терапии
См выше протокол для локализовано и метастатического поражения.
Актиномицин (используется в блоках консолидирующей химиотерапии VAC и VAI) не
включается в схему лечения во время облучения опухолей с центрально осевым расположением.
Во время лучевой терапии с использованием методики гиперфракционирования
комбинированная химиотерапия должна продолжаться по плану и дозы цитостатических
препаратов должны быть сохранены. Специальная помощь должна быть оказана для
мониторирования острой токсичности во время первых 22,4 Гр. Если у пациент подвергаемого
лучевой терапии во время индукционной химиотерапии VIDE, случаются тяжелые кожные или
кишечные реакции после первых сеансов облучения, то в дальнейшем при продолжающейся
лучевой терапии доза доксорубицина редуцируется или препарат полностью исключается.
Допустимые дозы (лимит дозы) для нормальных тканей
Спинной мозг: 40 Гр (исключение: опухоли спинного мозга, допустимая доза в этих
случаях 50 – 54 Гр).
Сердце: 30 Гр.
Печень: 20 Гр.
У пациентов с опухолями грудной стенки, которые получили химиотерапию, включающую
бусульфан, необходимо избегать облучения больших участков легочной ткани.
Техника облучения опухоли в зависимости от локализации
Конечности
Облучение проводится через противоположные поля с достаточными «безопасными
краями» согласно размерам опухоли на момент постановки диагноза. Послеоперационная зона
также должна быть включена в поле облучения. Если необходимо, может применяться усиление
на рубец. Чтобы избежать констриктивного фиброза, надо обходиться без адекватной кожной
полоски и подкожных тканей с одной стороны конечности на всем протяжении поля. В трубчатых
костях дальний эпифиз должен щадиться пока может обеспечиваться «безопасный край». При
опухолях, расположенных около сустава, необходимо облучение в дозе 45 Гр примыкающего
сустава. В случаях послеоперационного облучения, следующего после эндопротезирования,
эндопротез должен включаться в зону облучения с «безопасным крам» 2 см. Должны
использоваться иммобилизационные приспособления, чтобы иммобилизировать облучаемое поле.
Таз
При опухолях таза предпочтение должно отдаваться технике с использованием 3-х или 4-х
полей, чтобы обеспечить оптимальное распределение дозы. При опухолях подвздошной кости
тангенциально противоположные поля обеспечивают адекватное распределение дозы облучения в
большинстве случаях. Чтобы защитить мочевой пузырь и тонкий кишечник, необходимо иметь
индивидуальные для данного пациента шильды. Разрешается небольшое повышение объема
лучевой терапии, если возможно использовать методику с четырьмя полями.
Позвоночник
В планируемый объем лучевой терпи надо включать один интактный позвонок выше и
ниже очага поражения. Объем лучевой терапии должен включать достаточный «безопасный край»
относительно паравертебрального мягкотканого компонента. Максимальная допустимая доза для
позвоночника – 50 Гр.
Лопатка
Рекомендуются тангенциально противоположные поля в положении лежа на животе, при
которых облучению подвергаются небольшие участки легочной ткани. При опухолях верхней
части лопатки, в зону облучения обязательно должны включаться плечевой сустав и головка
плечевой кости.
Грудная стенка
Опухоли грудной стенки, которые распространяются в плевральную полость, должны быть
резецированы с последующим облучением как было изложено в разделе VII. 3.2. У пациентов с
внутригрудным распространением опухоли или инфильтрацией плевры, получающих
химиотерапию по VAC или VAI схемам, должны облучаться гемиторакс и легкое, расположенные
на этой стороне, в дозе 15 Гр для детей ‹ 14 лет и 20 Гр для детей › 14 лет. Должна соблюдаться
техника облучения, представленная в методических рекомендациях, для тотального облучения
легких, используя противоположные поля.
Это обеспечивается при помощи локального
облучения опухоли с предпочтительным использованием тангенциальных полей до тотальной
дозы 44,8 Гр (включая предшествующую полученную дозу на гемиторакс). «Безопасные края» для
облучения первичного поражения – минимально 2 см во всех направлениях: дорса-латеральном,
вентрально-медиальном, а также кранио-каудальном. Небольшое повышение объема дозы до 54,4
Гр возможное при использовании пучка электроном должно подводиться к полям высокого риска
возврата болезни.
Любое облучение больших полей, включающих легочную ткань, у пациентов, получивших
бусульфан, должно исключаться, так как облучение легких до или после введения бисульфана
приводит к тяжелому фиброзу легких. В индивидуальных случаях, когда только незначительная
часть легочной ткани подвергается лучевому воздействию, осторожное планирование лучевой
терапии может быть оправдано. У пациентов с поражением опухолью грудной стенки,
персистирующим поражением плевры (со специфическими плевритами) или в случаях
нерадикального удаления опухоли, должен рассматриваться вопрос об облучении всего
гемиторакса, несмотря на высокую опасность повреждения легкого. При облучении первичных
опухолей грудной стенки или ложа опухоли всякий раз когда возможно должна щадиться
легочная ткань. Чтобы избежать облучение вовлеченной части легочной ткани, рекомендуются
тангенциально противоположные поля и построение гистограмм доза – объем.
Тотальное облучение легких
Внимание! Тотального облучения легких не должно быть у пациентов, получавших
бусульфан.
Тотальное облучение легких получают пациенты с легочными метастазами на момент
установки диагноза, получающих лечение по плечу протокола VAI + облучение легких, даже если
полная ремиссия достигнута после проведения индукционной химиотерапии. Облучаются оба
легких, используя противоположные фотонные поля ар/Ра в дозе 15 Гр для пациентов моложе 14
лет и 18 Гр для пациентов старше 14 лет. Дневная доза составляет 1,5 Гр 1 раз в день или 1,25 Гр
два раза в день (легочная доза). Расчет дозы должен основываться на СТ планировании. Должен
использоваться фактор легочной коррекции для расчета центрального луча.
Лучевая терапия на зоны эктрапульмональные метастазы
Пациенты с экстрапульмонарными метастазами (наиболее часто это метастазы в кости),
которые не выбраны в группу, поучающую высокодозную химиотерапию с использованием
бусульфана, могут получать облучение экстрапульмональных метастазов до высокодозной
терапии, как определено их протоколом. Все клинически определенные метастазы должны
получить лучевую терапию в наименьшем объеме 45Гр. Если данная стратегия является
результатом того, что облучению подвергнется более 30% костного мозга пациента, то локальное
поле облучения должно быть ограничено наиболее значимыми полями, для того чтобы избежать
обширного облучения костного мозга. В дополнение, если имеется в наличии излишек стволовых
клеток, может быть рассмотрен вопрос о повторной трансфузии стволовых клеток после такой
продленной лучевой терапии.
Для пациентов, получивших бусульфан, лучевая терапия на места распространения
метастазов не должна проводится раньше высокодозной терапии. Стратегия лучевой терапии
после высокодозной терапии с поддержкой ПСК у таких пациентов должна быть обсуждена с
национальным исследовательским центром.
Изолированные церабральные метастазы лечатся полным облучением мозга в суммарной
дозе 30 Гр (5 × 2 Гр/нед). Для одиночных метастазов рекомендуется применять локальное
облучение, если только имеется один или два метастаза с максимальным размером 2 – 3 см на
момент планирования лучевой терапии. Подводимая доза в этих случаях – 20 Гр. Рекомендуется
использовать стериотактическую радиотерапию, если таковая имеется в наличии.
Лучевая терапия с паллиативной целью
Пациентам с прогрессированием заболевания, которым решено с паллиативной целью
провести лучевую терапию, рекомендуются малые дозы с использованием 12-ти дневного курса; 3
Гр разовая доза.
Побочные эффекты
Острые побочные эффекты могут развиться во время лучевой терапии с повреждением
быстро пролиферирующих тканей, таких как кожа и слизистые, попадающие в зону облучения.
Эти повреждения требуют симптоматического лечения и обычно проходят через 1- 2 недели после
окончания лучевой терапии. Облучаемая кожа должна сохраняться сухой, не использовать
«надушенные» (ароматические) пудры и необходимо избегать механического повреждения. Когда
облучению подвергаются конечности, чтобы избежать контрактур необходимы профилактические
занятия с физиотерапевтом. Пациенты, получающие облучение таза, могут показывать признаки
лучевого энтерита, такие как спазмы и диарея. Легкие случаи обычно проходят при применении
симптоматической
терапии, такой как – диетотерапия. В тяжелых случаях, возникает
необходимость прервать лучевую терапию.
Побочные эффекты должны быть документированы согласно критериям СТС, а поздние
эффекты – согласно RTOG/EORTC критериям, в указанном порядке.
Исследовательские центры или референс-радиотерапевт должны быть поставлены в
известность немедленно о всех тяжелых (в том числе жизнеугрожающих или летальных)
побочных эффектах и/или осложнениях.
Наблюдение после лучевой терапии
Пациенты, получившие лучевую терапию, должны наблюдаться радиологом минимально в
течении года после окончания лечения, чтобы регистрировать поздние эффекты.
15.5. Профилактические мероприятия: Онкопедиатрическая настороженность врачей общей
лечебной сети, педиатров, детских хирургов. Профилактика послеоперационных, цитотоксических,
постлучевых осложнении – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметическая,
колоностимулирующая, дезинтоксикационная и т.д., профилактика пневмоцистной пневмонии – при
опухолях из группы высокого риска).
Сопроводительная терапия при различных осложнениях возможных при проведении
интенсивной химитерапии.
Инфузионная поддержка
Адекватная гидратация (3 л/м2 в сутки) растворами 5% глюкозы и натрия гидрохлорида
0,9% (1:1) с добавлением необходимых электролитов должна быть обеспечена во время
химиотерапии. Мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты
дыхания, массы тела и диуреза является обязательным; введение диуретиков должно быть
необходимым в случаях отека или гипертонии.
Противорвотная терапия
Противорвотные мероприятия являются одной из важных составных частей
сопроводительного лечения при проведении ХТ злокачественных опухолей у детей.
Противорвотные препараты классифицируются по принципу точки приложения действия или
принадлежности к фармакологической группе. Соответственно можно выделить несколько групп
препаратов с противоровотным действием: антигистаминные, антогонисты серотонина,
нейрокинина, допамина, холинолитики и фенотиазины, кортикостероиды и др.
• Блокаторы серотониновых рецепторов (5НТ3) – ондасетрон (зофран, латран, эмесет),
гранисетрон (китрил)
• Антогонисты NK1 – апрепитант (эменд)
• Бензодиазепины (снимают тревогу, улучшают переносимость рвоты)– лоразепам,
мидозалам
• Глюкокортикоиды – дексаметазон (обладает слабым собственным противорвотным
эффектом, но потенцирует действие антиэметиков и улучшает переносимость рвоты)
• Антигистаминные – димедрол.
Отсроченная рвота является более серьезной проблемой, рекомендации по ее лечению
представлены в таблице.
Методика по ведению поздней (отсроченной) рвоты при цитотоксической ХТ
День
терапии Препарат
после окончания
ХТ
2-5
Метоклопрамид плюс
Дексаметазон или
Ондасетрон плюс
Дексаметазон
Дозировка
0,5 – 1 мг/кг в/в или р.о. каждые 4
часа х 3 дозы
8 мг
8 мг
8 мг
Общие принципы противорвотной терапии:
• Обеспечить ребенку спокойную обстановку
• Избегать ароматной пищи и других резких запахов
• Питье с невыраженным вкусом и охлажденной
• Терапия должна начинаться до проведения ХТ
• Быть продолжительной, индивидуализированной для каждого больного в
зависимости от длительности и интенсивности ХТ, возраста и психологического
статуса
• Продолжительность противорвотной терапии зависит от программы ХТ, ожидаемого
отсроченного эффекта и восприимчивости больного
• С появлением блокаторов серотониновых рецепторов лечение рвоты может
ограничиваться назначением одного из этих препаратов.
Гранулоцитарный колониостимулирующий фактор (G-CSF)
КСФ – класс гликопротеинов, которые стимулируют пролиферацию и созревание и
активируют функцию гемопоэтических клеток. Для клинического применения одобрены
человеческий гранулоцитарный КСФ (Г-КСФ) и гранулоцитарно – макрофагальный (ГМ-КСФ).
Около 20 лет гемопоэтические факторы роста используются в практике онкологии/гематологии,
для предупреждения и /или лечения цитопении, индуцированной ХТ.
Рекомендации Американского общества клинических онкологов к показанию КСФ
• Наличие нейтропении, обусловленной злокачественным заболеванием
• Сниженный костно – мозговой резерв (состояние после облучения таза, позвоночника)
• Наличие сопутствующей иммуносупрессии
• Активная инфекция до начала ХТ
При интенсивной химиотерапии необходимой при лечении опухолей Юинга
поддерживающая терапия G-CSF предпочтительнее, чем редукция доз препаратов. Рекомендуемая
доза G-CSF – 5 – 10 мк/кг в день в виде подкожной инъекции или в/в. Г-КСФ отменяется при
стойком повышении числа гранулоцитов >5000/мкл.
Трансфузионная поддержка
В связи с риском развития реакции трансплантат против хозяина для всех пациентов,
получающих химиотерапию (особенно в случаях высокодозной терапии), все компонеты крови
должны подвергаться облучению непосредственно перед трансфузией. Все компоненты крови
должны
быть
биобезопасными,
СЗП
обязательно
карантинизированная
или
вирусинактивированная, тромбоконцентрат вирусанактивированный, эритроцитарная масса
лейкофильтрованная. Показания к переливанию компонентов крови должны проводиться согласно
приказа МЗ РК по гемотрансфузиям.
Профилактика и лечение инфекционных осложнений
Инфекционные осложнения являются основной причиной гибели больных в период
проведения полихимиотерапии. Период высокодозной терапии является самым опасным, т.к. в это
время длительная (более 10 дней) нейтропения и, соответственно, связанные с ней инфекционные
осложнения, практически неизбежены.
С целью профилактики пневмоцистной пневмонии - Котримоксазол (бисептол, бактрим,
септрим) 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по
сульфаметоксазолу per os – в течение всего периода лечения обязательно.
→
Уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими
(например, водным раствором хлоргексидина 0,05%, или раствором Braunol, или Betaisodon,или
Гексорал, или Йодинол (Повидон-йод) в разведении 1:20-1:40, или Стопангин) капофол, раствор
октенидол, октенисепт.
→
Противогрибковая терапия (флуконозол, вариканазол, каспофунгин,): назначаются для
профилактики и лечения по чувствительности с высевом флоры Candida albicans,Сandida globrata,
Сandida tropicalis, аспергелез.
→
Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких
зубных щёток; рекомендуется отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или
ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого
необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.
→
Профилактика запоров и пареза кишечника: возникновение запоров и пареза кишечника
благоприятствует росту бактерий и грибов в толстом кишечнике и инвазии их в слизистые,
особенно при повреждении последних цитостатиками. Следовательно, необходимо уделять самое
пристальное внимание ежедневной дефекации и обеспечить у больного пластичный кал. При
запорах: лактулёза per os (или другие слабительные препараты), если возможно - очистительная
клизма. Дезинфекция кожи: ежедневное мытье под душем или обтирание водным раствором
хлоргексидина, обработка мацераций и повреждений раствором бриллиантовой зелени.
При появлении признаков стоматита: к базовой терапии необходимо добавить дифлюкан
(Флюконазол) 4-5 мг/кг 1 раз в день per os в течение 3-5 дней.
При появлении дефектов слизистой полости рта:
1. Исключить использование зубных щёток.
2. При
развитии распространённого грибкового стоматита показана, системная терапия
флуканазолом 5 мг/кг в течение 5-7 дней;
3. При открытых повреждениях не использовать гексидин (Hexidin), (Гексорал), т.к. он тормозит
деятельность фибробластов.
4. Полоскание с обезболивающими растворами, например Маалокс-cуспензия/Ксилокаин 2%/р-р
пантенола 2% 1:1:1.
5. При подозрении на герпетическое поражение (сильные боли+гиперемия) - ацикловир 750 мг/м2
в день в три приёма в/в капельно в течение часа 5-7 дней.
6. При распространённых воспалениях/некрозах дёсен - противоанаэробные антибиотики
(метронидазол, клиндамицин в комбинации с пиприлом).
→
Необходима ежедневная дезинфекция места пребывания больного с помощью дезрастворов
при наличии агранулоцитоза – ежедневная смена постельного и нательного белья.
→
Обязательна личная гигиена родителей и посетителей, мытье рук персонала при входе в
палату (бокс).
→
Желательно наличие в палатах воздухоочистителей.
Диагностика и лечение инфекционных осложнений
Лихорадкой у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное
повышение базальной температуры тела > 38,50С или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до
380С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у больного с инфекцией, лихорадку
у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии,
следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической
антибактериальной терапии и проведения обследования с целью уточнения характера инфекции.
Диагностические мероприятия при лихорадке включают следующие обследования:
• осмотр места стояния катетера, оценка длительности его нахождения и его функционирования
(проходимость в обе стороны и пр.)
• определение содержания С-реактивного белка и/или прокальцитонина в динамике
количественным методом;
• многократные бактериологические исследования:
• культура крови (аэробы, анаэробы, грибы), при этом забор крови производится из катетера и
периферической вены,
• мазки из ануса, носоглотки, иногда из поражений кожи,
• моча из средней порции струи (количество и культура микроорганизмов, а также наличие
Candida albicans),
• копрокультура;
• определение антител к Herpes Simplex и цитомегаловирусу (Ig M);
• выявление вирусов из различных мест повреждения, мочи, кала;
• рентгенография грудной клетки, компъютерная томография лёгких и КТ и/или МРТ
исследование органов брюшной полости, головного мозга и придаточных пазух для выявления
очагов инфекции;
• диагностическая люмбальная пункция (при необходимости).
Терапия
Предложено много инициальных антибактериальных режимов: стартовая комбинация, как
правило, состоит из сочетания: аминогликозид+азилуреидопенициллин (пиперациллин-пиприл,
азлоциллин - секуропен или мезлоциллин), либо тиментин (тикарциллин с клавулоновой
кислотой) + аминогликозид, либо цефтриаксон/цефтазидим (фортум)/цефоперазон +
аминогликозид.
Использование гентамицина в большинстве случаев не показано, так как флора к нему,
как правило, уже устойчива. Возможна также монотерапия карбапенемами (тиенам, меронем) или
максипимом. Использование комбинации амоксициллин или ампициллин+гентамицин возможно
лишь в редких случаях неосложнённой "домашней" инфекции, протекающей без признаков
выраженной интоксикации и нарушения общего состояния больного, и при полной уверенности
чувствительности флоры к данной комбинации. Применение "старых" цефалоспоринов, таких как
цефамезин и клафоран, в силу их узкого спектра действия и наличия к ним природной
резистентности у синегнойной палочки, не показано.
При стойкой нейтропении, наличии бактериальной инфекции и риске развития
септического шока с целью пассивной иммунизации рекомендуется назначение иммуноглобулина
G человеческого (Октагам) из расчета 0,2 – 0,4 мг/кг, в/в капельно.
Стартовая комбинация антибиотиков
При выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо:
1. Учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других
пациентов.
2. Учитывать длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии.
3. Учитывать инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их
эффективность.
4. Учитывать наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные:
а) поражение лёгких и/или длительно стоящий катетер с лихорадкой после промывания и/или
не просто лихорадка, а потрясающие ознобы. В этих случаях необходимо включать ванкомицин
уже в стартовую комбинацию.
б) клиника энтероколита с диареей + выраженная интоксикация и/или тяжёлый мукозит с
воспалительными изменениями дёсен → терапия первой линии метрагил+пиприл или тиенам.
в) поражение рта и/или характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные
очаги в печени и селезёнке при сонографии → амфотерицин В 1 – 1,5 мг/кг/сут
г) гипотония и нестабильная гемодинамика → немедленно фортум+амикацин (+ванкомицин)
или тиенам+амикацин (+ванкомицин) (+метрагил) и т.д., что в значительной степени зависит от
опыта лечащего врача.
5. Должна быть назначена адекватная инфузионная терапия с коррекцией электролитов и
альбумина и заместительная терапия.
Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов
для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 812 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени
интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия
продолжается до разрешения нейтропении.
Системная грибковая инфекция
Для профилактики противогрибковой инфекции назначается со стартовых
противогрибковых препаратов, таких как флуконазол, интраконазол. В настоящее время
возможности противогрибковой терапии резко увеличились в связи с появлением новых
противогрибковых препаратов (вориконазол, гризеофульвин, кансидас).
Необходимо с осторожностью относится к применению препарата итраконазол (и,
возможно, вориконазол) в начале терапии, так как в периоде индукции, а в дальнейшем и в
реиндукциях больные получают винкристин. Их комбинация вызывает резкое усиление
нейротоксичности винкристина с развитием паралитического илеуса, атонии мочевого пузыря и
т.д. В связи с этим применение итраконазала (орунгала), а возможно и вориконазола, параллельно
с винкристином является противопоказанным.
Вирусные инфекции
При продолжительной нейтропении, появлении повторных эпизодов лихорадки, и/или
соответствующей симптоматике (например, при наличии глубоких язвенных поражений слизистой
рта) необходимо учитывать возможность вирусной инфекции (Herpes Simplex, ветряная оспа,
опоясывающий лишай). При наличии клинических проявлений назначается ацикловир 30 мг/кг в
день в три приема внутривенно капельно за 1 час в течение 5 дней (минимально) до появления
корочек на последних везикулах. В том случае, когда имеется значительное некротическиязвенное поражение слизистой полости рта и, пациент предъявляет жалобы на сильные боли во
рту, отказывается из-за этого от приема пищи, необходимо обязательное обезболивание вплоть
до применения наркотических анальгетиков.
Другие инфекции
При развитии симптомов пневмоцистного поражения легких (Pneumocystis carinii) доза
котримоксазола - 20 мг/кг/день по триметоприму, вводится 2 раза в день внутривенно капельно.
Интерстициальное поражение легких или появление инфильтратов может быть вызвано также
грибковой или кокковой инфекцией, легионеллой, микоплазмой. В соответствии с причиной
инфекции назначается антибактериальная, противогрибковая, противовирусная терапия.
При развитии мягкотканных очагов - целлюлита, особенно в перианальной области, тифлита,
синуситов в комплекс лечения добавить противоанаэробные препараты (например, метронидазол
7,5-10 мг/кг на одно введение в 3 приема внутривенно капельно), либо Тиенам.
Психологическая и социальная реабилитация
Квалифицированная психо-социальная поддержка пациентов и родственников является
интегральной частью лечебной стратегии. Онкологический диагноз подразумевает риск смерти
или длительной нетрудоспособности, а также необходимость длительного во времени,
агрессивного и многоэтапного лечения; поэтому пациенты и их родственники нуждаются в
психологической поддержке и умении справляться в кризисной ситуации. Кроме того необходимо
постараться преодолеть социальные проблемы: обеспечение жильем, финансы, непланируемый
уход с работы и т.д.
Пациенты (и их родственники) нуждаются в продолжении их нормального образа жизни
насколько это возможно и позволять их памяти время от времени отворачиваться от болезни.
Таким образом, школа, организованные и спонтанные игры, рисование (искусство), музыка
(музыкальная терапия) и т. д. должны быть доступны. В детской практике сиблинг часто
чувствует себя хуже, так как внимание всех направлено на больного ребенка и иногда даже
чувствует себя виноватым, будучи здоровым. Родители могут быть удивлены, если они
оказываются ответственными за болезнь их детей (неправильное питание, курение и т.д.). Таким
образом, пациенту и всем членам его семьи должно оказываться особое внимание и
предоставляться поддержка. Близкая кооперация и регулярный обмен с медицинским персоналом
имеют первостепенное значение в последовательности оптимизации обеих аспектов помощи
пациенту.
Хорошо подготовленный персонал должен быть постоянно доступным и должен быть
интегрированным в лечебный процесс каждого пациента. Команда психо-социальной поддержки
должна включать сотрудников следующих специальностей:
- психолог клиники (центра);
- медсестра детского отделения (педиатрическая медсестра);
- социальный работник;
- школьный учитель;
- детская школа (сотрудник детского сада);
- учитель (преподаватель) искусства (рисования), музыки.
Психо-социальная поддержка должна включать:
- социальный (психологический) анамнез семьи на момент первого контакта (внутрисемейные
отношения);
- помощь и руководство социальной сферой, страхование здоровья, страхование имущества и т.д.;
- помощь и поддержка в решении практических проблем во время нахождения в госпитале, таких
как жилье, транспорт, организация ухода (няни) для сиблинга и т.д.;
- построение стабильных отношений между пациентом, семьей и сотрудниками команды,
оказывающими психо-социальную поддержку;
- предложение поддержки и помощи пациентам и родственникам в стрессовых или болезненных
ситуациях, таких как путь в операционную, прокол для забора костного мозга;
кризисные вмешательства (например, неуступчивость и т.д.);
- поддержка с эмоциональными аспектами;
- игры, рисование, музыка;
- визиты к пациенту домой;
- психологическое и социальное длительное наблюдение (follow up);
- психологическая поддержка в случае терминальной ситуации (симптоматической помощи).
Каждый пациент в его или ее специфической ситуации должен встретиться с помощью и
поддержкой, регулирующие ситуацию, для которых требуются постоянное привлечение опыта
психо-социальной команды.
Мониторинг токсичности
Оценка нелетальной токсичности основывается на СТС-подсчетах для каждого пациента.
Эта оценка включает миелотоксичность, количество инфекционных осложнений, поражение
капилляров, вено-окклюзионную болезнь, повреждение слизистых, сердца, легких, почек, печени,
токсическое повреждение периферической и центральной нервной системы; это показано в
специальной форме, вложенной в аппендикс. Дополнительные исследования, например функция
легких, требуются в подгруппах пациентов, получивших облучение легких и высокодозные
режимы химиотерапии.
Правила прекращения терапии для отдельно взятых пациентов.
Если какой-либо (нелетальный) неблагоприятный случай, как обозначено выше,
происходит с пациентом, его или ее лечение согласно этого протокола должно быть обсуждено с
национальным исследовательским центом немедленно. Необходимо обдумать насколько будет
опасным продолжение терапии по протоколу и имеется ли альтернативное, доступное лечение в
этой особой ситуации или лечение должно быть прекращено. Так как последствия этого решения
могут быть вредными для пациента, обязательно необходимо обсудить этот случай немедленно.
О всех летальных исходах во время лечения и неожиданных угрожающих жизни
токсические осложнениях должно быть немедленно сообщено в национальный исследовательский
центр немедленно (или на следующий рабочий день)!
Рутинные исследования во время химиотерапии
Во время курсов химиотерапии: общий анализ крови рекомендуется дважды в неделю.
Перед началом очередного курса химиотерапии:
- общий анализ крови,
- биохимический анализ крови. Рекомендуется исследовать следующие электролиты не только в
крови, но и моче: натрий (Na), калий (K), кальций (Ca), магний (Mg), фосфор (P). Также
проводится исследование как уровня глюкозы в сыворотке крови, так и моче.
- ЭКГ и УЗИ сердца выполняется перед первым курсом ХТ, включающим доксорубицин, и перед
каждым курсом после того как кумулятивная доза доксорубицина превысит 240 мг/м2; это
необходимое условие.
- Мониторинг функции почек
- Гломерулярная функция – GFR
Уровень креатинина в сыворотке крови должен исследоваться перед каждым курсом
химиотерапии, включающим ифосфамид. Гломерулярная функция определяется согласно
национальным критериям или критериям исследовательской группы, применяя изотопные методы
или рассчитывая клиренс креатинина. Согласно формуле Schwartz клиренс креатинина может
быть рассчитан для одного образца сыворотки:
Сcrea = F × Рост [см]
Creaserum [мг/мл] [мл/мин/1,73 м2 ],
где F коэффициент мышечной массы, зависящий от возраста и пола:
дети до 1 года
F = 0,45;
мальчики от 1 года до 16 лет
F = 0,55;
девочки от 1 до 21 года
F = 0,55;
мальчики от 16 лет до 21 года
F = 0,70.
Нормальные значения [мл/мин/1,73 м2]
новорожденные (до 7 дней) – 45;
дети до 6 мес – 60 – 80;
дети после года – 120.
Тубулярная функция (Тр/Сcrea или Tmp/GFR)
Для оценки тубулярной функции определяется сывороточный уровень электролитов и
бикарбанатов, расчет фракционированной реабсорбции фосфатов и взаимосвязанная реабсорбция
аминокислот и/или фракционированная экскреция натрия для одного образца мочи может быть
рассчитана согласно рекомендациям Rossi et al.:
Фракционированная реабсорбция фосфатов:
Тр/Ccrea = Phosphateserum – Phosphateurine × Creatinineserum / Creatinineurine [mmol/ml]
Рекомендуемые значения в трех возрастных группах.
Показатель
< 1 месяца
Тр/Ccrea [mmol/ml]
1 – 12 месяцев
> 1 года
среднее
предел
среднее
предел
среднее
предел
2,13
1,90
2,10
1,00
1,50
1,07
Классификация почечной токсичности и модификация доз ифосфамида
Ифосфамид. Выделяют следующие степени почечной токсичности: 0 / 1; 2 или 3 / 4 и на
основании чего определяется доза ифосфамида; токсичность определяется если имеется снижение
клиренса по эндогенному креатинину (GFR) или ТP / СCREAT (TMP / GFR) или НСО3.
Степень
токсичности
*
Степень 0/1
GFR
(мл/мин/1,73
м2)
≥ 60
Tp/Ccreat (Tvp/ НСО3
GFR),
моль/л
моль/л
≥ 1,00
≥ 17,0
**, Действие
(касается
наибольшей степени)
Продолжать
введение
Степень 2
40 - 59
0,80 – 0,99
14,0 – 16,9
Степень 3/4
≤ 40
≤ 0,80
≤ 14,0
ифосфамида в дозе 100%
Редуцировать
дозу
ифосфамида на 30%
Вместо
ифосфамида
использовать
циклофосфан в дозе 1500
мг/м2, день 1
* Токсичность оценивается от 0 до 4 баллов, аналогично системе критериев общей токсичности
(Common Toxicity Criteria – CTC), но для успеха модификации терапии
степень токсичность 0 – 1 и 3 – 4 рассматриваются вместе.
** Низкое значение НСО3 должен подвергаться повторной проверки в случаях когда пациент
клинически стабилен (исключить инфекцию как причину и т.д.) до модификации дозы
ифосфамида (лечения).
Этопозид. Если клиренс по эндогенному креатинину < 60 мл/мин/1,73 м2, доза этопозида должна
быть редуцирована на 30%. В идеале клиренс креатинина должен быть измерен непосредственно
перед модификацией терапии ифосфамидом м этопозидом.
Мониторинг неврологической токсичности (центральной и периферической)
Если появляется центральная неврологическая токсичность 3 или 4 степени по СТС
(сомнолентность более 30% всего времени, дезориентация, галлюцинации, эхолалия,
персеверация, кома), необходимо ифосфамид заменить циклофосфаном в дозе 1500 мг/м2 для всех
последующих курсов химиотерапии.
Если появляется периферическая неврологическая токсичность 3 или 4 степени по СТС
(нестерпимые парестезии, моторные нарушения, паралич), прекращается введение винкристина
без замены на другой препарат.
Мониторинг кардиологической токсичности при применении доксорубицина
(адриамицина)
Если происходит временное ухудшение миокардиальной функции такое как снижение ФУ
< 29%, ФВ < 40% или происходит снижение абсолютных значений на 10% в сравнении с
предыдущим тестами и если это подтверждается повторным исследованием, то доксорубицин не
включается (пропускается) в следующий курс химиотерапии. Если снижение функции не
подтверждается, т.е. если повторное исследование не может воспроизвести дисфункцию,
пропущенная доза доксорубицина должна быть назначена вместо актинамицина во время первого
блока консолидирующей химиотерапии. Если происходит персистирующее
ухудшение
миокардиальной функции, т.е. стойкое снижение ФУ в абсолютном значении на 10 %
относительно первичного исследования или упорное снижение ФУ < 29%, в будущем следует
избегать назначение доксорубицина. Сомнительная эхокардиография должна дополняться
подтверждающими тестами, т.е. радионуклидной синеаграфией или биопсией миокарда.
СБОР ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (проводится по отдельному
протоколу).
Оценка и классификация клинического ответа
Методы оценки болезни во время лечения
Методы оценки, рекомендуемые ниже, могут быть модифицированы согласно
индивидуальным особенностям пациента и дополнены важными деталями, которые полностью
документируются и сообщаются в исследовательский центр.
Повторное исследование первичной опухоли
Для оценки объема опухоли выполняется МРТ или КТ после 2-го, 4-го, 6-го блока
химиотерапии VIDE, а также после окончания терапии. Повторно должен быть определен объем
опухоли и ответ должен быть выражен как процент регрессии общего объема опухоли. Для
пациентов, у которых нет мягкотканного компонента, этот метод не применяется. МРТ
исследование должно быть выполнено не позднее 72 часов до начала следующего блока
химиотерапии. Рекомендуется именно это время чтобы избежать диагностической ошибки
обусловленной истощением костного мозга и атипичным гемопоэзом во время химиотерапии.
Костная система
Обязательные требования:
- МРТ исследование всех известных мест поражения после 2-го курса химиотерапии и до начала
локальной терапии, а также на момент окончания терапии и перед высокодозной терапией;
- Сканирование с использованием 99mТс (технеция) на момент окончания терапии.
Дополнительные исследования (рекомендуются):
- Сканирование с использованием 99mТс (технеция) перед началом локальной терапии;
- МРТ/КТ исследование всех подозрительных на наличие метастазов мест.
Костный мозг
Обязательные требования (для всех пациентов). При подозрении на рецидив выполняется
миелограмма из двух или более точек и трепанобиопсия более чем из одной точки с последующим
общепринятым цитологическим и гистологическим исследованием.
Обязательные требования для пациентов с инициальным поражением костного мозга.
Перед мобилизацией и забором ПСК выполняется исследование аспирата костного мозга не менее
чем из двух точек с общепринятым цитологическим и гистологическим исследованием.
Дополнительные рекомендуемые исследования (для всех пациентов). Перед началом
локальной терапии: миелограмма из двух или более точек и трепанобиопсия более чем из одной
точки с последующим общепринятым цитологическим и гистологическим исследованием.
Молекулярно-биологическое исследование (ПЦР) опухолевого маркера (абберация 22
хромосомы) может быть выполнено во временных точках, указанных выше.
Легкие/плевра
Пациенты с инициальными метастазами. КТ исследование проводится после 2-го блока
ХТ, перед началом локальной терапии и на момент окончания терапии. Уменьшение размеров
и/или количество легочных метастазов должно быть документировано.
Оценка клинического ответа
Критерии клинического ответа
Полный ответ
Полное исчезновение всех очевидных проявлений болезни должно быть в течение 4 недель.
У пациентов с первичным поражением костного мозга, костный мозг должен быть свободен от
опухолевых клеток при исследовании аспирата методом световой микроскопии более чем из двух
точек.
Частичный ответ
Очаги солидной опухоли. Уменьшение объема опухоли ≥ 50% относительно первичного
очага (мягко тканный компонент суммарно от всего поражения) согласно МРТ исследования (за
исключением костных очагов).
Костный мозг. Отсутствие опухолевых клеток (методом световой микроскопии).
Легкие. Уменьшение объема метастазов ≥ 50% относительно первичного поражения
(размер и количество) согласно КТ исследованию.
Стабилизация болезни
Уменьшение объема опухоли менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25%
относительно первичного поражения происходит в течение 4 недель. Или персистирующее
поражение костного мозга, но без нового поражения.
Прогрессирование болезни
Увеличение какого-либо очага поражения более чем на 25% относительно наименьшего
измерения или появления новых очагов поражения.
График оценки клинического ответа
Клинический ответ должен быть оценен у всех пациентов:
- после второго блока химиотерапии VIDE;
- до начала локальной терапии, т.е. после шестого блока химиотерапии VIDE;
- в момент окончания терапии по протоколу;
- дополнительно клинический ответ должен быть оценен до начала высокодозной терапии в
случаях ее использования.
15.5. Профилактические мероприятия: Онкопедиатрическая настороженность врачей общей
лечебной
сети,
педиатров,
детских
хирургов.
Профилактика
послеоперационных,
цитотоксических, постлучевых осложнении – сопроводительная терапия (антибактериальная,
антиэметогенная, колоностимулирующая, дезинтоксикационная и .т.др.).
15.6. Дальнейшее ведения: реабилитация, протезирование.
16. Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения,
описанных в протоколе:
Критериями эффективности лечения является регрессия основного очага, наличие или отсутствие
метастазов в других органах.
III. ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА:
17. Критерии оценки для проведения мониторинга и аудита эффективности внедрения
протокола:
18. Рецензенты: главный внештатный гематолог МЗ РК Боранбаева Р.З.
19. Результаты внешнего рецензирования:
20. Результаты предварительной апробации:
21. Список разработчиков протокола: Ахметкалиева А.С., Жумадуллаев Б.М., Салиева С.С..
22. Указания условий пересмотра протокола: 1 раз в 5 лет.
23. Список использованной литературы:
1. EUROpean Ewing tumour Working Initiative of National Groups, Ewing Tumour Studies 1999, EE 99,
Version 3a, 14th September 2010.
2. A.Pizzo, G.Poplack, principles and practice of pediatric oncology, 6 edition, 907-909
3. Gunter Henze, Heinz Weinberger, selected schedules in the therapy of childhood Cancers, 1 edition.
4. Справочник по химиотерапии злокачественных новообразований у детей. Душанбе, 2001. Л.А.
Дурнов, Д.З. Зикиряходжаев.
5. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник под редакцией Н.И. Переводчиковой.
6. Детская онкология. Москва, 2002. Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко.
7. Pediatric oncology. New York, 1981. Konrad P.N., Ertl J.E.
8. Лучевая терапия в детской онкологии. 1999. Эдвард К.Гальперин
9. Детская онкология. Санкт-Петербург, 2002. М.Б.Белогурова.
10. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний , под редакцией Н.И.Переводчиковой,
2011.
11. Стандарты оказания специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и
онкологическими заболеваниями у детей и подростков. Медпрактика-М, Москва, 2009.
12.
Patricio MB, Vilhena M, Neves M, Raposo S, Catita J, De Sousa V, et al. Ewing's sarcoma in
children: twenty-five years of experience at the Instituto Portuges de Oncologia de Francisco Gentil
(I.P.O.F.G.). J.Surg.Oncol. 1991; 47:37-40.
13.
Jaffe N, Paed D, Traggis D, Salian S, Cassady JR. Improved outlook for Ewing's sarcoma with
combination chemotherapy (vincristine, actinomycin D and cyclophosphamide) and radiation therapy.
Cancer 1976; 38:1925-1930.
14.
Rosen G,.Caparros B, Mosende C, McCormick B, Huvos AG, Marcove RC. Curability of Ewing's
sarcoma and considerations for future therapeutic trials. Cancer 1978; 41:888-899.
15.
Vietti TJ, Gehan EA, Nesbit ME, Jr., Burgert EO, Jr., Pilepich M, Tefft M, et al.
Multimodal
therapy in metastatic Ewing's sarcoma: an Intergroup Study. Natl.Cancer InstMonogr. 1981; 279-284.
16.
Evans R, Nesbit M, Askin F, Burgert O, Cangir A, Foulkes M, et al. Local recurrence, rate and
sites ofmetastases, and time to relapse as a function of treatment regimen, size of primary and surgical
history in 62 patients presenting with non-metastatic Ewing's sarcoma of the pelvic bones.
IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1985; 11:129-136.
17.
Craft AW. Chemotherapy for Ewing's sarcoma. Baill.Clin.Onc. 1987; 1:205-221.
18.
Stea B, Kinsella TJ, Triche TJ, Horvath K, Glatstein E, Miser JS. Treatment of pelvic sarcomas in
adolescents and young adults with intensive combined modality therapy. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.
1987; 13:1797-1805.
19.
Jiirgens H, Exner U, Gadner H, Harms D, Michaelis J, Sauer R, et al.
Multidisciplinary
treatment of primary Ewing's sarcoma of bone. A 6-year experience of a European Cooperative Trial.
Cancer 1988; 61:23-32.
20.
Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, Tsokos M, Forquer R, Wesley R, et al. Preliminary results of
treatment of Ewing's sarcoma of bone in children and young adults: six months of intensive combined
modality therapy without maintenance. J.Clin.Oncol. 1988; 6:484-490.
21.
Burgert EO, Jr., Nesbit ME, Garnsey LA, Gehan EA, Herrmann J, Vietti TJ, et al. Multimodal
therapy for the management of nonpelvic, localized Ewing's sarcoma of bone: intergroup study ffiSS-II .
J.Clin.Oncol. 1990; 8:1514-1524.
22.
Bacci G, Ferrari S, Avella M, Barbieri E, Picci P, Casadei R, et al. Non-metastatic Ewing's
sarcoma: results in 98 patients treated with neoadjuvant chemotherapy. ItaU.Orthop.Traumatol. 1991;
17:449-465.
23.
Kinsella TJ, Miser JS, Waller B, Venzon D, Glatstein E, Weaver McClure L, et al. Long-term
follow-up of Ewing's sarcoma of bone treated with combined modality therapy .
IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1991; 20:389-395.
24.
Meyer WH, Kun L, Marina N, Roberson P, Parham D, Rao B, et al. Ifosfamide plus etoposide
in newly diagnosed Ewing's sarcoma of bone. J.Clin.Oncol. 1992; 10:1737-1742.
25.
Gasparini M, Lombardi F, Ballerini E, Gandola L, Gianni MC, Massimino M, et al. Long-term
outcome of patients with monostotic Ewing's sarcoma treated with combined modality.
Med.Pediatr.Oncol. 1994; 23:406-412.
26.
Kushner BH, Meyers PA, Gerald WL, Healey JH, La QM, Boland P, et al.
Very-high-dose
short-term chemotherapy for poor-risk peripheral primitive neuroectodermal tumors, including Ewing's
sarcoma, in children and young adults. J.Clin.Oncol. 1995; 13:2796-2804.
27.
Wexler LH, DeLaney TF, Tsokos M, Avila N, Steinberg SM, Weaver ML, et al. Ifosfamide and
etoposide plus vincristine, doxorubicin, and cyclophosphamide for newly diagnosed Ewing's sarcoma
family of tumors. Cancer 1996; 78:901-911.
28.
Craft AW, Cotterill S.J, Bullimore JA, Pearson AD. Long-term results from the first UKCCSG
Ewing's tumour study (ET-1). EurJ.Cancer 1997; 33:1061-1069.
29.
Zoubek A, Dockhom-Dworniczak B, Delattre O, Christiansen H, Niggli F, Gatterer Menz I, et al.
Does expression of different EWS chimeric transcripts define clinically distinct risk groups of Ewing
tumor patients? J.Clin.Oncol. 1996; 14:1245-1251.
30.
Oberlin O, Patte C, Demeocq F, Lacombe MJ, Brunat Mentigny M, Demaille MC, et al. The
response to initial chemotherapy as a prognostic factor in localized Ewing's sarcoma. EurJ.Cancer
Clin.0ncol. 1985; 21:463-467.
31.
Gobel V, Jurgens H, Etspuler G, Kemperdick H, Jungblut RM, Stienen U, et al.
Prognostic
significance of tumor volume in localized Ewing's sarcoma of bone in children and adolescents. J.Cancer
Res.Clin.Oncol. 1987; 113.187-191.
32.
Sauer R,-Jurgens H, Burgers JM, Dunst J, Hawlicek R, Michaelis J. Prognostic factors in fte
treatment of Ewing's sarcoma. The Ewing's Sarcoma Study Group of the German Society of Paediatric
Oncology CESS 81. Radiother.Oncol. 1987; 10:101-110.
33.
Hayes FA, Thompson El, Meyer WH, Kun L, Parham D, Rao B, et al. Therapy for localized
Ewing's sarcoma of bone. J.Clin.Oncol. 1989; 7:208-213.
34.
Barbieri E, Emiliani E, Zini G, Mancini A, Toni A, Frezza G, et al.
Combined therapy of
localized Ewing's sarcoma of bone: analysis of results in 100 patients. IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1990;
19:1165-1170.
35.
Delepine N, Delepine G, Desbois JC, Cornille H, Mathe G. Results of multidisciplinary limb
salvage in 240 consecutive bone sarcomas. Biomed.Pharmacother. 1990; 44:217-224.
36.
Ozaki T, Hillmann A, Hoffmann C, Rube C, Blasius S, Dunst J, et al. Significance of surgical
margin on the prognosis of patients with Ewing's sarcoma. A report from the Cooperative Ewing's
Sarcoma Study. Cancer 1996; 78:892-900.
37.
Sandoval C, Meyer WH, Parham DM, Kun LE, Hustu HO, Luo X, et al. Outcome in 43 children
presenting with metastatic Ewing sarcoma: the St. Jude Children's Research Hospital experience,
1962 to 1992. MedJediatr.Oncol. 1996; 26:180-185.
38.
Terrier P, Llombart BA, Contesso G. Small round blue cell tumors in bone: prognostic factors
correlated to Ewing's sarcoma and neuroectodermal tumors. Semin.Diagn.Pathol. 1996; 13:250-257.
39.
Saeter G, Elomaa I, Wahlqvist Y, Alvegard ТА, Wiebe T, Monge O, et al. Prognostic factors in
bone sarcomas. Acta Orthop.Scand.Suppl. 1997; 273:156-160.
40.
Mendenhall CM, Marcus RB, Jr., Enneking WF, Springfield DS, Thar TL, Million RR. The
prognostic significance of soft tissue extension in Ewing's sarcoma. Cancer 1983; 51:913-917.
41.
Craft AW, Cotterill SJ, Malcolm AJ, Spooner D, Grimer R, Souhami RL, et al.
Ifosfamide
Containing Chemotherapy in Ewing's Sarcoma: The Second UKCCSG/MRC Ewing's Tumour Study (ET2). J.Clin.Oncol. 1998; In press.
42.
Marcus RB, Jr., Graham Pole JR., Springfield DS, Fort JA, Gross S, Mendenhall NP, et al. Highrisk Ewing's sarcoma: end-intensification using autologous bone marrow transplantation.
IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1988;15:53-59.
43.
Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA, Burgert EO, Jr., Thomas P, Tefft M, et al. Ewing's sarcoma
metastatic at diagnosis. Results and comparisons of two intergroup Ewing's sarcoma studies. Cancer
1990; 66:887-893.
44.
Pinkerton CR. Intensive chemotherapy with stem cell support-experience in pediatric solid
tumours. Bull.Cancer Paris. 1995; 82 Suppl l:61s-65s.
45.
Wessalowski R, Jurgens H, Bodenstein H, Brandeis W, Gutjahr P, Havers W, et al. [Results of
treatment of primary metastatic Ewing sarcoma. A retrospective analysis of 48 patients]
Behandlungsergebnisse beim primar metastasierten Ewing-Sarkom. Eine retrospektive Analyse von 48
Patienten. Klin.Padiatr. 1988; 200:253-260.
46.
Paulussen M, Braun-Munzinger G, Burdach S, Deneke S, Dunst J, Fellinger E, et al. [Results of
treatment of primary exclusively pulmonary metastatic Ewing sarcoma. A retrospective analysis
of 41
patients] Behandlungsergebnisse beim primar ausschliesslich pulmonal metastasierten
Ewingsarkom. Eine retrospective Analyse von 41 Patienten. Klin.Padiatr. 1993; 205:210-216.