Иммунологические аспекты трансплантации костного мозга при гемобластозах К.Н. Мелкова

Иммунологические аспекты
трансплантации костного мозга при
гемобластозах
К.Н. Мелкова
РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН
Москва 2010
Иммуносупрессия после ТКМ

Диагноз и фаза заболевания
–

Кондиционирование
–
–


Исходная иммуносупрессия
ХТ
ТТО
Вирусные инфекции
АллоТКМ
–
–
РТПХ
Иммуносупрессивная терапия
Иммуносупрессия после ТКМ


Лимфопения
Т-клеточный иммунодефицит
–
–
–


Т-хелперы (СD4)
Т-киллеры
Т-супрессоры
СD8
В-клеточный иммунодефицит
Нарушения иммунного ответа (вакцинация)
Аутологичные ТКМ

Лимфопения
–
–

Разрешается быстро
У 60% - с полноценным гематологическим восстановлением
Т-клеточный иммунитет
–
–
–
Первые 3 мес. уровень СD8 лимфоциты преобладает над СD4
(независимо от манипуляций с трансплантатом)
Нормализация уровня СD4 – до 1 года
Возраст и скорость восстановления уровня СD4





У взрослых не зависит от возраста
У детей – чем моложе, тем раньше
Уровень ИГ обычно нормализуется быстро
Оппортунистические инфекции – низкий риск
Требуется обязательное облучение всех компонентов
крови
–
–
6 мес. после ТКМ
В случае лимфопении – дольше
Пример – аутоТКМ при лимфомах
Д+15
Д+365
35 CD3+CD4+ кл/мкл
277 CD3+CD4+ кл/мкл
Лейкоциты – 1000/мкл
Лейкоциты – 6300/ мкл
CD3+CD4+ 3,5% of leukocytes
CD3+CD4+ 4,4% of leukocytes
Нарушения функции иммунной
системы после аллоТКМ


Фагоцитарное звено – быстрое восстановление (моноциты,
нейтрофилы)
Лимфоидная иммунная система – восстановление
значительно медленнее
–
Неманипулированный КМ (HLA-id сиблинг) – 7-9 мес.

Скоординированный иммунный ответ – 3 года

Оппортунистические инфекции – высокий риск
Требуется обязательное облучение всех компонентов крови

–
–
12 мес. после ТКМ
В случае РТПХ – дольше
Баланс восстановления Т-кл

Т-клетки
–
–

Тимус-зависимые
Тимус-независимые
Факторы
–
–
Возраст
Количество Т-клеток в трансплантате

–
–
Много зрелых Т-кл – медленное восстановление тимусзависимого пути
Сроки после ТКМ
Экспрессия СD4 или СD8
HLA-id родственные ТКМ

Функция NK (1-2 мес.)

Т-клеточный иммунитет
–
–
–
Восстановление уровней СD4 и СD8 лимфоцитов –
несколько позже, чем при аутоТКМ (7-9 мес.)
Нормализация уровня СD8 быстрее, чем СD4
СD4 при СКПК – быстрее чем при КМ

–
зависит от кол-ва зрелых Т-клеток в трансплантате
Антиген-специфические Т-лимфоциты (инфекции, в т.ч.
герпес) – с 2-3 мес.
Характеристики трансплантата и
восстановление иммунной системы

Факторы замедленного восстановления
–
–

Восстановление значительно позже (на месяцы)
–

Малое количество СD34+
Малое количество Т-клеток
Т-деплеция КМ
Восстановление СD4 ускорено
–
Стимулированные ГСК
Кол-во клеток /кг,
медиана
 КМ
 СКПК
 стКМ
 ПК
ЯСК
2 х108
9 х108
8.6 х108
0.3 х108
CD34+
2.8 х106
7 х106
2.6х106
0.2х106
Т-клетки
2.2 х107
27 х107
4.5х107
0.4х107
ХМЛ, продвинутая фаза, аллоТКМ
CD3+CD4+
CD3+CD4+
CD3+CD4+
Д+24
Д+38
2,64% на лейкоциты
2,09% на лейкоциты
лейкоциты –
1500/мкл
39 CD3+CD4+ кл/мкл
лейкоциты- 2200/мкл
46 CD3+CD4+ кл/мкл
CD3+CD4+
Д+66
4,78% на лейкоциты
лейкоциты 3400/мкл
163 CD3+CD4+ кл/мкл
HLA-id родственные ТКМ
В-клеточный (гуморальный) иммунитет

Кол-во В-лимфоцитов
(СD20+) нормализуется к
1-2 мес.

Уровень ИГ обычно
нормализуется к 6 мес.
–
без заместительных
трансфузий ИГ
Неродственные аллоТКМ

Восстановление Т-клеточного иммунитета зависит
–
–

Антиген-специфичные Т-лимфоциты (инфекции)
–
–

от гистосовместимости и
потребности в иммуносупрессивной терапии
очень по-разному
коррелирует с клиническими исходами
Уровень СD4 нормализуется
–
–
Дети – к 1 году после ТКМ
Взрослые – немногие к 2 годам после ТКМ
АллоТКМ и Т-деплеция

Снижение рисков тяжелой РТПХ

Повышение риска отторжения трансплантата

Исторически – гаплоТКМ дети с тяжелым комбинированным
иммунодефицитом

Иммунофенотипические Т-кл (СD3) – к 3 мес. после ТКМ

У взрослых
–
–
Снижение функции тимуса – длительный период высоких рисков
оппортунистических инфекций
гаплоСКПК + высокие дозы ТТО= серьезный дефицит СD4
длительно (1-2 года после ТКМ) = ПЦР-мониторирование вирусной
инфекции (особенно ЦМВ), профилактика аспергиллеза
Неродственные ТКМ
Т-деплеция
Хелперы
Индукторы
супрессоров
Пуповинная кровь



Не содержит антиген-специфических Т-лимфоцитов
Высокий риск оппортунистических инфекций
Дети
–
–
Нормализация NK к 3-6 мес. после ТКМ
СD3 и СD4 – к 12 мес.

Антиген-специфичные Т-лимфоциты могут появляться с первого месяца
трансплантации
Риск инфекционных осложнений аналогичен неродственной ТКМ

Полное восстановление иммунной системы – снижение риска рецидива

–
Иммунокомпентентность после неродственной ПК (по присутствию
антигепрес-специфичных Т-лимфоцитов) – снижение риска рецидива в 3
раза
Количество клеток /кг,



медиана
ЯСК
CD34+
Т-клетки
КМ
СКПК
ПК
2 х108
9 х108
0.3 х108
2.8 х106
7 х106
0.2х106
2.2 х107
27 х107
0.4х107
Иммуносупрессивная терапия и
восстановление иммунной системы


Цель лечения РТПХ – контроль клинических
симптомов
Терапия иммуносупрессантами – замедление
восстановления иммунной системы
–
–
Высокие дозы ГК
??? Профилактика РТПХ

скорость восстановления иммунной системы одинакова
при аллогенных и сингенных трансплантациях
Причины вторичного
иммунодефицита


Лекарства
Онкогематологическая патология
–


ММ, ХЛЛ, аллоТКМ
Вирусная инфекция
Метаболические расстройства (гуморальный и клеточный
иммунитет)
– Почечная недостаточность
– Печеночная недостаточность
– Дефицит цинка, витаминов А, В12
 Снижение уровня ИГ (гуморальный иммунитет)
– Нефротический синдром
– Энтеропатия
Вторичный иммунодефицит
лекарства
Примеры
Гумор.имм-т
Клет.имм-т
Стероиды
+
Циклофосфан
+
Азатиоприн
+
Csp, MMF, Anti-T-antibodies
+
Пеницилламин
+
Метотрексат
Винкристин
Цис-платин
+
+
+
+
РТПХ и восстановление иммунной
системы

Нарушение Т-клеточного иммунитета
–
–
–
–
–

Блок В-лимфопоэза
–
–

Повреждение эпителия тимуса – замедление восстановления Ткл и их распространения по тимус-зависимому пути
Снижение общего кол-ва Т-кл
Стимуляция аллоантигенов реципиента (индукция экспрессии
Fals и Fas) приводит к апоптозу большой части донорских Тклеток
Донорские Т-клетки не распознают аллоантигены реципиента,
которые индуцируют экспрессию Fas, и допускают братоубийство
Риски вирусных инфекций и микозов
Острая и Хроническая РТПХ
Риски респираторных бактериальных инфекций
Иммунокомпетентности не может быть до разрешения хрРТПХ
Частота РТПХ



Аллогенные трансплантации
Донор – сиблинг
СКПК
КМ
стКМ
44-64%
37-57%
52%
54%
25-46%
7.5-35%
22%
23%
РТПХ
–
Острая
Собств.данные
–
Хроническая,
экстенсивная
Собств.данные
Факторы риска развития РТПХ
Частота оРТПХ II-IV
– 40%
10-80% в зависимости от
факторов риска:
 Донор
–
–
–
–

HLA-совместимость донора и
реципиента
Пол донора и реципиента
(жен →муж)

Иммунизация
(беременности, гемотрансфузии)
Источник ГСК
(СКПК>КМ>ПК)
Реципиент
–
–
–
Факторы риска развития хрРТПХ
 Предшествующие оРТПХ
Возраст
Режим кондиционирования
Режим профилактики РТПХ
–
–
–
–
–
Старший возраст реципиента
Неполная HLA-совместимость
Пол донора и реципиента (жен →муж)
Источник ГСК (СКПК)
Переливание лимфоцитов донора
Дополнительные факторы
–
–
–
–
–
–
–
Большое кол-во CD34+клеток при СКПК
Малые дозы CD34+клеток при КМ
Быстрое достижение полного
химеризма
ЦМВ-серопозитивность или
реактивация
Диагноз ХМЛ или АА
Режим профилактики РТПХ с ГК
Низкая частота при ПК
Поздние инфекции и РТПХ

Инфекции реже
–

Родственная
совместимая
ТКМ без РТПХ
Инфекции чаще
–
–
Неродственные
Родственные с
РТПХ
Инфекции после ТКМ

До восстановления гемопоэза
–
–

От восстановления до Д+100
–
–

Нарушение иммунитета гуморального и клеточного
Инфекции: бактериальные (Гр+ и Гр-), простой герпес,
кандидемия, инвазивные микозы
Иммунный статус: восстановление В- и Т-кл
Инфекции: бактериальные (Гр+ и Гр-), грибы,
пневмоциста, ЦМВ, др.вирусы
От Д+100 до года после ТКМ
–
–
Полное восстановление к 18-36 мес.
Инфекции: зостер, инкапсулированные бактерии
Иммунодефицит и поздние
осложнения ТКМ
Факторы риска
Профилактика
Лечение
Инфекциии
РТПХ
Т-деплеция
Герпес
Источник ГСК
Гистосовместимость
Противомикробные
средства
Иммунизация
Подбор
оптимального
донора
РСР профилактика
А/б по
показаниям
Аутоим
мунные
наруше
ния
РТПХ
Подбор
оптимального
донора
ВИГ для
аутоиммунной
тромбоцитопении
Стероиды

Собственный опыт
аллоТКМ



Донор – HLA-id
родственный
Режим
кондиционирования
–

Миелоаблативный
–
–
13

–

2-х препаратн.схема 11
Факторы риска РТПХ
–
–
–
–
–
–
–
–
Пол (жен →муж)
Старший возраст
реципиента
Беременности донора
Режим
кондиционирования
Быстрый полный
химеризм
ЦМВ
Диагноз ХМЛ



ОМЛ / ОЛЛ / ХМЛ / ММ
Прогрессирование
ЯСК,108/кг
Полный химеризм
5/5/2/1
4 (31%)
1.76-16.76 (медиана 4.05)
12 чел к Д+28
Возраст донора
Муж / жен (+берем.)
III-IV
хрРТПХ экстенсивная
–

9/4
Пол жен →муж
оРТПХ
–

4 (31%)
Донор
–

Возраст старше 45 лет
ТКМ
–
11
17-53 лет (27)
Пол муж/жен
Диагноз
–
Режим профилактики
–
Возраст
4 (31%)
7 (54%)
2 (15%)
3 (23%)
Жизнеугрожающие инфекции 2
ЦМВ
Наблюдение
–
Живы в ремиссии
–
Рецидив
Смерть вне рецидива
–
15-70 (29 лет)
5 / 8 (5 – 39%)


оРТПХ
ОВГ С
4
7 (Д28+ - 1072+)
мед 285 дней
4 (Д113-Д119)
2
Д 52
Д 220
ХрРТПХ
Иммунодефицит и поздние
осложнения ТКМ
хрРТПХ
Д+151
хрРТПХ
Д+177

2 аллоТКМ HLA-id родственные
–
–
–
–
–
ОМЛ, 1 рм
Режим кондиционирования Ви/Су
Режим профилактики 2-х
препаратн.схема
Быстрое достижение полного
химеризма
РТПХ


–

ЦМВ-реактивация
С., 48 лет
–

Острая 3 ст
Хроническая экстенсивная
Старший возраст реципиента
К., 24 года
–
–
Пол донора и реципиента (жен →муж)
Беременности донора – 9
СМV
Д+53
ЕВV СМV СМV
ЕВV
Д+109
НСV
Д+139
Д+278
Д+294 Д+338-354…
Д+319
Аспергиллез
Гр+
Рs.aerog.
Д+336-337
Массивное кровотечение ЖКТ
Реакция «трансплантат-противопухоли» (РТПО)

Донорские Т-кл со специфичными для
реципиента антигенами гистосовместимости
–
–

Снижение частоты рецидива
–
–

РТПХ, но
они также способны разрушать резидуальные клетки
опухоли реципиента
При РТПХ и лимфопролиферативных опухолях
При гапло СКПК для ОМЛ – в случае, если донор и
реципиент показывают несоответствие NK KIR
Переливание лимфоцитов донора (Т-кл)
хрРТПХ и ЛХ

Частота рецидива ЛХ
ниже в группе
пациентов с
хронической РТПХ
Journal of Clinical Oncology, Vol 26, No 3, 2008: pp. 455-462
РТПХ и частота рецидива
ТКМ в ремиссии
основного заболевания
 Высокий риск рецидива
–
–

Синнгенные ТКМ
Т-деплеция
Низкий риск рецидива
–
–
оРТПХ+хрРТПХ
хрРТПХ
Восстановление иммунной системы
Факторы риска

Тип трансплантации
–
–


Характеристики трансплантата
Старший возраст
–
–

Реципиента
Донора
РТПХ
–
–

Пуповинной крови
Неродственные
Острая
Хроническая
Иммуносупрессивная терапия
–
Высокие дозы ГК