ЛОКОМОТИВ СОВРЕМЕННОЙ

ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
МИНЗДРАВА РОССИИ
ГЕМАТОЛОГИЯ – ЛОКОМОТИВ
СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ
МЕДИЦИНЫ
А.Г. РУМЯНЦЕВ
К 25-летию Гематологического Центра ГВКГ
им. Н.Н. Бурденко МО РФ
Москва – 2015 г.
Научно-практическое объединение
гематологии и иммунологии
•
•
•
Единый онтогенез и гистогенетическая основа кроветворной и иммунной
системы (ГСК, стохастическая дифференцировка, миграция в циркуляцию и в
ткани, служебные обязанности клеток, межклеточные взаимодействия и
апоптоз).
Контроль клеточного гомеостаза человека (костный мозг – источник СК и
клеток - предшественников всех клеточных и тканевых систем, кровь – среда,
обеспечивающая транспорт СК в ткани).
Молекулярно-генетические дефекты ГСК, контроля клеточного гомеостаза –
научная основа новых технологий диагностики и лечения наследственных и
приобретенных заболеваний человека.
Опухоли кроветворной и иммунной системы
уникальная модель рака
•
•
•
•
Опухоли кроветворной и иммунной системы (нарушение клеточного
гомеостаза и транспортного сопровождения СК всех органов и тканей) – 50%
у детей и 10% у взрослых.
Опухоли центральной и периферической нервной системы – 25% у детей и
10% у взрослых.
Мутационный инцидент в внутриутробном периоде у детей развития и
эволюция опухолей на основе генетических и биологических дефектов, ИДС
и синдромов костномозговой недостаточности.
Сидней Фарбер (1947), эволюция химиотерапии и идеологии технологий
лечения – молекулярно-биологический подход научно обоснованного выбора
таргентной терапии.
Концепция и новое направление научной и
практической медицины
•
•
•
•
•
Междисциплинарная интеграция гематологии, онкологии и иммунологии в
онтогенезе человека выделила ряд общебиологических процессов: СК, ГСК,
дифференцировка, пролиферация (клонирование), межклеточное
взаимодействие (аутовоспаление), гибель (апоптоз, некроз).
Клеточный гомеостаз – центральная регулирующая система организма и ее
соединение с известными системами регуляции (нервной, эндокринной и др.)
принципиально изменит патогенез и лечение основных заболеваний человека.
Генетические дефекты, инфекции и опухоли регуляторов клеточного
гомеостаза лежат в основе фенотипа заболеваний человека
Опережающее значение производства новых знаний в области клеточного
гомеостаза как научной основы клеточных технологий (в 2014 г. в
классификаторе ИДС включено >2000 заболеваний).
Развитие новых технологий диагностики и лечения больных, профилактики
генных, иммунных, гематологических и онкологических заболеваний требует
достоверных научных знаний и методов доказательной медицины.
Инфекции клеток крови и их
предшественников
─
─
─
─
─
─
─
─
─
─
─
─
─
Эритрон
Парвавирусная инфекция эритроидных предшественников
Бабезиоз (B.miscroti,B.divergens)
Малярия (P.Ovale, P. Vivax, P. falciparum,P. malaziae)
Мегакариоциты/тромбоциты
Ингибитор вируссемии и антигенпрезентирующие клетки
Гранулоциты
Ингибитор бактериемии и фактор метаинфицирования тканей
Моноциты/макрофаги
Бартонелез (болезнь кошачьей царапины)
Туберкулез (п. Коха)
Сальмонелез (S.typhimurium)
Брюшной тиф (S.enterica)
Иерсинеоз (Y. pseudotuberculosis)
Паховая гранулема (Klebsiella granulomatis)
Лимфогрануломатоз паховый (C.trachomatis, иммунотипы L-1,L-2,L-3)
Лимфоциты
ДНК и РНК – вирусы (перечислены ниже)
Инфекции гемопоэтических и иммунных
клеток ассоциированные с развитием
опухолевого процесса
ДНК Вирусы
1.
Вирус гепатита В (HBV)
2.
Вирус гепатита С (HCV)
3.
Вирус Эпштейна-Барр (EBV)
4.
Вирусы папилломы человека (HPV)
5.
Вирусы герпеса 6 и 9 типов (HHV)
РНК Вирусы
1.
Лимфотропный вирус человека (HTLV-1)
2.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
Схема нормального иммунного ответа
и изменений анализа крови
Воздействие антигена
Лаг – фаза
1 неделя
Нейтрофилёз со
сдвигом влево
Тромбоцитопения
Фаза
надпочечниковой
недостаточности
2 неделя
Лимфоцитоз
Нейтропения
Фаза астении
3 неделя
Пазматические
клетки
Моноцитоз
Гипертромбоцитоз
Развитие и
завершение
иммунного ответа
4 – 24 недель
Схема аномального иммунного ответа
и изменений анализа крови
Инфекционный
токсикоз, шок
1 неделя
Вторичная
бактериальная
инфекция
2 неделя
1 вариант
1 вариант
Гиперлейкоцитоз со
сдвигом влево и
токсической
зернистостью
нейтрофилов
Гиперлейкоцитоз со
сдвигом влево
2 вариант
Лимфоцитоз
Тромбоцитопения
2 вариант
Плазматические
клетки
3 неделя
1 вариант
Отсутствие
типичного ответа
2 вариант
Отсутствие
типичного ответа
Хронизация процесса
4 – 48 недель
Опухоли иммунной системы – опухоли развивающиеся из
иммунокомпетентных клеток и их предшественников: Т- и Влимфоцитов, натуральных киллеров (НК-клеток) клеток системы
фагоцитирующих макрофагов (СФМ), клеток гранулоцитарного ряда
(предшественников
нейтрофильных
лейкоцитов,
эозинофилов,
базофилов,
тучных
клеток,
циркулирующих
и
тканевых
моноцитов/макрофагов), дендритных клеток.
Опухоли иммунной системы
онкологических заболеваний у детей.
составляют
более
50%
всех
Классификация опухолей гемопоэтической и
лимфоидной ткани
1.
Хронические
миелопролиферативные
заболевания
(ХМЛ,
эссенциальная
тромбоцитопения, эритромиелоз)
2.
Миелодиспластические синдромы (РА, РАИБ, ХММЛ, ЮММЛ)
3.
Острый миелобластный лейкоз (7 клеточных вариантов)
4.
Опухоли
из
предшественников
В-клеток
(лейкоз/лимфома
В-линейной
дифференцировки: про В-, общий В-, пре В- и зрелый В-ОЛЛ/НХЛ)
5.
Опухоли
из
предшественников
Т-клеток
(лейкоз/лимфома
Т-линейной
дифференцировки: Про–Т, пре-Т, кортикальный Т-, зрелый Т-, альфа/бета +Т,
гамма / дельта +Т-ОЛЛ)
Классификация опухолей гемопоэтической и
лимфоидной ткани (продолжение)
Опухоли из зрелых В-клеток (В-клеточный ПЛЛ, ХЛЛ, лимфома Беркитта,
множественная миелома)
7. Опухоли их зрелых Т- и НК- клеток (Т-клеточный ПЛЛ, ХЛЛ,
анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфомы кожи и др.)
8. Лимфома Ходжкина
9. Гистиоцитарные опухоли и опухоли из дендритных клеток (гистиоцитоз из
клеток Лангерганса, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, гистоцитаная
маркома и др..)
10. Мастоцитоз
6.
Опухоли иммунной системы могут быть классифицированы по
локализации (горизонтальный уровень) и по уровню дифференцировки
опухолевых клеток (вертикальный уровень).
По локализации различают:
─ опухоли лимфоидных и миелоидных клеток костного мозга;
─ опухолевые заболевания лимфатических узлов;
─ опухоли тимуса;
─ опухоли, происходящие из лимфоидной ткани, ассоциированной со
слизистой оболочкой (МАLТ)-лимфомы желудка, лимфомы кожи и
др.
К основным опухолям иммунной системы относятся лейкозы и
лимфомы. Термин лейкоз (лейкемия) используется для определения
гематологической опухоли, при которой злокачественные клетки исходят
из костного мозга и в большинстве случаев присутствуют в крови.
Лимфомы - опухоли иммунной системы, развивающиеся в
лимфатических узлах или в лимфоидных тканях органов (кишечника,
легких, кожи и др.).
Особенности патогенеза опухолей иммунной
системы (ОИС)
Принципиальные
различия
процессов
клеточной
пролиферации,
дифференцировки и апоптоза с солидными опухолями
2. Клональность опухоли, клональная сукцессия, клеточная регуляция и опухолевый
рост (размытые границы). Участие в регуляции клеточного гомеостаза
− связь с антиогенезом и питанием эндотелия сосудов
− сохранение механизмов выхода клеток за пределы сосудов т.е. первичная
генерализация процесса
− циркулирующий метастаз и биология возврата в сосуды лимфатической и
кровеносной системы
− жизнь клеток иммунной системы в забарьерных органах: ЦНС, ВНС, ЖВС и
ускользание опухоли от надзора
− клеточные моноклоны, способность опухоли к дифференцировке и апоптозу
− гранулемы – свидетели/защитники опухоли, продуцирующей цитокины
4. Клинические особенности ОИС
− полиморфизм и клиническое разнообразие
− угнетение кроветворения
− угнетение/нарушение иммунитета
− нарушение взаимоотношений гранулоцитов и клеток СФМ с микробиотой
1.
Сопроводительная терапия в
гематологии/онкологии
-
-
-
-
Система мер
Организованные (санитарная
гигиена, инфекционный контроль,
питание, профессиональное
обеспечение хирургических
операций, анестезии/реанимации,
инвазивных манипуляций и
катетерных технологий)
Обеспечение междисциплинарного
взаимодействия (лабораторное,
визуализационное, радиологическое,
эпидемиологическое и др.)
Внедрение междисциплинарных
протоколов лечения и профилактику
осложнений заболевания и лечения
Подготовка и контроль знаний
умений медперсонала
-
-
Профилактика и лечение
Нутритивной недостаточности
Госпитальных, вызванных
микрорбиотой и катетерассоциированных инфекций
Неотложных состояний (шоки, РДС,
ДВС и др.)
Токсических органных, нервных,
эндокринных и др. расстройств
Синдромов костно-мозговой
недостаточности
Боли
Расстройств и
иммунокомпроментированного
больного
Заместительная терапия в
гематологии/онкологии
-
-
-
показаний к переливанию цельной крови нет (компонентная терапия)
Прямые переливания и переливания от матери запрещены
Стандарты кроводачи, инактивация и карантинные меры, дозы СЗМ,
эритроцитов и тромбоцитов, скрининг на HBV, HCV, СПИД-2, УМВ,
ААТ, HBLV-1, и др. OOИ, фильтры лейкодеплеции и, по показаниям,
облучение компонентов внедрены в практику
Разработаны и рекомендованы в практику 17 препаратов, получаемых
из плазмы, кровозаменители и продукты парентерального питания
Определены показания у детей с экстремально-низкой массой тела,
новорожденных, беременных, рожениц, при ОКП, ХПК, ТГСК,
реанимационных и хирургических мероприятий
Разработаны меры профилактическими и лечения пострансфузионных
осложенений
Клеточные технологии в гематологии
Отработаны:
• Аллогенные трансплантации от геноидентичных доноров
• Аллогенные трансплантации от неродственных
феноидентичных доноров
• Методики инфузии лимфоцитов донора
• Трансплантация неродственной ПК
• Методы парциальной Т-деплеции
• Т-деплетированные гаплоидентичные трансплантации
В разработке:
• Индукция толерантности/анергии
• Вирус-специфические Т-клетки
• Вакцинация дендритными клетками
• Трансплантация мезенхимальных клеток
Подготовка клеточного концентрата к
замораживанию
Криобанк. Общий вид
300
250
183
200
140
150
102
100
79
66
50
10
12
1994
1995
9
13
12
22
21
1999
2000
27
31
2001
2002
42
43
48
2003
2004
2005
74
71
54
65
71
54
38
0
1996
1997
1998
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
Данные по количеству ТГСК в РДКБ и ФНКЦ ДГОИ за 20 лет
(1250 ТГСК в возрасте от 1 мес. До 18 лет)
Показания для трансплантации
350
300
250
94
200
193
150
43
100
50
0
0
11
2
21
3
27
3
11
15
57
63
110
17
30
25
30
39
40
40
40
61
70
73
450
400
350
300
56
184
318
250
94
235
200
199
150
91
100
69
50
0
1
2
3
Виды ТГСК
1-от HLA-идентичных родственных доноров
2-от неродственных доноров
3-гаплоидентичные
4-аутологичные
4
Доказательства межклеточных
взаимодействий в системе мать-плод
•
При всех беременностях человека клетки плода встраиваются в циркуляцию матери
•
Клетки плода обнаруживаются на 6 неделе гестации и частота их обнаружения
нарастает с ростом гестационного возраста, достигая 100% к 36 неделе гестации
•
При нормальной беременности во втором триместре беременности число клеток плода
в венозной крови матери составляет 1-6 клеток/мл (т.е., от 5 до 30х103 клеток)
•
При аномалиях плаценты и плода, эклампсии, проблемах тканевой совместимости,
невынашивании, самопроизвольных абортах в сроки от 20и недель, число
циркулирующих клеток плода возрастает до 20-1500 клеток в мл.
•
После родов количество клеток плода в циркуляции резко снижается, но 50%
фетальных клеток обнаруживаются в крови от 4 недель до 10 недель после родов
•
Специальные исследования послеродового микрохимеризма обнаруживают его у 40%
здоровых женщин, перенесших беременность
Материнский микрохимеризм и неонатальный
иммунитет
−
Поступление материнских клеток в плод документировано 55 лет назад (Grenn I. et al,
Hodgkin’s disease: a matuernal-to fetal lymphocyte chimegera? Lancet, 1960)
−
Материнская ДНК определяется у плода с момента развития плацентарного
кровообразщения. Панель для РТ-ПСР, информативна для 90% пар ребенок-мать с
чувствительностью1:1006 разработана 11 лет назад (Lambert NC et al. Arthritis Rheum,
2004, 50, 906-914) и протестирована на 47 клеточных линиях
−
Диагностика/скрининг – пуповинная кровь
−
Доказан перенос клеток с материнским молоком
−
Изучен клеточный состав ММХ: макрофаги, Т-клетки, В-клетки, естественные киллеры
−
Имеются описания переноса опухолевых заболеваний (НХЛ, меланома и др.)
−
Материнские клетки обнаружены у детей не только в виде циркулирующих в крови
клеток, но и как дифференцированные тканевые клетки кожи, тимуса, сердца, легких,
поджелудочной железы, селезенки, почки, мышц и костного мозга
Факторы, регулирующие выраженность и
эффекты ММХ
− Аномалии плода
− Преэклампсия
− Плацентарная недостаточность
− Хориоамнионит
− Грудное вскармливание/гистосовместимость
− Индукция толерантность/тимусное «обучение»
− Репаративное восстановление
− Защита от инфекций, аутоиммунитета и опухолей
Другие источники микрохимеризма
− Клетки исчезнувшего близнеца (5% беременностей)
− Клетки сибсов при многоплодной беременности (фетофетальная трансфузия)
− Клетки, сохранившиеся у матери от плода предыдущей беременности
− Клетки сохранившиеся у матери со времени когда она была плодом/ребенком
(бабушки, тетки и дяди матери и т.д.)
Новый концепт
− Каждый ребенок представляет собой мультихимерный организм,
построенный из клеток не только многих индивидов, но и многих поколений
− ИДС сопровождаются активным ММХ, приживанием клеток и
возникновением РХПТ и/или РТПХ. ММХ – один из механизмов,
объясняющих аутоиммунные расстройства при ИДС
Судьба материнских клеток в организме
плода/ребенка
1.
Модель ТГСК in utero – индукция толерантности и приживления на
длительный период
2.
Модель ТГСК in utero – РТПХ, отторжение тканей донора, получивших
ранее трансфузию (к вопросу о переливании крови от матери к ребенку)
3.
Индукция оральной толерантности клетками грудного молока. Имеются
доказательства эффекта грудного вскармливания в отношении будущего
развития аутоиммунных болезней у ребенка
4.
Судьба материнских клеток у новорожденных зависит от способа переноса,
возраста реципиента, стадии развития, генетического профиля донора и
реципиента и типа переносимых клеток
ММХ и аутоиммунные расстройства у
новорожденных и детей
1.
ММХ и неонатальная склеродермия. Высокая частота развития у детей,
родившихся от женщин с склеродермией. Отмечено, что со временем, вне
связи с лечением клиника разрешается, что свидетельствует о
патогенетическом значение ММХ.
2.
ММХ и неонатальный люпус-синдром. Материнские клетки определены в
срезах ткани сердца, часть из которых несли маркер СД45, однако
большинство экспессировало саркомерный альфа-актин, маркеров
миоцитов сердца
3.
ММХ и риск возникновения аутоиммунного заболевания в будущем
4.
ММХ и Treg (первое обнаружение в децидуальной оболочке)
Новый концепт
1.
При иммунологическом обследовании новорожденных следует учитывать
вклад антигенов, наследуемых не только генетически, но и последством
микрохимеризма
2.
Основной фактор опосредующей толерантность к материнским клеткам Treg плода/ребенка
Аутоантитела матери, передающиеся
транспланцентарным путем и способные вызвать
заболевания у плода/ребенка
Материнские антитела
Ассоциированное заболевание
Антиэритроцитарные
Неонатальная анемия
Антитромбоцитарные
Неонатальная тромбоцитопения
Антинейрофильные
Неонатальная нейропения
Антилимфоцитарные
Неонатальная лимфопения
Антитела к цитоплазматическим антигенам
нейрофилов (АNCA)
Неонаткльный васкулит
Моноклональные JgG
Криоглонулинемия типа I
Гломерулонефрит
Антитела матери, передающиеся
транспланцентарным путем и способные вызвать
заболевания у плода/ребенка (продолжение)
Антинуклеидные антитела
Неонатальные болезни печени
Антифосфоролипидные антитела
Преэклампсия, гибель плода
Антитиреоидные антитела
Неонатальные гипер/гипотиреоз
Антитела к десмоглину
Неонатальная пузырчатка
Антитела к миолемме
Фетальные аритмии
Антитела к рецептору ацетилхолину
Неонатальная тяжелая миостения
Антитела к ганглиозиду GM-1
Неонатальная болезнь нижних
мотонейронов
Антитела к рецептору фонатов
Дефекты нервной трубки
Антитела к внутреннему фактору
Неонатальный дефицит В12
Антитела к неизвестным мишеням
Неонатальный гемохромотоз (цирроз,
фиброз и печеночный сидероз)
Возможный вклад микрохимеризма в
онкогенез
ИНДУКЦИЯ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ИЛИ ПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ ?
-Повышенная частота встречаемости микрохимерных клеток плода в тканях
опухолей
-Циркулирующие микрохимерные клетки встречаются в 2-4 раза реже у
пациентов с раком молочной железы (11-26%) по сравнению со здоровыми
женщинами (48-56%) (Gadi and Nelson, 2007; Gadi et al., 2008).
-Встречаемость микрохимерных клеток в опухолевой ткани при меланоме - 62%
против 12% в доброкачественных невусах
-Доказанный эффект «трансплантат против опухоли» при трансфузии стволовых
клеток ребенка женщине с фетальным микрохимеризмом (Tokita et al., Gadi et al).
34
Возможный вклад микрохимеризма в
онкогенез
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ ОПУХОЛЕЙ У ПЛОДА/РЕБЕНКА
Изменение иммунного надзора:
Материнские микрохимеризм обнаруживается у 1/3 женщин в клетках,
участвующих в осуществлении функций врожденного и адаптивного иммунитета
(Т- и В-лимфоциты, НК-клетки, макрофаги)
Lab investigation, 2006
35
Возможный вклад микрохимеризма в
онкогенез
ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ ОПУХОЛЕЙ У ПЛОДА/РЕБЕНКА
-Трансмиссия вирус-инфицированных лимфоцитов
(Berencsi, 2012)
- Трансмиссия клеток с предзлокачественными изменениями: необходимость
второго удара (second hit) для злокачественной трансформации
(Berencsi, Barcsay, 2012)
Влияние заболеваний матери на плод и
новорожденного
Состояния, существовавшие до беременности
•
СКВ. Клетка СКВ впервые обнаружена в 1965 г. у новорожденного, родившегося
от матери с СКВ. СКВ новорожденных проявляется АИГА, тромбоцитопенией и
нейтропенией. Характерные признаки – врожденная блокада сердца, застойный
перикардит, гепатоспленомегалия. Терапия симптоматическая.
•
Лейкемия. > 400 описаний и опыт ГНЦ РАМН, ни одного случая индукции у
плода и ребенка.
•
Раки. Описаны метастазы в плод при меланоме и раке молочной железы у
матери. Поражение плода никогда не развивается без поражения плаценты.
37
Влияние заболеваний матери на плод и
новорожденного
•
Болезни сердца (ВПС, кардиомиопатии, аритмии с гипертенденцией). Риск заболеваний у
плода женщин с ВПС колеблется от 15 до 50%. Это маленькие дети для гестационного
периода (хроническая гипоксия с высоким HbF и гиперплазией эритропоэза.
•
Гипертиреоз. Тиреотоксикоз новорожденных, застойная сердечная недостаточность,
гепатоспленомегалия, гипербилирубенемия, синдром гипервязкости, тромбоцитопения.
•
Сахарный диабет. Известные эффекты – смерть плода, макросомию и следующие за ней
травмы, сердечные и скелетные аномалии, РДС, гипогликемия, гипокальциемия,
гипомагниемия, перинатальная асфиксия. Гематологические расстройства: повышение
продукции эритропоэтина, приводящее к полицитемии, гипербилирубинемия, синдром
вязкости крови, повышенной аггрегации тромбоцитов и тромбозы (15% > 1%)
38
Состояние развивающиеся в время беременности
Гипертерзионный синдром и эклампсия:
•
внутриутробная задержка роста и риск отслойки плаценты, в тяжелых случаях
– смерть плода
•
ассоциация с неонатальной нейтропенией (1979 г.), от транзиторной (часы) до
30 дней с частотой до 50%. Механизм снижения продукции нейтрофилов с
риском нозокомиальных инфекций. Тактика – Г-КСФ
•
ассоциация с тромбоцитопенией (48-72 часа). Механизм – снижение
продукции тромбоцитов. Эффекты – кровоизлияния в мозг. Тактика –
трансфузия тромбоцитов
39
Состояния развивающиеся во время
беременности
Интраамниотические инфекции
•
индукция преждевременных родов, роль провоспалительных цитокинов и ГСКФ (>10-100 раз)
•
лейкемоидные реакции нейтрофильного и/или нейтрофильно-моноцитарного
типа (ГМ-КСФ)
•
повышение концентрации Г-КСФ в молоке/молозиве, поддержание
нейтрофилеза у новорожденного
•
потенциальное гемопоэтическое и негемопоэтическое значение Г-КСФ в
молоке матери – область активных исследований
40
Внутриутробные инфекции с
гематологическими проявлениями
•
Токсоплазмоз
•
Сифилис
•
Краснуха
•
Цитомегаловирусная инфекция
•
Инфекция, вызванная вирусом герпеса I
•
Инфекция, вызванная вирусом VZ
•
Энтеровирусные инфекции (коксаки, ЕСНО)
•
Парвовирусная инфекция
•
ВИЧ
41
Гематологические маркеры других
внутриутробных инфекций
•
Герпетическая инфекция. Зависимость клинических проявлений от времени
инфицирования плода. Инфекция in utero ассоциирована с высокой частотой
спонтанных абортов и мертворождений. У выживших – микроцефалия (60%),
микрофтальмия (25%), хориоретинит (40-60%), кожный везикулез, ДВС (4050%) вследствие дефицита факторов свертывания и печеночной
недостаточности, МАГА с фрагментацией эритроцитов
•
Парвовирусная инфекция В19 (1975 г.). Клиника у женщин – недомогание,
артралгии, сетевидная сыпь на лице и конечностях. Поражения у
новожденных 5-10% ПККА с тяжелой анемией и водянкой. Тактика – в/у
трансфузии эритроцитов
•
Коксаки Б и ЕСНО – Пурпура и геморрагии, ассоциированные с ДВС. Новый
патогенез – блокирование активации плазминоген)
42
Оптимизация терапии ОЛЛ в России 1991 – 2014:
Кооперированные исследования
EFS
BFM-90;
MB-91;
MB-2002;
MB-2008;
n=479, 312 in CCR, 68%±2%
n=471, 318 in CCR, 68%±2%
n=1544, 1092 in CCR, 72%±1%
n=3461, 2986 in CCR, 81%±1%
CI all relapses
[11%±1%]
[17%±1%]
[22%±2%]
[19%±2%]