Клинико-морфологические варианты IgA нефропатия (IgAN)

Клинико-морфологические
варианты IgA нефропатия
(IgAN)
Л.В.Козловская, Е.С.Столяревич
Москва 2014
IgA нефропатия - IgAN
(мезангиопролиферативный гломерулонефрит - МПГН)
IgAN – наиболее частый вариант МПГН и ГН в целом, поражает до
1,3% всей человеческой популяции
встречается во всех возрастных группах (чаще у молодых)
частота IgAN различается в разных регионах, составляя 40 % всех
почечных биопсий в Азии, 20% в Европе, 5-10% в Сев. Америке, менее
5% в Африке (зависит от отношения к инвазивным диагностическим
процедурам у больных с умеренным мочевым синдромом, а также от
генетической детерминированности)
почечная биопсия почти всегда требуется для диагностики IgAN
Mesteky J., Raska M, Julian B.A. et al. Annu.Rev.Pathol. Mech. Dis. 2013
Для IgA-нефропатии характерны
 пролиферация мезангиальных
клеток и расширение
мезангиального матрикса
 обнаружение IgA часто в
сочетании с IgG, IgM, С3, C5в-9
 мезангиальный IgA –
исключительно IgA1 субкласса
Изменения в гликановой структуре шарнирной части тяжелых цепей IgA1
молекулы (вследствие дефицитного галактозилирования) ведет к
обнажению антигенных детерминант, которые распознаются
антигликановыми антителами IgG или IgA1 изотипа с образованием
нефритогенных иммунный комплексов (ИК)
Гипотеза развития IgA нефропатии:
последовательность событий (схема по J. Novak)
Этап 1
Увеличение образования галактоза-дефицитного
аномального IgA1 (Gd-IgA1 распознается как аутоантиген)
Этап 2
Продукция антигликановых антител (анти-Gd-IgА1
аутоантител)
Этап 3
Формирование нефритогенных ЦИК (путем связывания
анти-Gd-IgA1 аутоантител с аутоантигенами)
Gd-IgA1ЦИК ускользают от клиренса
асиалогликопротеиновыми рецепторами печени и усиленно
связываются с мез. клетками клубочков почек
Этап 4
Отложение в мезангии нефритогенных Gd-IgA1 ЦИК
вызывают гломерулярное повреждение
Lai KN et al. Nephol. Dial. Transplant. 2009; 24: 62-72
Mesteky J., Raska M, Julian B.A. et al. Annu.Rev.Pathol. Mech. Dis. 2013
Повреждение клубочка при IgAN
БМК
• пролиферация мез.клеток
• продукция ЭЦМ
• факторы роста
• цитокины
IgA1 ИК
цитокины
Провоспалительные
цитокины стимулируют также
эндотелиальные клетки и
соседние подоциты
(мезангиальноэндотельальный и
мезангиально-подоцитарный
Crosstalk), что ассоциируется с
ПУ и прогрессированием
повреждения
Схема по Mesteky J., Raska M, Julian B.A. Annu.Rev.Pathol. Mech. Dis. 2013.
Xu L. et al. Mod. Pathol. 2010; 23: 1241-50.
Клиническая картина IgAN






у 50-60% больных эпизоды макрогематурии в ассоциации с
инфекции верхних дыхательных путей («синфарингитная»
нефропатия) или ЖКТ, чаще у мужчин до 25 лет.
в 30% случаев встречается персистирующая микрогематурия и
протеинурия у лиц обоего пола старше 25 лет.
течение чаще доброкачественное, у 20-40% больных
формируется ХПН в течение 20-25 лет после диагноза.
у 2-4% возможна асимптоматическая IgAN (диагностируется
только на аутопсии);
в 16% случаев донорских почек в Японии обнаруживали
гломерулярные IgA депозиты, и у 2% признаки
мезангиопролиферативных изменений с отложениями С3 (IgAN)
в 10% случаев наблюдается прогрессирующий IgAN c
нефротическим или остронефритическим синдромами, в т.ч
БПГН (возможна скрытотекущая IgAN, проявляющаяся только
на стадии терминальной ХПН)
Suzuki K. et al. Kidney Int. 2003; 63: 2286-94
Glassock RJ. Сurr. Opin. Nephrol. Hypertens; 2011; 20: 153-60
Факторы прогрессирования IgAN (1)
Клинические:

персистирующая протеинурия более 1г/сут

артериальная гипертензия

снижение почечной функции на момент установления диагноза
Сывороточные биомаркеры:

повышенный уровень галактоза-дефицитного аномального IgA1

повышенный уровень антигликановых антител (анти-Gd-IgA1)
Мочевые тесты:

мочевой протеомный анализ с помощью капиллярного
электрофореза совместно с масс-спекторометрией
Barbour SJ et al. Am. J. Kidney Dis. 2012; 59 (6): 865-73
Novak J. et al Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 287-94
Wyatt R.J., Julian B.A. N Engl J Med 2013; 368;25: 2402-14.
Факторы прогрессирования IgAN (2)
Патофизиологические:
 4 патологических признака при световой
микроскопии: (согласно Oxford- классификации, 2009)
1.
2.
3.
4.

Мезангиальная гиперклеточность
Эндокапиллярная гиперклеточность
Сегментарный гломерулосклероз
Тубулярная атрофия/интерстициальный фиброз
Возможное формирование «полулуний» - клеточных и
фиброзно-клеточных

При иммунофлюоресценции :

большие C3 депозиты в мезангии и капиллярной стенке
гломерул
мезангиальные IgG ко-депозиты

Roberts I.S.D. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 281-86
Novak J. et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: 287-94
Wyatt R.J., Julian B.A. N Engl J Med 2013; 368;25: 2402-14
Больной М., 23 года
ШИК-реакция
Больной М., 23 года
Окраска по Массону
Больной М., 23 года
Иммунофлюоресценция
СОВРЕМЕНЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ IgAN
IgAN
•Нарушение функции почек
На момент диагностики IgAN
•Увеличение креатинина сыв.
>10% в течение 3 мес.
•Сегментарный или глобальный склероз
клубочков >40%,
•Интерстициальный фиброз >30%,
•Тубулярная атрофия >30%,
•Воспалительная инфильтрация >20%
•Клеточные или фиброзные «полулуния»
Прогрессирующая IgAN
Немедикаментозные
средства воздействия
•ограничение белка в пище
•ограничение соли
•контроль водного баланса
•прекращение курения
•снижение веса
•тонзиллэктомия ?
Поддерживающая/
нефропротективная терапия
•иАПФ/БРА
•Блокаторы кальциевых каналов
•-блокаторы
•Рыбий жир
•Статины
•Антикоагулянтные препараты
•Аллопуринол
при быстропрогрессирующем
течении - KDIGO
Активная терапия
Стероиды
Циклофосфамид
Азатиоприн
ММФ
Такролимус
Результаты
противоречивы
Схема по Wang W., Chen N. Contrib Nephrol. 2013.
Лечение IgAN (рекомендации KDIGO)
Рекомендация: АНФ-ингибитор и БРА при ПУ1 г/сут, повышение дозы в
зависимости от АД (целевое АД 130/80 мм рт.ст., если экскреция белка с
мочой  1 г/сут, но АД 125/75 мм рт.ст., если начальная экскреция белка
 1 г/сут)
Предложения:
 6-месячная ГКС терапия, если ПУ1 г/сут продолжается после 3-6
месячной поддерживающей терапии (ингибиторы АПФ и БРА) и контроля
АД, если СКФ 50 мл/мин/1,73 мм2
 Рыбий жир, если ПУ1 г/сут продолжается после 3-6 месячной
поддерживающей терапии (ингибиторы АПФ и БРА
 Глюкокортикостероиды с циклофосфамидом при IgAN с полулуниями (
50% гломерул с полулуниями) с быстрым снижением СКФ
 Поддерживающие средства, если биопсия почки показывает острое
тубулярное повреждение и интратубулярные эритроцитарные цилиндры
 Лечение без доказанного эффекта
 глюкокортикоиды и циклофосфамид или азатиоприн если нет «полулунного»
IgGN c быстрым снижением СКФ
 иммуносупрессивная терапия при СКФ  30 мл/мин/1,73 мм2 если нет
«полулунного» IgAN
 микофенолата мофетил
 антиагреганты
 тонзилэктомия
Kidney Int. Suppl. 2012; 2: 209-17
Хроническая болезнь почек –ХБП


Понятие «Хроническая болезнь почек» создано
в рамках инциативы по Улучшения Качества
Исходов Болезни Почек (Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative-KDOQI) Почечного
Фонда (ПФ) США (2002).
ХБП - повреждение почек продолжительностью >
3 мес, которое проявляется в виде структурных
и/или снижением функции органа, оцениваемой по
величине скорости клубочковой фильтрации
(СКФ);

ХБП - наднозологическое понятие которое,
однако не отменяет нозологического принципа
в нефрологии.
Стратификация стадий ХБП по уровню СКФ
Стадии
Характеристика СКФ
Уровень СКФ
(мл/мин/1,73м2)
С1
Высокая или оптимальная
≥90
С2
Незначительно сниженная
60-89
3а
Умеренно сниженная
45-59
3б
Существенно сниженная
30-44
С4
Резко сниженная
15-29
С5
Терминальная почечная
недостаточность
15
С3
Нац.рекомендации 2013
Индексация альбуминурии/протеинурии
Индексация, описание и границы (альбумин, мг / креатинин, г)
А0
А1
А2
А3
А4
оптимальная повышенная
высокая
Очень
высокая
нефротическая
10
30-299
300-1999* ≥2000**
10-29
* Соответствует суточной протеинурии≥0,5 г
** соответствует суточной протеинурии≥3,5 г
Нац.рекомендации 2013
Концепция ХБП имеет важное практическое значение для
разработки единой оптимальной стратегии ведения пациентов
с прогрессирующим снижением функции почек
I ст
Факторы
риска (ФР)
ХБП,
скрининг,
устранение ФР
Профилактика
Нозологический
диагноз, лечение,
начало нефро- и
кардиопротекции
Ранняя
диагностика
ХБП
II-III ст
Оценка темпа
прогрессиров
ания; продолжение нефрокардиопротек
ции, лечение
осложнений
Торможение
прогрессиро
вания ПН
IV ст
V ст
Наблюдение
в диализном
центре
ГД, ПАПД,
транспант
ация
почки
Подготовка к
заместительной почечной
терапии (ЗПТ)
Плановое
начало
ЗПТ
К/DOQI, 2002
СКРИНИНГ ПРИЗНАКОВ ПОЧЕЧНОГО ПОРАЖЕНИЯ В
ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ ВОЗМОЖЕН С ПОМОЩЬЮ ПРОСТЫХ
ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕТОДОВ
• Общий анализ мочи
• Биохимический анализ крови с определением уровня
креатинина и его клиренса (проба Реберга-Тареева),
расчетной скорости клубочковой фильтрации
(формулы Cockroft-Gault, MDRD, CKD-EPI; более
предпочтительны)
• Ультразвуковое исследование почек
• У больных с отсутствием белка в общем анализе мочи
– исследование микроальбуминурии (тест-полоски
«микраль-тест», иммунотурбидиметрия)
Формула Cockroft-Gault, 1976г
(140 - возраст) × Вес × 0,85 (для женщин)
СКФ, мл/мин =
0,814 × Креатинин сыворотки (мкмоль/л)
Формула MDRD, 1999г
СКФ, мл/мин/1,73м2 =
32788 × (креатинин сыворотки, мкмоль/л) -1,154
× (возраст) -0,203 × 0,742 (для женщин)
Формула CKD-EPI, 2009г
Креатинин крови
Пол мкмоль/л (мг/дл)
Жен.
≤62(0,7)
≥62(0,7)
возраст
СКФ = 144 × (креатинин сыворотки / 0.7) -0,329
×
(0,993)
СКФ = 144 × (креатинин сыворотки / 0.7) -1,209 × (0,993)возраст
Муж.
≤ 80(0,9)
≥80(0,9)
СКФ = 141 × (креатинин сыворотки / 0.9) -0,441 × (0,993)возраст
СКФ = 141 × (креатинин сыворотки / 0.7) -1,209 × (0,993)возраст
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ РАННИХ ПРИЗНАКОВ
ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК В ОБЩЕЙ
ПОПУЛЯЦИИ ЗНАЧИТЕЛЬНА
(The Framingham Offspring Study, n=2966)
Микроальбуминурия
12,2%
Снижение СКФ
9,9%
• МАУ обнаруживали у 28% из тех, у кого была снижена
СКФ
• МАУ и снижение СКФ (в т.ч. в сочетании) были
сопряжены с значительным увеличением риска смерти
Foster M.C., Hwang S.J., Larson M.G. et al.
Arch. Intern. Med. 2007; 167(13): 1386-1392
Раннее назначение нефропротективного
лечения отдаляет необходимость диализа на
несколько лет
Затраты на нефропротективную терапию в 100 раз ниже, чем на
лечение диализом
СКФ, мл/мин
Без лечения
Позднее начало лечения
Раннее начало лечения
Терминальная почечная недостаточность
Продолжительность ХБП, годы
Brenner et al., 2001
ЦЕЛИ НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ СТРАТЕГИИ
МАЛОБЕЛКОВАЯ ДИЕТА
РАННЕЕ НАЗНАЧЕНИЕ
ИНГИБИТОРОВ АПФ
БЛОКАТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
СТРОГИЙ КОНТРОЛЬ АГ
• 0,6 - 0,8 г /кг /сутки, КА/НАК
Протеинурия < 0,5 г /сутки
Темп падения СКФ < 1 мл /мин /год
При протеинурии > 1 г/сутки - ≤ 125/75 мм рт.ст.
При протеинурии < 1 г/сутки - ≤ 130/80 мм рт.ст.
ОТКАЗ ОТ КУРЕНИЯ
(Но нежелательно САД < 120 - 110 мм рт.ст.)
НАЗНАЧЕНИЕ СТАТИНОВ
КОРРЕКЦИЯ АНЕМИИ И
НАРУШЕНИЙ ФОСФОРНОКАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА
NB! Важно раннее начало лечения: риск
развития ТПН снижается на 30-50%
Taal M.W., Brenner B.M.Am. J. Kidney Dis. 2001; 38: 1365 - 71
Протеинурия (г/сутки)
1/креатинин (х1000)
ВЛИЯНИЕ СОЧЕТАНИЯ НИЗКОБЕЛКОВОЙ ДИЕТЫ И
ИНГИБИТОРА АПФ НА ПРОТЕИНУРИЮ И ФУНКЦИЮ
ПОЧЕК
Атенолол
Низкобелковая диета
иАПФ
De Jong P.E. et al.
Lancet 1999; 354: 352 - 353
ФАКТОРЫ РИСКА ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Общие с сердечнососудистыми
заболеваниями
• Пожилой возраст
• Артериальная
гипертензия
• Сахарный диабет 2 типа
• Ожирение, особенно
абдоминальное
• Метаболический синдром
•Дислипопротеидемии
• Курение
• Гиперурикемия
• Гипергомоцистеинемия
«Внешнесредовые»
• Низкий социальноэкономический статус
• Прием лекарств, особенно
бесконтрольный
• Недостаточная санация
полости рта
Наследственные и врожденные
• Генетические детерминанты (?)
• Низкая масса тела при
рождении с абсолютной
олигонефронией
• Раса