Лечение коинфекции HBV/ВИЧ и HCV/ВИЧ - congress

Лечение ко-инфекции
HBV/ВИЧ и HCV/ВИЧ
Д.м.н., профессор
Кравченко А.В.
Федеральный научно-методический центр
по профилактике и борьбе со СПИДом
Роспотребнадзора
EuroSIDA когорта: Распространенность ВГВ и ВГС
инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов
„
Регионы:
Юг
Центр
Север
Восток
Среди 9802 участников
EuroSIDA когорты:
„
В начале исследования
анализ крови на HBsAg
5728 сделан пациентам1
„
„
498 (8.7%)
положительных
результата1
Анализ крови на АТ
HCV сделан 5957
пациентам 2
„
Север: ВГС 18.3 %
ВГВ 9.1 %
Центр: ВГС 15 %
ВГВ 9.1 %
1960 (33%)
положительных
результата2
1. Konopnicki
D, et al. AIDS 2005;19:593–601
2. Rockstroh J, et al. J Infect Dis 2005;192:992–1002
Восток: ВГС 31.3 %
ВГВ 5.9 %
Юг: ВГС 35.5 %
ВГВ 8.9 %
Поражение печени у больных
ВИЧ-инфекцией
(4155 больных ВИЧ-инфекцией ИКБ №2 г. Москвы 2006 - 2007 гг.)
„
„
„
„
Поражение печени у 37,4% больных ВИЧинфекцией.
Вирусные гепатиты – 97,9% случаев (в сочетании с
токсическим поражением печени – 67,5%).
Только токсическое поражение печени – 1,4%
больных.
Поражение печени, связанное с ТБ, ЦМВИ, ТОХ –
единичные случаи.
Шахгильдян В.И., 2007
Частота летальных исходов среди 23,441 больных,
получавших ВААРТ (Рис. A), и частота летальных исходов от
заболеваний печени в зависимости от количества
CD4-лимфоцитов (Рис. B)
Koziel M and Peters M. N Engl J Med 2007; 356:1445–1454
Поражение печени - основная причина
смертности больных ВИЧ инфекцией в эру
высокоактивной
антиретровирусной терапии (ВААРТ)
% среди всех причин
смертности
Смертность вследствие поражения печени
50
40
период до ВААРТ
период ВААРТ
50%
45%
35%
30
20
10
13%
0
Италия
5%
Испания
12%
США
1) Bica et al. Clin Infect Dis 2001; 32:492–497. 2) Puoti et al. JAIDS 2000; 24:211–217.
3) Soriano et al. Eur J Epidemiol 1999; 15:1–4. 4) Soriano et al. PRN Notebook 2002; 7:10–15.
5) Martin-Carbonero et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17:1467–1471.
Высокий уровень РНК HCV связан с
увеличением риска смерти у больных
ВИЧ-инфекцией
„
„
Цель: оценить
наличие связи между
уровнем РНК HCV,
генотипом HCV и
выживаемостью
больных ВИЧинфекцией и ХГС
Уровень РНК HCV был
измерен у 1952 анти-HCV
IgG+ больных ВИЧинфекцией в когорте
EuroSIDA
„
„
„
„
31.5% Неопределяемый (РНК
HCV <615 МЕ/мл)
36.7% Низкий РНК HCV (615-500,000
МЕ/мл)
42.1% Высокий РНК HCV (>500,000
МЕ/мл)
Расчетный IRR смерти в зависимости
от уровня РНК HCV
Все причины смерти
P-value
Неопределяемый РНК HCV
0.47
Низкий РНК HCV
Высокий РНК HCV
<0.0001
Смерть от болезни печени
Неопределяемый
0.34
Низкий РНК HCV
=0.016
Высокий РНК HCV
0.1
1
10
Adjusted Incidence rate ratio (95% CI)
Rockstroh J. et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 101.
Частота смерти была
Ответ на ВААРТ в зависимости от
наличия ВГС : когорта EuroSIDA
Увеличение числа
CD4 клеток>50%
РНК ВИЧ
<400 копий/мл
100
ВГС +
ВГС -
Пациенты (%)
Пациенты (%)
80
60
40
80
60
40
20
20
0
0
0
3
ВГС +
ВГС -
100
6
9
12
Месяцы после начала ВААРТ
0
3
6
9
12
Месяцы после начала ВААРТ
Rockstroh J, et al. 11th CROI. San Francisco, 2004. Abstract 799.
УВО при терапии ХГС у
больных ВИЧ-инфекцией
Исследование
N
Схемы терапии
УВО (%)
Все GT 1 GT не-1
RIBAVIC
412
PEG IFN α-2b + RBV 800
IFN α-2b + RBV 800
27
20
17*
6
44
43
ACTG
133
PEG IFN α 2a + RBV 600
IFN α -2a + RBV 600
27
12
14
6
73
33
APRICOT
860
PEG IFN α 2a + RBV 800
IFN α -2a + RBV 800
40
12
LAGUNO
93
PEG IFN α-2b + RBV по весу
IFN α-2b + RBV по весу
44
21
PRESCO
389
PEG IFN α-2a + RBV по весу
29
7
38
7
62
20
53
47
50
36
72
G1,4 48 w 31 72w 52
G2,3 24 w 67 48w 82
PRESCO:
УВО в зависимости от генотипа и
продолжительности терапии
82%
80%
67%
УВО (%)
60%
53%
40%
30%
20%
69/192
24/45
64/96
46/56
0%
48 недель
72 недели
Генотипы 1 и 4
24 недели
48 недель
Генотипы 2 и 3
PRESCO: RBV 1000-1200 mg
APRICOT: RBV 800 mg
Nuñez M et al. AASLD Oct 27–31, 2006. Boston, MA, USA. Poster 365
Оптимальная продолжительность терапии ХГС у
больных ВИЧ-инфекцией
W4
РНК HCV
отр
W12
W24
G2/3
24 недели
терапии *
G1/4
> 2 log сниж
РНК HCV
РНК HCV
полож
РНК HCV
отр
РНК HCV
полож
< 2 log сниж
РНК HCV
W48
G2/3
W72
48 недель
терапии
G1/4
72 недели
терапии
Стоп
Стоп
* Для пациентов с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени
Rockstroh J, et al. HIV Med 2008;9:82–88
Алгоритм обследования и лечения
ХГС у больных ВИЧ-инфекцией (1)
Цирроз печени
Класс В, С
Симптоматическое
лечение
Анти-HCV (+)
РНК HCV (+)
качественный
РНК HCV (-)
Мониторинг
Генотип HCV
Генотип HCV 2,3
Генотип HCV 1,4
Алгоритм обследования и лечения
ХГС у больных ВИЧ-инфекцией (2)
Генотип HCV 1,4
Генотип HCV 2,3
Низкий уровень РНК
HCV
< 400 000 ME/мл
ПегИФН + РБВ
1000/1200 мг/сутки
6-12 месяцев
Высокий уровень РНК
HCV
> 400 000 ME/мл
АЛТ
>ВГН
АЛТ
<ВГН
Гистологическое
исследование
Фиброз 2 и более
ПегИФН + РБВ
1000/1200 мг/сутки
12-18 месяцев
Фиброз 0-1
Наблюдение
Повторная биопсия через 3
года
УВО при лечении ХГС ПегИФН и РБВ у
больных ВИЧ-инфекцией в зависимости от
генотипа HCV
С.Л. Максимов, Л.И. Иванова, А.В. Кравченко и соавт.
Тер. архив, 2007.- Т79,№11.- С.40-44.
Длительность терапии ХГС у
больных ВИЧ-инфекцией в
зависимости от наличия БВО
„
„
„
„
„
60 больных ХГС и ВИЧ-инфекцией: 78,3% - мужчины,
ПИН – 86,7%; все на АРВТ
ПегИФН альфа-2b – 1,5 мкг/кг/неделя + РБВ 800-1400
мг/неделя
БВО – через 4 недели РНК HCV <50 МЕ/мл – терапия 24
недели
РВО полный - через 12 недель РНК HCV <600 МЕ/мл –
терапия 48 недель
РВО частичный - через 12 недель РНК HCV >600 МЕ/мл
и <600 МЕ/мл через 24 недели - терапия 60 недель
E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159.
УВО при терапии ХГС у больных
ВИЧ-инфекцией
E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159.
БВО при терапии ХГС у больных
ВИЧ-инфекцией
У 17 из 19 больных с БВО зарегистрировали УВО – 89,5%
E van den Eynde et al, Clin. Inf. Dis., April 15, 2009, 48(8): 1152-1159.
„
„
Исследование
SLAM-C
(ACTG
5178)
Продолжительность терапии 72
недели ХГС ПегИФН альфа-2а 180
мкг/неделя + РБВ 1000/1200 мг/сутки у
больных ВИЧ-инфекцией, у
которых имел место РВО
(снижение РНК HCV на 2 log или до
уровня <600 МЕ/мл через 12 недель
терапии)
У 183 из 330 (55,45%) больных был
достигнут РВО
„
„
При наличии полного РВО (РНК HCV<600
МЕ/мл) у 62% больных наблюдали УВО
При наличии частичного РВО
(определяемый уровень РНК HCV)
толькоChung
у 17%
больных
R, et al.
16th CROI; Montreal,наблюдали
Canada; February 8-11, 2009.УВО
Abst. 103LB.
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГВ
„
„
„
„
„
„
2411 взрослый ВИЧ+ житель Красноярского края:
HBsAg (+) в 156 образцах (6,5%);
У 124 из 156 пациентов (80%) анти-HCV.
301 больной был обследован на ДНК ВГВ - 45 (15%)
ДНК ВГВ (+). У 20 из них в крови отсутствовал
HBsAg, а были выявлены только анти-HBcor IgG.
39 из 156 больных (25%) анти-HDV (+).
8 из 156 пациентов (5%) ХГ (В+С+D).
ХГВ - у 2,5-3% взрослых больных ВИЧ-инфекцией.
Кравченко А.В., Ганкина Н.Ю. и соавт. Инфекционные болезни, 2008.- Т6, №2.- С.88-95.
Нуклеозидные (нуклеотидные)
ингибиторы, применяемые для лечения
гепатита В у больных ВИЧ-инфекцией
Препарат
Торговое
название
Действие на
HBV
Действие на
HIV
Регистрация в
РФ
Ламивудин
Эпивир,
Зеффикс
+++
+++
+
Адефовир
Гепсера
+++
-
-
Тенофовир
Вирид
+++
+++
-
Телбивудин
Себиво
+++
?
+
Энтекавир
Бараклюд
+++
+
+
Эмтрицитабин
Эмтрива
+++
+++
-
Тенофовир+
Эмтрицитабин
Трувада
+++
+++
-
Терапия ХГВ у больных ВИЧинфекцией, не получающих ВААРТ
АлАТ
< ВГН
• Мониторировать уровень АлАТ
каждые 3-12 месяцев
• Предложить биопсию печени и если
есть фиброз - лечить**
АлАТ
> ВГН
• ПегИФН
• Телбивудин
• Адефовир + телбивудин
• Назначить ВААРТ (TDF + 3TC/FTC)
ВГВ ДНК
≥2,000 МЕ/мл*
ВИЧ/ХГВ
ДНК ВГВ
<2,000 МЕ/мл*
* 1 МЕ/мл ≈ 5
копий/мл
**Metavir ≥A2 и/илиr F2
• Без лечения
• Мониторинг каждые 6-12 месяцев
European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007).
Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.
Терапия ХГВ у больных ВИЧинфекцией, получающих ВААРТ
Цирроз
ВААРТ,
включая
TDF + 3TC
или FTC
ДНК ВГВ
<2,000 МЕ/мл
ВИЧ/ХГВ
показания
для начала
ВААРТ
При декомпенсированном циррозе
оценить возможность пересадки печени
Выбор режима ВААРТ
Нет
резистентности
к 3TC
ВААРТ, включая TDF + 3TC ил FTC
ДНК ВГВ
≥2,000 МЕ/мл
Резистентность
к 3TC
Заменить 1 НИОТ на TDF или добавить
TDF или ETV
European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007).
Rockstroh J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS6.
Тактика терапии больных
ВИЧ-инфекцией и ХГВ
„
„
„
„
Показано лечение только ХГВ, лечение
ВИЧ-инфекции не показано
Показано лечение как ХГВ, так и ВИЧинфекции
Показано только лечение ВИЧ-инфекции,
лечение ХГВ не показано
Показано лечение ХГВ, имеется
резистентность HBV к ламивудину
Алгоритм обследования и лечения ХГВ у
больных ВИЧ-инфекцией, если больной не
нуждается в лечении ВИЧ-инфекции
Цирроз пече-ни,
класс В, С
HBsAg (+)
Анти-HDV
ДНК HBV
Симптоматическое
лечение
ДНК HBV (+)
HВеAg (+)
ДНК HBV <20000
МЕ/мл
АЛТ
<2ВГН
ДНК HBV (-)
Мониторинг
HBeAg (-)
ДНК HBV >20000
МЕ/мл
ДНК HBV
>2000 МЕ/мл
ДНК HBV
<2000 МЕ/мл
АЛТ
>2ВГН
АЛТ
>2ВГН
Мониторинг
АЛТ
<2ВГН
Мониторинг
ПегИФН 12 мес.
Телбивудин
Генотипы HBV в России
24%
76%
47%
50%
94%
16%
84%
Генотип
56%
44%
A
D
C
Чуланов В П., 2008
Частота сероконверсии HBeAg при лечении ПЭГИФН HBeAg-позитивного гепатита В,
в зависимости от генотипа вируса
Janssen H.L. et al., 2005; Lau G. et al., 2005
ПЭГ-ИФН альфа-2а при хроническом
HBeAg-негативном гепатите В
Клиренс HBsAg после
окончания лечения
Клиренс ДНК HBV в зависимости
от генотипа вируса
11%
12%
8%
6%
3%
1
2
3
4
Длительность наблюдения, лет
5
Marcelline P. et al., 2009
Применение Себиво
(телбивудина) у больных ВИЧинфекцией
„
„
„
Пациенту показана терапия ХГВ
Терапия ВИЧ-инфекции не показана (стадия 3,
CD4-лимфоциты > 350 клеток/мкл)
Для уменьшения последующего токсического
действия ВААРТ – назначение монотерапии
телбивудином 600 мг/сутки
Телбивудин активен против ВИЧ?
„
„
„
„
Пациент 45 лет, ВИЧ и HBV с 02.2006 г. Реактивация HBV с HBeAg (-) и анти-HBV (+) до HBeAg (+) и анти-HBV (-);
ДНК HBV с 8820 до 33 600 000 копий/мл. Не получал
лечение ВИЧ-инфекции и ХГВ. CD4 – 613 клеток/мкл
(36,1%), РНК ВИЧ – 14 462 копий/мл.
01.2008 г. – Фиброскан – 12,8 кПа, ДНК HBV – 662 000000
копий/мл; CD4 – 640 клеток/мкл (36,3%), РНК ВИЧ – 8650
копий/мл.
Терапия: 1. TDF + FTC/3TC + EFV или 2. ADV + LdT
Назначено: ADV 10 мг/сут + LdT 600 мг/сут
Через 2 мес. терапии ДНК HBV – 2782 копий/мл
РНК ВИЧ < 50 копий/мл
E. Low et al., CROI, 2009.- Poster 813a.
Телбивудин активен против ВИЧ?
E. Low et al., CROI, 2009.- Poster 813a.
Лечение ХГВ у больных
ВИЧ-инфекцией
Необходимо лечение как ВИЧ-инфекции, так и
ХГВ
„ В состав схемы ВААРТ включают
Ламивудин – ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC + EFV
При уровне АЛТ > 2,5 ВГН – ZDV (Ф-АЗТ) + 3TC
+ LPV/r
Необходимо лечение только ВИЧ-инфекции
„ Схема ВААРТ с ламивудином
% резистентности к 3TC
Частота развития резистентности ВГВ
к ламивудину у больных ХГВ и
смешанной инфекцией ВИЧ+ХГВ
100
90
80
66
60
40
47
38
49
HIV-/HBV+
HIV+/HBV+
24
20
0
1
2
3
годы лечения 3TC
Lai C, et al. N Engl J Med. 1998;339:61-68.
Leung NWY, et al. Hepatology. 1999;30:59.
Chang T, et al. Antivir Ther. 2000;5:44A.
4
Действие
Энтекавира на ВИЧ
У 3 больных сочетанной
инфекцией ВИЧ и ХГВ
энтекавир в качестве
монотерапии снижал
уровень РНК ВИЧ на 1 lg
с развитием мутации
ВИЧ M184V.
McMahon. N. Engl. J. Med., 2007; 356; 2614-2621
Audsley, CROI 2008; Abstract 63.
Применение Энтекавира у больных
ВИЧ-инфекцией
Заключение
„
„
„
Показания: наличие резистентности ВГВ к
ламивудину
Применять ETV только у больных,
получающих ВААРТ
Суточная доза Энтекавира – 1 мг
Европейские рекомендации 2008:
Рекомендации
Рекомендовано немедленное начало терапии
EACS 2008[1]
z
z
z
z
BHIVA 2008[2]
z
z
z
Оптимальное
время точно не
определено
Симптомы иммунодефицита или стадия СПИД
Оппортунистические инфекции
CD4+ < 350 кл/мм3
CD4+ от 350 до 500 кл/мм3 и ВН > 100,000
к/мл, снижение кол-ва CD4+ > 50-100
кл/мм3/год, возраст > 55 лет, или коинфекция
ВГ-С
z
CD4+ > 500
кл/мм3
Симптомы иммунодефицита или стадия СПИД
CD4+ < 350 кл/мм3
CD4+ от 350 до 500 кл/мм3 и коинфекция ВГВ если показано лечение гепатита В,
коинфекция ВГ-С если лечение гепатита С
отложено, низкий процент CD4 (< 14%), или
высокий кардио-васкулярный риск
z
CD4+ > 500
кл/мм3
1. EACS. Available at: http://www.eacs.eu/guide/1_Treatment_of_HIV_Infected_Adults.pdf.
2. British HIV Association. Available at: http://www.bhiva.org/cms1222226.asp.
Рекомендации к проведению АРВТ и терапии
хронического гепатита С в зависимости от
количества CD4+ клеток
CD4+ (кол-во
Показания к АРВТ
клеток х109/л)
<0,35
0,35-0,49
>0,5
Рекомендации по терапии ХГС
Лечение ХГС должно быть отложено на
время проведения АРВТ для улучшения
показателей числа CD4+ клеток и
подавления репликации ВИЧ
Показана
Показана у
Лечение ХГС или ВИЧ в зависимости от
отдельных
клинической ситуации *
категорий больных
Не показана
Лечение ХГС*
*- при снижении количества CD4-клеток менее 0,2х109/л или появлении
клинических симптомов вторичных заболеваний показано назначение АРВТ.
M. Potter, M.B. Klein HIV Ther. 2009; 3(2):189-207.
Обзор схем ВААРТ, ассоциируемых с
повышением уровней печеночных
ферментов (ППФ), у больных смешанной
инфекцией ВИЧ и ХГС
Yves Benhamou1, Vladimir Mats2, Donna Walczak3
CROI, 2006
Hopital Pitie Salpetriere, Paris, France1
MatStat Consulting, Fairlawn, NJ, USA2
Cayuga Consulting, Providence, RI, USA3
CROI 2006
Анализ данных
„
„
„
Обзор 38 публикаций
20 публикаций отобрано для анализа
Выборка данных осуществлялась одним
специалистом, а их анализ - другим
НИОТ (5 групп)
ИП (12 групп)
ИП/r (11 групп)
ННИОТ (11 групп)
Смеш.схемы (14 групп)
HIV
N=3,117
483
505
HIV/HCV
N=4,504
573
737
1,408
337
384
630
244
2321
% ППФ у больных
ко-инфекцией (HIV/HCV)
p =0.025
% больных с ППФ
40
32
p =0.004
30
p =0.009
18,44
20
15,96
14,67
13,62
10
5,26
0
ННИОТ
ИП
Смешан.
ИП/r
Класс препаратов
НИОТ
Всего
Заключение
„
Для всех больных % пациентов с ППФ в
зависимости от класса АРВ-препаратов
увеличивается в следующем порядке:
НИОТ<ИП/r<ИП<ННИОТ
„
Такой же порядок наблюдается и у больных с коинфекцией (HIV/HCV)
„
Среди исследуемых схем ВААРТ, схемы
включающие ИП/r, могут быть наилучшими
режимами терапии у больных ко-инфекцией
(HIV/HCV) с целью уменьшения частоты ППФ
Схемы первой линии ВААРТ у
больных ВИЧ-инфекцией и ХГС
„
„
При отсутствии в крови пациента повышения уровня
АЛТ более 2,5 ВГН
1. ZDV (ФАЗТ) + 3ТС + EFV если у пациента нет
цирроза печени и он не получает лечения ХГС
2. ФАЗТ(ABC) + 3ТС + EFV если пациент получает
лечение ХГС пегинтерфероном и рибавирином.
При повышении в крови пациента уровня АЛТ более 2,5
ВГН
1. ZDV (ФАЗТ) + 3TC + LPV/r (ATV/r, FPV/r,
SQV/r) – если больной не нуждается в лечении ХГС
2. ФАЗT(АВС) + 3TC + LPV/r (ATV/r, FPV/r, SQV/r)
– если пациент получает лечение пегинтерфероном и
рибавирином.
Терапия ХГС: влияние на УВО
выбора препаратов из группы
НИОТ
„
Многоцентровое исследование
лечения пациентов ВИЧ/ХГС
Пег-ИФН + РБВ и ABC/3TC
(n=70) или TDF/FTC (или 3TC)
(n=186)
УВО существенно выше при
использовании TDF
„ OR 2.6 (85% CI: 1.05-6.9,
„
p=.03)
Не выявлено различий в
зависимости от генотипа HCV
2,3; HCV РНК < 600K; и дозой
РБВ > 13.2 mg/kg/d
Mira J, et al. 15th CROI; Boston, MA (2008); Abst. 1074.
ABC + 3TC
TDF + 3TC или FTC
100
IТТ-анализ
90
ОТ-анализ
80
p=0.02
70
% SVR
„
УВО
p=0.01
60
52
45
50
40
33
29
30
20
10
0
n
70
186
57
160
Практические рекомендации I
Предупреждение и терапия
гепатотоксичности, связанной с ВААРТ
„
„
„
„
Тщательное обследование пациента до начала
лечения
Исследование уровней аминотрансфераз
Выявление любых предшествующих заболеваний
печени, особенно ХГС и ХГВ (HCV-РНК,
HBsAg)
Оценка принимаемых лекарств, в особенности
любых возможных лекарственных зависимостей
(алкоголь !)
Практические рекомендации II
„
„
Выбор препаратов
Больным с высоким риском развития
гепатотоксичности целесообразно
назначать менее гепатотоксичные
препараты
Повышенный риск гепатотоксичности:
Ко-инфекция ВИЧ и HBV или HCV
„ Предшествующие эпизоды гепатотоксичности
„ Цирроз печени
„ Избыточный вес и женский пол
„
Практические рекомендации III
Тактика при повышении уровней
аминотрансфераз
„
„
„
Если исключена реакция гиперчувствительности, то
небольшое повышение уровней ферментов (< 5x ВГН) при
отсутствии клинической симптоматики в большинстве
случаев безопасно
Прервать ВААРТ, если:
„ Имеется клиническая симптоматика
„ Начинает повышаться уровень молочной кислоты
„ Имеются признаки тяжелого поражения печени
(коагулопатия, энцефалопатия)
При тяжелом поражении печени необходимо быстро
исключить другие причины гепатотоксичности (помимо
АРВТ)