Аутоиммунный гепатит: современный взгляд на этиопатогенез
advertisement
proGastro №6 (132) / 2009 Аутоиммунный гепатит: современный взгляд на этиопатогенез, клинику, диагностику и лечение Е.В. КОЛЕСНИКОВА, к. мед. н.; С.А. СУПРУН, к. мед. н., доцент /Харьковский национальный медицинский университет/ Резюме Автоімунний гепатит: сучасний погляд на етіопатогенез, клініку, діагностику та лікування О.В. Колеснікова, С.А. Супрун У статті представлено сучасні дані, що стосуються етіопатогенезу та клініки автоімунного гепатиту. Описано особливості перебігу захворювання, представлено перелік обов’язкових діагностичних тестів. Особливу увагу приділено сучасним схемам терапії автоімунного гепатиту, варіантам стероїдотерапії і перспективним лікувальним заходам. Ключові слова: автоімунний гепатит, клініка, діагностика, особливості перебігу, лікування Summary Аutoimmune hepatitis: modern look on etiology, pathogenesis, clinic, diagnostics and treatment O.V. Kolesnikova, S.А. Suprun Modern information touching etiology, pathogenesis and clinic of autoimmune hepatitis are presented in the article. The features of disease course are described, the list of obligatory diagnostic tests is presented. The special attention is spared on the modern schemas of therapy of autoimmune hepatitis, variants of steroidotherapy and perspective therapy measures. Key words: autoimmune hepatitis, clinic, diagnostics, particularities of the current, treatment Аутоиммунные заболевания печени представляют серьезную проблему внутренней медицины с точки зрения как диагностики, так и современной тактики лечения, что сопряжено с обеспечением достойного качества жизни этой категории пациентов. Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое аутоиммунное некротически-воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, которое характеризуется перипортальным или более обширным воспалительным процессом в печени, наличием гипергаммаглобулинемии и появлением широкого спектра аутоантител, при котором главной мишенью иммунного ответа является гепатоцит. Впервые АИГ в качестве отдельной нозологической единицы был описан в начале 50-х годов. В 1956 году Дж. Маккей с коллегами в журнале Lancet описывают заболевание печени у пациентов, в сыворотке крови которых определялись волчаночные клетки, поэтому обозначают эти проявления как люпоидный гепатит. В последующем его стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом. В 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин аутоиммунный гепатит, а также критерии установления его диагноза. Эпидемиология Заболеваемость АИГ в европейских странах составляет 0,1–1,9 случая на 100000 населения в год, а распространенность – от 5 до 20 больных на 100000 жителей. Наиболее редко АИГ встречается в Японии – 0,01–0,08 случая на 100000 населения. В азиатских и африканских странах заболеваемость ниже, что обусловлено, 72 помимо значительной распространенности вирусных гепатитов, отсутствием данных крупных статистических исследований. АИГ чаще встречается у женщин (85–90 %), в основном в двух возрастных категориях – 10–30 и 50–70 лет, что обусловлено пиками подъема заболеваемости – периодом полового созревания и периодом менопаузы. Этиопатогенез К сожалению, единая теория этиопатогенеза АИГ до сих пор отсутствует. Среди триггеров развития аутоиммунных процессов выделяют генетические факторы; вирусы гепатита А, В, С, D, простого герпеса 1 типа, Эпштейна–Барра, ветряной оспы; бактериальные инфекции, сальмонеллезный антиген, дрожжеподобные грибы; лекарственные препараты (прямое токсическое воздействие лекарств или их метаболитов, идиосинкразия к ним, проявляющаяся метаболическими или иммунологическими нарушениями); гормональные факторы и токсины. Важное место в развитии АИГ играет сочетанное действие вышеуказанных факторов. АИГ чаще развивается у носителей антигенов главного комплекса гистосовместимости HLA-A1, -B8, DR4, C4AQ0 и других, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Существенную роль в развитии АИГ играет «аутоиммунный регулятор 1-го типа». Ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит дефекту иммунорегуляции, проявляющемуся в потере толерантности к собственным антигенам. Под воздействием разрешающих факторов это приводит к появлению «запрещенных» клонов лимфоцитов, Лекції, огляди, новини сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов. Имеются две большие системы иммунной защиты. Первая из них – врожденная, естественная или неспецифическая иммунная система, вторая – приобретенная, адаптированная или специфическая иммунная система. Обе эти системы могут в рамках иммунной защиты приводить к разрушению собственных тканей и развитию фиброза. В физиологических условиях антигены накапливаются в лимфатической ткани с помощью специализированных дендритных клеток – антиген-представляющих клеток (АПК), мигрирующих из других тканей. Дендритные клетки, активированные антигенами, мигрируют вдоль синусоидов в лимфатические капилляры перипортальных трактов, а затем – в лимфатические узлы ворот печени. Далее дендритные клетки дают стимулы недифференцированным Т-клеткам (Тх0, лиганды для рецепторов CD28), превращая их в иммунобласты. Активируясь, лимфоцит дифференцируется, экспрессируя на своей поверхности молекулы адгезии, позволяющие ему избирательно инфильтрировать ткань, участвовавшую в его активации, т.е. печень (хоминг). Длительное сохранение в печени антигена способствует «сенсибилизации» инфильтрирующими лимфоцитами, что неизбежно приводит к развитию воспаления. Экспрессия многочисленных цитокинов запускает непрерывное рекрутирование и задержку лейкоцитов в печени. При удалении антигена из печени сигнал к активации лимфоцитов исчезает, и в результате межклеточных реакций снижается активность воспаления. Наступает фаза покоя – лимфоциты возвращаются в системный кровоток, где сохраняются в течение длительного времени как Т-клетки памяти. Позже хоминг-молекулы, экспрессированные на их поверхности, позволяют Т-клеткам вновь элиминировать антигены печени. В синусоидах содержатся лимфоциты, которые распределяются в печеночных дольках, выполняя лишь функцию контроля (рис. 1). В основе возникновения аутоиммунных нарушений лежат так называемая антигенная мимикрия и стимуляция поликлональными активаторами аутореактивных В-лимфоцитов. Феномен антигенной мимикрии характерен для инвазивных микроорганизмов, имеющих общие антигенные детерминанты с хозяином, что может вызвать выработку перекрестно реагирующих аутоантител. На клеточной мембране с помощью молекул HLA (МНС классов I, II) в лимфатическом узле происходит представление пептида антигена дендритной клетке – АПК. Происходит контакт с недифференцированными Т-хелперными клетками (Тх0, недифференцированные клетки), в результате чего Тх0-клетки активируются и дифференцируются или в Тх1-, или в Тх2-клетки. Имеющиеся Т-клетки на своей поверхности экспрессируют множественные молекулы адгезии, образование которых может индуцироваться воспалением. Молекулы адгезии обеспечивают попадание клеток в печень (хоминг), после чего реакция развивается по двум направлениям. Тх2-клетки начинают продуцировать интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, превращающие В-клетки в плазматические. Плазматические клетки вырабатывают аутоантитела (иммуноглобулины IgG, IgM, IgA) и активируют натуральные киллеры (НК). ИЛ-2 и ИФН-γ продуцируют Тх1-лимфоциты, стимулирующие цитотоксические Т-лимфоциты (Тц), индуцирующие в АПК синтез протеинов HLA класса I (МНС класса I), а в эндотелии желчных протоков – синтез протеинов HLA класса I и II (МНС класса II) и их экспрессию на мембране гепатоцитов или эндотелия желчных протоков. Экспрессия комплексов HLA повышает уязвимость гепатоцитов, так как к ним проникают цитотоксические CD8- Тимус Тх0 Вторичная лимфоидная ткань Лимфоциты И И АПК И ПЕЧЕНЬ АПК ДК Аг ВОСПАЛЕНИЕ РАЗВИВАЕТСЯ (Аг сохраняется в печени) ВОСПАЛЕНИЕ СТИХАЕТ (Аг элиминируется) ТКП ТКП возвращаются в кровоток Рис. 1. Схематическое изображение иммунных реакций при аутоимунном гепатите Аг – антигены; АПК – антиген-представляющие клетки; ДК – дендритные клетки; И – иммунобласты; Тх0 – недифференцированные Т-клетки; ТКП – Т-клетки памяти. лимфоциты (опосредованно антиген-представляющего HLA класса II). К Т-хелперным клеткам относятся CD4-клетки, которые в зависимости от спектра синтезируемых интерлейкинов делятся на Тх1- и Тх2-клетки. Синтезируемые Тх1-клетками ИЛ-2 и ИФНактивируют макрофаги, которые в свою очередь вырабатывают ИЛ-1 и ФНО-α. Представление антигена на клеточной поверхности АПК вызывает весь комплекс воспалительных реакций. Предшествуют этому две внутриклеточные реакции: 1) экзогенный антигенпроцессинг и 2) конъюгации антигена с протеином HLA класса II и β2-микроглобулином в тримолекулярный комплекс, который затем размещается в антиген-представляющей «борозде» или «кармане» молекулы HLA «атакующим» лимфоцитом как HLAантиген. Действующие как антигены и образующиеся из структур самой клетки эндогенные пептиды распадаются аналогичным образом до фрагментов из 8 или 9 аминокислот (эндогенный антиген-процессинг) и экспрессируются в «борозде» протеинов HLA класса I как HLA-антиген класса I. Соединение активированной Т-клетки с АПК эндотелиальной клеткой желчных протоков или гепатоцитами ведет к выделению цитотоксических веществ, вызывающих гибель клетки. Генетический фактор также играет не последнюю роль в патогенезе АИГ. Локус D хромосомы 6, находящейся в ядре клеткимишени, активирует интерлейкины СD4-клетки, что ведет к синтезу протеинов HLA класса II и дальнейшему повышению уязвимости АПК. Подобно протекает процесс с участием CD8-лимфоцитов, присоединяющихся к домену α3 антигенов HLA класса I, что активирует локусы А, В и С хромосомы 6 и вызывает повышенный 73 proGastro Эффективность подавления достаточна Опосредованный Тх1- и Тх2- лимфоцитами каскад иммунных реакций направлен на ГЕПАТОЦИТЫ Разрушение ткани не прoисходит Тс Эффективность подавления недостаточна Происходит разрушение ткани Рис. 2. Результаты кратковременного действия антигенов при аутоимунном гепатите Аг – антиген; Тс – супрессорный Т-лимфоцит; Тх1, Тх2 – дифференцированные клетки СD4- лимфоцитов. синтез HLA класса I и экспрессии антигена HLA класса I (после соединения с антигеном). Описанный механизм, по-видимому, может стимулироваться экзогенным интерфероном, чем можно объяснить развитие у некоторых больных, леченных интерфероном по поводу гепатитов В и С, аутоиммунного гепатита. Исследования последних лет показали, что экспрессируемые Тх1-лимфоцитами ИЛ-2, ИФН-γ и ФНО-α отвечают за активацию и прогрессирование аутоиммунного заболевания печени (т.е. действуют провоспалительно), тогда как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 обнаруживаются и при обострении заболевания, и в фазу ремиссии. Это значит, что последние могут обладать противовоспалительными и регуляторными свойствами, а также способностью вызывать дифференцировку В-клеток. Кроме того, следует отметить важную роль в фиброгенезе (репаративных процессах) трансформирующего фактора роста ТФР-β. Комплекс аутоиммунных реакций при кратковременном и незначительном воздействии антигена подавляется супрессорными Т-лимфоцитами (Тс). При отсутствии подавления указанного механизма наступает разрушение ткани (рис. 2) посредством апоптоза. Клиника Клиническая картина АИГ разнообразна и не всегда специфична. Течение может варьировать от лёгкого до тяжелого, и даже фульминантного. Заболевание способно манифестировать подобно острому гепатиту, но только длительно сохраняющаяся желтуха заставляет заподозрить хроническое заболевание печени. Чаще АИГ начинается со скудной клинической картины и развивается постепенно. Тщательный сбор анамнеза и наличие особых физикальных изменений позволяют предположить наличие АИГ (табл. 1). Необходимо отметить, что только у 30 % больных начальные симптомы заболевания соответствуют клинической картине гепатита. Типичными симптомами могут быть астенический синдром, дискомфорт в верхней половине живота, аменорея. Достаточно рано появляются увеличение печени и селезенки, телеангиоэктазии на коже лица, несколько позже – пальмарная эритема. 74 (132) / 2009 АИГ может длительное время (несколько лет) оставаться бессимптомным и случайно быть выявлен в результате обнаружения изменений функции печени или же появления желтухи. В терапевтической практике приходится сталкиваться с ситуациями, когда АИГ протекает под маской ряда аутоиммунных заболеваний, являясь их печеночным проявлением (табл. 2). Незначительное или кратковременное представление Аг Тс №6 Классификация В настоящее время согласно классификации American Association for the Study of Liver Diseases (2002) выделяют 3 типа АИГ в зависимости от определяемых антител. 1 ТИП – обнаруживаются в высоких титрах антитела к гладкой мускулатуре (SMA), антиядерные антитела (ANA), антиактиновые антитела (ААА). 2 ТИП – характеризуется наличием микросомальных антител (LKM-1) – антител к антигену микросом печени и почек 1-го типа; 3 ТИП – обнаруживаются антитела к растворимому печеночному антигену (SLA) и отсутствуют ANA, SMA, LKM-1. АИГ 1 типа – классический вариант течения заболевания, который раньше обозначался как люпоидный гепатит, встречается в основном у молодых женщин и сопровождается гипергаммаглобулинемией, наличием SMA, ANA и др. аутоантител. 1 тип АИГ отличается очень хорошим эффектом на иммуносупрессивную терапию. Таблица 1. Обязательные методы обследования пациента при подозрении аутоимунного гепатита Опрос – отсутствие переливания крови в анамнезе, употребления алкоголя в гепатотоксических дозах, употребления гепатотоксичных препаратов Осмотр – иктеричность склер и слизистых, склонность к образованию синяков, телеангиоэктазии, геморрагические и угревые высыпания на коже, кровоточивость десен. Последние признаки характерны для АИГ с выраженной активностью Таблица 2. Внепеченочная аутоиммунная патология, ассоциированная с аутоимунным гепатитом Гематологические заболевания Тромбоцитопеническая пурпура Аутоиммунная гемолитическая анемия Пернициозная анемия Эозинофилия Гастроинтестинальные заболевания Синдром раздраженного кишечника Целиакия Язвенный колит (редко) Ревматологические заболевания Ревматоидный артрит Синдром Шегрена Синовиит CREST-синдром Системная красная волчанка Ревматический васкулит Эндокринологические заболевания Аутоиммунный тиреоидит Сахарный диабет 1-го типа Первичная надпочечниковая недостаточность Другие Красный плоский лишай Рассеянный склероз Витилиго Ногтевая дистрофия Алопеция Увеит Узловатая эритема Нефропатии (гломерулонефрит) Бронхиальная астма Полимиозит Синдром Рейно Лекції, огляди, новини При 2 типе АИГ обнаруживаются LKM-1 (LKM-2, 3) антитела, антитела к париетальным клеткам желудка, антигенам щитовидной железы. Это заболевание начинается часто в детском возрасте со вторым пиком в 35–65 лет. Девочки среди детей с АИГ 2 типа составляют 60 %. Данный тип заболевания протекает более остро, переходя в цирроз печени. В 50–65 % случаях отмечается гепатит с высокой активностью, нередко принимающий фульминантное течение. К моменту постановки диагноза от 40 до 70 % больных уже имеют цирроз печени. АИГ 2 типа отличается менее благоприятным прогнозом сравнительно с АИГ 1 типа. В настоящее время не рассматривается как самостоятельная форма АИГ 3 типа (SLA-положительный), так как SLA могут выявляться у 15–20 % больных с АИГ 1 типа и у 20 % – с криптогенным циррозом печени. В то же время SLA отсутствуют у больных АИГ 2 типа, первичным склерозирующим холангитом и HCV-инфекцией, больных с различными аутоиммунными заболеваниями, протекающими без гепатита, и у здоровых лиц. Нужно отметить, что в настоящее время SLA рассматриваются как еще один специфический маркер АИГ 1 типа. Пожалуй, значение классификации АИГ невелико ввиду того, что антитела не отражают этиологии данных типов заболевания, разграничение типов не влечет за собой изменений к подходу лечения. Тем не менее, в клинической практике важным является знание того, что: 1 и 2 типы АИГ отличаются между собой прогнозом (более благоприятный для 2 типа АИГ); SLA-положительные лица с АИГ 1 типа, составляющие от 10 до 50 % всех больных, по сравнению со SLA-отрицательными, требуют более длительного лечения для достижения ремиссии. SLA-положительные пациенты склонны к рецидивам и имеют более высокие показатели смертности. Лабораторные Гистологические Аутоантитела Титр у взрослых Титр у детей Вирусные маркеры Достоверные критерии Предположительные критерии ↑ уровня трансаминаз, незначительное, ↑ ферментов холестаза Баллы 0 Соотношение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз > 3,0 < 3,0 -2 +2 Содержание в сыворотке γ-глобулинов или IgG Более чем в 2 раза выше верхней границы нормы В 1,5–2,0 раза выше верхней границы нормы Выше верхней границы нормы в 1–1,5 раза Ниже нормы +3 +2 +1 0 Титр ANA, SMA, LKM-1 > 1:80 1:80 1:40 < 1:40 +3 +2 +1 0 Наличие антимитохондриальных аутоантител (АМА) Да Нет -2 0 Наличие IgM антител к вирусу гепатита А, поверхностному или внутреннему антигену вируса гепатита В -3 Исключают аутоимунный гепатит Положительная реакция на РНК вируса гепатита С -3 Положительные результаты рекомбинантного иммуноблоттинга на антитела к вирусу гепатита С -2 Дефицит а1антитрипсина; ↑ уровня церулоплазмина; другие признаки болезни Вильсона Наличие любого другого активного вируса -3 Отсутствие вирусов +3 Сопутствующие иммунологические болезни +1 Использование гепатотоксичных лекарств или гемотрансфузии: Да Нет -2 +1 Употребление алкоголя Нет или мало Умеренно Много +2 0 -2 Иммунологические показатели Выявление HLA-В8, -DR3 или -DR4 Наличие других аутоантител +1 +2 ANA, SMA, LKM-1, p-ANCA >1:80 >1:20 АМА ANA,SMA, LKM-1 отсутствуют Параметры Мужской Хронический активный гепатит Ступенчатые некрозы Мостовидные некрозы отсутствуют Таблица 4. Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита (данные Международной группы по изучению аутоимунного гепатита) +2 Отложение Fe++ или Сu++ Поражение желчных протоков 1:40 1:10 Диагностика АИГ основывается на анализе жалоб, анамнеза заболевания и данных объективного осмотра, лабораторных и инструментальных методов обследования. Возможно повышение активности трансаминаз в сыворотке (АсАТ, АлАТ), уровень маркеров холестаза также возрастает, но существенно меньше. Необходимо отметить, что повышение уровня трансаминаз очень слабо коррелирует с активностью воспаления в ткани печени, напротив, высокие значения митохондриального фермента глютаматдегидрогеназы (ГлДГ) являются свидетельством активного воспаления в паренхиме печени. Женский пол Таблица 3. Достоверные и предположительные диагностические критерии аутоимунного гепатита Параметры Диагностика HAV-IgM, HBsAg, антиHBc-IgM, антиHCV, ЦМВ, ВЭБ Прием медикаментов Систематическое злоупотребление алкоголем (>50 г/сут. мужчины, >40 г/сут. женщины) Гистологические признаки Ступенчатый некроз, лобулярный гепатит и мостовидный некроз Мостовидный некроз Розетки Плазматические клетки. Поражение желчных протоков или атипичные изменения Ответ на лечение кортикостероидами Полный ответ Частичный ответ Отсутствие ответа Обострение (наступившее у больных с полным начальным ответом на протяжении снижения дозы или после отмены препаратов +3 +2 +1 +1 +2 0 -2 +3 75 proGastro Патогномоничными для АИГ являются гипергаммаглобулинемия (повышение уровня гаммаглобулинов более чем в 1,5 раза по сравнению с нормой), наличие типичных антигенов лейкоцитарной гистосовместимости (HLA-В8, DR3, DR4) в сочетании с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.), а также присутствие характерных аутоантител. Аутоантитела представляют собой циркулирующие в сыворотке крови пептиды, которые направлены против определенных клеточных структур печени. Среди них: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомальному антигену печени и почек (антиLKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), аутоантитела к растворимому антигену печени (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (ASGPR), печеночному специфическому протеину (LSP) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM), антимитохондриальные антитела (АМА), антиактиновые антитела (ААА), противоцитозольные печеночные антитела 1 типа (анти-LC1). Диагностические критерии АИГ представлены в таблице 3. Знание балльной системы диагностики АИГ позволяет выставить «вероятный» или «определенный» диагноз (табл. 4). При суммарном количестве баллов до лечения >15 можно поставить «определенный диагноз» АИГ, от 10 до 15 баллов – «вероятный диагноз» АИГ. После лечения суммарное количество баллов иное и составляет: >17 при «определенном диагнозе», от 12 до 17 – при «вероятном». План обследования пациента с подозрением на АИГ приведен в таблице 5. Среди инструментальных методов диагностики обязательными являются проведение УЗИ с последующей биопсией печени и морфологическим изучением биоптата. Сонографически у пациента с предполагаемым АИГ может быть выявлено увеличение размеров печени и селезенки, повышение их акустической плотности, усиление сосудистого рисунка. Гистологически при исследовании биоптата печени часто обнаруживаются наличие выраженной инфильтрации в портальной и перипортальной зоне с вовлечением в процесс паренхиматозных клеток в перипортальной зоне; расширение портальных полей с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав – лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки, сегментоядерные лейкоциты; наличие мостовидных или ступенчатых некрозов гепатоцитов. №6 (132) / 2009 Проведение КТ, МРТ печени показано для исключения злокачественных новообразований в ней. Таблица 5. Обязательные исследования и их оценка при аутоимунном гепатите Клинический анализ крови – ускоренное СОЭ общий белок крови – гипопротеинемия белковые фракции крови – гипергаммаглобулинемия более чем в 2 раза билирубин и его фракции в сыворотке крови – выше нормы активность АсАТ в сыворотке крови – выше нормы активность АлАТ в сыворотке крови – выше нормы в 2 и более раз активность ЩФ в сыворотке крови – повышение уровня протромбиновый индекс – ниже нормы сывороточные маркеры вирусных гепатитов (серологические маркеры, выявление фрагментов вирусного генома) – для диагностики ХВГ – HBs Ag, HBe Ag, анти-HBe, анти-HBcor, IgM и IgG, ПЦР-ДНК; для диагностики ХВГС – анти-HCV, IgM и IgG, NS3, NS4, ПЦР-РНК – отсутствие маркеров вирусных гепатитов антитела против антигенов ВИЧ – отсутствие маркеров ВИЧ α1-антитрипсин сыворотки крови – в пределах нормы α-фетопротеин – в пределах нормы антинуклеарные, антигладкомышечные антитела – повышение титра антител свыше 1:40; антимитохондральные антитела – в нормальном диагностическом титре, в случае повышения титра следует думать о наличии синдрома перекреста с ПБЦ уровень железа и трансферрин сыворотки крови – в пределах нормы Сu в сыворотке крови и моче – в пределах нормальных значений церулоплазмин в сыворотке крови – в пределах нормы могут быть обнаружены LE-клетки уровни креатинина и мочевина крови сохраняются в пределах нормы обследование на вирус D проводится у всех больных, инфицированных вирусом гепатита В (анти-HDV, ПЦР-ДНК) повышение уровня СРБ Таблица 6. Тактика фармакотерапии аутоимунного гепатита Клиническая ситуация Первая линия терапии Альтернативный вариант Впервые выявленный АИГ у взрослых; выраженная активность Циклоспорин 5–6 мг/кг/сут. Тарколимус 4 мг 2 раза в сутки Впервые выявленный АИГ у взрослых; умеренная активность Будесонид 3 мг 2 раза в сутки Урсодезоксихолевая кислота 13–15 мг/кг/сут. АИГ у детей Циклоспорин 5–6 мг/кг/сут. Полная резистентность к глюкокортикоидам Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут. Микофенолата мофетил 2 г/сут., циклоспорин 5–6 мг/кг/сут., тарколимус 4 мг 2 раза в сутки Частичная резистентность к глюкокортикостероидам Будесонид 3 мг 2 раза в сутки Урсодезоксихолевая кислота 13–15 мл/кг/сут. Лекарственная токсичность в начале лечения Меркаптопурин 1,5 мг/кг/сут. Микофенолата мофетил 2 г/сут., циклоспорин 5–6 мг/кг/сут, урсодезоксихолевая кислота 13–15 мл/кг/сут. Рецидив после окончания лечения Микофенолата мофетил 2 г/сут. Циклоспорин 5–6 мг/кг/сут. 76 Лекції, огляди, новини Особое внимание следует уделять консультациям смежных специалистов. Проведение консультации гематолога необходимо для исключения системного заболевания крови; пульмонолога – для исключения системных проявлений АИГ со стороны бронхолегочной системы; эндокринолога – для подтверждения таких внепеченочных проявлений, как аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет, дисменорея; окулиста – для уточнения характера поражения органов зрения (иридоциклит и т. д.); нефролога – при наличии системных проявлений АИГ со стороны почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); гинеколога – при нарушении репродуктивной функции у женщин и изменениях менструального цикла. Из вышесказанного следует, что диагностика аутоиммунного гепатита представляет собой сложный диагностический процесс, требующий от клинициста тщательного анализа всех данных. Особенности течения Классический вариант АИГ в клинической практике является, как правило, находкой ввиду малосимптомных и неспецифических признаков заболевания, особенно на ранних стадиях развития. Чаще у пациентов можно выявить одновременно признаки АИГ и проявления холестатического характера, которые встречаются при ассоциации с первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), хроническим вирусным гепатитом (ХВГ). Таблица 7. Обязательная (рекомендуемая) схема лечения аутоимунного гепатита № Схемы лечения (варианты) Длительность 1 Глюкокортикоиды (Н02А) До стихания активности процесса 2 Глюкокортикоиды, иммуносупресоры (L04А) От нескольких недель до нескольких месяцев 3 Глюкокортикоиды, урсодезоксихолевая кислота По требованию Таблица 8. Схемы назначения глюкокортикоидов при аутоимунном гепатите Препарат Доза, кратность введения Способ введения Схема 1 Преднизолон 40–80 мг/сут. (2/3 дозы утром, 1/3 – вечером) – 1–2 недели, затем ↑ дозу на 0,5 в неделю до 10–20 мг в/м Схема 2 Преднизолон 20–40 мг в 1 прием – 7 дней, затем ↑ дозу на 0,5 в неделю до 10–15 мг 1 раз в сутки в/м внутрь Азатиоприн (со второй недели) 50 мг/сут. (можно до 100 мг/ сут.) в 2–3 приема внутрь Схема 3 Вариант АИГ и ПСХ Установлено, что у 16 % больных АИГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60 % больных). Поэтому наличие кожного зуда у больных АИГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза по сравнению с нормой может служить показанием к проведению холангиографии (ХГР), так как вероятность развития варианта АИГ и ПСХ повышена. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АИГ. Они встречаются редко, но когда появляются у больных АИГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АИГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холангита у 42 % больных АИГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14 % больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Вариант АИГ и ПБЦ При наличии характерных проявлений АИГ, гистологических признаков холангита и присутствии АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий) в сыворотке крови, можно думать о сочетании АИГ и ПБЦ. Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АИГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2. АМА выявляются у 20–27 % больных в разных титрах. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров. Если у больного повышены ЩФ, IgM сыворотки крови и обнаружена АМА – вероятен диагноз ПБЦ. Положительный эффект от стероидотерапии в течение 3–6 месяцев свидетельствует в пользу АИГ. Вариант АИГ и ХВГ АИГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4 % больных АИГ выявляются анти-HCV и еще у 4 % – маркеры вируса гепатита В. Больные АИГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Интересным является тот факт, что у 11 % больных ХВГ выявляются SMA и у 28 % – ANA. У 62 % определяются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АИГ – SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АИГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания. Тем не менее пациенты с АИГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами с ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС, напротив, – в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляются стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС. Нужно помнить, что в настоящее время не существует ни клинических, ни лабораторных, ни гистологических признаков, которые могли бы считаться типичными для АИГ. Диагноз данного заболевания должен основываться на комбинации различных характерных признаков с обязательным тщательным исключением других причин, способных привести к развитию хронического диффузного поражения печени. Преднизолон (поддерживающая доза) 10–15 мг/сут. в 1 прием, утром внутрь Лечение Урсодезоксихолевая кислота 10 мг/кг/сут. в 2–3 приема внутрь Согласно современным представлениям о патогенетических механизмах развития АИГ, основная цель терапии этих пациентов – 77 proGastro №6 (132) / 2009 Таблица 9. Перспективные подходы к терапии аутоимунного гепатита Мониторинг эффективности лечения следует осуществлять, основываясь на данПодход Механизм действия Опыт применения ных клинической картины (уменьшение или исчезновение жалоб, нормализация темпеБлокада цитокинового Синтетические пептиды Ревматоидный артрит каскада ратуры, уменьшение болей в суставах и др.), динамики лабораторных (уменьшение Ингибирование вторичных Растворимые антигены костимулирующих сигналов Трансплантация костного мозга СОЭ, аутоиммунного воспалительного проCD4+Т-лимфоцитов лимфоцитов CD28 цесса, нормализация показателей функционального состояния печени, почек) и Удаление инфильтративной Вакцинация Т-лимфоцитами популяции Т-лимфоцитов из Экспериментальные модели АИГ инструментальных методов обследования. печени Продолжительность лечения зависит от Преодоление Т-клеточной Рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го тяжести течения и составляет от полугода Малые дозы иммунодепресанергии, регуляция цитоки- типа, ревматоидный артрит, аутоиммунный сантов до пожизненного применения поддержинового каскада увеит, ювенильный артрит вающих доз глюкокортикоидов и/или иммуБлокада отдельных генных Подавление инфекции вирусами гепатита В Малые ингибирующие РНК нодепрессантов. последовательностей и С in vitro, молниеносный гепатит При тяжелом течении десятилетняя Генотерапия Модификация генома Только экспериментальные модели выживаемость составляет 55–65 %. При стертом клиническом течении прогноз более благоприятный. иммуносупрессия. К препаратам с иммуносупрессивным действиМногообразие предполагаемых путей ем относят классические системные глюкокортикоидные препа- развития и прогрессирования заболевания, не всегда адекватный раты преднизон и преднизолон, а также локально действующий ответ на общепринятую терапию АИГ, в большинстве случаев препарат будезонид. В последние годы оправдала себя комбина- невысокие показатели выживаемости диктуют необходимость ция преднизолона с азатиоприном, но нужно отметить отсутствие поиска новых фармакологических средств, которые были бы должного эффекта применения азатиоприна в монотерапии. перспективными в лечении этой сложной категории пациентов. Имеются и резервные препараты, применяемые в случае неэффек- Разрабатываются новые препараты, которые в ближайшем будутивности вышеуказанных, это – циклоспорин, тарколимус, микофе- щем будут включены в схемы терапии АИГ (табл. 9). нолата мофетил и цитостатики. В лечении пациентов, резистентных к терапии, или больных с терминальной стадией заболевания методом выбора следует считать трансплантацию печени. Однако АИГ достаточно хорошо поддается консервативной терапии. Тактика фармакологического лечения пациентов с АИГ в различных клинических ситуациях представлена в таблицах 6, 7. Существует несколько схем назначения глюкокортикоидов (табл. 8). После исчезновения клинической симптоматики и при отчетливой тенденции к нормализации активности аланинтрансферазы (ее показатель не должен превышать норму более чем в 1,5 раза) можно снижать дозу преднизолона (на 5 мг каждые 10 дней до 15 мг/сут.) и азатиоприна (на 25 мг каждый месяц до отмены). При выраженном обострении аутоиммунного ХГ используют пульс-терапию преднизолоном (в/в инфузия 500–1000 мг/с в течение 5–7 дней с последующим переходом на прием внутрь в индивидуальных дозах). При наличии признаков холестаза (увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, холестерина, активности щелочной фосфатазы) дополнительно может быть назначена урсодезоксихолевая кислота (13–15 мг/кг/сут.). Кроме слабого желчегонного эффекта в большей степени она действует как цитопротектор и иммуномодулятор. В экспериментальных работах была продемонстрирована способность урсодезоксихолевой кислоты подавлять экспрессию антигенов HLA I класса и синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и интерферона-γ. Кроме того, показано, что урсодезоксихолевая кислота ингибирует NO-синтазу и тем самым снижает продукцию активных форм кислорода. В случаях угрозы развития остеопороза (пожилой возраст, длительный прием глюкокортикоидов) возможно применение препаратов кальция по 1 г ежедневно, витамина D (1000 ЕД/сут.) в течение месяца. В случае неэффективности консервативного лечения или развития цирроза печени и его осложнений возможно рассмотрение хирургического лечения. 78 Литература 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Аутоиммунные нарушения при острых вирусных гепатитах различной этиологии / Е.В. Волчкова, М.Н. Аленов, К.Т. Умбетова // Врач. – 2003. – №12. – С. 21–23. Клиника и лечение аутоиммунного перекреста аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза / В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, В.С. Маевская и др. // Росс. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. – 2005. – №5 (XV). – С. 35–40. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии // Под ред. А.В. Калинина, А.И. Хазанова. – М., 2002. – Т.3. – 362 с. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Фарматека. – 2006. – №1 (116).– С. 28–33. Поражение печени и желчевыводящих путей у больных, инфицированных вирусами гепатитов G и TT / Л.Ю. Ильченко, Т.И. Шарафанова, С.Ю. Сильвестрова и др. // Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга (матер. 5-го СлавяноБалтийского научного форума). – 2003. – №2–3. – С. 69–70. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний органов пищеварения / О.Я. Бабак, Н.Б. Губергриц, И.Л. Клярицкая и др. // «VADE MEDICUM Доктор Гастроэнтеролог». Справочник / Под ред. О.Я. Бабака, Н.В. Харченко. – К.: Здоров’я України, 2005. – 320 с. Серов В.В. Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит / В.В. Серов, З.Г. Апросина. – М., 2002. – С. 47–96. Antipituitary antibodies in adults with apparently idiopathic growth hormone deficiency and in adults with autoimmune endocrine diseases / A. De Bellis, A. Bizzarro, M. Conte et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V.88. – P. 650–654. Autoimmune diseases in vitiligo: do anti-nuclear antibodies decrease thyroid volume? / G. Zettinig, A. Tanew, G. Fischer et al. // Clin. Exp. Immunol. – 2003. – V.131. – P. 347–354. Central diabetes insipidus and autoimmunity: relationship between the occurrence of antibodies to arginine vasopressin-secreting cells and clinical, immunological and radiological features in a large cohort of patients with central diabetes insipidus of known and unknown etiology / R. Pivonello, A. De Bellis, A. Faggiano et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – V.88. – P. 1629–1636. Evidence of autoimmunity in chronic periaortitis: a prospective study/A. Vaglio, D. Corradi, L. Manenti et al. // Am. J. Med. – 2003. – V.114. – P. 454–462. Myasthenia gravis: changes observed in a 30-years retrospective clinical study of a hospital-based population / C. Potagas, G. Dellatolas, A. Tavernarakis et al. // J. Neurol. – 2004. – V.251. – P. 116–117. Patterns of autoimmunity in primary biliary cirrhosis patients and their families: a population-based cohort study / F.E. Watt, O.F.W. James, D.E.J. Jones et al. // Q. J. Med. – 2004. – V.97. – P. 397–406. Siminovitch K.A. PTPN22 and autoimmune disease / K.A. Siminovitch // Nat. Genet.– 2004. – V.36. – P. 1248–1249.
