ЛПНП.
advertisement
Современные представления клинической иммунологии в диагностике и лечении атеросклероза. Арабидзе Г.Г. Кафедра госпитальной терапии №2 МГМСУ им.А.И.Евдокимова 1883г. – Жан Лобштейн ввѐл в практику термин «arteriosclerosis». 1904 г. – Немецкий патолог Маршан обозначил термином arteriosclerosis дегенеративный процесс в интиме артерий. 1908г. – российский ученый Александр Игнатовский впервые создал экспериментальную холестериновую модель атеросклероза на кролике находившимся на диете из молока и яиц. 1913г. – Н.Аничков и С.Халатов воспроизвели данную модель и впервые доказали холестериновую теорию развития атеросклероза. Середина 1970-х годов - Рассел Росс выдвинул теорию развития атеросклероза, как локального воспалительного процесса в эндотелии артерий, а в 1999г. опубликовал программную статью в журнале The New England Journal of Medicine (Ross R.// Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med 340: 115–126, 1999), открывшую иммунную эру в изучении атеросклероза. АКТИВАЦИЯ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО КАСКАДА «ФАКТОРАМИ РИСКА» ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ (вторичный стимулирующий сигнал) А1 - Модифицированный ЛПНП внедряется в стенку сосуда А2 – «Факторы риска» и эндотелиальная дисфункция способствует трансформированию модифицированного ЛПНП в аутоантиген А3 – запуск аутоиммунной воспалительной реакции В1 – под влиянием стресса, бактериального белка теплового шока (HSP) эндотелиальная клетка продуцирует собственные белки теплового шока HSP(60;70; 90) аутоантиген В2 – HSP стимулируют иммунную систему для активации синтеза антител к белкам теплового шока, одновременно стимулируя аутоиммунный воспалительный процесс С – иммунная система запускает механизм блокирования действия HSP дендритная клетка трансформирует Т лимфоцит в Тreg подавляющий действие белка теплового шока ( при развитии атеросклероза предполагается дефект данного механизма) (C.Blasi The autoimmune origin of atherosclerosis. Atherosclerosis 2008;201,17-32) Активация иммуно-воспалительного каскада в патогенезе атеросклероза Эндотоксины, белки теплового шока (бактериальные [например Chlamydia pneumoniae] или собственные), а так же модифицированные ЛПНП распознаются поверхностными Toll-like рецепторами макрофага [CD14+ CD16- TLR4+ моноцит с высокой экспрессий поверхностных маркеров Ly6C (также называется Gr1) и Lселектина (CD62L), высокой экспрессией CCR2 и средним уровнем экспрессии CX3] и стимулируют продукцию провоспалительных цитокинов макрофагом запуская иммуновоспалительный каскад. (Göran K. Hansson //Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Diseaseт N.Eng.J.of Med.2005 Volume 352:1685-1695и ) В настоящее время не достаточно полно известно о том, какие из различных подмножеств моноцитов дифференцируются в конкретный фенотип макрофагов преобразующийся в пенистые жировые клетки в субэндотелии. Известно, что подмножество Gr1+/Ly-6Chigh (CD14+CD16+TLR4+) активно моноцитов участвующее в данном процессе (называемые часто «воспалительные моноциты»), может преобразовываться и в дендритные клетки в бляшке и таким образом активировать воспалительный каскад. Моноциты другого подмножества Gr1−/Ly6Clow участвуют в очистке эндотелия от липидных дериватов, мертвых и/или умирающих клеток. Существует основания полагать, что таким образом может происходить возврат внедрившихся в интиму клеток обратно в просвет кровотока. (Woollard K. J., Geissmann F. Monocytes in atherosclerosis: subsets and functions. Nat Rev Cardiol. 2010 February; 7(2): 77–86.) Моноциты Gr1−/Ly-6CLow участвующие в очистке эндотелия от липидных дериватов, мертвых и/или умирающих клеток. ИНИЦИИРОВАНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ ЛИПИДНОЙ БЛЯШКИ В СТЕНКЕ СОСУДА – Молекула ЛПНП связывается с белками матрикса эндотелия, включая протеогликаны, коллаген и фибронектин через их ионное взаимодействие с апо(В) ЛПНП. (макромолекулы, состоящие из белкового ядра и длинноцепочных - Протеогликаны углеводов или гликозамингликаны) вместе с другими белками внеклеточного матрикса расположены между базальной мембраной эндотелиальной клетки и внутренней эластичной мембраной. - Врожденный иммунитет одновременно с активацией Toll-like рецепторов макрофага активирует NFkB - мощный сигнальный триггер хемоатрактантантных факторов миграции моноцитов в эндотелий сосуда [моноцитарного хемоатрактантного протеина МСР-1, лейкотреина LTB4 и моноцитарного колониестимулирующий фактора (M-CSF), молекул адгезии, Е-и Р- селектинов . - - - ЛПНП подвергаются дальнейшей окислительной модификации в субэндотелиальном пространстве, трансформируясь от минимально измененных ЛПНП (mmLDL) до окисленных ЛПНП (oxLDL). Адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам индуцирует экспрессию ими молекул клеточной адгезии на mmLDL и воспалительные цитокины. Моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство и дифференцируются в макрофаги. Поглощение oxLDL макрофагом приводит к образованию пенистых клеток. OxLDL распознаются рецепторами-мусорщиками (SR-A, CD36) эстерифицируются и накапливаются в жировых клетках, но могут, как преобразовываться в более растворимые формы, так и экспортироваться во внеклеточный ЛПВП ( HDL) холестерин с помощью перевозчиков, таких как ABC-A1. АДГЕЗИЯ МОНОЦИТАРНЫХ КЛЕТОК→ ИММУНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ КАСКАД→ ФАЗА ПРОЛИФЕРАЦИИ И ОРГАНИЗАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ БЛЯШКИ. (Bi-lian Yu, Shu-hui Wang, Dao-quan Pengand Shui-ping Zhao.HDLand immunomodulation:an emerging role of HDL against atherosclerosis. Immunology and Cell Biology (2010) 88, 285–290) ПРОАТЕРОГЕННЫЕ И АНТИАТЕРОГЕННЫЕ ЦИТОКИНЫ В АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОМ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОМ КАСКАДЕ (Tedgui A., Mallat Z. // Physiol Rev. 2006;V.86:515-581) Цитокины – регулируют пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов, опосредуют развитие воспаления Проатерогенные цитокины Ассоциированные с ФНОα: - ФНОα - Лимфотоксин-α (ФНОβ) - Остеопротегирин (OPG) - CD-40L Ассоциированные с ИЛ-1: - ИЛ-1 - ИЛ-18 Класс 1 цитокинов: - ИЛ-2 - ИЛ-4 - ИЛ-6 - ИЛ-12 Класс 2 цитокинов: - IFNγ Гематопоэтические факторы: - M-CSF Хемокины/хемокиновые рецепторы - ИЛ-8/CXCR2 - MCP-1/CCR2 -Фракталкин/CX3CR1 - RANTES - MIF Ассоциированные с костной системой: -Остеопонтин (OPN); RANKL (рецептор активатор NFkB лиганда) -Семейство TGFβ – Активин А Антиатерогенные цитокины ИЛ-1 рецепторный антагонист ИЛ-18 связывающий белок ИЛ-4 ИЛ-6 (?) (активация синтеза ИЛ-1ра; активация ФНО рецептор-1 блокирующий сигнал) ИЛ-9 ИЛ-10 ИЛ-13 TGFβ Активация иммуно-воспалительного каскада в патогенезе атеросклероза Под влиянием антигена – эндотоксина, белка теплового шока, модифицированного ЛПНП антигенпрезентирующая клетка взаимодействует с Тлимфоцитом (Th1) стимулируя выработку цитокинов, одновременно взаимодействую с Тreg клеткой активирует процессы подавления цитокинового каскада продукцию ИЛ-10 и TGF-β. Göran K. Hansson //Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Diseaseт N.Eng.J.of Med.2005 Volume 352:1685-1695 Иммуно-цитокиновый каскад при атеросклерозе (Tedgui A., Mallat Z. // Physiol Rev. 2006;V.86:515-581) Активированный макрофаг Гладкомышечная клетка Эндотели альная клетка макрофаг Жировые клетки Лимфоцитарно-цитокиновая активация в патогенезе атеросклероза (Tedgui A., Mallat Z. // Physiol Rev. 2006;V.86:515-581) макрофаг Антигенпрезент ирующая клетка (АРС) активная (Стимуляция Treg лимфоц.) А к т и в а ц и я к а с к а д а Маркеры воспаления и кардиоваскулярный риск Факторы риска ИБС Первичная профилактика ССЗ Вторичная профилактика Лейкоциты : Низкий риск Средний риск Высокий риск 6,6х10 9/л (ОКС) (3) 6,6х10 9/л (ОКС)(3) 9 8,2х10 /л (ХИБС)(2) 10,1х10 9/л (ОКС)(3) > 6,7-6,8 2х10 9/л (1) С-реактивный белок (СРБ) Очень низкий риск Низкий риск Средний риск Высокий риск Очень высокий риск <0,5 mg/l (4) 0,5-1 mg/l (5) 1-3 mg/l (5) > 3 mg/l (5) > 10 mg/l (4) до 2 mg/l (6) >2,5 mg/l (7) <3 mg/l (ОКС) (5) 3 - 7,44 mg/l (ОКС) (5) > 7,44 mg/l (ОКС) (4) >1,5-3,19 pg/ml (8) >1,5-3,19 pg/ml (8) Интерлейкин-6 Высокий риск Моноцитарный (макрофагальный) колониестимулирующий фактор (M-CSF) Высокий риск 950 pg/ml (ОКС) (9) 800 pg/ml (ХИБС) (7) 1. Margolis K.L. et all Arch.Intern.Med 2005;165:500-508 (WHIOS ) 2. Grau A.J. et all Stroke 2004;35:1147-1152 (CAPRIE trial) 3. Sabatine M.S.et all J.Am.Coll.Cardiol . 2002;40:1761-1768 (TACTICS-TIMI 18 study) 4. Ridker P.M. et all Circulation 2004;109:1955-1959 5. Sabatine M.S.et all Circulation 2002;105:1760-1763 6. Ridker P.M. et all N.Engl.J.Med 2005;352:20-28 7. Ikonomidis I. et all Eur.Heart.J. 2005;26:1618-1624 8. Ridker P.M. et all Circulation 2000;101:1767-1772 9. Rallidis L.S. et all Clin.Cardiol. 2002;25:461-466 ИЛ-6, СРБ И ФНО-АЛЬФА –ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ИБС И СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В исследовании АВС«heаlth, Аngin and Вody Сomposition study» ( 2225 пациентов в возрасте 70-79 лет без клинического проявления сердечно-сосудистых заболеваний – наблюдение 3,6 года) показано достоверное возрастание риска развития ИБС и сердечной недостаточности (СН) как при увеличении одного иммуновоспалительного маркера, так и при сочетании увеличения 2 и 3 показателей: риск ИБС - 1 фактор 3 фактора 2 фактора (ИБС) (ОНМК) (СН) достоверное увеличениеИЛ-6 (ОШ-1,27; 95% ДИ 1,101,48); ФНОα- (ОШ-1,22; 95% ДИ 1,04-1,43); риск СН – достоверное увеличение -СРБ- (ОШ-1,48; 95% ДИ 1,23-1,78) (Cezari M. et all Circulation 2003;108:2317-2322) Маркеры воспаления и кардиоваскулярный риск Множественные факторы риска (изученные комбинации) С-реактивный белок (СРБ) >3,39 mg/l + TNF-альфа (Фактор некроза опухоли)>2,6 pg/ml Прогноз заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) Высокочувствительные предикторы общей сердечно-сосудистой заболеваемости, ИБС и общей смертности у мужчин (2225 чел. в ABC исследовании) (1) Увеличение MCP-1 (моноцитарный Относительный риск смерти у больных с хемоатрактивный протеин)(3-4 ОКС- возрастает в 7,2 раза (A-Z квартили-230-250 pg/ml) + исследование) (2) BNP(мозговой натриуретический пептид) >80 pg/ml + СРБ (уровни более 4-ой квартили) СРБ > 2,5 mg/l+ TNF-альфа > 3,6 pg/ml +Интерлейкин-6 > 2,3 pg/ml Относительный риск заболеваемости ИБС 2,13 (ABC исследование) (1) СРБ > 2,5 mg/l + M-CSF > 814 pg/ml Абсолютный риск события связанного с ХИБС – 75% (3) 1. Cezari M. et all Circulation 2003;108:2317-2322 2. de Lemos J.A. Circulation 2006;114 (Supll II) II-648 3. Ikonomidis I. et all Eur.Heart.J. 2005;26:1618-1624 Медикаментозная терапия иммуно-воспалительного каскада в первичной и вторичной профилактике атеросклероза и ИБС , Актемра PCSK9 регулирует активность рецепторов ЛПНП (LDLRs) - связываясь с ними в печени, он не позволяет, особенно при избыточности продукции PCSK9 мутирующим геном, активно утилизировать ЛПНП гепатоцитами, что приводит к последующей деградации рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцита и гиперхолестеринемии. Одним из возможных объяснений этого, казалось бы, бесполезного цикла регулирования является то, что PCSK9 может выступать в качестве "тормоза", чтобы замедлить поглощение холестерина, и снизить количество LDLRs после того как они усвоили ЛПНП. (Dias CS, JACC published online Oct 17, 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2012.08.986) Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. Блокирование PCSK9 – это инновационный механизм снижения ЛПНП. АЛИРОКУМАБ (REGN727) - это высокоафинное полностью человеческое антитело, вводимое подкожно, действующее на PCSK9 и может выступать в качестве "тормоза", чтобы замедлить поглощение холестерина, и снизить количество LDLRs после того как они усвоили ЛПНП. PCSK9 может потенциально предотвратить чрезмерное накопление холестерина в гепатоците, предотвращая выделение LDLRs на поверхность клетки. Статины могут увеличивать уровень PCSK9, в связи с уменьшением под их воздействием синтеза холестерина в гепатоцитах, что приводит к усилению клеточной SREBP-2 (Sterol Regulatory Element binding Protein) активности и увеличение транскрипции SREBP-2индуцибельной LDLR (т.е.клеточного ЛНПН рецептора) и PCSK9 мРНК, и это может являться обоснованием совместного их применения с блокирующим антителом к PCSK9 ( Zhang Liwen, McCabe Timothy, Condra Jon H., et al. An Anti-PCSK9 Antibody Reduces LDL-Cholesterol On Top Of A Statin And Suppresses Hepatocyte SREBP-Regulated Genes. // Int J Biol Sci. 2012; 8(3): 310–327.) В рамках основного анализа эффективности проведенного исследования 2-ой фазы 8 недель терапии у 92 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и повышенным уровнем холестерина [ЛПНП≥ 2,6 ммоль/л (100 мг/дл )], получавших различные дозы аторвастатина (10 и 80 мг) дополнялось п/к введением антител к PCSK9 150 мг раз в 2 недели. - Продолжительность наблюдения за пациентами в рамках анализа безопасности составило 16 недель. - При применении 10 мг. аторвастатина в комбинации с АЛИРОКУМАБОМ достигалось 67%-ное снижение среднего уровня ЛПНП (р<0,001), после 8 недель лечения; снижение медианы ЛП(а) на 31% ( 80 мг аторвастатина+АЛИРОКУМАБ) и на 2,7% с плацебо . G. Swergold, S. Biedermann, R. Renard REGN727/SAR236553, a fully human proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) monoclonal antibody: effects on safety and lipid and lipoprotein profiles when administered subcutaneously. J Am Coll Cardiol 2011; 57:2023. ДЛИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СНИЖЕНИЮ ХЛ-ЛПНП (АЛИРОКУМАБ по сравнению с плацебо) N =788 150 мг.(1мл.п/к) 1 р/2 нед N=1553 ВРЕМЯ В МЕСЯЦАХ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ К 52 НЕДЕЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ АЛИРОКУМАБА ПО СРАВНЕНИЮ С ЭЗИТИМИБОМ 10 мг.внутрь 1 р/день N=241 75 мг.-150мг(1мл.п/к) 1 р/2 нед N=479 Все пациенты принимали различные статины: розувастатин 2040 мг.; аторвастатин 40-80 мг.; симвастатин 80 мг. КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ СМЕРТЬ ДЛИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПО СНИЖЕНИЮ ХЛ-ЛПНП (АЛИРОКУМАБ по сравнению с плацебо) ( до 52 неделе все пациенты продолжили лечение, включая 607 пациентов отметившихся на 78 неделе наблюдения) статины статины В исследовании эффективности еще одного блокатора PCSK9, также моноклонального антитела AMG 145 (EVOLUCUMAB) п/к в дозе 70 мг, 105 мг или 140 мг, при сравнении с плацебо 1 раз в 2 недели и дозе 280 мг, 350 мг и 420 мг 1 раз в 4 недели при сравнении с плацебо и эзитимибом ( по 45 пациентов в каждой группе) (MENDEL), отмечено достоверное снижение концентрации ХЛ ЛПНП (с уровня 3,7 ± 0,6 ммоль/л) на дозе препарата: 70 mg −41,0% [95% CI с −46,2 до −35,8]; 105 mg −43,9% [с—49,0 до −38,7]; 140 mg −50,9% [с—56,2 до −45,7]; 280 mg −39,0% [с—44,1 до −34,0]; 350 mg −43,2% [с—48,3 до −38,1]; 420 mg −48,0% [с—53,1 до −42,9]; плацебо 1 раз в 2 недели −3,7% [с—9,0 до 1,6]; плацебо 1 раз в 4 недели 4,5% [с—0,7 до 9,8]; эзитимиб −14,7% [с—18,6 до −10,8]; (p<0,0001 при сравнении всех доз с плацебо или эзитимибом) (Michael J Koren, Rob Scott, Jae B Kim, et all. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet, Early Online Publication, 6 November 2012 doi:10.1016/S0140-6736(12)61771-1) В другом исследовании (LAPLACE-TIMI 57) при сравнение тех же дозировок препарата AMG 145 п/к, (так же 1 раз в 2 недели и 1 раз в 4 недели - всего 10 нед.) с плацебо у 631 пациента ( от 78 до 80 пациентов в каждой группе) к 12 недели наблюдения отмечено достоверное снижение ХЛ ЛПНП c концентрации в среднем 2,2 ммоль/л (достигнутых на терапии статинами или статином+эзитимиб) на 41,8% - 66,1%; (p<0,0001 при сравнении с плацебо) в группе введения п/к 1 раз в 2 недели на 41,8% - 50,3%; (p<0,0001 при сравнении с плацебо) в группе введения п/к 1 раз в 4 недели. (Robert P Giugliano, Nihar R Desai, Payal Kohli et all. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): a randomised, placebo-controlled, doseranging, phase 2 study. The Lancet, Early Online Publication, 6 November 2012 doi:10.1016/S01406736(12)61770-X) AMG 145 п/к в сравнении с плацебо 1 раз в 2 недели в различных дозах: динамика ХЛ-ЛПНП в % за 12 недель исследования Mean % Change from Baseline in Calculated LDL-C 10 0 –10 P< 0,0001 со 2 по 12 неделю в каждой дозировке по сравнению с плацебо –20 p < 0.0001 for weeks 2-12 for each dose vs placebo –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 –100 number of patients 78 79 79 78 Baseline 74 78 76 77 77 77 76 76 78 75 77 77 76 76 73 75 77 76 77 76 Week 2 Week 4 Week 6 Week 8 Week 10 74 76 74 73 Week 12 Study Drug Administration Placebo Q2W (n = 78) AMG145 105 mg Q2W (n = 79) AMG145 70 mg Q2W (n = 79) AMG145 140 mg Q2W (n = 78) LDL-C calculated using the Friedewald equation Динамика показателей к 12 неделе наблюдения при применении AMG 145 в разных дозах -33% -32% -43% -48% -44% -61% -43% -36% -43% -42% -48% -56% -53% Robert P. Giugliano, MD, SM, FAHA, FACC TIMI Study Group, Cardiovascular Division Brigham and Women’s Hospital Harvard Medical School, Boston, MA DESCARTES - исследование 3 фазы (AMG 145 -EVOLUCUMAB*) 420 мг. 1 раз в 4 недели п/к – снижение ХЛ-ЛПНП к 52 неделе наблюдения (M±σ; Р<0,001 для всех сравнений): 901 пациент(800 или 88,4% завершили к 52 неделе лечение), в возрасте от 18 до 75 лет с уровнем холестерина ЛПНП ≥1,94 ммоль : Все пациенты- на 57,0±2,1% по сравнению с плацебо; +10 мг. аторвастатина – 61,6±2,6% по сравнению с плацебо +80 мг. аторвастатина – 56,8±5,3% по сравнению с плацебо Необходимо учитывать, что исходные уровни PCSK9 были выше среди пациентов, получающих высокие дозы аторвастатина, чем среди пациентов, в других группах, и также был более быстрый рост в уровнях PCSK9 через 4 недели после введения каждой дозы evolocumab у этих больных, (предполагая, что темпы производства PCSK9 увеличивается у пациентов, получающих интенсивную терапию статинами). Наиболее частыми побочными эффектами были назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, и боли в спине. Были еще сообщения о миалгии и повышенных уровнях креатинкиназы среди пациентов, получающих evolocumab. *Blom DJ, et al.N Engl J Med. 2014;370:1809-1819. НОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С ИНГИБИТОРАМИ PCSK9 BOCOCIZUMAB** (RN316) исследование 2 фазы– снижение ХЛЛПНП к 12 неделе наблюдения ( при сравнении с плацебо): 150 мг. п/к. дважды в месяц – на 53,4 мг/дл. 300 мг. п/к. однажды в месяц – на 44,9 мг/дл ** Ballantyne C. et al. ACC.2014 Ингибиторы ФНО α (TNF α -фактор некроза опухоли) –препараты Ифликсимаб(Римикейд)-3-10 мг/кг/сут в/в кап 2-6-8 недели, Адалимумаб (Хумира) 40 мг п/к 1р/нед, Голимумаб (Симпони), Этарнецепт(Энбрел) (блокатор рецепторов к TNF α ) 25мг п/к 1р/2нед., Цертолизумаба пэгол (Симзия) – эффективность не доказана, но отмечено снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом (Tumour necrosis factor antagonists and the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Rheumatology (2011) 50(3): 518-531), без увеличения смертности на монотерапии (ОШ 0,39 с 95% ДИ 0,19-0,82) и сердечнососудистых событий (ОШ 0,63 с 95% ДИ 0,27-1,43) (Ann Rheum Dis. 2011;70:576582), но возможна активация хронической инфекции. Исследования RECOVER, RENAISSANCE и RENEWAL доказали отсутствие увеличения смертности у больных с сердечной недостаточностью на Этарнецепте (Circulation 2004, (vol. 109 ), 13: 1594-1602). В небольшом норвежском исследовании 2009 г. применение у 16 пациентов Адалимумаба, у 13 Этарнецепта, и у 6 Ифликсимаба в течении 3 мес. привело к достоверному снижению скорости пульсовой волны в аорте (−0.50±0.78 m/s по сравнению с плацебо 0.05±0.54 m/s, P=0.002, без связи с возрастом и полом, коэффицент регрессии (CI) = – 0,485, р=0,003) и параллельно к достоверному снижению СРБ (Tumor Necrosis Factor-α Antagonists Improve Aortic Stiffness in Patients With Inflammatory Arthropathie. K.Angel, S. Aarrestad Provan, H. Løvdahl Gulseth, et all Hypertension. 2010; 55: 333-338). БЛОКАДА ИЛ-1 – ПРЕПАРАТ КИНАКИНУМАБ (ИЛАРИС) – проводится плацебо контролируемое исследование Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) у 17200 больных ИБС перенесших инфаркт миокарда с назначением 50, 100 или 300 мг. в течении 3 месяцев и с наблюдением в течении 4 лет. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1β inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J. 2011 Oct; 162(4): 597-605. Блокада ИЛ-6 – препарат Актемра (Тоцилизумаб) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1 – вводится в/в кап. в дозе 8 мг/кг в течение как минимум 1 час, 1 раз в 4 недели - может усилить риск активизации латентной инфекции и увеличить продукцию печенью общего холестерина и ХЛ-ЛПНП (на 44% Emery P. et all. Arthritis Rheum 2008;58,Suppl:S617.) с одновременной блокадой эффектов статинов через систему CYP3A4 (у 15-25% пациентов), но достоверно снижает уровень ЛП(а) (O. Schultz, F. Oberhauser, J. Saech et all. Effects of Inhibition of Interleukin-6 Signalling on Insulin Sensitivity and Lipoprotein (A) Levels in Human Subjects with Rheumatoid Diseases. PLoS One. 2010; 5(12): e14328), а также достоверно снижает скорость пульсовой волны в аорте ( с 8.2±1.2 до 7.0±1.0 m/s, p<0.001 по тесту Вилкоксона) на фоне терапии и наблюдения в течении 6 мес. (16 женщин с ревмат. артритом без серд-сосуд. событий, возраст 32-61 год), с достоверным увеличением эндотелий - зависимой вазодилатации плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией ( с 3.3±0.8 до 5.2±1.9 %, p=0.003 по тесту Фридмана и p=0.021 по тесту Вилкоксона), без изменения АД. (A.Protogerou, E. Zampeli, K.Fraqiadaki A pilot study of endothelial dysfunction and aortic stiffness after interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis, December 2011 ,Vol. 219, Iss. 2: 734-736). Активация спецефических Тreg CD4+ CD25+ моноклональными человеческими антителами к СD3 (Steffens S, Burger F, Pelli G, et all. Short-term treatment with anti-CD3 antibody reduces the development and progression of atherosclerosis in mice. Circulation. 2006;114:1977-1984) или введение минимальных количеств TREGs (Mallat Z, AitOufellа H, Tedgui A. Regulatory T-cell immunity in atherosclerosis. Trends Cardiovasc Med. 2007;17:113118.) В РФ разработан метод культивирования аутологичных СД4+СД25+ FoxP3+Тreg выделенных методом магнитной селекции и полностью идентичных нативным Тreg (Караулов А.В. Лекция: новые медицинские технологии в иммунологии.// Вестник Медси. 2012;15:6-19). Данный метод прошел испытания с положительным эффектом у больных рассеянным склерозом. По всей видимости, этот метод также может быть апробирован у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Спасибо за внимание
