оригинальный препарат Урсофальк

WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
proGASTRO
№7 (143) / 2010
P
Эффективная комбинация ламивудина
с урсодезоксихолевой кислотой
(оригинальный препарат Урсофальк®) при лечении
обострения хронического вирусного гепатита В
после прекращения лечения ламивудином
Ламивудин – первый аналог нуклеозидов, разрешенный для
лечения хронического вирусного гепатита В (ВГВ). Он безопасен
и эффективен при лечении больных с декомпенсированной патологией печени, улучшает функции печени и показатели выживаемости. Однако прекращение лечения через 1 год обусловливает
высокую частоту рецидивов, тогда как долгосрочная терапия
связана с высоким риском развития резистентности к препарату.
Ламивудин индуцирует первичный полный (биохимический, вирусологический) ответ на лечение у 70–90% паци ентов. После прекращения лечения возникают рецидивы виремии, и через 3 года
лишь 30–40% пациентов находятся в стадии ремиссии. Реактивация вируса гепатита В (HBV – hepatitis B virus) может привести к
декомпенсации патологии печени и летальному исходу.
Эндогенные (состояние иммунитета пациента) и экзогенные
факторы (вакцины и противовирусные препараты – например,
аналоги нуклеозидов, иммуноглобулины) могут способствовать
появлению мутантных форм HBV. Частота мутаций HBV оценивается около 1,4–3,2x10-5 нуклеотидных замен/сайт/год. Это приблизительно в 10 раз больше, чем у других ДНК-содержащих вирусов,
и может быть следствием недостаточности считывания информации. Мутации вируса играют важную роль в клиническом исходе
инфекции, прогрессии и противовирусной резистентности.
Клинический случай
Мужчина, 66 лет, слесарь по профессии, поступил в марте
2001 г. в отделение внутренней медицины окружного госпиталя
F. Cholnoky по поводу повышенной активности печеночных ферментов в крови, гепатомегалии, наличия варикозно расширенных
вен пищевода (II степени) и рефлюкс-эзофагита (II стадия), выявленных при амбулаторном обследовании на фоне боли в надчревной области, вздутия живота, повышенной утомляемости,
сонливости. В анамнезе не было случаев переливания крови или
заболевания желтухой. Пациент перенес многократные хирургические вмешательства различного объема по поводу рецидивирующего отита среднего уха, мочекаменной болезни и туберкулеза почек.
При поступлении в клинику в ходе физикального обследования
выявлены метеоризм и гепатомегалия. Билирубин сыворотки
крови – 49 мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) – 474 Ед/л,
аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 369 Ед/л, щелочная фосфотаза
(ЩФ) – 311 Ед/л, γ-глутамилтранспептидаза (ГГТ) – 161 Ед/л, средний
объем клеток крови (mean corpuscular volume – MCV) – 106x10-15 л
(отклонения результатов анализов функций печени существуют
уже на протяжении более 1 года). Функции почек в норме. По
данным ультразвукового исследования (УЗИ) обнаружены: гепатомегалия, диффузно повышенная негомогенная эхогенность ткани
печени с грубозернистой структурой без очаговых поражений,
нарушение рисунка билиарного дерева, сосудистые аномалии,
желчный камень, нормальные размеры селезенки. Левая почка
резецирована. Результаты серологических тестов: поверхностный
антиген HBV (HBsAg) +; антитела IgM к core-антигену HBV (anti-HBc
IgM) +; антитела к HBe-антигену (anti-HBe) +, но HBeAg не определялся. Обнаруживалась ДНК HBV методом полимеразной цепной
реакции – ПЦР (пороговый уровень чувствительности >100–
200 копий/мл). Антитела к вирусу гепатита С (Anti-HCV) не определялись. Биопсия не выполнялась в виду четкой клинической картины и отсутствия согласия пациента.
Клиническая картина и данные лабораторного обследования
и УЗИ отражают четкую картину васкулярной и паренхиматозной
декомпенсации вирусного В цирроза печени. К концу недели
стационарного лечения достигнуто клиническое и лабораторное
улучшение (билирубин – 31,4 мкмоль/л; АСТ – 216 Ед/л; АЛТ –
137 Ед/л; ГГТ – 139 Ед/л; ЩФ – 257 Ед/л) с помощью поддерживающего лечения (фолиевая кислота, витамины В1, В6, К, фуросемид,
омепразол, силимарин). К концу апреля 2001 г. в гепатологическом амбулаторном отделении кафедры внутренних болезней №2
университета Земмельвейса началось лечение ламивудином
(Зеффикс, GlaxoSmithKline, 100 мг в день per os) помимо омепразола и силимарина. Вскоре лабораторные и клинические показатели пациента улучшились. В июле 2002 г. лечение ламивудином
было прекращено по финансовым соображениям. Был достигнут
только неполный биохимический ответ: показатели печеночных
ферментов – в норме, но по-прежнему обнаруживалась ДНК HBV.
По данным УЗИ определяются гепатомегалия с гетерогенной
эхогенностью и грубозернистой структурой ткани, а также спленомегалия. В течение полутора лет последующего наблюдения
пациент не предъявлял жалоб.
В январе 2004 г. он снова был обследован по причине появления кожного зуда и желтухи. Лабораторные данные подтвердили
наличие обострения: билирубин – 107 мкмоль/л; АСТ – 364 Ед/л;
АЛТ – 313 Ед/л; ГГТ – 91 Ед/л; ЩФ – 248 Ед/л. По результатам УЗИ:
гепатомегалия, небольшой асцит, нефролитиаз. Причина обострения осталась неизвестной. Коинфекция вирусами гепатитов С
и D была исключена, так же как и злоупотребление алкоголем.
Было начато комбинированное лечение противовирусным препаратом (ламивудин – 100 мг в день) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) (оригинальный препарат Урсофальк® Dr. Falk Pharma –
250 мг 3 раза в день). Возобновление терапии ламивудином и
дополнение ее урсодезоксихолевой кислотой (оригинальный
препарат Урсофальк®) дало вирусологический и биохимический
ответ на лечение. Показатели билирубина крови и активности
печеночных ферментов постепенно снизились (рисунок), улучшилась клиническая картина, к августу 2004 г. активность ферментов
была в норме, ДНК HBV не выявлялась.
Обсуждение
Этот случай продемонстрировал развитие серьезного обострения хронического ВГВ после прекращения лечения аналогом
нуклеозидов, но без какой-либо связи с прекращением терапии.
44
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
Лекції, огляди, новини
P
Рисунок.
HBeAg-негативный хронический гепатит В отражает позднюю
фазу развития хронической HBV-инфекции после исчезновения
HBeAg и сероконверсии к anti-HBe. Обычно это связано с мутацией pre-core терминирующего кодона в нуклеотиде 1896 (содержащейся в основном в «не-А» генотипах HBV), а также с другими
изменениями pre-core или с мутациями основного отдела промотора (в основном в А генотипе HBV). HBeAg-негативный гепатит В
оказался более частым, чем это представлялось ранее, средняя
частота – 33% в Средиземноморском регионе и 14% – в США и
Северной Европе. Диагностика HBeAg-негативного хронического ВГВ основана на выявлении HBsAg, отсутствии HBeAg, повышении активности АЛТ, наличии ДНК HBV в крови и исключении
прочих заболеваний печени. HBeAg-негативные мутантные формы
вируса преобладают над «дикими» видами HBV и могут избежать
полной эрадикации с помощью интерферонотерапии. Больные
HBeAg-негативным хроническим ВГВ – чаще всего пожилые мужчины, а заболевание зачастую протекает с тяжелыми некровоспалительными изменениями. У больных HBeAg-негативным хроническим ВГВ часто наблюдается персистенция виремии и повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови. У 60%
больных с подобной формой заболевания в течение 6 лет развивается цирроз печени (8–10% в год против 2,0–5,5% при HBeAgпозитивном хроническом ВГВ).
Ламивудин – это аналог нуклеозидов, способный ингибировать
полимеразу/обратную транскриптазу ВГВ. При хроническом
гепатите В без e-антигена, но с ДНК вируса + (precore-мутант)
лечение ламивудином (100 мг в день) приводит к первичному полному ответу (исчезновение виремии и нормализация активности
АЛТ) у 70–90% пациентов, что подобно результатам предыдущего
исследования, которое включало больных с HBeAg-позитивным
хроничес ким ВГВ. Случаи неэффективного лечения из-за
ламивудинрезистентных штаммов накапливаются при продлениях терапии, поэтому после прекращения лечения ламивудином
возобновляется виремия и развивается рецидив заболевания, и
через 3 года из-за прогрессивно усиливающейся резистентности
вируса лишь 30–40% пациентов находятся в стадии ремиссии.
Резистентность к лечению проявляется у 20% больных через
12 месяцев и увеличивается с продлением терапии (55%
на 3-й год). В 75% случаев резистентности обнаруживается YMDDмутант вируса (тирозин-метионин-аспартат-аспартатаминокислотный мотив полимеразы HBV). На сегодняшний день
не существует доказанной эффективной терапии против резистентных мутантов HBV, хотя адефовир и энтекавир могут оказаться кандидатами на эту роль.
УДХК (оригинальный препарат Урсофальк®) используется для
растворения желчных камней и на данный момент является единственным официальным препаратом для лечения хронической
холестатической болезни печени. УДХК (оригинальный препарат
Урсофальк®) обладает цитопротективными, антиапоптотическими,
мембраностабилизирующими, антиоксидантными, иммуномодулирующими свойствами и влияет на сигнальную трансдукцию.
Также она имеет позитивное влияние в случае других патологий
печени (первичный склерозирующий холангит, внутрипеченочный
холестаз беременных, поражение печени при муковисцидозе,
реакция «трансплантат против хозяина», полное парентеральное
питание с развитием холестаза, различные педиатрические
патологии, сопровождающиеся холестазом). Применение желчных кислот при остром вирусном гепатите значительно улучшает
ситуацию при холестазе, элиминацию HBV и, таким образом,
предотвращает развитие хронического гепатита. В одном из
плацебо-контролируемых исследований при остром ВГВ УДХК
(оригинальный препарат Урсофальк®) значительно снижала риск
наличия HBs-антигена к концу курса лечения и риск наличия в
крови ДНК HBV к концу периода последующего наблюдения.
В другом исследовании при хроническом ВГВ УДХК (оригинальный
препарат Урсофальк®) значительно снижала риск повышенных
показателей активности трансаминаз к концу лечения по сравнению с отсутствием какого-либо вмешательства.
В нашем случае комбинированная терапия ламивудином и
УДХК (оригинальный препарат Урсофальк®) способствовала развитию полного ответа (нормализация биохимических маркеров,
исчезновение ДНК HBV) у пациента с обострением ВГВ через
1,5 года после прекращения монотерапии ламивудином.
Можно предположить, что комбинированная терапия будет
использоваться для лечения хронической HBV-инфекции.
Иммуномодуляция может сочетаться с противовирусным действием для достижения большей эффективности и безопасности с
уменьшением частоты побочных реакций. Также будут использоваться два и более противовирусных средства для повышения
эффективности терапии и уменьшения вероятности развития
резистентности вирусов к лечению. Сочетание интерферона-α и
ламивудина дало небольшой дополнительный эффект в исследовании Scham и соавторов. Комбинация двух и более нуклеозидных
аналогов обусловливает максимальную противовирусную активность и уменьшает вероятность развития резистентности.
Сочетания телбивудин + ламивудин и адефовир + ламивудин не
дали дополнительного позитивного эффекта по сравнению с
монотерапией телбивудином или ламивудином. Продемонстрировано также, что ламивудин в сочетании с препаратами традиционной китайской медицины более эффективен, чем монотерапия ламивудином, при лечении хронического ВГВ.
Подготовлено по материалам: Effective combination of
lamivudine with ursodeoxycholic acid in the treatment of acute
flare of chronic hepatitis B infection after discontinuation of
lamivudine therapy / K. Hagymási, G. Lengyel, M. Horányi [et al.] //
Arch. Med. Sci. – 2005. – Vol. 1, №2. – P. 119–122.
45
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
proGASTRO
№7 (143) / 2010
P
Лечение аутоиммунной тромбоцитопении
при хроническом гепатите С
с помощью урсодезоксихолевой кислоты
(оригинальный препарат Урсофальк®)
Хронический вирусный гепатит С (ВГС) является глобальной
проблемой здравоохранения. По средним оценкам от 170 до
200 млн человек во всем мире заражены вирусом гепатита С
(HCV – hepatitis C virus). Хроническая HCV-инфекция – наиболее
частая из хронических инфекций, основная причина цирроза
печени, терминальной болезни печени и гепатоцеллюлярной
карциномы. Комбинация пегилированного интерферона-α (ПЕГИФН) и рибавирина стала стандартным вариантом лечения
больных с HCV-инфекцией. Аутоиммунная тромбоцитопения
(АТ) – редкое явление. Однако в качестве побочного эффекта
интерферонотерапии АТ встречается значительно чаще. В данной статье представлен случай хронической HCV-инфекции, при
которой АТ развилась на 7-й неделе комбинированной терапии
с помощью ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирина. В дальнейшем пациент
получал урсодезоксихолевою кислоту (оригинальный препарат
Урсофальк®).
Клинический случай
Пациентка, 60 лет. Показатели: HCV +; аланинаминотрансфераза (АЛТ) – 87 МЕ/л, лейкоциты – 6,7 х10 9/л, гемоглобин –
140 г/л, тромбоциты – 240 х10 9/л, РНК HCV – 1 038 014 МЕ/мл.
Пациентка отказалась от пункционной биопсии печени, был
произведен FibroTest®. Результаты теста: А3 – тяжелая степень
активности, F2 – мостовидный, септальный фиброз. Было назначено лечение: ПЕГ-ИФН-α2b 1,5 мкг/кг в неделю подкожно и
рибавирин 1200 мг в день per os. Пациентка поступила в нашу
клинику по поводу петехиальной сыпи и экхимозов на верхних и
нижних конечностях, появившихся на 7-й неделе лечения.
Пациентка была госпитализирована со следующими показателями коагулограммы: тромбоциты 16 х109/л, протромбиновое
время – 12,4 с (норма – 10–14 с), частичное тромбопластиновое
Рисунок. Количество тромбоцитов во время лечения и в период
последующего наблюдения
время – 29,8 с (норма – 24–35 с), международное нормализованное отношение (МНО) – 0,96 (норма – 0,81–1,17). Комбинированная терапия ПЕГ-ИФН и рибавирином прекращена. По
результатам общего анализа периферической крови количество и морфология эритроцитов и лейкоцитов – в пределах нормы.
Крайне снижено количество тромбоцитов. В аспирате костного
мозга отмечено достаточное количество мегакариоцитов, встречались карликовые формы. Эритроидный и миелоидный ростки –
в пределах нормы. Не обнаруживались антинуклеарные, антимитохондриальные, антигладкомышечные антитела, антитела к
микросомам ткани печени и почек, антитиреоидные антитела и
ревматоидный фактор. Уровни иммуноглобулинов (IgG, IgA,
IgM) – в норме. Криоглобулин не обнаружен. Выявлена РНК HCV –
41 019 МЕ/мл. После обнаружения антител к тромбоцитам (antiGPIIb-IIIa) диагноз пациентки – аутоиммунная тромбоцитопения
вследствие интерферонотерапии. Был назначен урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) (оригинальный препарат Урсофальк®)
в дозе 1500 мг в день (каждые 8 часов). На 16-й неделе после
начала терапии УДХК показатели были следующие: тромбоциты – 219х109/л, РНК HCV – 41 019 МЕ/мл, АЛТ – 62 МЕ/л. Прием УДХК
(оригинальный препарат Урсофальк®) прекращен на 52-й неделе лечения. На 4-й неделе после прекращения лечения УДХК
(оригинальный препарат Урсофальк®) количество тромбоцитов
составило 219х109/л (рисунок).
Результаты и их обсуждение
Комбинированная терапия хронической HCV-инфекции (ПЕГИФН и рибавирин) может способствовать развитию побочных
эффектов. Наиболее часто встречаемые из них – гематологические побочные эффекты, которые требуют снижения дозы препаратов или приостановки лечения. Вследствие интерферонотерапии развиваются АТ, тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия. В нашем случае АТ была
обнаружена на 7-й неделе комбинированной интерферонотерапии. В других случаях развитие АТ происходило на 4-й, 8-й,
10-й и 13-й неделе, на 6-м и 12-м месяце терапии. По данным
Elefsiniotis и соавторов, АТ развилась через 6 месяцев после
окончания курса лечения. Таким образом, клиницисты должны
помнить, что АТ может развиваться значительно позже от начала
интерферонотерапии. В двух других описанных случаях АТ появилась при использовании ПЕГ-ИФН-α2a. В нашем случае применялся ПЕГ-ИФН-α2b. Данные других клинических случаев: в
4 случаях был назначен внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) и
стероиды, в одном случае – ВВИГ и даназол, в одном случае –
ВВИГ и ритоксимаб, еще в одном случае – стероиды.
Было предположено, что первичный иммунный дефект при
идиопатической тромбоцитопенической пурпуре образуется
из-за антител, тропных к поверхностным гликопротеинам тромбоцитов, которые вырабатываются аутореактивными В-лимфоцитами
и в результате понижения уровня аутотолерантности Т-лимфоцитов. Может образоваться патологическая субпопуляция
46
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс
P
Лекції, огляди, новини
Т-лимфоцитов, изменяется пропорция содержания CD4+ и CD8+
лимфоцитов, а количество активированных CD3+ лимфоцитов
увеличивается. Интерлейкины (ИЛ)-2, секретируемые CD4+
лимфоцитами, стимулируют выработку антитромбоцитарных
антител В-лимфоцитами. Koike и соавторы описали два случая
АТ на фоне дисфункции печени, в которых количество тромбоцитов повышалось после назначения УДХК (оригинальный препарат Урсофальк®). Авторы предположили, что УДХК (оригинальный препарат Урсофальк®) была эффективна в этих случаях
благодаря снижению продукции антител В-лимфоцитами и цитокинов Т-лимфоцитами. Кортикостероиды являются препаратом
выбора при АТ, но они могут способствовать усилению репликации вируса гепатита, поэтому мы назначили пациентке УДХК
(оригинальный препарат Урсофальк®) в дозе 1500 мг в день. На
16-й неделе терапии с применением УДХК (оригинальный препарат Урсофальк®) количество тромбоцитов нормализовалось.
На 4-й неделе после прекращения приема УДХК (оригинальный
препарат Урсофальк ®) количество тромбоцитов составляло
219х109/л.
Таким образом, хотя достаточного количества исследований
по приведенной проблеме нет, использование УДХК при АТ вследствие интерферонотерапии при хронической HCV-инфекции
является рациональным вариантом терапии.
Подготовлено по материалам: Naz H., Aslan V. Treatment of
autoimmune thrombocytopenia in a case of chronic hepatitis C
with ursodeoxycholic acid // J. Infect. Dev. Ctries. – 2009. –
Vol. 3, №8. – P. 644–646
47
WWW.CHIL.COM.UA - Национальный медицинский Интернет-конгресс