Лечение и профилактика ОРВИ у больных с бронхиальной астмой
advertisement
Лечение и профилактика ОРВИ у больных с бронхиальной астмой Распопина Наталья Автандиловна – профессор кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д.м.н. Вирусы и вирус - ассоциированные заболевания В РФ ежегодно регистрируется от 27,3 до 41,2 млн. случаев ОРВИ, которые составляют 90% всех инфекционных заболеваний Балаболкин И.И., 2003 Появление новых особо опасных респираторных вирусных инфекций SARS-CoV, HCoV NL63, HCoV HKU1, HBoV Nichols WG, Clin Mic Rev, 2008 Тенденция к более тяжёлому течению заболеваний у детей (545000 госпитализаций/год детей с инфекцией нижних Henrickson K.J., Ped Inf Dis. J., 2004 дыхательных путей в США) В последние годы во всем мире, отмечается тенденция к увеличению распространённости вирусиндуцированных обострений бронхиальной астмы и Masoly M, et al Allergy, 2006 ХОБЛ Бронхиальная астма БА –это наследственно детерминированное воспалительное заболевание дыхательных путей, на формирование и течение которого сильное влияние оказывают факторы окружающей среды : клинические проявления (признаки гиперреактивностьи) трансформируются при воздействии аллергенов, триггеров или инфекций Бронхиальная астма и ОРВИ ОРВИ занимают первое место в структуре детской заболеваемости Дети дошкольного возраста Дети школьного возраста Взрослые Вирусы обнаружены Вирусы не обнаружены Johnston SL 1995 Наиболее частая причина развития и обострения БА являются: У детей раннего возраста и среднего возраста - респираторносинцитиальные вирусы (РСВ) (80%) вирус парагриппа У взрослых и подростков: Picornoviridae Вирус гриппа(15%) Энтеровирусы (4%) РС-вирус -2% ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ВИРУСА ВОЗМОЖНА как активация , так и депрессия звеньев гуморального и клеточного иммунитета. Т-клеточная активация может быть и антигеннезависимой и антигенспецифической Аллергические реакции, возникающие в ответ на воздействие вирусов, приводит от поражения слизистых респираторного тракта (респираторный дистресс-синдром, БА, обструктивный бронхит) до повреждения паренхиматозных органов нарушается бронхиальная проходимость, повреждается бронхиальный эпителии в результате изменений в системе цитокинов, выработки гистамина, появления специфического IgE, что приводит к развитию аллергии немедленного либо замедленного типов Сенсибилизации способствуют как антигенные свойства самих вирусов, так и индуцируемое ими угнетение системы интерферона γ (ИФН γ), а также усиление синтеза интерлейкина-4 и IgE. ОРВИ и врождённый иммунный ответ ОРВИ ОРВИ ОРВИ РНК вируса NOD TLRs ОРВИ RIG-I P M2-1 RelA Классический NF-B путь IKK- NS2 NF-B IKK- Альтернативный NF-B путь NF-B2 NF-B2 RelB Генетический полиморфизм P RANTES, TNF- RelA M2-1 T G A A T G NF-B p50 p60 C C G Ядро ИФН 1 и 3 типа, CCL4, CCL3, CXCL10, CXCL8, CCL11, MCP-1, CCL5 Интерфероны Лиганд Название Локализация Рецептор Рецептор гена цепь 1 цепь 2 IFN- 9p21+3(T) IFN- 9p21+3(T) IFN- None Тип I IFN- IFN-R1 IFN-R2 9p21+3(C) IFN- 9p21+3(T) IFN- None IFN- 9p21+3(T) Сигнальные пути JakI, Tyk2, StatI, Stat2, Stat3, Stat4, Stat5, Akt, PI3K, NFB, MAPK, PRMTI StatI, Stat2, Stat3, Тип II IFN-γ 12q14 IFN-GR1 IFN-GR2 Stat5, Akt, JakI, Jak2 Тип III (IFN-λ) IL-29 IL-28A IL-28B 19ql3+2(T) 19ql3+2(T) 19ql3+2(C) JakI, Tyk2, IL-28R1 IL-10R2 StatI, Stat2, Stat3 Stat5 Адаптивный иммунный ответ на ОРВИ ОРВИ ОРВИ ОРВИ ОРВИ Уничтожение инфицированных клеток ДК e.g. TNF, CCL5Провоспалительные медиаторы CCL11, ИФН 1 и 3 типа Мф Миграция ДК CD80, CD86 ПМЛ НК MHC I MHC II CD8+ ЭО CTL CD4+ Treg ИФНα/β, ИФН, Ил-2, Ил-4,Ил-5, Ил-9,Ил-12 Тх2 Тх1 Память B Память Th17 Память Цитокины Бронхиальная астма и ОРВИ Mallia P., Johnston SL., CHEST 2006; 130:1203–1210 основные механизмы обострения БА при ОРВИ вирусиндуцированная аллергия; воспаление, приводящее к обструкции и нарушению местных факторов защиты, что сопровождается увеличением поступления ингаляционных аллергенов; изменение иммунологической реактивности организма Продукция ИФН-, ИФН- и ИФН- у больных бронхиальной астмой В мононуклеарных клетках периферической крови больных бронхиальной астмой, инфицированных РСВ ex vivo, снижена продукция ИФН- по сравнению со здоровым контролем K. Gehlhar et al Clin. Exp. Allergy., 2006 Эпителиальные клетки больных бронхиальной астмой, инфицированные риновирусом 16 ex vivo, продуцировали пониженный уровень ИФН- по сравнению со здоровыми индивидуумами P.Wark et al J.Exp. Med., 2005 Уровень сывороточного ИФН-γ был значительно понижен у детей с тяжелыми приступами бронхиальной астмы, вызванными ОРВИ Kato et al Int Arch Allergy Immunol. 2011 При риновирусной инфекции у больных бронхиальной астмой наблюдается пониженный уровень секреции IFN- в БАЛ и клетках респираторного эпителия M.Contoli et al Nat. Med., 2006 Выводы • ОРВИ обладают различными стратегиями ухода от иммунного ответа • Белки РСВ и вируса гриппа активно взаимодействуют с компонентами врожденного иммунитета, значительно ослабляя интерфероновый ответ • Заместительная терапия препаратами рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферонов и препаратами модифицирующими, функции нативных интерферонов является патогенетически-обоснованной Механизмы, обеспечивающие клинически важные функции интерферона Противовирусная функция Иммуномодулирующая функция Блокирование проникновения вируса Активация макрофагов и NК клеток Блокирование «раздевания» вируса Активация Т-хелперов и Тцитотоксических лимфоцитов Подавление синтеза мРНК Усиление экспрессии рецепторов(FeR, ConAR, цитокинов, гормонов) Подавление синтеза белков Усиление экспрессии антигенов(HLA 1, 2, B2 микроглобулин, раковый эмбриональный антиген) Активация апоптоза инфицированных клеток Индукция иммуннорегуляторных белков Преимущества индукторов интерферонов перед интерферонами Синтез ИФН при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом на физиологическом уровне, что предотвращает побочные эффекты, наблюдаемые при передозировке ИФН Не обладают антигенностью Вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах Обладают низкой токсичностью Ф.И.Ершов, Антивирусные препараты, справочник, 2-е издание, Москва, 2006, стр.46 Индукторы ИФН- это разнородное по составу, способные вызывать в организме образование собственного (эндогенного) интерферона в разных пропорциях лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга. Химическая природа Синтетические соединения Препараты Флуореноны Амиксин Акридононы Циклоферон, Неовир Пуриновые Изопринозин производные Природные соединения Релиз-активные антитела к ИФН Полифенолы Кагоцел, Мегосин Двуспиральные РНК Ларифан, Ридостин ИФН - гамма Эргоферон Анаферон Противовирусный препарат c противовоспалительной и антигистаминной активностью Релиз - активная форма: антител к гамма - интерферону Состав препарата Эргоферон Релиз - активная форма: антител к гамма - интерферону антител к CD4 антител к гистамину Релиз - активные антитела получаются в результате специальной технологической обработки исходных антител и обладают особой фармакологической активностью, называемой релиз - активностью. Действие антител к ИФН-γ изменение конформации молекулы ИФН-γ повышение вирус-индуцированной продукции ИФН-γ и -α повышение функциональной активности ИФН-γ повышение эффективности связывания ИФН-γ с рецептором плацебо Л.В. Осидак 2006 анаферон О.И. Эпштейн 2013; Е.С. Жавберт 2014 противовирусное действие (вирус гриппа А/California/07/09 (H1N1)v) V .V. Zarubaev, Antiviral Research, 2012 Состав и механизм действия ЭРГОФЕРОНА Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эргоферон (таблетки для рассасывания). Регистрационное удостоверение ЛСР-007362/10, 29.07.10. Эргоферон повышает уровни индуцированной продукции интерферонов -альфа и -гамма и нормализует уровень гистамина Уровень гистамина в период реконвалесценции, мкмоль/л Индуцированная продукция ИФН, пг/мл Эргоферон Контроль 1 400 норма 0,18-0,9 мкмоль/л 330,5*≠ 0,91 300 183,5 180,6 200 100 38,4 40,1 0,8 0,67* 153,4 0,6 60,1*≠ 25,7 0 I II ИФН-альфа I II ИФН-гамма 0,4 Эргоферон Контроль I – до лечения В разгар ОРВИ уровень гистамина существенно выше : 1,34 II - после лечения мкмоль/л, р<0,05 *р<0,05, различия достоверны в пределах группы до и после лечения Веревщиков В.К., Антибиотики и химиотерапия, 2011, том 56, 9-10, с.23-26 ≠р<0,05, различия достоверны в сравниваемых группах Веревщиков В.К., Антибиотики и химиотерапия, 2011, том 56, 9-10, с.23-26 Противовоспалительное и антигистаминное действие уменьшение воспаления, вызванного каррагенином подавление воспалительных эффектов гистамина В.И. Агафонов,_Н.В. Бельская,_М.Г. Данилец_и_др. Механизмы действия Эргоферона Противовирусный: повышает продукцию интерферонов альфа и гамма (ИФН-α и -γ), усиливает чувствительность рецепторов к ИФН-γ. За счет синергичного влияния на систему ИФН и систему CD4 клеток, Эргоферон обладает усиленной противовирусной активностью Противовоспалительный: регулирует инфекционно-воспалительный процесс, снижает отек, гиперемию и спазм гладкой мускулатуры за счёт нормализации соотношения Н1 и Н2 эффектов гистамина регулирует инфекционно-воспалительный процесс за счёт нормализации Тх1 и Тх2 зависимых иммунных реакций в организме и их цитокинов Противоаллергический: снижает вероятность обострения аллергических заболеваний на фоне ОРВИ за счет нормализации баланса Тх1 и Тх2 зависимых иммунных реакций в организме и их цитокинов снижает вероятность обострения аллергических заболеваний на фоне ОРВИ за счет антигистаминного эффекта Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эргоферон (таблетки для рассасывания). Регистрационное удостоверение ЛСР-007362/10, 29.07.10. Изучение эффективности Эргоферона на модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией Экспериментальная модель: Овальбумин-индуцированная бронхиальная инфицированных риновирусом 16 астма у мышей линии Balb/c, Сенсибилизация: 50 мкг овальбумином в объеме 200 мкл, абсорбированном на 2 мг гидроксида алюминия, однакратно за 12 дней до заражения. 50 мкг овальбумином в объеме 30 мкл интраназально в течение трех дней (дни 2, 1 и 0) Инфицирование: 50 мкл риновируса 16 (2.5x106 TCID50) интраназально на день 0 Режим внесения препаратов: • Эргоферон – 0,2 мл/мышь дважды в сутки, начиная с момента сенсибилизации и в течение 4 суток после инфицирования • Mab к ICAM-1 – 100 мкг/мышь за 2 часа до инфицирования • Контроль (плацебо) – 0,2 мл/мышь дважды в сутки, за 5 суток до и в течение 4 суток после инфицирования Отчет по протоколу MMH 01 от 12/03/2012; Imperial College London (Великобритания), 2012; подготовка публикации Изучение эффективности Эргоферона на модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией IFN g e n e e x p re s s io n 10 ИФНγ 4 ИФНβ * IF N gИФНβ e n e e x p r e s s io n reMab fe re n cкe 1 .5 1 0 5 1 .0 1 0 5 5 .0 1 0 4 * ## MICAM-1 MH 10 3 Эргоферон IF N / l c D N A IF N / l c D N A dПлацебо iluent 10 2 d ilu e n t Плацебо Mab re fe reкnICAM-1 ce Эргоферон MMH 10 1 0 8 16 24 32 h o u rsпосле a fte r in fe c tio n часы заражения 40 48 0 0 8 16 24 32 40 48 часыh после o u rs a инфицирования fte r in fe c tio n Отчет по протоколу MMH 01 от 12/03/2012; Imperial College London (Великобритания), 2012; подготовка публикации Изучение эффективности Эргоферона на модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией Титр риновируса 16 в легких мышей Уровень экспрессии мРНК ИФНβ в легких мышей 90000 IF N g ИФНβ e n e e x p r e s s io n 80000 1 .5 1 0 5 1 .0 1 0 5 5 .0 1 0 4 * ## 70000 IF N / l c D N A TCID50/мл 60000 50000 40000 30000 20000 d ilu e n t Плацебо Mab re fe rкe ICAM-1 nce Эргоферон MMH 10000 0 0 Плацебо растворитель MAb к ICAM-1 Эргоферон 0 8 16 24 32 40 часыhпосле o u r s инфицирования a fte r in fe c tio n Отчет по протоколу MMH 01 от 12/03/2012; Imperial College London (Великобритания), 2012; подготовка публикации 48 Изучение эффективности Эргоферона на модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией Количество клеток в (БАЛ)* Количество лимфоцитов в БАЛ T o ta l B A L c e lls L y m p h o c y te s Mab R e fe reкnICAM-1 ce Эргоферон 15 MMH D liu e n t + P B S 10 R e fe re n c e + P B S M M H + PBS 5 ††† 5 D ilu e n t Плацебо *** 4 (х1055) клетки c e lls (x 1 0 ) 5 5 клетки e ll s )( x 1 0 ) A L c(х10 T o t a l BБАЛ 20 D ilu e n t Плацебо Mab R e fe к r eICAM-1 nce Эргоферон E r g o fe r o n 3 2 1 0 0 0 8 24 48 144 D6 timпосле e p o s t-in fe c tio n время заражения * в БАЛ подсчитывали макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы и лимфоциты 0 8 24 48 144 h o u rпосле s a f t e заражения r in f e c t io n часы *** p<0.001 – значимые отличия (Mab к ICAM-1 и плацебо); ††† p<0.001 – значимые отличия (Эргоферон и плацебо). Отчет по протоколу MMH 01 от 12/03/2012; Imperial College London (Великобритания), 2012; подготовка публикации Изучение эффективности Эргоферона на модели экспериментальной IgE-зависимой бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией Экспрессия генов ИФНγ и уровень продукции ИЛ-6 в БАЛ мышей с OVA-индуцированной бронхиальной астмой и зараженных риновирусом 16 IF N g e nИФНγ e e x p r e s s io n 10 Уровень ИЛ-6ILв-6БАЛ * 4 Плацебо re fe re n c e Mab к MMH ICAM-1 Эргоферо н 10 3 10 2 10 1 0 8 16 24 32 h o u rs после a fte r in fe c tio n часы заражения 40 48 IL - 6 ( p g /m l ) IF N / l c D N A d ilu e n t 1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 DПлацебо ilu e n t ** RMab e fe r eкn ICAM-1 ce EЭргоферон r g o fe r o n # 0 10 20 30 40 50 60 h o u после r s a f t e rзаражения in f e c t io n часы **p<0.01 – значимые отличия (Эргоферон и плацебо); # p<0.05 – значимые отличия (Эргоферон и плацебо). Отчет по протоколу MMH 01 от 12/03/2012; Imperial College London (Великобритания), 2012; подготовка публикации Выводы Дефицит продукции интерферонов является важным патогенетическим фактором вирус-индуцированных обострений бронхиальной астмы Эргоферон является модификатором естественной активности интерферонов Показана противовирусная активность препарата Эргоферон на экспериментальной модели инфицирования РСВ и риновирусом 16 in vitro Показана терапевтическая активность препарата Эргоферон на модели инфицирования мышей вирусои гриппа А, а также на экспериментальной IgE-зависимой модели бронхиальной астмы, осложненной риновирусной инфекцией Лечение ОРВИ у пациентов, имеющих хроническую бронхо-легочную патологию Число исследований: 4 Клинические базы: КГМУ (Казань), НГМУ (Новосибирск), ВГМУ (Волгоград), СГМУ (Саратов) Общее число участников: более 350 пациентов Возраст: 30 – 70 лет Виды исследований: • сравнительные рандомизированные – 2 • сравнительные нерандомизированные – 2 Лечебная эффективность Анаферона при ОРЗ у больных с БА и ХОБЛ Продолжительность основных симптомов * - p<0,05 Куделя Л.М. и др., 2007, 2008, 2012. Эргоферон уменьшает длительность симптомов ОРВИ и быстро нормализует температуру тела «Открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование эффективности и переносимости Эргоферона в лечении ОРВИ у взрослых». Количество участников: 77 Возраст: 40-60 лет Длительность симптомов ОРВИ в группах, дни Динамика средней температуры тела в группах на фоне терапии, ◦С эргоферон Эргоферон 39,0 Контроль 38,5 7,4 5,9 3,8* 5,9 38,3 38,0 37,8 5,1 3,7* 2,5* 6,4 5,8 5,2 контроль 3,5* 3,4* 2,2* 37,5 37,4 3,1* 37,3* 37,0 36,9* 36,5 36,7* 36,0 1 2 3 4 5 *р <0,05 Степанищева Л.А., Доктор. Ру, 2012, специальный выпуск ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» МЗ РФ Доли пациентов с нормальной температурой тела Грипп* 96% 96% УТРО 100% 80% 79% 80% 65% 60% 52% 40% 31% 28% 20% 0% 0% 0% 1 2 3 4 5 96% 94% ВЕЧЕР 100% 83% 80% 57%59% 60% 33% 35% 40% 20% 79% 5% 7% 0% 1 2 Эргоферон 3 Сутки 4 5 Осельтамивир Значимое различие между группами на всем временном отрезке, включающем пять пар измерений, по критерию Cochran-Mantel-Haenszel: * χ²=7,1; p=0,008; ** χ²=4,1; p<0,05 Аверьянов А.В. И соавт, Антибиотики и Химиотерапия, 2012, №7-8 Эргоферон снижает потребность в использовании жаропонижающих препаратов Грипп* 60% 52% 50% 50% 40% 30% 22% 17% 17% 13% 20% 10% 4% 3% 4% 3% 0% 1 2 Эргоферон 3 Сутки 4 5 Осельтамивир * Частота использования антипиретиков в группе Эргоферона в 1,3 раза ниже на вторые сутки : χ2=3,5; р=0,063). ** Значимые различия по результатам частотного анализа (χ2(1)= 5,1; p=0,024). Аверьянов А.В. И соавт, Антибиотики и Химиотерапия, 2012, №7-8 Эргоферон купирует основные респираторные симптомы гриппа на 3-и сутки лечения, сопоставимо с осельтамивиром (баллы) Эргоферон vs Осельтамивир Аверьянов А.В. И соавт, Антибиотики и Химиотерапия, 2012, №7-8 дифференцированный подход к применению релиз-активных противовирусных препаратов Анаферон: • эффективное и безопасное лечение ОРВИ у пожилых и ослабленных пациентов, а также, больных с хронической патологией • профилактика ОРВИ у всех категорий пациентов Эргоферон: • усиленная противовирусная терапия для полной элиминации вируса • комплексное лечение на всех этапах инфекции, не зависимо от времени обращения пациента Структура заболеваемости ОРВИ в группах больных с БА и ХОБЛ (средний возраст 43,4±1,5 лет) * * * Анаферон (n=57) Контроль (n=32) * - различия между аналогичными показателями в группах статистически значимы, p<0,001 Копылов А.Н. и др. 2008 г. ИТАК АНАФЕРОН: эффективен и безопасен для профилактики ОРВИ и гриппа, включая пациентов из групп высокого риска, больных с хронической патологией бронхолегочной системы и ЛОР-органов Профилактический прием Анаферона позволяет существенно снизить заболеваемость : гриппом - в 2,7 и ОРВИ - в 1,9 раза у здоровых взрослых и в 3 раза у лиц с хроническими заболеваниями легких Применение Анаферона повышает профилактическую эффективность вакцинации в 4,4 раза Лечение ОРВИ у больных с БА 1 Противовирусная терапия: Эргоферон, анаферон 2 Лечение бронхиальной астмы Бронхолитики (модификация способа доставки) Карбоцистеин или амброксол ИГКС , возможно через небулайзер или /+ LABA Кому рекомендовать Эргоферон? Всем пациентам для лечения Гриппа и ОРВИ любой этиологии А также: Гриппа и ОРВИ у пациентов с хроническими болезнями легких (БА, ХОБЛ) В составе комплексной терапии внебольничной пневмонии на фоне ОРВИ или гриппа СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! БУДЬТЕ ЗДОРОВЫ ! Доклинические исследования ИПФIII+ПО Была показана противовирусная активность лекарственного средства в отношении вируса везикулярного стоматита in vitro и респираторно синцитиального вируса in vivo, что свидетельствует об универсальном противовирусном эффекте препарата, ИПФIII+ПО активирует гены противовирусной защиты Доклинические исследования продемонстрировали безопасность разработанного лекарственного средства не выявили эмбриотоксических, мутагенных, тератогенных, иммунотоксических и аллергизирующих свойств у разработанного препарата Подана заявка на выдачу патента РФ. Номер заявки 2012127176. Дата подачи заявки 29.06.2012. Название «Способ очистки рекомбинантного белка ИПФ III»
