Презентация - insysbio.ru
advertisement
Моделирование динамики нейтрофилов в присутствии факторов выживания Евгений Метелкин Глеб Спешилов Алексей Уваровский Институт системной биологии, Москва Нижний Новгород 2012 Участие нейтрофилов в иммунном ответе. Разрешение воспаления Взаимодействие между различными иммунными клетками при воспалении Степень воспаления в инфицированной области может зависит как от активации нейтрофилов, так и от их количества Качественное и количественное описание регуляции количества иммунных клеток важно для понимания процессов регуляции иммунного ответа в условиях здорового организма, инициации, протекания и разрешения воспаления, а также для объяснения хронических аутоиммунных реакций. Спонтанный апоптоз нейтрофилов Geering, B., & Simon, H.-U. (2011). Peculiarities of cell death mechanisms in neutrophils. Cell death and differentiation, 18(9), 1457-1469. Спонтанный апоптоз является основным средством регуляции численности нейтрофилов, хотя его детальный механизм до конца не изучен. Цель работы • Построить математическую модель динамики популяции нейтрофилов при наличии факторов выживания. • Предсказать динамику популяции в условиях внешнего притока нейтрофилов. Экспериментальные данные для верификации модели IL-1b control Colotta, F., Re, F., Polentarutti, N., Sozzani, S. & Mantovani, a Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products. Blood 80, 2012-20 (1992) Измерены кривые выживаемости нейтрофилов в пробирке при различных концентрациях факторов выживания: IL-1b, GM-CDF, G-CSF, M-CSF, IFN-g, G-CSF, LPS, M-CSF Использование модели Гомперца для описания популяции нейтрофилов Вероятность гибели нейтрофила согласно «стандартной» (экспоненциальной) модели Модификация описания вероятности гибели с использованием компоненты «старения» Уравнение: Начальные условия: 𝑁 𝜏, 0 = 𝑁0 𝜏 𝜏 – возраст клетки; 𝑁 𝜏, 𝑡 - функция распределения клеток по возрастам; 𝑣 𝜏 - функция притока клеток в систему; 𝑘𝑖 - параметры, характеризующие выживаемость. Общее решение: Измеряемая величина: +∞ 𝑛 𝑡 = 𝑁 𝜏, 𝑡 𝑑𝜏 −∞ Критерии выбора и оптимизации модели для замкнутой системы 𝑣 𝜏 =0 𝑁 𝜏, 𝑡 = 𝑁0 𝜏 − 𝑡 exp −𝑘0 𝑡 − 𝑘1 𝑘 𝜏 𝑒 2 1 − 𝑒 −𝑘2𝑡 𝑘2 GNU scientific library Решение уравнения выживаемости для замкнутой системы DBSolveOptimum 𝑁0 𝜏 = 𝑛0 𝛿(𝜏 − 𝜏0 ) Возможный выбор начальных условий: нормальное либо «монохромное» распределение 𝑝𝑗 𝑘 = 𝑝𝑘 , 𝑘: 0,1,2, ∀𝑗 R-project Возможности для структурной вариабельности модели (исследование вложенных моделей) 𝑒𝑥𝑝 𝑦𝑖𝑗 𝑅𝑆𝑆 𝑝𝑗 = В итоге получаем 15 вариантов структурных моделей, включая экспоненциальную модель 𝑗 𝑖 − 𝑚𝑜𝑑𝑒𝑙 𝑦𝑖𝑗 (𝑝𝑗 ) 𝜎𝑖𝑗2 2 𝑅𝑆𝑆 𝑜 = 𝑚𝑖𝑛 𝑅𝑆𝑆( 𝑝𝑗 ) 𝑝𝑗𝑜 = arg min 𝑅𝑆𝑆( 𝑝𝑗 ) Критерии, которые использовались для численной оптимизации набора параметров Оптимальная модель выживаемости нейтрофилов Сравнение моделей: 15 структурно различных моделей сравнивались между собой для выбора оптимального описания n – число экспериментальных точек p – число свободных параметров системы f – число степеней свободы (n-p) RSS – величина невязки AIC – информационный критерий Акаике BIC – информационный критерий Байеса (Шварца) 𝐴𝐼𝐶 = 2𝑝 − 2𝑙𝑛 𝐿 = 2𝑝 + 𝑅𝑆𝑆 𝐵𝐼𝐶 = 𝑝 ∙ 𝑙𝑛 𝑛 − 2𝑙𝑛 𝐿 = 𝑝 ∙ 𝑙𝑛 𝑛 + 𝑅𝑆𝑆 На этом этапе была выбрана структурная модель, наилучшим образом описывающая экспериментальные данные. Параметр k0 – лишний. Экспериментальные значения и результаты оптимальной модели, соответствующая различным концентрациям факторов выживания Проблема идентифицируемости. Преобразование параметров Критерий для оценки 95% доверительного интервала значений параметров Пространство оптимальных параметров. Точки показывают пару значений, укладывающихся в 95% доверительный интервал оптимальных значений. Зависимость функции невязки от значений параметров при фиксированной концентрации фактора выживания 200 2 Преобразование параметров для перехода к независимым параметрам Выбор преобразований параметров позволил избавиться от зависимости параметров. 20 0.2 Пространство новых параметров x, β в оптимальной области при различных концентрациях IL-1b (U/ml). Описание зависимости параметров от концентраций факторов выживания β x Интерполяционные зависимости для описания параметра х от концентрации факторов выживания Интерполяционные зависимости для описания параметра β от концентрации факторов выживания На основе перебора 12 различных функций было предложено описание зависимости ключевых параметров от концентраций факторов выживания. Динамика популяции нейтрофилов в неизолированной системе 𝑣 𝜏 = 𝑣0 𝛿 𝜏 − 𝜏1 Простейшие условия притока нейтрофилов соответствуют притоку клеток одинакового возраста 𝑥 𝑁𝑆𝑆 𝑘1 𝑘 𝜏 𝑘1 𝑘 𝜏 2 𝜏 = lim 𝑁 𝜏, 𝑡 = 𝑣𝑥 exp −𝑘0 𝜏 − 𝑒 exp −𝑘0 𝜏1 − 𝑒 2 1 𝐻 𝜏 − 𝜏1 𝑡→∞ 𝑘2 𝑘2 Стационарное решение, соответствующее длительно сохраняющимся условиям 𝑥 𝑛𝑆𝑆 ∞ = 𝑣𝑥 0 exp −𝑘0 𝑠 − 𝑘1 𝑘 𝜏 𝑘 𝑠 𝑒 2 1 𝑒 2 −1 𝑘2 𝑑𝑠 Количество клеток всех возрастов в неизолированной системе Динамика изменения профиля нейтрофилов при скачкообразном изменении условий 𝑛2 𝑡 = = 𝑣1 ∞ exp 𝑡 −𝑘01 𝑠 𝑘11 𝑘 1 𝜏1 − 𝑘1 𝑒 2 1 2 1 1 𝑒 𝑘2 𝜏1 −1 𝑑𝑠 + 𝑣2 𝑡 exp 0 −𝑘02 𝑠 − 𝑘12 𝑘 2 𝜏2 𝑒 2 1 𝑘22 2 2 𝑒 𝑘2 𝜏1 − 1 ds Предсказание динамики нейтрофилов в области воспаления при изменении условий. Разрешение воспаления Инициация воспаления: изменение возрастного профиля нейтрофилов при увеличении концентрации IL-1b c 0 до 100 U/ml Изменение количества нейтрофилов в открытой системе при скачкообразном увеличении концентрации IL-1b c 1 до 30 U/ml Разрешение воспаления: изменение возрастного профиля нейтрофилов при уменьшении концентрации IL-1b от 100 до 0 U/ml Изменение количества нейтрофилов в открытой системе при скачкообразном уменьшении концентрации IL-1b c 30 до 1 U/ml Результаты • Показано, что модель учитывающая компоненту Гомперца дает более адекватное описание выживаемости нейтрофилов, чем экспоненциальная модель. • На основе подхода Гомперца построена и верифицирована математическая модель спонтанного апоптоза нейтрофилов как для замкнутой системы, так и системы с притоком. • На основе экспериментальных данных определены параметры модели и предложено описание зависимости параметров от концентрации цитокинов (факторов выживания). Применимость модели Модель может применяться для: • описания динамики нейтрофилов в крови или отдельных тканях как в условиях инициации, так и разрешения воспаления; • моделирования патологических состояний организма: ХОБЛ, ревматоидный артрит, нейтрофилии и прочих аутоиммунных заболеваниях; • разработки и оптимизации экспериментальных протоколов для выявления и численного описания влияния лекарственных средств на спонтанный апоптоз нейтрофилов.
