Лечение и профилактика резистентности HBV - congress

Профилактика и лечение
резистентности HBV
В.А.Исаков
д.м.н., профессор
Руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии
ГУ НИИ Питания РАМН, Москва
Клинические последствия
резистентности
• Утрата клинических преимуществ
– Уменьшение частоты сероконверсии HBeAg[1]
–
Прогрессирование гепатита по данным биопсии печени[2]
– Увеличение частоты прогрессирования болезни[3]
–
–
Декомпенсация цирроза печени[4,5]
Увеличенный риск обострения гепатита после
трансплантации печени и отторжения транспланта[6]
• Потенциальное влияние на здоровье популяции
–
Передача резистентного штамма вируса[7]
– Мутации в гене HBsAg птенциально могут вызывать
снижение чувствительности к вакцине[8]
1. Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag JL, et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw YF, et al. N Engl J Med.
2004;351:1521-1531. 4. Yuen MF, et al. J Hepatol. 2003;39:850-855. 5. Nafa S, et al. Hepatology. 2000;32:1078-1088. 6. Mutimer D, et al. Gut.
2000;46:107-113. 7. Thibault V, et al. AIDS. 2002;16:131-133. 8. Torresi J, et al. Virology. 2002;293:305-313.
3
Какие факторы влияют на
резистентность?
z
«Мощность противовирусного препарата» –
подавление вирусной репликации в степени,
препятствующей появлению новых мутаций
z
«Генетический барьер» - количество и вид
последовательных мутаций, приводящих к
уменьшению чувствительности вируса к
препарату
z
Способность вируса к репликации на фоне
действия противовирусного средства
z
Приверженность больного к лечению
Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9:679–693.
Недостаточное подавление репликации
вируса способствует формированию
резистентности к препарату
Начало лечения
Чувствительный штамм вируса
Естественно встречающиеся варианты вируса
Вирусная нагрузка
Резистентный штамм вируса
Неполная супрессия 1,2
- Неадекватная мощность препарата
- Неадекватные уровни лекарственного
средства
- Неадекватное приверженность к лечению
- Существующая ранее устойчивость
Время
Fung SK и Lok ASF. Antivir Ther 2004 9:1013–
1026.
Locarnini S, et al., Antivir Ther 2004;9:679–693.
Максимальное подавление репликации
вируса предупреждает появление
резистентных штаммов
Начало лечения
Чувствительный штамм вируса
Вирусная
нагрузка
Естественно встречающиеся варианты вируса
Максимальная супрессия = минимальная устойчивость
Время
Locarnini S. J Hepatol 2003;39:S124–S132.
5
Неопределяемый уровень HBV ДНК у
HBeAg(+) пациентов, ранее не получавших лечения
LVD
ADV
ETV
<1000 коп/
коп/мл
<300 коп/
коп/мл
Больные с неопределяемым уровнем (%)
<300 коп/
коп/мл
1
2
1
2
3
1
2*
3*†
3*†
4†
5†
LdT
TDF
ПЦР отриц.
отриц.
1
2
<400 коп/
коп/мл
1
2
Длительность лечения (годы)
†пациенты получали по 1 мг энтекавира в течение 3-5 лет лечения
1. Lai CL, N Eng J Med. 2007; 357:2576-2588; 2. Marcellin P, et al. 40th EASL Meeting 2005, Paris, France. Oral presentation. J Hepatol. 2005;42:31-2 (Abstract 73); 3. Chang TT, et al. N Eng J Med. 2006;
354:1001-10. 4. Gish R, et al. Gastroenterology 2007;133:1437–1444 5. Chang TT, et al. J Gastroenterol and Hepatol. 2006; 21(suppl 1): A33. Abstract 103.; 6. Chang TT, et al. 57th AASLD, 2006, Boston, USA; oral
presentation 119. 7. Lau GKK, et al. N Eng J Med. 2005; 352:2682-95; 8. Janssen H, et al. Lancet. 2005; 365:123-9; 9. Heathcote et al. Hepatology. 2007;46(4)(suppl 1): 861A. Abstract LB6; Han S, et al. 58th
AASLD; 2–6 November 2007; Boston, USA. Poster 938
Резистентность к производным
нуклеоз(т)идов у ранее не леченных
пациентов
Резистентность к ЭТВ
Частота возникновения резистентности, %
Резистентность к АДФ
Резистентность к ЛАМ
Резистентность к ТЛБ
Резистентность к ТНФ
80
71%
60
ЛАМ
40
29%
ТНФ – 0%
21,6%
20
АДФ
ТЛБ
< 2%
ЭТВ
0
1
2
3
4
5
Годы терапии
Colonno et al., 2007 EASL
Lai C-L, et al. Clin Inf Dis 2003; 36:687–696
Standing D. et al., DDW 2007 abstract S1781
Hadziyannis SJ, et al.,Gastroenterology. 2006;131(6):1743-51
8
Генетический барьер и его значение
ЛВД/ТЛБ-устойчивый вирус
Вирус дикого типа
ЛВД/ТЛБ
204 ± 180
АДФ-устойчивый вирус
ЭТВ-устойчивый вирус
АДФ
236 + / или 181
184 или 202 или 250
180
180
ЛВД
204
ЭТВ
204
?
?
ЭТВ*
?
?
* У нелеченных ЛВД пациентов больных в течение 144 недель лечения энтекавиром резистентность
отмечена у 1 пациента (одновременное появление 204+180+202)
Colonno R, et al. Hepatology 2006;44(Suppl 1):229A–230A (Abstract 110).
HBV ДНК не определяется (%)
Действительно ли нуклеотидные замены влияют на
исход лечения препаратами высокой мощности и с
высоким генетическим барьером?
100
90
80
88
60
Штамм без мутаций
P = NS
40
Штамм с заменами
(позиции: 181, 202, 204, 250)
20
0
0
Пациенты с
риском
3
6
Месяцы терапии
66
60
38
12
7
20
20
10
5
3
Lampertico P, et al. AASLD 2008. Abstract 896.
9
12
Как начинать терапию чтобы
предупредить или свести к минимуму
резистентность?
•
Необходимо стремиться к снижению уровня ДНК ВГВ настолько
насколько это возможно (идеально ниже порога определения
методом ПЦР в реальном времени (10−15 IU/ml)), так как
обеспечение должного уровня вирусологической супрессии
способствует биохимической ремиссии, гистлогическому
улучшению и предотвращению развития осложнений.
•
Наиболее мощные противовирусные препараты с оптимальным
профилем резистентности, т.е. Тенофовир или энтекавир
следует использовать в качестве препаратов первой линии в
виде монотерапии (A1).
•
Еще недостаточно данных чтобы сказать, что комбинированная
терапия дает лучшие результаты у нелеченных пациентов,
получающих энтекавир или тенофовир (C1). В настоящее время
проводятся исследования.
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
10
11
Модель течения вирусного гепатита В
на фоне лечения
Восстановлени
е репликации
вируса
Обострени
егепатита
1 log10
Самый низкий уровень
АЛТ (МЕ/Л)
ДНК HBV (log10 копии/мл)
Обнаружение
генотипической
резистентности
норма
Противовирусное лекарственное средство
Время
Lok A et al. Program of the 2006 Management of Hepatitis B Virus Meeting, 2006, Bethesda, USA.
12
Важнейшая цель лечения:
Выраженное и длительное подавление репликации вируса....
…снизит вероятность дальнейшего прогрессирования болезни
и появления резистентности вируса.
Lok & McMahon, Hepatology 2007
Pawlotsky et al., Gastroenterology 2008
Keeffe et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2007
Hoofnagle et al., Hepatology 2007
13
Типы ответа на лечение аналогами
нуклеоз(т)идов
Тип ответа
Вирусологический ответ
ДНК HBV не определяется с
помощью ПЦР в реальном времени
в течение 48 недель лечения
Первичное отсутствие ответа
Снижение ДНК HBV менее чем на 1
log10 IU/ml по сравнению с
исходным в течение 3 месяцев
терапии.
Частичный вирусологический ответ
Снижение ДНК HBV более чем на 1
log10 IU/ml, но определяемое ПЦР в
реальном времени.
Восстановление репликации вируса
Подтвержденное увеличение ДНК
HBV более чем на 1 log10 IU/ml по
сравнению с наименьшим уровнем
на фоне лечения
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
14
Первичное отсутствие ответа
• Первичное отсутствие ответа редко наблюдается при
лечении ламивудином, телбивудином, энтекавиром
или тенофовиром.
• При первичном отсутствии ответа важно проверить
приверженность больного к лечению.
– Если приверженность больного к лечению
подтверждена, определение возможных мутаций
вируса, связанных с резистентностью поможет
выработать стратегию дальнейшего лечения,
которая должна быть основана на ранней замене
препарата на более мощный, который активен в
отношении резистнетного штамма HBV (B1).
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
Ответ на 24 неделе лечения
Ламивудином предсказывает риск
развития резистентности в дальнейшем
Связь между резистентностью к ламивудину и ДНК HBV на 24 неделе
(медиана наблюдения: 29.6 месяцев)
Резистентность к ламивудину (%)
100
N = 159 HBeAg-позитивных пациентов
80
64
60
40
20
32
8
13
0
≤ 40
≤ 2,000
≤ 20,000
> 20,000
ДНК HBV на 24 неделе (IU/mL)
Yuen MF, et al. Hepatology. 2001;34:785-791.
Ответ на 24 неделе лечения
Телбивудином предсказывает
результат лечения
Эффективность к неделе 104 у 921 HBeAg-положительного больного (Исследование GLOBE)
ПЦР ДНК HBV -
100
80
78
Ответ на 104 неделе (%)
80
61
60
60
34
40
20
46
40
12
0
39
19
20
6
0
Нормализация АЛТ
100
80
Сероконверсия HBeAg
100
81
100
78
80
65
60
45
60
40
40
20
20
0
0
PCR-
> 200
2002000
Восстановление репликации
> 2000
25
29
30
> 200
2002000
> 2000
4
PCR-
Уровень ДНК HBV в сыворотке на 24 неделе (IU/mL)
Zeuzem S, et al. AASLD 2007. Abstract 994.
Ответ на 24 неделе лечения не может быть
фактором прогноза резистентности для
препаратов с высоким генетическим барьером
• Резистентность к энтекавиру составила 1.2% за 5 лет
лечения пацентов ранее не получавших пероральные
противовирусные средства[1]
• Резистентность к тенофовиру не была зарегистрировна в
течение 96 недель лечения[2,3]
–
Больные у которых ДНК HBV обнаруживалась на 24 и 48 неделях
не определялась в дальнейшем на фоне лечения
• Предварительное заключение: для пациентов у которых
ДНК HBV все еще определяется на 48 неделе лечения
энтекавиром или тенофовиром продолжение
монотерапии может быть адекватной мерой, особенно
если вирусная нагрузка продолжает снижаться.
1. Tenny D, et al. APASL 2008. Abstract.
2. Manns M, et al. EASL 2009. Abstract 923.
3. Marcellin P, et al. EASL 2009. Abstract 925.
18
Частичный вирусологический ответ
•
Частичный вирусологический ответ может наблюдаться при лечении
любым аналогом нуклеоз(т)идов.
•
Важно проверять приверженность больного к лечению.
•
У пациентов, получающих ламивудин, адефовир или телбивудин с
частичным вирусологическим ответом на 24 неделе могут быть
применены два варианта модификации терапии:
–
Замена на более мощный препарат (энтекавир или тенофовир) или
–
Добавление более мощного препарата без перекрестной
резистентности (добавить тенофовир к ламивудину или
телбивудину, или добавить энтекавир к адефовиру) (A1).
•
У больных, получающих энтекавир или тенофовир с частичным
вирусологическим ответом на 48 неделе ряд экспертов советуют
добавить второй препарат, чтобы предупредить возникновение
резистентности в дальнейшем (C1).
•
Безопасность таких комбинаций при длительном приеме неизвестна.
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
19
Восстановление репликации вируса
• Восстановление репликации вируса у приверженного
к лечению пациента обусловлено резистентностью
вируса.
• В случае резистентности должно быть начато
адекватное лечение, обладающее максимальным
противовирусным эффектом и минимальным риском
возникновения полирезистентности.
• Следовательно, добавление к лечению второго
препарата без перекрестной резистентности
единственно эффективная стратегия лечения.
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
20
Лечение резистентных форм HBV
Резистентность к
Ламивудину
добавить тенофовир* (B1)
Энтекавиру
добавить тенофовир* (C1)
Телбивудину
добавить тенофовир* (C1)
Тенофовиру
•Резистентность к тенофовиру до настоящего
времени не описана.
•Рекомендуется генотипирование и фенотипирование
в референсной лаборатории для определения
профиля резистентности.
•Энтекавир, телбивудин, ламивудин или
эмтрицитабин могут быть добавлены к терапии* (B1).
*безопасность этих комбинаций при длительном приеме неизвестна
EASL Clinical Practice Guidelines:
Management of chronic hepatitis B
21
Выводы
• Золотые правила, позволяющие избежать
резистентности
– Начинать лечение следует самыми
эффективными (мощными и с высоким
генетическим барьером) препаратами
– Регулярно проверяйте приверженность больного к
лечению
– Определяйте вирусную нагрузку на 12 неделе
лечения и затем каждые 12-24 недели