Классификация ВИЧ

Выездной обучающий семинар
по лечению детей с ВИЧ-инфекцией для врачей-специалистов
Армении, Беларуси, Грузии, Молдовы и Украины
18-20 июня 2013 г.
Классификация ВИЧ-инфекции
Курс организован при поддержке Детского фонда ООН и МАС AIDS Fund
Введение
В этом учебном модуле рассказывается о том,
как
разрабатывались
и
совершенствовались
классификации ВИЧ-инфекции у детей, а также
приводится подробный обзор классификации ВИЧинфекции ВОЗ 2006–2007 гг. [http://www.who.int/hiv/
pub/guidelines/HIVstaging150307.pdf],
основанной
на клинических и иммунологических критериях.
Слушателям следует знать, что этой классификацией
постепенно начинают пользоваться больше стран
по всему миру вместо прежней классификации CDC.
Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования
для окончательного подтверждения правильности
классификации, выделяющей в течении ВИЧ-инфекции
четыре клинические стадии. После пересмотра
иммунологических критериев (процентного содержания
лимфоцитов
CD4
и
абсолютного
количества
лимфоцитов CD4) в зависимости от возраста ребенка
были приняты новые пороговые значения для оценки
тяжести иммунодефицита у ВИЧ-инфицированных
детей.
Результаты
исследований
показывают,
что
величина вирусной нагрузки служит независимым
прогностическим
фактором
прогрессирования
ВИЧ-инфекции у детей, хотя четкого соответствия
между диапазонами уровней РНК ВИЧ и скоростью
прогрессирования ВИЧ-инфекции не выявлено, в
отличие от количественных показателей лимфоцитов
CD4. Кроме того, в этом модуле рассказывается о том,
как пользоваться программой-калькулятором риска
HPPMCS1 и обсуждаются прогностические данные,
полученные в регионах с ограниченными ресурсами.
Задачи обучения
После завершения изучения этого модуля Вы:
составите представление о разных классификациях
ВИЧ-инфекции у детей;
сможете оценить риск прогрессирования
заболевания у конкретного ВИЧ-инфицированного
ребенка;
научитесь правильно интерпретировать значения
прогностических маркеров в условиях ограниченных
ресурсов;
составите представление о наиболее
распространенных оппортунистических инфекциях
у детей;
узнаете, что клинические симптомы
оппортунистических и сопутствующих
инфекций, возникающие в первые 24 недели от
начала приема АРТ, обусловлены воспалительным
синдромом восстановления иммунной системы и НЕ
свидетельствуют о прогрессировании ВИЧинфекции и поэтому НЕ являются основанием для
перехода на новую (вторую) схему антиретровирусной
терапии.
Классификация ВИЧ-инфекции у детей
До 2006 года по всему миру применялись две разные
классификации
ВИЧ-инфекции:
классификация
Центров по контролю и профилактике заболеваний
(Centres For Disease Control, CDC), принятая в 1994
году(1), и классификация Всемирной организации
здравоохранения [http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/
HIVstaging150307.pdf](2). У каждой классификации были
свои недостатки: классификация CDC подразумевала
наличие арсенала сложных специализированных
методов диагностики и не включала распространенные
проявления ВИЧ-инфекции, наблюдаемые в регионах
с ограниченными ресурсами. В классификацию ВОЗ
был включен довольно узкий спектр клинических
проявлений и совсем не учитывались показатели
иммунного статуса. Эти классификации применялись
для оценки эффективности антиретровирусного
лечения у детей в клинических и когортных
исследованиях. Об этих классификациях следует
знать, поскольку они упоминаются во многих
публикациях и используются в текущих клинических
исследованиях,
причем
исследователи,
скорее
всего, не будут переходить на использование новой
классификации в ходе исследования. В 2006 году
ВОЗ опубликовала обновленную классификацию
ВИЧ-инфекции, составленную при участии экспертов
международного уровня(3). Эта классификация,
скорее всего, постепенно заменит существующую
классификацию CDC и старую классификацию ВОЗ.
Иммунологические критерии, пересмотренные с учетом
расширения знаний о прогностической значимости
показателей количества лимфоцитов CD4 (процентного
содержания и абсолютного количества), должны без
промедления внедряться в клиническую практику.
При этом у детей старше 5 лет сейчас рекомендуется
измерять абсолютное количество, а не процентное
содержание лимфоцитов CD4. Обратите внимание на
то, что величины риска прогрессирования заболевания
и наступления смерти были рассчитаны на основании
данных когортных исследований, проводимых в Европе
и США. Неудивительно, что у детей, проживающих
в регионе с ограниченными ресурсами, величины
риска наступления смерти в ближайшие 12 месяцев,
соответствующие указанным диапазонам показателей
количества или процентного содержания лимфоцитов
CD4, намного выше(4).
1. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study — Объединенное исследование прогностических маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей
3
Классификация CDC 1994 года
Классификация ВИЧ-инфекции у детей младше 13 лет, разработанная CDC, была пересмотрена в 1994 году, когда
еще не появились методы измерения уровня виремии ВИЧ в плазме крови(1).
По этой классификации определялась клиническая категория ВИЧ-инфекции (N, A, B или C) в зависимости от наличия
определенных клинических проявлений (см. таблицу 1) и иммунологическая категория (1, 2 или 3) в зависимости от
количества или процентного содержания лимфоцитов CD4 с учетом возраста ребенка (см. таблицу 2).
Таблица 1. Клинические категории ВИЧ-инфекции у детей, CDC, 1994 г.
Клиническая
категория
Клинические проявления
Категория N:
бессимптомное течение
Отсутствие клинических проявлений, обусловленных ВИЧ-инфекцией, или только одно патологическое состояние из
категории A.
Категория A:
легкое симптоматическое
течение
Наличие не менее двух патологических состояний из перечисленных ниже при отсутствии патологических состояний из
категорий B и C.
Категория B:
умеренное
симптоматическое течение
Наличие связанных с ВИЧ-инфекцией симптомов, патологических состояний и заболеваний, не отнесенных к
категориям A и C. К ним, например, относятся:
Категория C:
тяжелое
симптоматическое течение
Любое патологическое состояние, указанное в эпидемиологическом определении случая приобретенного
иммунодефицита (1987 г.), за исключением ЛИП.
Лимфаденопатия (лимфоузлы ≥0,5 см более чем в двух областях; симметричное двустороннее увеличение
лимфоузлов = одна область)
Гепатомегалия
Спленомегалия
Дерматит
Паротит
Рецидивирующие или стойкие инфекции верхних дыхательных путей, синусит или средний отит
Анемия (<80 г/л), нейтропения (<1000 мкл-1) и тромбоцитопения (<100 000 мкл-1), сохраняющиеся ≥30 дней
Бактериальный менингит, пневмония или сепсис (единичный эпизод)
Стойкий (>2 месяцев) кандидоз полости рта и глотки (молочница), у детей старше 6 месяцев
Кардиомиопатия
Цитомегаловирусная инфекция, развившаяся у новорожденного (в первый месяц жизни)
Рецидивирующая или хроническая диарея
Гепатит
Рецидивирующий стоматит, вызванный вирусом простого герпеса (более двух эпизодов в течение года)
Бронхит, пневмония или эзофагит, вызванные вирусом простого герпеса, развившиеся у новорожденного
(в первый месяц жизни)
Опоясывающий лишай (либо не менее двух эпизодов, либо с поражением более одного дерматома)
Лейомиосаркома
Лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП) или гиперплазия прикорневых лимфоузлов
Нефропатия
Нокардиоз
Стойкая лихорадка (более месяца)
Токсоплазмоз, развившийся у новорожденного (в первый месяц жизни)
Диссеминированная форма ветряной оспы (осложненное течение)
Тяжелые бактериальные инфекции, вызванные разными возбудителями или рецидивирующие, не менее 2 эпизодов
за двухлетний период, подтвержденные результатами посевов и протекавшие в виде сепсиса, пневмонии,
менингита, инфекционного поражения костей и суставов, абсцессов внутренних органов и эмпием (за исключением
среднего отита, поверхностных абсцессов кожи и слизистых, а также инфекций, связанных с использованием
венозных катетеров)
Кандидоз пищевода или дыхательных путей (бронхов, трахеи, легких)
Диссеминированный кокцидиоидомикоз (при наличии очага инфекции вне шейных и прикорневых лимфоузлов и
легочной ткани)
Внелегочный криптококкоз
Криптоспоридиоз или изоспороз с диареей длительностью более месяца
Цитомегаловирусная инфекция у ребенка старше 1 месяца (при поражении любого органа, кроме печени, селезенки
и лимфоузлов)
Энцефалопатия: диагноз ВИЧ-энцефалопатии устанавливается, если в отсутствие других заболеваний, способных
отсутствие других заболеваний, способных привести к аналогичным проявлениям, в течение двух и более месяцев
наблюдается прогрессирование по крайней мере одного из следующих симптомов:
4
а) задержка психомоторного развития или утрата ранее приобретенных навыков, умственная отсталость (по
стандартным шкалам оценки развития или нейропсихологическим тестам);
б) задержка развития головного мозга или приобретенная микроцефалия (по данным измерений окружности головы) или
атрофия коры головного мозга (обнаруживаемая на томограммах головного мозга);
в) приобретенное симметричное двигательное расстройство, проявляющееся по крайней мере двумя из следующих
нарушений: парез, патологические рефлексы, атаксия или нарушения походки
Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса: герпетические изъязвления кожи и слизистых, не заживающие в
течение месяца, или герпетические бронхит, пневмония, эзофагит любой продолжительности у ребенка старше 1 месяца
Диссеминированный гистоплазмоз
Саркома Капоши
Первичная лимфома ЦНС
Лимфома Беркитта (лимфома из мелких клеток с нерасщепленными ядрами), или диффузная В-крупноклеточная
лимфома (иммунобластная, диффузная гистиоцитарная), или лимфома неизвестного иммунологического фенотипа
Диссеминированный или внелегочный туберкулез, вызванный Mycobacterium tuberculosis
Диссеминированная микобактериальная инфекция, вызванная другими видами микобактерий или
неидентифицированными микобактериями (с поражением любого органа, кроме легких, кожи, прикорневых и
шейных лимфоузлов).
Диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare или Mycobacterium kansasii (при
поражении любого органа, кроме легких, кожи, прикорневых и шейных лимфоузлов).
Пневмоцистная пневмония
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Рецидивирующая сальмонеллезная бактериемия (кроме Salmonella typhi)
Токсоплазменный энцефалит у ребенка старше месяца
Синдром кахексии при отсутствии других заболеваний, которые способны вызывать аналогичные симптомы:
а) стойкая потеря веса >10% от исходного
ИЛИ б) снижение индивидуальной кривой веса с пересечением не менее двух процентильных кривых на
диаграмме «вес–возраст» (95-й, 75-й, 50-й, 25-й, 5-й) у ребенка старше года
ИЛИ в) весо-ростовой индекс меньше 5-го процентиля на диаграмме «вес–рост» при двух последовательных
измерениях с интервалом не менее 30 дней
ПЛЮС a) хроническая диарея (т. е. жидкий стул не реже двух раз в сутки в течение 30 дней и более) ИЛИ б)
постоянная или перемежающаяся лихорадка в течение 30 дней и более (по данным регулярных измерений
температуры тела)
Таблица 2. Иммунологические категории ВИЧ-инфекции у детей на основании количества и процентного содержания
T-лимфоцитов CD4 у детей разного возраста, CDC, 1994 г.
Возраст ребенка
<12 месяцев
1–5 лет
6–12 лет
мкл-1 (%)
мкл-1 (%)
мкл-1 (%)
Категория 1
Признаки иммунодефицита
отсутствуют
>1500 (>25)
>1000 (>25)
>500 (>25)
Категория 2
Умеренный иммунодефицит
750–1499 (15–24)
500–999 (15–24)
200–499 (15–24)
Категория 3
Тяжелый иммунодефицит
<750 (<15)
<500 (<15)
<200 (<15)
Клинические проявления (патологические состояния и
заболевания) распределены по четырем категориям: N
(бессимптомное течение), A (легкое симптоматическое
течение), B (умеренное симптоматическое течение),
C
(тяжелое
симптоматическое
течение).
Все
ассоциируемые со СПИДом оппортунистические
инфекции и другие заболевания и состояния отнесены
к категории С. Эта классификация малоприменима
в странах с умеренным уровнем дохода и в
развивающихся странах, в которых некоторые
заболевания и состояния, считающиеся специфичными
для
ВИЧ-инфекции
(например,
туберкулез,
недостаточное питание и заболевания, протекающие
с диареей), распространены независимо от ВИЧинфекции, и это надо учитывать при определении
стадии ВИЧ-инфекции.
Хотя клиническая классификация, по-видимому,
позволяет с большей точностью предсказать
риск
прогрессирования
заболевания,
чем
иммунологическая, возникают сомнения в том, что она
соответствует клиническому течению ВИЧ-инфекции и
позволяет с достаточной точностью спрогнозировать
прогрессирование заболевания. Например, категория
B включает широкий спектр заболеваний и состояний,
при этом некоторые из них (например, анемия,
3
кандидозный стоматит, диарея, кардиомиопатия,
гепатит и стойкая лихорадка) связаны с более
высоким риском прогрессирования ВИЧ-инфекции,
чем другие. Аналогичным образом, рецидивирующая
бактериальная инфекция является относительно
слабым прогностическим фактором в отношении
наступления смерти, чем другие заболевания,
включенные в категорию C.
Классификации ВОЗ
В 1980-х и 1990-х годах ВОЗ разработала упрощенную
классификацию стадий ВИЧ-инфекции у детей, более
подходящую для применения в развивающихся
странах. В течении ВИЧ-инфекции было выделено
всего три стадии:
Стадия 1: бессимптомная, генерализованная
лимфоаденопатия.
Стадия 2: необъяснимая хроническая диарея
(>30 дней), задержка физического развития,
рецидивирующие тяжелые бактериальные
инфекции, кандидозный стоматит у ребенка
старше 1 месяца (тяжелый персистирующий или
рецидивирующий), персистирующая лихорадка.
Стадия 3: оппортунистические инфекции,
включенные в диагностические критерии СПИДа,
тяжелая задержка физического развития (<60% от
ожидаемого веса), прогрессирующая
энцефалопатия, рецидивирующая септицемия или
менингит, онкологические заболевания.
В клинической практике были обнаружены серьезные
ограничения в отношении применения классификации
ВОЗ, в основном связанные с отсутствием диагностики
многих клинических заболеваний (состояний) или с
крайне размытыми диагностическими определениями
этих заболеваний (состояний)(5).
[ h t t p : / / w w w. w h o . i n t / h i v / p u b / g u i d e l i n e s /
HIVstaging150307.pdf].
Это руководство 2007 года входит в неизмененном виде
в качестве приложения в руководство по лечению ВИЧинфекции у детей, пересмотренное в 2010 году(15).
В течении ВИЧ-инфекции выделены четыре стадии (1 =
бессимптомное течение, 2 = легкое симптоматическое
течение, 3 = развернутое симптоматическое течение,
4 = тяжелое симптоматическое течение). Даны более
четкие определения заболеваний и патологических
состояний, которые разделены на две группы:
состояния и заболевания, предположительный диагноз
которых можно поставить на основании клинических
симптомов или с помощью простых лабораторных
исследований, и состояния и заболевания, диагноз
которых необходимо подтверждать специфическими
методами лабораторной диагностики (см. таблицу 3).
Кроме того, для согласования с классификацией ВИЧинфекции у взрослых в педиатрическую классификацию
ВИЧ-инфекции добавлена первичная ВИЧ-инфекция,
хотя она редко встречается у детей(6).
Определение клинической стадии ВИЧ-инфекции по
этой классификации должно проводиться как до начала
лечения, так и во время наблюдения за состоянием
детей, получающих антиретровирусную терапию
(АРТ), поэтому были введены новые определения
клинических проявлений ВИЧ-инфекции на фоне
лечения (T1–T4). В дальнейшем необходимо оценить
возможности использования этой классификации в
процессе принятия клинических решений, например, о
замене или прекращении АРТ.
Классификация ВОЗ 2006–2007 гг.
В 2006 году была опубликована пересмотренная
классификация
ВОЗ
ВИЧ-инфекции
у
детей.
Пересмотр был выполнен для того, чтобы согласовать
педиатрическую
классификацию
ВИЧ-инфекции
и классификацию ВИЧ-инфекции у взрослых и
подростков, а также получить классификацию,
которой можно было бы пользоваться в медицинских
учреждениях, оказывающих базовую медицинскую
помощь, для получения ценной прогностической
информации и принятия определенных клинических
решений (в том числе о начале АРТ)(3). Эта классификация
впоследствии вошла в текст руководства 2007 года
по определению стадии ВИЧ-инфекции у взрослых,
подростков и детей
4
Таблица 3. Классификация клинических стадий ВИЧ-инфекции у детей с установившейся ВИЧ-инфекцией (ВОЗ, 2006 г.)
Первичная ВИЧ-инфекция
Острый ретровирусный синдром
Клиническая стадия 1
Бессимптомная
Персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Клиническая стадия 2
Необъяснимая персистирующая гепатоспленомегалия
Зудящая папулезная сыпь
Обширные кожные поражения, вызванные вирусом папилломы человека
Обширные кожные поражения, вызванные контагиозным моллюском
Рецидивирующие язвы слизистой рта
Необъяснимое персистирующее увеличение околоушных слюнных желез
Линейная эритема десен (ВИЧ-гингивит)
Опоясывающий лишай
Рецидивирующие или хронические инфекции дыхательных путей (средний отит, оторея, синусит, тонзиллит)
Онихомикозы
Клиническая стадия 3
Умеренные необъяснимые нарушения питания, плохо поддающиеся стандартному лечению
Необъяснимая персистирующая диарея (14 суток и более)
Необъяснимая персистирующая лихорадка (более 37,5°С, перемежающаяся или постоянная, больше 1
месяца)
Персистирующий кандидозный стоматит (у детей старше 6–8 недель)
Волосатая лейкоплакия полости рта
Острый некротизирующий язвенный гингивит или периодонтит
Туберкулезное поражение лимфоузлов
Легочный туберкулез
Тяжелая рецидивирующая бактериальная пневмония
Симптоматическая лимфоидная интерстициальная пневмония (ЛИП)
Хронические поражения легких, обусловленные ВИЧ-инфекцией, включая бронхоэктазы
Необъяснимая анемия (гемоглобин <80 г/л), и (или) нейтропения (<500/мкл), и (или) хроническая тромбоцитопения (<50 000/мкл)
Клиническая стадия 4
Необъяснимое тяжелое истощение (кахексия), отставание в физическом развитии или выраженные нарушения питания, плохо поддающиеся стандартному лечению
Пневмоцистная пневмония
Рецидивирующие тяжелые бактериальные инфекции, кроме пневмонии (например, эмпиема, пиомиозит,
инфекции костей и суставов, менингит)
Хроническая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (герпетические высыпания на слизистой
рта и на губах или на коже, персистирующие более 1 месяца или поражение любого внутреннего органа)
Внелегочный туберкулез
Саркома Капоши
Кандидозный эзофагит (или кандидозное поражение трахеи, бронхов или легких)
Токсоплазменный энцефалит (у детей старше 1 месяца)
ВИЧ-энцефалопатия
Цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (ретинит или поражение любого органа, кроме печени, селезенки
и лимфатических узлов), развившаяся у ребенка старше 1 месяца
Внелегочный криптококкоз, включая криптококковый менингит
Любой диссеминированный эндемичный микоз (например, внелегочный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пенициллиоз)
Хронический криптоспоридиоз
Хронический изоспороз
Диссеминированная инфекция, вызванная атипичными (нетуберкулезными) микобактериями
Висцеральный герпес
Лимфома ЦНС или неходжкинская В-клеточная лимфома
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
ВИЧ-кардиомиопатия или ВИЧ-нефропатия
Кроме того, была разработана упрощенная согласованная
иммунологическая классификация, в основу которой
легли пересмотренные результаты мета-анализа данных
Объединенного исследования прогностических маркеров
прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей (HIV Paediatric
Prognostic Markers Collaborative Study Group, HPPMCS)(7, 8).
В ней выделены четыре степени тяжести иммунодефицита
(отсутствие иммунодефицита, иммунодефицит легкой,
умеренной и тяжелой степени) (см. таблицу 4, а также раздел
«Программа-калькулятор риска HPPMCS»). Поскольку в
основу этой классификации легли данные, полученные у детей
из США и Европы, необходимы дальнейшие исследования
для оценки применимости этой классификации у детей из
регионов с ограниченными ресурсами. В исследовании Cross
Continent Collaboration for Kids (3Cs4kids) было установлено,
что у детей с аналогичными количественными показателями
лимфоцитов CD4, проживающих в странах Африки к
югу от Сахары и в Бразилии, риск смерти существенно
выше (что неудивительно), несмотря на профилактику
5
котримоксазолом(4). Смертность была высокой среди маленьких детей с тяжелыми нарушениями питания и (или) с анемией,
независимо от иммунологического статуса. Весо-возрастной индекс обладает большей прогностической значимостью, чем
росто-возрастной индекс или индекс массы тела (ИМТ). Показатели прогрессирования заболевания в этом исследовании
не регистрировались надлежащим образом, поэтому сравнение с результатами исследования HPPMCS не представляется
возможным. Данные по детям младше 12 месяцев были исключены по причине трудностей диагностики ВИЧ-инфекции в этой
возрастной группе и осуществления последующего наблюдения, а также из-за предполагаемой недооценки смертности в этой
возрастной группе.
Таблица 4. Классификация иммунодефицита у детей, обусловленного ВИЧ-инфекцией, по степени тяжести (ВОЗ, 2006 г.)
Классификация ВИЧассоциированного
иммунодефицита
Значения показателей количества лимфоцитов CD4 у детей разного возраста
<11 месяцев (%)
12–35 месяцев (%)
36–59 месяцев (%)
≥5 лет (мкл-1)
Незначительный
>35
>30
>25
>500
Умеренный
30–35
25–30
20–25
350–499
Выраженный
25–30
25–30
15–20
200–349
Тяжелый
<25
<20
Обратите внимание, что у детей старше 5 лет для
оценки иммунодефицита лучше измерять абсолютное
количество, а не процентное содержание лимфоцитов
CD4, и пороговые значения этих показателей
соответствуют пороговым значениям, определяющим
соответствующие степени тяжести иммунодефицита у
взрослых и подростков.
Вероятность наступления смерти (%)
Выбор этих пороговых значений представляет собой
практический компромиссный подход к созданию
таблицы, легкой в использовании
в ежедневной
работе.
<15
<200 или <15%
Вариабельность прогноза в каждом возрастном
диапазоне иллюстрируется представленной ниже
диаграммой, на которой показана вероятность
наступления смерти в ближайшие 12 месяцев при
иммунологических показателях, соответствующих
иммунодефициту тяжелой степени; в том числе
приведены данные для показателя общего количества
лимфоцитов (ОКЛ), применяющегося при недоступности
методов определения количественных показателей
лимфоцитов CD4.
Возраст (годы)
CD4% <25% (<1 года); <20% (от 1 до <3 лет); <15% (от 3 до <5 лет); <15% (≥5 лет)
CD4 <1500 (<1 года); <750 (от 1 до <3 лет); <350 (от 3 до <5 лет); <200 (≥5 лет)
ОКЛ <4000 (<1 года); <3000 (от 1 до <3 лет); <2500 (от 3 до <5 лет); <2000 (≥5 лет)
Примечание: показатели количества лимфоцитов CD4 обозначаются как CD4% (процентное содержание, измеряется в %) и CD4 (абсолютное количество, измеряется в
мкл-1); ОКЛ — общее количество лимфоцитов, измеряется в мкл-1.
3. Cs4kids (Cross Continents Collaboration for Kids) — Педиатрическое исследование, объединившее континенты
6
Однако анализ базы данных исследования 3Cs4kids
показал, что ОКЛ характеризуется низкой прогностической
значимостью в отношении наступления смерти у детей,
проживающих в странах Африки к югу от Сахары и в
Бразилии(4).
показателях процентного содержания лимфоцитов CD4 у
детей младше 2 лет прогноз хуже, чем у детей старше двух
лет. Риск прогрессирования заболевания повышается,
когда вирусная нагрузка превышает 105 копий/мл, хотя эта
зависимость менее отчетливая, чем зависимость риска от
процентного содержания лимфоцитов CD4.
Лабораторные показатели и прогрессирование
ВИЧ-инфекции у детей
Оба показателя являются независимыми прогностическими
маркерами
прогрессирования
заболевания,
однако
процентное содержание лимфоцитов CD4 обладает большей
прогностической ценностью. Эти данные были использованы
для разработки компьютерной программы для расчета
риска прогрессирования заболевания и риска наступления
смерти у детей младше 13 лет в зависимости от возраста
ребенка и процентного содержания лимфоцитов CD4 или
абсолютного количества лимфоцитов CD4 или вирусной
нагрузки (программа-калькулятор риска HPPMCS, см. www.
PENTAtrials.org или www.hppmcs.org).
При интерпретации показателей количества лимфоцитов
CD4 у детей следует учитывать установленные возрастные
нормы. Давно известно, что у здоровых детей младшего
возраста абсолютное количество лимфоцитов CD4 выше,
чем у взрослых(9, 10). 50-й процентиль абсолютного
количества лимфоцитов CD4 для 6-месячного ребенка, не
инфицированного ВИЧ, соответствует приблизительно 3000
x 106/л. У ребенка количество лимфоцитов CD4 изменяется
со временем, и часто снижается на фоне интеркуррентных
инфекционных заболеваний, поэтому этот показатель
следует измерять только на фоне стабильного клинического
состояния ребенка. По причине того, что у детей младшего
возраста наблюдается значительный разброс величин
абсолютного количества лимфоцитов CD4 как среди детей
одной возрастной группы, так и у одного и того же ребенка,
в педиатрической практике принято измерять процентное
содержание лимфоцитов CD4. Процентное содержание
лимфоцитов CD4 в меньшей степени меняется с возрастом
и под влиянием других интеркуррентных (преходящих)
факторов, чем абсолютное количество лимфоцитов CD4,
однако при глубокой лимфопении этот показатель может
ввести в заблуждение.
Дальнейшие анализы данных исследования HPPMCS и
других когортных исследований показали, что кривые
риска прогрессирования заболевания и наступления
смерти, построенные для детей старше 5 лет с количеством
лимфоцитов CD4 ≤200 мкл-1, идентичны кривым риска для
взрослых (11, 12). Это очень важная и полезная информация,
поскольку во многих регионах с ограниченными ресурсами
возможно определение только абсолютного количества
лимфоцитов, но не процентного содержания. Кроме того,
это открытие дает основания включать детей старше 5 лет в
стратегические исследования с участием взрослых.
Программа-калькулятор риска HPPMCS
Для оценки риска прогрессирования заболевания или
наступления смерти у детей разного возраста в зависимости
от количества или процентного содержания лимфоцитов
CD4 или вирусной нагрузки был проведен мета-анализ
данных выживаемости 3941 детей до начала эпохи ВААРТ в
странах Европы и Северной Америки (мета-анализ данных
Объединенного исследования прогностических маркеров
прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей [HPPMCS])(7,
8). У детей старше двух лет риск смерти резко возрастал
при процентном содержании лимфоцитов CD4 <10%,
а риск наступления стадии СПИДа — при процентном
содержании лимфоцитов CD4 <15%. При показателях CD4%,
превышающих эти пороговые значения, величины риска
были низкими и достаточно стабильными. При одинаковых
В последующих учебных модулях данного курса будет
рассказано, как использовать программу-калькулятор
HPPMCS для определения показаний к началу АРТ у детей в
индустриализированных странах.
Вирусная
нагрузка
заболевания
и
прогрессирование
Данные о динамике вирусной нагрузки в плазме крови,
полученные в проспективных когортных исследованиях
до начала эпохи комбинированной АРТ, в которых велось
наблюдение за детьми с момента их рождения, позволили
выявить различия в иммунном ответе на первичную ВИЧинфекцию у младенцев с относительно незрелой иммунной
системой и у взрослых(13). У ВИЧ-инфицированных детей
виремия достигает пиковых значений в возрасте 4–8 недель,
а затем медленно снижается в течение первых нескольких
лет жизни. У взрослых с первичной ВИЧ-инфекцией пиковые
значения виремии, как правило, ниже, чем у детей, а
снижение виремии происходит намного быстрее, достигая
«равновесной точки» (стабильного уровня) уже через 2–4
месяца.
У детей, у которых в течение первого года жизни ВИЧинфекция быстро прогрессирует, обычно в первые 2
месяца жизни уровни виремии выше, чем у детей, у которых
клинические симптомы ВИЧ-инфекции проявляются позже.
Однако доверительные интервалы значений виремии
существенно перекрываются, и определить пороговое
значение виремии, позволяющее выявить детей с риском
быстрого прогрессирования заболевания, не представляется
возможным. Установлено, что вирусная нагрузка ВИЧ
в плазме крови служит прогностическим маркером
наступления смерти у детей старшего возраста(14). У детей
с вирусной нагрузкой (уровнем РНК ВИЧ) >100 000 копий/мл
относительный риск смерти выше в 2,1 раза, чем у детей с
меньшей вирусной нагрузкой (Mofenson, JID, 1997). Текущий
уровень вирусной нагрузки также можно ввести в программукалькулятор риска HPPMCS для расчета величины риска
прогрессирования заболевания. Резкое увеличение риска
прогрессирования заболевания или наступления смерти
7
наблюдается только после увеличения вирусной нагрузки до
уровня выше 500 000 копий/мл.
Распознавание
часто
оппортунистических инфекций
встречающихся
Читателям рекомендуется ознакомиться с описаниями
клинических состояний и заболеваний, включенными
в расширенную редакцию руководства 2006–2007 года
по определению стадии ВИЧ-инфекции у взрослых,
подростков и детей. Во время выездного учебного курса к
этим описаниям будет приложен иллюстрированный обзор
оппортунистических инфекций у детей.
Важно понимать, что после начала антиретровирусной терапии
может возникать воспалительный синдром восстановления
иммунной системы (ВСВИС) с появлением симптоматики
некоторых
оппортунистических
и
сопутствующих
инфекций. Необходимо отличать проявления ВСВИС от
проявлений новых инфекций и истинного прогрессирования
заболевания. По этой причине в руководстве ВОЗ 2010
года по антиретровирусной терапии для детей говорится:
«клиническая неэффективность [неудача] терапии у ребенка
определяется как появление или рецидив патологических
состояний или заболеваний, включенных в диагностическое
определение 3 или 4 стадии ВИЧ-инфекции, через не менее
чем 24 недели от начала АРТ при условии соблюдения
режима терапии». Большинство проявлений ВСВИС
возникают задолго до 24 недель от начала терапии и
не являются основанием для перехода на вторую схему
антиретровирусной терапии. Это, в частности, относится к
развитию туберкулезного абсцесса или абсцесса, вызванного
штаммом БЦЖ, возникновению атипичных (нетуберкулезных)
микобактериальных инфекций и герпесвирусных инфекций.
Литература
1. Centers for Disease Control and Prevention. 1994 Revised
Classification system for human immunodeficiency virus infection
in children less than 13 years of age. [Центры по контролю и
профилактике заболеваний. Классификация ВИЧ-инфекции
у детей младше 13 лет, пересмотренная в 1994 году] Morb
Mortal Wkly Rep 1994; 43: 1–17.
2. WHO. Provisional WHO clinical case definition for AIDS. [ВОЗ.
Предварительное клиническое определение случая СПИДа.]
Wkly Epidemiological Rec 1986; 61: 72–73.
3. WHO guidelines for ART in infants and children, 2006.
[Руководство ВОЗ по антиретровирусной терапии у детей,
2006 г.]
(http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/hivstaging/en/index.
html).
4. Cross Continents Collaboration for Kids (3Cs4kids). Markers
for predicting mortality in untreated HIV-infected children in
resource-limited settings: a meta-analysis. AIDS 2008; 22: 97–
105.
5. Keou FX, Belec L, Esunge PM, Cancre N, Gresenguet G.
WHO clinical case definition for AIDS in Africa: an analysis of
evaluations. East Afr Med J 1992; 69: 550–553.
6. Rouet F, Elanga N, Msellati P, et al. Primary HIV-1 infection in
African children infected through breastfeeding. AIDS 2002; 16:
2303–2309.
7. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group.
Short-term risk of disease progression in HIV-1-infected children
receiving no antiretroviral therapy or zidovudine monotherapy: a
meta-analysis. Lancet. 2003; 362: 1605–1611.
8. HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study
Group. Predictive value of absolute CD4 cell count for disease
progression in untreated HIV-1 infected children. AIDS 2006; 20:
1289–1294.
9. ECS 1992 Age-related standards for T lymphocyte subsets
based on uninfected children born to human immunodeficiency
virus 1-infected women. The European Collaborative Study.
Pediatr Infect Dis J. 1992 Dec; 11(12):1018–1026.
10. Comans-Bitter WM, de Groot R, van den Beemd R,
Neijens HJ, Hop WC, Groeneveld K, Hooijkaas H, van Dongen
JJ. Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood.
Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr. 1997
Mar; 130(3):388–393.
11. HPPMCS. Use of total lymphocyte count for informing when
to start antiretroviral therapy in HIV-infected children; a metaanalysis of longitudinal data. Lancet 2005; 366: 1868–1874.
12. Dunn D, Woodburn P, Duong T, et al. Current CD4 cell count
and the short-term risk of AIDS and Death before the availability
of effective antiretroviral therapy in HIV-infected children and
adults. J Infect Dis 2008; 197: 398–404.
13. Shearer WT, Quinn TC, LaRussa P, Lew JF, Mofenson L,
Almy S, Rich K, Handelsman E, Diaz C, Pagano M, Smeriglio V,
Kalish LA. Viral load and disease progression in infants infected
with human immunodeficiency virus type 1. Women and Infants
Transmission Study Group. NEJM 1997; 336:1337–1342.
14. Mofenson LM, Korelitz J, Meyer WA 3rd, Bethel J, Rich K,
Pahwa S, Moye J Jr, Nugent R, Read J. The relationship between
serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA level,
CD4 lymphocyte percent, and long-term mortality risk in HIV-1infected children. National Institute of Child Health and Human
Development Intravenous Immunoglobulin Clinical Trial Study
Group. J Infect Dis 1997; 175: 1029–1038.
15. WHO 2010 guidelines: Antiretroviral therapy for HIV infection
in infants and children: Towards universal access. [Клинические
стандарты ВОЗ 2010 года. Антиретровирусная терапия ВИЧинфекции у детей. На пути к всеобщему доступу.]
[http://www.who.int/hiv/pub/paediatric/infants2010/en/index.
html]
8