М.М. Одинак, И.А. Вознюк ПОВРЕЖДЕНИЕ И ЗАЩИТА
advertisement
М.М. Одинак, И.А. Вознюк ПОВРЕЖДЕНИЕ И ЗАЩИТА ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКОГО БАРЬЕРА ПРИ ИШЕМИИ Введение Распространенные морфологические и функциональные изменения церебральной системы кровообращения, несомненно, прогредиентны, но не всегда имеют гемодинамическое значение и клиническую манифестацию. Клиническим эквивалентом недостаточности мозгового кровообращения, в развернутую стадию энцефалопатия. заболевания, Наиболее становится распространенной дисциркуляторная формой среди острых цереброваскулярных заболеваний является ишемический инсульт. Ряд патогенетических преобладают нарушения факторов, центральной среди которых гемодинамики, статистически морфологические изменения сосудов и изменения реологических свойств крови, реализуясь, оказывает повреждающее воздействие на все сегменты цереброваскулярной системы. При атеросклерозе эластическая и мышечная ткань сосудов может замещаться коллагеновой. В интиме образуются бляшки, способствующие формированию пристеночных тромбов. В артериолах развивается гиалиноз (амилоидное повреждение), а при артериальной гипертензии могут формироваться участки аневризматического расширения или диапедеза (Шмидт Е.В., 1975, Верещагин Н.В. с соавт., 1993). Однако почти у всех больных имеющих риск ишемического повреждения головного мозга регистрируется значительное повышение прокоагулянтной активности крови, депрессия антикоагулянтной и фибринолитической системы и уменьшение антитромбогенного резерва сосудистой стенки. (Noriko Ono et al., 1991; Greaves M., 1993; Виленский Б.С., 1995; Танашян М.М., 1997; Широков Е. А., 1998 и др.). Однонаправленность и взаимное www.nevrovma.ru индуцирование изменений 1 морфофункциональных свойств клеток крови при цереброваскулярных заболеваниях приводит к углублению гемостатических и гемореологических расстройств, которые более выражены на уровне микроциркуляции (Lechner H. et al., 1986; Grbavac Z., 1989; Uchiyama S. et al., 1994; Konstantopoulos K. et al., 1995; Шутов А.А. и соав., 1996; Каракулова Ю.В., 1997; Танашян М.М., 1997; Armin J. et al., 1998; Joern A. et al., 1999). Все эти процессы приводят к формированию тромбов вне зависимости от конкретного этиологического процесса в артериях малого диаметра и сосудах составляющих микроциркуляторное звено (Танашян М.М., 1997, Ферстрате М.И Фермилен Ж., 1984; Schneider R. et al., 1986 Kowal P., 1991). В результате ишемическое критического повреждение. снижения Закономерности гемоперфузии развития наступает ишемического повреждения мозга объясняются чувствительностью нейронов к недостатку кровоснабжения («дисгемический этап»), активацией метаболических реакций клеточных элементов нервной системы при их гибели (этапы «глутаматкальциевого каскада»). Во многом судьбу нейронов в зоне дискриминированного кровообращения определяет гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), повреждение которого имеет свои особенности. Проблемы, связанные с концепцией барьера между кровью и мозгом касаются вопросов влияния (эндотелий-базальная клеточной мембрана-астроглия) системы, на составляющей развитие и ГЭБ течение патологических процессов при острых нарушениях мозгового кровообращения (Engelhardt B., et al 1994, Hartung H.-P., et al 1995, Vries H., et al 1996). Активная позиция ГЭБ при ишемии доказана – зарегистрирована экспрессия эндотелием гематоэнцефалического барьера антигенов основного комплекса гистосовместимости, молекул клеточной адгезии. Совместно с глией эндотелий продуцирует Са+2 независимую изоформу фермента синтетазы- оксида азота (нейротрансмиттера и нейротоксина), которая появляется только при патологических состояниях в ЦНС, с наличием общих лиганд для ряда www.nevrovma.ru 2 провоспалительных цитокинов (Brosnan C., et al 1995, Galea E., 1996, Mossner R., et al 1996, Vries H., et al 1996). Структура и функционирование гематоэнцефалического барьера Морфологическая локализация гематоэнцефалического барьера была уточнена и научно обоснована в конце 60-х годов (Бредбери М., 1983, Ганнушкина И.В., 1974, Майзелес М.Я., 1986). Классические опыты Reesa и Kornovcky (1967 г.), а позднее Brightman (1970, 1971) и соавторы показали, что как при внутривенном, так и при интравентрикулярном введении экспериментальным животным ультраструктурных индикаторов - обмен веществ в обоих направлениях прекращался на уровне прочных эндотелиальных соединений капилляров мозга, являющийся структурной основой гематоэнцефалического барьера. Жесткие константы внутренней среды, необходимы для физиологической активности нейрональных клеток. Ограничение диффузии различных метаболических соединений в направлении кровь мозг обусловленно характеристиками клеточных определенными систем ГЭБ: морфофункциональными 1) микроанатомической организацией; 2) высокой трансэндотелиальной резистентностью (Janzer R.C., 1993); 3) низким предпологаемым уровнем наличием пиноцитоза (Broadwell ферментных R.D., систем 1989); 4) разрушающих провосполительные цитокины (Vries H., 1996); 5) специфичностью рецепторов и энзимов (Bredbury M., 1989, Harik S.I., 1990). Теоретически и экспериментально обоснованная морфологическая организация ГЭБ, включает несколько уровней клеточных систем. Первый уровень – двух мембранный слой эндотелиоцитов, второй – базальная мембрана, имеющая фибриллярные и клеточные (перициты) компоненты, третий уровень представлен астроцитарной «муфтой» - образованной отростками астроцитов и покрывающей 85-90% поверхности капиллярной сети (Dermietzel R., 1991, Gragera R.R., 1993, Sage M., 1994, Schlosshauer B., 1993). Строение ГЭБ с некоторыми вариациями сохраняется практически во всех www.nevrovma.ru 3 отделах головного мозга, кроме гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован (Fenstermacher J., 1988, Gross P.M., 1986). В отличие от общей системы циркуляции крови морфологически капилляры головного мозга характеризуются прочной межэдотелиальной связью, отсутствием пор и фенестров между эндотелиоцитами, сплошной базальной мембраной (Augustin-Voss H.G., 1991, Bundgaard M.J., 1984, Farrell C.L., 1984, Rhodini J.A., 1975, Schlosshauer B., 1993). Диффузия метаболитов и ионов в направлении кровь - мозг осуществляется на очень короткой дистанции. Расстояние между отдельными нейронами и капилляром крови составляет лишь несколько диаметров клетки. Кроме того, каждый сегмент сосуда часто образован единичной эндотелиальной клеткой. Эндотелиоциты, плотно контактируя друг с другом, образуют своеобразный капиллярный канал с очень тонкой стенкой. Базальная мембрана полностью покрывает эндотелиальные клетки и контактируют с пресинаптической мембраной отростков астроцитов. Эндотелий ГЭБ разграничивает различающиеся как морфологически, так и функционально кровь и нервную ткань мозга. Отличительной характеристикой эндотелия капилляров мозга является - низкая степень трансцитоза (пиноцитоза). Диффузия метаболитов, лекарственных соединений между всей системой циркуляции крови и нейронами обеспечивается активными транспортными системами эндотелий-астроглиямежклеточное пространство-нейрон. Плотные межэндотелиальные контакты неповрежденного ГЭБ ограничивают диффузию в мозг веществ более 10-15 нм в диаметре. Нарушение проницаемости клеточной системы ГЭБ приводит к изменению церебрального метаболизма, функциональным расстройствам и к органическому дефекту (Joo F., 1993, Pousset F., 1993). Перициты для ГЭБ, являясь аналогами гладких мышц, поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют сократительную функцию (Федоров В.П., 1989). Функциональный контакт перицитов с эндотелиоцитами и www.nevrovma.ru 4 отростками астроцитов объясняет двойную роль барьера - ограничение доступа пептидов в направлении кровь-мозг и инактивация и прекращение экскреции нейротрансмиттеров синаптосомальных зон в направлении мозг–кровь. Ряд авторов подчеркивают как одну из основных функций перицитов их влияние на регенерацию эндотелия ГЭБ опосредованную через секрецию трансформирующего фактора роста (Antonelli-Orlidge A., 1989, Krause D., 1993). Астроциты являются функционально значимой единицей ГЭБ. Экспериментаные работы подтвердили их участие в регуляции обмена нейротрансмиттеров, стимуляции синтеза миелина, аутоиммунных реакциях мозга, активном транспорте ионов (Farrell C.Z., 1994, Janzer R.C., 1993, Lobrinus J.A., 1992, Risau W., 1991). Кроме того, доказано непосредственное влияние астроглии на специфические цитодифференцировочные процессы. Астроциты регулируют развитие и формирование ГЭБ, обеспечивают сохранение его фенотипа, способствуют регенерации эндотелия при повреждении, а сами являются компонентами транспортной системы для метаболитов нейрональных структур. Эксперименты по моделированию ГЭБ in vitro, (Dehouck B., 1994, Rosenstein J.M., 1992, Stole E., 1990) продемонстрировали существование тесной связи всех составляющих ГЭБ. Подтверждено, что культура эндотелиоцитов, полученная из мозговых капилляров, сохраняет черты характерные для ГЭБ только в присутствии последних с астроцитами, то есть в виде ко-культур эндотелиальных клеток и астроглии. Совместное существование обусловливало и сохраняло специфические свойства барьера прочность межэндотелиальных контактов, экспрессия гамма- глутамилтранспептидазы (маркер только эндотелия ГЭБ), усвоение глюкозы, повышение (в три раза) активности липопротеиновых рецепторов мембран, стимулирование регенерации эндотелия (Bonhome U., 1993, Lobrinus J.A., 1992). www.nevrovma.ru 5 Проницаемость ГЭБ. Вопросы о механизмах, обеспечивающих резистентность гематоэнцефалического барьера к различным экзогенным и эндогенным патологическим воздействиям, возможность контроля за его проницаемостью для направленного транспорта лекарственных веществ во многом остаются нерешенными (Луцкевич А.Н., 1991, Марьянович А.Г., 1991, Lassman H., 1995, Tani M., 1994). Однако, экспериментальные работы демонстрируют стереотипность реакции ГЭБ на различные патогенные агенты (инфекционные, гипоксические, травматические, аутоиммунные). Отмеченно, что наиболее ранней и постоянной реакцией мозговой ткани на патологические и биохимические изменения является астроцитарная – астроглиоз (Белопвсов В.В., 1994, Хохлов А. П., 1993, Clauodio L., 1995). Церебральный эндотелий капилляров относительно резистентен к повреждающему действию ишемии по сравнению с нейрональными образованиями (Carcia J.H., 1983, Luthert P., 1992). В настоящее время существуют доказательства того, что тромбацитарнососудистое взаимодействие играет важную роль в патогенезе нарушения проницаемости ГЭБ при ишемической травме мозга. В физиологических условиях тромборезестентность сосудистой стенки, синтезирующей и секретирующей атромбогенные вещества с целью предотвращения чрезмерной активации гемостатической системы, преобладает над тромбогенным потенциалом, необходимым для гемостатического ответа. Кроме того, вещества с атромбогенной активностью влияют не только на гемостаз, но и на базальный тонус сосудов, их проницаемость, чувствительность к вазоактивным препаратам, то есть на состояние гематоэнцефалического барьера. Таким образом, изменение существующего в норме баланса тромбогенного потенциала и тромборезистентность сосудистой стенки лежат в основе механизма обмена между внутренней средой организма и микросредой мозга. Гиперреактивность тромбоцитов при появлении в кровотоке активирующих факторов или турбулентности потока крови в стенозированном www.nevrovma.ru 6 сосуде может вызвать неадекватный по силе и скорости распространения ответ клеток крови в виде повышения агрегационной активности и «запуска» каскадных прокоагулянтных и гемостатических реакций, следствием которых может быть образование тромба или эмбола при отрыве клеточных агрегатов (Яхно Н.Н. и соав., 1995, Одинак М.М. и соавт., 1997, Варлоу Ч.П., 1998, Grbavac Z., 1989). Морфологические признаки поражения системы кровоснабжения головного мозга Морфологическое (световая и электронная микроскопия аутопсийного материала) изучение особенностей строения артерий, обеспечивающих мозговое кровообращение, позволяет комплексно оценить патогенетические предпосылки недостаточности кровоснабжения головного мозга у пациентов с различными формами дисциркуляторной энцефалопатии. Макроангиопатия (особенно при сочетании гипертонической болезни с распространенным атеросклерозом) проявляется изменениями стенок магистральных и пиальных артерий – утрата эластичности, очаговое или диффузное уплотнение, изменяющее конфигурацию просвета (рис. 1). а) Кгц б) см/с www.nevrovma.ru 7 Рис. 1. Допплерограммы. Паттерн стеноза: а) Спектрограмма внутренней сонной артерии. Отмечается «разлохмачивание» диастолической вершины разницы. б) возрастание и увеличение Спектр амплитуды, систоло- стенозированной позвоночной артерии. Поток зарегистрирован только в систолу, диастола отсутствует. Исследование кровотока (ультразвуковая допплерография) при жизни в таком артериальном сегменте позволяет обнаружить патологические потоки потоки (рис. 2). а) б) в) г) Рис. 2. Допплерограммы. Эшелонированное стенотическое поражение в левом каротидном бассейне. www.nevrovma.ru 8 а) Стеноз устья общей сонной артерии с коэффициентом стенозирования не менее 50%. б) Грубый (до 80%) стеноз левой внутренней сонной в области луковицы. в) Вид спектра по сифону левой внутренней сонной артерии позволяет предполагать сужение просвета и уплотнение артериальной стенки на всем протяжении. г) Паттерн локального препятствия кровотоку и сужения артериального ствола в области деления левой внутренней сонной артерии на переднюю и среднюю мозговые артерии. На характер потока крови кроме уплотнения стенок оказывает влияние истончение мышечного слоя (рис. 3). а) б) Рис. 3. Больная Т., 66 лет. Геморрагический (эмболический) инсульт. Аутопсия. Фото макропрепаратов артерий экстракраниальной части цереброваскулярного русла: внутренняя поверхность общей сонной артерии (а); позвоночных и основной артерии (б). Атероматозная бляшка с очагом десквамации в месте бифуркации общей сонной артерии (а, стрелка). www.nevrovma.ru 9 Уплотнение и ригидность церебральных артерий объясняют «ригидный» тип допплерографического спектра, а дистрофический характер поражения сосудистой стенки (истончение, перерастяжение) мозговых артерий приводит к появлению «многоволновости» дикротической части спектра при локации артерий. Поврежденная артерия, теряя модулирующую функцию, не может обеспечить ламинарность кровотока, служит морфологической основой для формирования аневризматической деформации, патологической извитости. При выполнении серии элекронных сканограмм, выполненных с последовательным увеличением, можно увидеть неоднородную структуру шероховатой поверхности крупного артериального ствола (сонной артерии), обусловленную наличием борозд и «балок» (рис. 4). а) б) в) Рис. 4. Больной Д. 68 лет. Ишемический инсульт. Аутопсия. Внутренняя поверхность Сканирующая общей сонной электронная артерии. Описание микроскопия. в тексте. Последовательное увеличение см. шкалу на фото. На балках иногда располагаются отростчатые фибробласты, которые имеют различную длину и форму, повторяют рельеф поверхности или лежат в бороздах (рис. 5а. Шероховатость «балок» обусловлена существованием пор в эндотелиальной выстилке и наличием фиксированных тромбоцитарных пластинок (рис. 5б). В устье или в бифуркации артерии могут обнаруживаться небольшие возвышения в виде масс («наплывы», «натеки»). Эти возвышения бывают самой разнообразной формы и размеров, могут иметь участки отрыва от эндотелиальной поверхности (рис. 5в). www.nevrovma.ru 10 б) в) а) Рис. 5. Больной Д. 68 лет. Ишемический инсульт. Аутопсия. Внутренняя поверхность общей сонной артерии. Описание в тексте. Сканирующая электронная микроскопия. Увеличение см. шкалу на фото. Более грубые изменения наблюдаются при стенозирующем атероматозном повреждении артериальной стенки (рис. 6). В этом случае стенка сосуда имеет участки значительного утолщения с расщеплениим и обнажением базального слоя, повреждением эндотелия на границе с бляшкой. Поверхность таких бляшек неоднородная, рыхлая с разрушенной интимой. Вследствие особенностей строения (волокнистые, со слабо фиксированными фрагментами) бляшки способны сорбировать форменные элементы крови и одновременно служить источником эмболического материала (рис. 6б, в). Очевидно, что площадь атероматозной поверхности, состав и степень компактности бляшек определяет массивность артерио-артериальной эмболии. www.nevrovma.ru 11 г) в) а) б) Рис. 6. Больная Т. 66 лет. Геморрагический (эмболический инсульт). Аутопсия. а-б) Фрагмент стенки стенозированной общей сонной артерии в области бифуркации, разрез произведен через толщу атероматозной бляшки. в) Внутренняя поверхность атероматозной бляшки. г) Нервные волокна в толще стенки сонной артерии. Описание в тексте. Сканирующая электронная микроскопия. Увеличение см. шкалу на фото. При наличии гетерогенных бляшек сонных артерий и доказанной при жизни эмболии в бассейне сонных артерий, в секционном материале, закономерно удается обнаружить препятствия в области ветвления мозговых артерий (рис. 7). Эмболы в виде глыбок неправильной формы с округлыми контурами, почти всегда плотно фиксированы к стенкам сосудов. Более свежие www.nevrovma.ru 12 эмболы имеют слабую фиксацию. Наиболее крупные из них задерживаются в просвете начальных сегментов мозговых артерий (рис. 7а,в), а более мелкие продвигаются в область сосудистых терминалей. На разрезе эмболы имеют многослойное строение, подтверждающее постепенное, медленное увеличение их объема за счет оседания форменных элементов крови на поверхности (рис. 7в). а) б) в) Рис. 7. Больная Т., 66 лет. Геморрагический (эмболический) инсульт. Аутопсия. Фрагменты интракраниальных сосудов головного мозга, содержащие тромбо-эмболический материал: в просвете передней мозговой артерии (а), в области бифуркации внутренней сонной артерии (б), в просвете средней мозговой артерии (в). Сканирующая электронная микроскопия. Увеличение см. шкалу на фото. В просвете артерий малого диаметра (резистивное русло), находящихся в непосредственной близости от очагов ишемии, можно обнаружить созревшие www.nevrovma.ru 13 сгустки – тромбы, представляющие собой гомогенную массу из фибриновых и коллагеновых элементов тромбоцитарными пораженного с «впаянными» пластинами сосуда, как (рис. 8а-б). правило, в На имеются нее эритроцитами поверхности скопления и эндотелия фибрина и адгезированные форменные элементы крови – функционально пассивные, округлой формы эритроциты, тромбоцитарные пластинки, лимфоциты и макрофаги (рис. 8в). Эндотелий имеет участки разрушений и крупные пористые, моховидные наросты - следствие распада скоплений эритроцитарных масс и тромбоцитов (рис. 8 а,в). б) а) в) Рис. 8. Больная Т., 66 лет. Геморрагический (эмболический) инсульт. Аутопсия. Фрагменты интракраниальных диаметра коры больших сосудов малого полушарий, содержащие тромбо- эмболический материал. Из просвета сосуда (а), извлечен организованный тромб, содержащий эритроциты и фибриновые волокна (б). Внутренняя поверхность этого сосуда под большим www.nevrovma.ru 14 увеличением (в и г). Сканирующая электронная микроскопия Увеличение см. шкалу на фото. Шероховатость микрорельефа внутренней поверхности артериоллярных сосудов формируется за счет многочисленных очажков десквамации и порозности эндотелиоцитов (рис. 9). а) б) Рис. 9. Больной Д. 68 лет. Ишемический инсульт. Аутопсия. Фрагменты внутренней поверхности интракраниальных артерий терминальных коры головного участков мозга (а) и их содержимое (б). Описание в тексте. Сканирующая электронная микроскопия. Увеличение см. шкалу на фото. Поры, расположенные вокруг ядросодержащих возвышений, сливаясь могут образовывать трещины, часть эндотелиальной выстилки слущивается. На участках лишенных эндотелия нитями фибрина фиксируются форменные элементы крови с признаки организации патологических изменений эндотелиальной или распада. Разнообразие выстилки артериальных терминалий объясняет феномен сниженной перфузии, отмечаемый при исследовании мозгового кровотока. С точки зрения гемодинамики внутренняя капиллярная поверхность представляет собой морфологический комплекс, замедляющий поток крови и объясняющий возрастание периферического сопротивления. Эти гистопатологические www.nevrovma.ru изменения сопровождают 15 атеросклеротический процесс, гипертонический гиалиноз, диабетическую микроангиопатию и могут быть косвенно подтверждены ультразвуковыми методами прижизненной диагностики по значению расчетных индексов периферического сопротивления и пульсативности. Особенно информативны эти показатели при фоновом и постнагрузочном изучении. Изменения коэффициентов отражают результат участия совокупности факторов: – ответ мио-эластического звена на увеличение или уменьшение сердечного выброса, который изменяет пульсовую деформацию стенок сосудов; – функциональное состояние (толщина и эластичность) медиаинтимального комплекса, определяющего величину и равномерность просвета артерий среднего и малого диаметров; – степень сохранности эндотелиальной выстилки капилляров и перикапиллярно расположенных перицитов, обеспечивающих сопротивление периферического русла. Нарушения структуры гематоэнцефалического барьера при ишемии В областях мозга, подвергшихся острой перфузионной недостаточности и последующей реперфузии, микроциркуляторных микроциркуляции в как правило, нарушений. виде имеются явления Светооптически капилляростаза, диапедеза, массивных нарушения повреждения гематоэнцефалического барьера встречаются при острой церебральной ишемии как в пораженном бассейне, так и на значительном удалении от зоны сосудистой катастрофы (рис. 10). www.nevrovma.ru 16 Рис. 10. Больной Б., 73 года. Инсульт, аутопсия. Кора мозжечка. Картина капиллярстаза. Просвет сосуда заполнен форменными элементами крови и сдавлен отечными ножками астроцитов. Световая микроскопия. Х 500 Этот факт объясняется системным характером сосудистой патологии, приводящий к мгновенной или пролонгированной гипоксии всех церебральных структур. В зонах, примыкающих к очагам поражения, наблюдаются разреженность мозгового вещества и отечность клеточных элементов. Отечные и набухшие астроциты окружая капилляры, сдавливают их просвет. Участки сосудов, изученные с помощью сканирующей электронной микроскопии и описанные выше, при более подробной оценке методом световой микроскопии, уточняющей состояние просвета и подлежащих слоев стенок артериол, дают возможность судить характере изменений ГЭБ. Наиболее грубо повреждается слой базальной мембраны, Что проявляется неравномерным ее утолщением и расслоением. Внутренняя поверхность сосудов часто имеет протяженные участки десквамации, слущивания и «оголением» ядер эндотелиоцитов (рис. 11а). В ишемизированной зоне выраженные структурным изменениям подвержены все элементы, составляющие ГЭБ (рис. 11в). www.nevrovma.ru 17 Рис. 11. Больной Д. 68 лет. Аутопсия. Х 600 Х 22000 Х 31200 а) Фрагмент поперечного среза Эндотелиоциты капилляра (Эц) утратили коры головного прочность мозга. прикрепления, базальная мембрана (Бм) утолщена и расслоена. Световая микроскопия, окраска по Нисслю. б-в) Больной В. 60 лет. Субарахноидальное кровоизлияние. Биопсия. б) Капилляр, эндотелиоциты уплощены и формируют крупные выпячивания в просвет сосуда ( ), базальная мембрана утолщена, большое количество осмиофильных включений (*). Электронная микроскопия. в)Матрикс базальной мембраны (БМ) - разрежен ( ) и содержит деструктивные фрагменты (*). Электронная микроскопия. Указанный характер повреждения микроциркуляторного русла объясняет снижение показателей эластико-тонических свойств при допплеровском исследовании в период хронической сосудито-мозговой недостаточности, а также «обеднение сосудистого дерева» при МР-ангиографии (рис. 12). www.nevrovma.ru 18 . а) г) б) д) в) е) Рис. 12. МР томограммы (а, б, в) и МР-ангиограммы (г, д, е,) больной Н., 63-х лет с дисциркуляторной энцефалопатией. На томограммах отмечается диффузное мелкоочаговое мультифокальное поражение белого вещества головного мозга. www.nevrovma.ru 19 Развитие острой церебральной ишемии возможно при полной и при частичной окклюзии мозговых сосудов, протекающей с изменением мозговой ткани фокального или регионального характера, при вариабельности временного фактора ишемии. Некоторые авторы предполагают, что нарушение целости ГЭБ происходит мгновенно или в течение нескольких минут после церебральной ишемии (Nagashima G., 1990, Petito C.R., 1982). Другие придерживаются противоположной точки зрения, говоря об отсроченном во времени феномене разрушения барьера (Raichle M.E., 1983). Объяснение указанных противоречий можно найти в предложенной T. Kuroiwa и соавт. (1985) теории о двух фазах “открытия” ГЭБ при острой ишемии. Авторы в экспериментах неоднократно воспроизводили модель острой церебральной ишемии посредством окклюзии каротидного бассейна в течение одного часа с последующим восстановлением мозгового кровотока и развитием реактивной гиперемии в ишемической ткани мозга. Было показано, что первая фаза прорыва ГЭБ в направлении кровь – мозг связана с реперфузией крови и резким повышением гидродинамического давления в дилатированных ацидозом и лишенных ауторегуляции церебральных сосудах (Nagashima G., 1990). U. Ito (1979) и соавт. показали, что чем продолжительнее васкулярная оклюзия, тем короче период до прорыва ГЭБ при восстановлении мозгового кровотока. Продолжая эксперимент, T. Kuroiwa и соавт. (1985) отметили, что барьер мозга вновь “закрывался” в течение трех часов после восстановления мозгового кровообращения. Вторая фаза нарушения проницаемости ГЭБ наблюдалась через пять часов после рециркуляции мозгового кровотока и сохранялась, по крайней мере, 72-часа. По-видимому, повторный прорыв барьера мозга связан с тотальным ишемическим поражением нейрональных структур. Вопрос о механизме замедленного нарушения проницаемости ГЭБ продолжает оставаться дискутабельным. Возможно, этот феномен обусловлен развитием патобиохимического каскада реакций (лактат – ацидоз, глутамат – кальцевая токсичность, выброс кининов, образованиевторичных продуктов www.nevrovma.ru 20 перекисного окисления липидов), которые приводят к «открытию» барьера со стороны нервной ткани в результате гибели клеток и сопутствующего отека (Жукова Т.П., 1983, Baethmann A., 1988, Pousset F., 1993). Собственные исследования, посвященные подтверждению морфологических признаков обратимого повреждения комплекса церебральных тканей, дали ряд уточняющих сведений по реакции ГЭБ на острое повреждение. Исследования, основанные на определении в плазме крови и спинно-мозговой жидкости больных с ОНМК специфической фрагментации ДНК нейронов, были проведены в динамике. Было прдемонстрировано повышение концентрации внеклеточной олигонуклеосомальной фракции ДНК, сохраняющееся в течение 3 суток после острого эпизода с максимумом концентрации через 24 часа при ишемии и через 3 часа при геморрагическом инсульте. В дальнейшем отмечалось снижение концентрации этой фракции в крови. В ликворе фрагментированная ДНК у больных с инсультом сохранялась до 6 суток. Повышение концентрации внеклеточной низкомолекулярной ДНК в плазме крови и в спинномозговой жидкости в острейшем периоде инсульта свидетельствует, на наш взгляд, о тесной связи ее появления с повреждением тканей нервной системы, а динамика концентрационных показателей отражает факт нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Таким образом совокупность клинических патоморфолгических и экспериментальных исследований дает возможность утверждать, что одним из важнейших патогенетических звеньев острой церебральной ишемии является дезорганизация составляющих ГЭБ. Наиболее уязвимой структурой является эндотелий сосудов, степень повреждения которого определяет выраженность морфологических изменений базальной мембраны и прилежащих астроцитов. Успешное медикаментозное сохранение этих структур позволило бы предотвратить каскад разрушительных для мозговой ткани реакций связанных www.nevrovma.ru 21 с ишемией. Препараты-ангиопротекторы для патогенетической терапии острой церебральной ишемии должны обладать рядом свойств: – сохранять структуру эндотелиоцитов и влиять на базальную мембрану сосудистой стенки гематоэнцефалического барьера, – основные вмешиваясь структуры в метаболизм гликозамингликанов; – способностью препятствовать интравазальной агрегации и пристеночной адгезии форменных элементов крови, прерывая одно из первых звеньев гипоксического каскада при ишемии. Структурные изменения гематоэнцефалического барьера при ишемии и их коррекция (результаты экспериментальных исследований) В связи с тем, что прижизненное исследование сохранности ГЭБ при инсульте и оценка медикаментозной коррекции его состояния затруднительна защитное воздействие ряда препаратов было изучено в экспериментальных условиях на модели реперфузионной ишемии. С этой целью были выбраны препараты из трех основных групп: – антиагрегант (пентоксифилин, наиболее часто применяемый препарат для лечения острой церебральной ишемии); – антикоагулянт (гепарин, классический представитель этой группы, имеющий наибольше количество слепых, плацебо- контролируемых, рандомизированных исследований); – сулодексид (вессел-дуэ-ф, яркий современный представитель гепариноидов, обладающий широкой гаммой гемореологических эффектов, максимальной безопасностью применения, имеющий фармакологическую форму для приема внутрь). Для моделирования ишемии использовали половозрелых самцов белых крыс массой 180-250 г, которые содержались в условиях вивария в пластиковых клетках и были обеспечены водой и пищей. Временное нарушение мозгового кровообращения в правой гемисфере создавали путем клипирования ствола www.nevrovma.ru 22 безымянной артерии (БА), прекращая кровоток в правом каротидном бассейне и по правой позвоночной артерии. Оперативное вмешательство проводили с применением эфирного наркоза. Артерии обнажались срединным доступом, рассекая кожу и подлежащие фасции от нижней челюсти до грудины, выделение артерий производилось тупым способом. Справа от срединной линии, над яремной вырезкой на устье БА накладывали клипсу. Добивались прекращения тока крови по сосуду, но сохраняли его целостность. Острая ишемия длилась 40 мин. Затем клипсу устраняли и ушивали операционную рану. Одновременно с этим применялись препараты: I-я группа – вессел дуэ ф в дозировке 17ед\кг 2 раза в сутки, II-я группа – гепарин 0,3 ЕД/кг в сутки, III-я группа – трентал в дозировке 0,05 мл\сутки, IV-я группа контроль без лечения. Крыс наблюдали 72 часа, в течение которых животные 1-й и 2-й групп получали лечение соответствующими препаратами в тех же суточных дозах. Крыс усыпляли эфиром и после декапитации участки коры, мозжечка выделяли по методу Дойникова Б. С. в модификации Акимова Г. А. После прекращения действия наркоза у животных первой группы наблюдался левосторонний гемипарез и атаксия, сохранявшиеся в среднем 6080 минут. Наиболее быстро восстанавливался птоз нижнего века. Животные в целом соъраняли подвижность. Все животные после окончания действия наркоза пили и ели. Полное восстановление движений в паретичных конечностях наблюдалось по истечении 8 часов. В материале контрольной группы (животные без лечения) вокруг сосудов, как правило, наблюдалась обширная зона отека электроннопрозрачного вида, изредка можно было увидеть, что эта зона образованна сильно отечными ножками астроцитов, не содержащих органоиды. Чаще это просто прозрачное вещество. Кроме того, обращало внимание истончение и расслоение базальной мембраны сосудов. Ядра эндотелиоцитов были изменены www.nevrovma.ru 23 по типу апоптоза: хроматин образовавал плотные осмиофильные глыбки разнообразной формы и размеров, часто по периметру ядра, в котором каориолемма не визуализировалась. Вблизи ядра отмечались участки аутолиза и группы гетерогенных осмиофильных телец (рис. 13). Рис. 13. Электронограмма участка коры головного мозга животного из группы контроля. В центре снимка капилляр, окруженный обширной зоной отека (*). Базальная пластинка плотная. Ядро (Я) эндотелиоцита имеет повышенную плотность хроматина в цитоплазме с усилением осмиофилии у кариолеммы. Стрелками указаны участки нарушения целостности кариолемм. Митохондрии (Мх) – вакуолизированны. Увеличение негатива 8300. Встречались явления ДВС-синдрома. В этих случаях просвет сосудов часто был плотно заполнен эритроцитарно – тромботическими массами. Вблизи сосудов встречались перициты переходной формы. Отмечались признаки морфофункционального напряжения в виде блеббинга цитоплазмы, состоящей из вакуолизированных, лишенных крист митохондрий (рис. 14). www.nevrovma.ru 24 Рис.14. Электронограмма участка мозжечка животного из группы контроля. В центре снимка капилляр. Просвет (ПК) свободен от эритроцитов и расширен. Эндотелий резко уплощен. В одном из участков скопление вакуолизированных митохондрий (Мх). Внутренняя базальная пластинка часто расслаивается, нгаружняя имеет неравномерную толщину. Близлежащий астроцит имеет признаки апоптоза ядра и почти прозрачную цитоплазму. Увеличение негатива 8300. Таким образом, электронно-микроскопически регистрировалось нарушение звеньев ГЭБ: – расплавление отдельных участков базальной мембраны; – набухание эндотелиоцитов и перицитов; – отек и деструкцию переваскулярной глии. В материале, регистрировались взятом сосуды, у животных периваскулярное получавших вессел пространство дуе ф, которых не отличалось от нормального. Однако регистрировалось небольшое количество умеренно отечных ножек астроцитов с небольшим количеством органоидов. Просвет сосудов, был, как правило, прозрачен, заполнен плазмой (рис. 15). www.nevrovma.ru 25 а) б) Рис. 15. Кора больших полушарий головного мозга из группы контроля(а) животных, получавших сулодексил (б). У животных, получавших препарат область периваскулярного отека была значительно меньше, что обеспечивало оптическую свободу просвета капилляров. Отличие микроскопической картины при анализе нарушений капиллярного кровообращения было отмечено в препаратах животных, получавших сулодексид. В мозговом веществе этих. Ультраструктура сосудистой стенки выглядела более сохранной, а повреждения базальной мембраны не были глубокими. Окраска гематоксилин-эозин х120. Структура базальной мембраны была типичного строения. Эндотелиоциты не отличались от таковых у неоперированных животных (рис. 16). www.nevrovma.ru 26 Рис. 16. Электронограмма участка коры головного мозга животного, получавшего вессел-дуэ-ф. В центре снимка капилляр с Эритроцитом в просвете (Эр). Стрелочками обозначены контакты эндотелиоцитов по типу “замка”. (Ац)- ножки астроцитов умеренно обедненные органоидами. Сосуд окружен сохранными безмякотными и миелиновыми волокнами (МВ). Увеличение негатива 6.600. В целом большая сохранность сосудов наблюдалась в белом веществе головного мозга, где сосуды были плотно окружены миелиновыми волокнами. Морфологическое исследование продемонстрировало положительное влияние вессел дуе ф на сосуды микроциркуляторного звена. Отмечено: – значительное уменьшение периваскулярного отека (он практически отсутствовал, по сравнению с контрольной группой); – хорошая сохранность базальной мембраны и строения эндотелиоцитов – отутствие капилляростаза и деформации сосудистой стенки. Таким образом, сулодексид (вессел дуе ф) проявлял аркие ангиопротектективные свойства, предотвращал капилляростаз и сохранял структуру ГЭБ. www.nevrovma.ru 27 Влияние гепарина на микроциркуляторное русло мозга. В аутопсийном материале взятом у животных этой группы вокруг сосудов чаще наблюдаелся выраженный отек, обусловленный набуханием астроцитарных ножек, просвет сосудов, как правило, был сужен. В сосудах со свободным просветом эндотелиоциты имели выросты, ядра их имели изменения по типу апоптоза с отчетливой организацией хроматина и образованием многочисленных гетерохроматиновых глыбок (рис. 17). Аналогичным изменениям были подвержены и перициты. Прилегающие ножки астроцитов сохраняли свою структуру, но имели умеренно обедненную органоидами цитоплазму. В тесном контакте с ними встречались измененные миелиновые волокна. Надо отметить, что довольно часто в ткани мозга, в непосредственной близости с сосудами встречались свободные эритроциты (рис. 18). Рис. 17. Электронограмма участка коры головного мозга животного из группы больных, получавших гепарин. В центре снимка капилляр с единичными эритроцитами (Эр) в расширенном просвете. Стрелками обозначены выросты на люминальной поверхности эндотелиоцита. (Я)- ядро перицита с признаками апоптоза. Увеличение негатива 6.600. www.nevrovma.ru 28 Рис. 18. Головной мозг крысы, получавшей гепарин.. Кровоизлияние не правильной формы, представленное свежими эритроцитами. Нейроны темные, сморщенные. Окраска по Маллори х 400. Таким образом анализ световых и электронно - микроскопических срезов препаратов из материала животных, леченных в остром периоде с помощью гепарина демонстрирует высокую его эффективность, как антикоагулянта. Признаки умеренного повреждения эндотелия и базальной мембраны, сохранность астроцитов, позволяют судить о том, что гепарин обладает вазопротективными свойствами, однако степень сохранности структур ГЭБ меньше, чем при использовании сулодексида (вессел дуэ ф). Кроме того, наличие участков диапедеза снижало положительную оценку препарата. У животных, получавших терапию тренталом (пентоксифиллином), на гистологических срезах отмечалось большое количество сосудов, имеющих перифокальный отек (на 16% больше по сравнению с группой I, но существенно меньшее, чем в контрольной группе). Встречались сосуды с выраженной деформацией просвета и расслоением (истончением) базальной пластинки. Почти в 50% случаев цитоплазма эндотелиоцитов имела вид тонкой полоски обедненной органоидами. Важно, что только в этой группе www.nevrovma.ru 29 исследования встречались препараты с участками полного разрушения (слущивания) эндотелия (рис. 19, 20). Рис. 19. Ствол головного мозга из группы животных, получавших трентал. Структура эндотелиоцитов нарушена. В большинстве участков эндотелий слущен (стрелки). Окраска гематоксилинэозин х 120. Рис. 20. Электронограмма участка мозжечка из группы животных, получавших трентал. В центре снимка капилляр с эритроцитом (Эр). В уплощенном эндотелии www.nevrovma.ru цитоплазма гиперхромна, 30 митохондрии (Мх) вакуолизированны. Стрелкой обозначены резко измененные участки базальной пластинки. Капилляр окружен большой зоной отека (*). Увеличение негатива 8.300. Анализ светового и электронно-микроскопического изучения препаратов животных для лечения которых был применен трентал демонстрирует его несомненную эффективность, как дезагреганта. Однако, визуализированные повреждения астроцитарных эндотелия и отростков, базальной пластинки, позволяют говорить отечные о изменения том, что по ангиопротективной способности трентал уступает группе гликозаминогликанов (гепарину и особенно вессел дуэ ф). Таким образом, сравнительный анализ морфологического материала, полученного при экспериментальной ишемии в группах исследования, позволяет утверждать, что большая сохранность клеток мозга наблюдалась в тех срезах, где наименее тяжелыми были изменения структур гематоэнцефалического барьера. Ангиопротективный эффект препаратов проявлялся значимо более низкой степенью перивазального отека, лучшим состоянием эндотелиоцитов и перицитов, более четкой структурой базальной мембраны, а также, как правило, свободным просветом сосудов. Наибольшая сохранность структуры гематоэнцефалического барьера отмечена у животных, получавших сулодексид и гепарин. Эффективность пентоксифилина не была полной, устраняя капилляростаз препарат не снижал патологических зменений эндотелиоцитов, имела место вакуолизация и очаговая деструкция базальной мембраны, значительным выглядело перивазальное набухание астроцитарных отростков. Инструментальная оценка эффективности ангиопротективных препаратов при недостаточностью мозгового кровообращения Контролирование перфузионных возможностей цереброваскулярной системы при ишемии затруднительно, однако существует возможность косвенной оценки на основании расчетных www.nevrovma.ru индексов (RI - индекс 31 резистивности и S/D – систоло-диастолическое соотношение) и величины диапазона церебро-васкулярной реактивности определяемых при ультразвуковой допплерографии. В связи с тем, что ЦВР «объективизирует» недостаточность мозгового кровообращения, отражая участие всего изучаемого сосудистого бассейна, а не только лоцируемого артериального сегмента, диапазон ЦВР может быть использован для оценки устойчивости кровотока при ишемии и терапевтической эффективности примененных препаратов. Учитывая вазоактивные, антиагрегантные, антикоагулянтные, фибринолитические, эндотелиопротективные и противоатерогенные свойства, положительным результатом лечения считаются изменения следующих параметров кровотока на стороне поражения: – возрастание средней линейной скорости кровотока в СМА (как признак обогащения перфузии в пораженном бассейне); – снижение систоло-диастолической разницы и индекса резистивности (Pourcelot) в покое; – восстановление и рост диапазона ЦВР (особенно пациентов, имеющих манифестные резерва дилятации). Обследовано 110 проявления недостаточности кровоснабжения головного мозга (71,9 % с ишемическим инсультом, 8,2% с геморрагическим инсультом, 19,9% с хронической недостаточностью мозгового кровообращения). Средний возраст пациентов 66,5 лет. Уточнение характера церебральных гемодинамических расстройств и локализации повреждений мозгового вещества проводили на основании данных УЗДГ, КТ (МРТ), лабораторных методов (коагулограмма, исследование времени свертывания по Бюркеру и Ли-Уайту). Реопозитивную терапию проводили с помощью вессел дуэ ф (группа 1, n=47), гепарина (группа 2, n=36) , трентала (группа 3, n=27). Препараты вводили в соответствии с рекомендациями фармакологических фирм- производителей: www.nevrovma.ru 32 – Вессел Дуэ Ф 600 (су) липопротеинлипазных единиц 2-раза в сутки внутримышечно; – гепарин по 5 тысяч единиц 4 раза в сутки подкожно; – трентал по 10 мл. в сутки внутривенно капельно. Свертывающие свойства крови исследовали многократно - через 1, 3, 6, 9, 12 часов от начала лечения. Оценку изменений показателей церебрального кровотока проводили с помощью УЗДГ (Сономед-325, Россия) - в 1-2 сутки (при поступлении) и на 5-8 сутки от начала заболевания. По данным ультразвуковой допплерографии были получены следующие результаты: 1.У всех кровообращения обследованных отмечалось при увеличение остром индекса нарушении Пурсело мозгового и систоло- диастолического индекса (RI и S/D), что свидетельствовало о повышении периферического сопротивления и сосудистого тонуса в острой стадии инсульта. 2. В сравнении с группой контроля значения скорости кровотока (ЛСК) в средней мозговой артерии (СМА) достоверно были снижены у всех пациентов в отром периоде в пораженном бассейне 44,5± 7,9 см/с. 3. При повторном проведении УЗДГ на фоне проводимого лечения выявлено увеличение ЛСК во внутренних сонных и средних мозговых артериях в целом. При локации СМА у больных, получавших гепарин и Вессел Дуэ Ф ускорение потоков было достоверным (p<0,05). 4. При межгрупповом сравнении обнаружено статистически достоверное преобладание значений ЛСК в СМА, зарегистрированных в процессе лечения, у пациентов получавших Вессел Дуэ Ф. 5. RI и S/D у больных, получавших трентал и гепарин, изменились несущественно, и только у пациентов, в терапии которых использовался Вессел Дуэ Ф эти показатели снизились достоверно значимо (с 0,63±=0,05 до 0,58±,0,04). www.nevrovma.ru 33 Таким образом, применение Вессел Дуэ Ф (сулодексид) проявил наибольшую эффективность в коррекции кровотока в церебральных артериях у больных в острейшей фазе ишемического инсульта. Заключение Резюмируя данные литературы и результаты собственных исследований, приходится отметить, что весомую роль в патогенезе ишемического инсульта играет ухудшение прокоагулянтной гемореологических активности фибринолитической системы крови, и параметров депрессия уменьшение - повышение антикоагулянтной атромбогенного и резерва сосудистой стенки. Особое место в патогенезе ишемического инсульта занимает нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера, изменение его избирательной проницаемости становится пусковым фактором к повреждению мозгового вещества. При длительно существующей артериальной гипертензии и атеросклерозе наблюдается рестуктуризация резистивной части сосудистого русла головного мозга - утолщение сосудистой стенки, уменьшение просвета (гиалноз, атеросклероз, эндотелиопатия), а также изменяется архитектоника сосудов - сокращение суммарной площади сосудистого просвета. Таким образом, не вызывает сомнение, что одним из необходимых шагов при лечении ишемического инсульта является назначение препаратов способных сохранять структуру микроциркуляторного русла, защищать гематоэнцефаличекий барьер и корригировать нарушения реологических свойств крови. Результаты исследований позволяют выдвинуть на приоритетное место среди препаратов с реопозитивными и ангиопротективными свойствами современные фармакологические варианты гликозаминогликанов – вессел дуэ ф (сулодексид). Терапия ишемического повреждения мозга сулодексидом может быть названа не только дифференцированной, но и патогенетической. www.nevrovma.ru 34 Именно этот препарат, имея высокую степень сродства к эндотелию сосудов, способен повлиять на ключевые позиции патогенеза при острой церебральной ишемии мозга, являясь высокоэффективным и наиболее безопасным. www.nevrovma.ru 35 ЛИТЕРАТУРА 1. Акимов Г.А. Начальные проявления сосудистых заболеваний головного мозга. – Л.: Медицина, 1983. – 224 с. 2. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией // Тер. Арх. – 1999. – Т. 71, №7. – С. 72-76. 3. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. – М., 1983. – 702 с. 4. Варакин Ю.Я., Никитин Ю.М., Жагалко В.К., Клейменова Н.Б., Поражение магистральных артерий головы (популяционно- ультразвуковое исследование) // Журн. неврологии и психиатрии. – 1994. – №2. – С. 21-24. 5. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. – М.: Медицина, 1997. – 228 с. 6. Верещагин Н.В., Пирадов М.А. Принципы ведения и лечения больных в острейшем периоде инсульта // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. – Орел, 1997. – С. 311. 7. Ворлоу Ч., Деннис М, Гейн Ж. и др. Инсульт: Практическое руководство для ведения больных. – СПб.: Политехника, 1998. – 629 с. 8. Гайдар Б.В., Парфенов В.Е., Свистов Д.В. Оценка реактивности мозгового кровотока с применением ультразвуковых методов диагностики // Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под ред. Ю.М. Никитина, А.И. Труханова. – М.: Видар, 1998. – С. 241-248. www.nevrovma.ru 36 9. Гайдар Б.В. Ишемия мозга как медицинская проблема. Сосудистая патология нервной системы / Под ред. М.М. Одинака, А.Н. Кузнецова. – СПб., 1998. – С. 46-49. 10.Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травм и сосудистых поражений головного мозга. – М., 1974. 11.Гусев Е.И. Ишемическая болезнь мозга. – М.: 1992. 12.Гусев Е.И., Скворцова В.И., Чекнева Н.С. и др. Лечение острого мозгового инсульта (диагностические и терапевтические алгоритмы). – М., 1997. 13.Лебедева Н.В., Ибрагимова Л.Н. Морфологические свойства эритроцитов и их деформируемость при нарушениях мозгового кровообращения у больных с артериальной гипертензией // Ж. невропатол. и психиатр. – 1987. –Т. LХХХVII, №7. – С. 1007-1012. 14.Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф., Лобжанидзе П.В. Клинико-инструментальная оценка церебральной гемодинамики у больных с окклюзирующими поражениями сонных артерий (диагностическое и прогностическое значение) // Журн. неврол. и психиатр. –1994. – №2. – С. 5-8. 15.Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. – СПб.: Гиппократ, 1997. – 160 с. 16.Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике. – СПб.: Невский Диалект, М.: Бином, 1998. – С. 26-34. 17.Скворцова В.И., Бурд Г.С., Гусев Е.И. Дифференцированная терапия церебральных инсультов // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. – Орел, 1997. – С. 14-22. 18.Сосудистые заболевания нервной системы / Под ред. Е.В.Шмидта. М., 1975. – 663 с. www.nevrovma.ru 37 19.Танашян М.М. Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза: Автореф. дисс. док. мед. наук. – М., 1997. – 32 с. 20.Федин А.И., Ефимов В.С., Дубровская Н.И. и др. Реологические свойства крови и система гемостаза у больных дисциркуляторной энцефалопатией при лечении гемосорбцией // Ж. невропатол. и психиатр. – 1989. – Т. 89, №6. – С. 72-77. 21.Формулярная система. Федеральное руководство по использованию лекарставенных средств. Вып 3. / Под ред. А.Г. Чучалина, А.И. Вялкова, Ю.Б. Белоусова. – М., 2002. – С. 469-470. 22.Шахнович А.Р. Оценка регуляции мозгового кровотока методом ТКД в норме и при патологии // Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под ред. Ю.М. Никитина, А.И. Труханова. – М.: Видар, 1998. – С. 218-240. 23.Широков Е.А. Коррекция нарушений гемостаза при острых повреждениях мозга // Ж. невропатол. и психиатр. – 1998. – Т. 98, №3. – С. 21-24. 24.Яхно Н.Н., Валенкова В.А. О состоянии медицинской помощи больным с нарушениями мозгового кровообращения // Неврологический журн. – 1999. – №4. – С. 44-45. 25.Atrial Fibrillastion Investigators. Risk faktor stroke and effecacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five controlled trials // Arch. Intern. Med. – 1994. – Vol. 154. – P. 14491457. 26.Chan Y.W., Kay C.S. Pentoxifylline in the treatment of acute ischaemic stroke – a reappraisal in Chinese stroke patients // Clin. Exp. Neurol. – 1993. – Vol. 30. – P. 110-116. 27.Cortinovis A., Crippa A., Crippa M. Blood rheology and fibrinogenemia: two independent parameters in the assessment of www.nevrovma.ru 38 cerebral vascular damade // J. Minerva. Med. – 1995. – Vol. 86, N12. – P. 511-518. 28.Duke R.J., Bloch R.F., Turpie A.G.G. et al. Intravenous heparin for the prevention of stroke progression in acute partial stable stroke. A randomized controlled trial // Ann. Intern. Med. – 1986. – Vol. 105. – P. 825-828. 29.Fisher M., Herbert J., Meiselman S.D. Hemorheological factors in cerebral ischemia // Stroke. – 1991. – Vol. 22, N39. – P. 1164-1169. www.nevrovma.ru 39 Полный текст статьи: Одинак М.М., Вознюк И.А. Повреждение и защита гематоэнцефалического барьера при ишемии / Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. – СПб., 2003. – С. 146-171. www.nevrovma.ru 40
