На правах рукописи ГОНЧАРОВ ВЛАДИМИР ИЛЬИЧ

На правах рукописи
ГОНЧАРОВ ВЛАДИМИР ИЛЬИЧ
СИ Н Т ЕЗ, ХИ М И Ч ЕС КИ Е П Р ЕВ Р А Щ ЕН И Я
БИ О ЛО ГИ Ч Е С КИ А К ТИ В Н Ы Х
ФУ Н КЦ И О Н А ЛИ З О В АН Н Ы Х
( O ,N) Г Е Т ЕРО - 1 ,3 - ДИ ЕН О В
И И Х КО ЛЬЧ А ТЫ Х А Н АЛО ГО В
02.00.03 – органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Астрахань - 2007
Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Юровская Марина Абрамовна
доктор химических наук, профессор
Пржевальский Николай Михайлович
доктор химических наук, доцент
Великородов Анатолий Валерьевич
Ведущая организация:
Российский химико-технологический
университет им. Д.И. Менделеева
Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 1400 часов
на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и
кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном
техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева,
16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд. 309
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16,
АГТУ, главный учебный корпус).
Автореферат разослан «__» ноября 2007 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат химических наук, доцент
Шинкарь Е. В.
2
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (O,N) гетеро-1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в
состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например:
O
OH O
OH O
X
N
X
N
O
N
H
N
N
Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений. Разработка удобных
препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых
легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своём составе активированные оксоалкеновые,
азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) α- и β-дикарбонильные
фрагменты является актуальной.
Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования – получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов – ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и
других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложноэфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена алкил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с
чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями.
Не менее важным является исследование возможности стабилизации
малоустойчивых полиоксо-структур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также
поиск способов получения азотистых производных поликетидов через
многокомпонентные системы (например, метилкетон – диалкилоксалат –
NH-нуклеофил в присутствии основания).
Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях
представляют исследование химических превращений поликетидов при
действии O-, S-, N-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при
дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изу3
чение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их
фосфорсодержащих аналогов.
Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и
таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых NH-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и
бис-NH-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к
электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных
производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксосинтонов.
Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых окса- и азааналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и
продуктов их химических превращений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
1. Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза
разнообразных производных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов,
их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов.
2. Исследование особенностей строения производных и аналогов
(O,N)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой.
3. Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов
и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бисазагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина).
4. Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и
близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные
группы, ответственные за биологическое действие.
Научная новизна.
На основе реакции ацилирования, формилирования, олефинирования
по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения
разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных
и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул. Установлено, что реакции неко4
торых активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например,
ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов
присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх
направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных
свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее
направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно. Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного -ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (O,N)гетеро-1,3диенов. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для
создания различных связей в хинолиновых ядерах бисгетероциклической
системы (С1-С2 и С2-С3, С2-C3 и С4-С4а, С3-C4 и С4-С4а). На основе чего,
разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза
гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. Определена региоселективность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости
от природы металла. Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими
соединениями 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’- тетрагидро-4,4’бихинолинов. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих
характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект.
Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (O,N)гетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде
случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и
гетероциклические системы, обладающие биологической активностью. В
ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза
соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или
не могли быть синтезированы иными способами. Среди синтезированных
соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной,
противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности. Активность ряда синтезированных соединений (диапа5
зон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов.
Автор защищает новое перспективное научное направление в области
химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых
методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов
для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры
введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука – Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, СевероКавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост2005", посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста
(Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по
органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по
магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростовна-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учёных, специалистов "Интеграционные
процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня"
(Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных" (Астрахань, 2006), V международной научнопрактической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский университет, 2007), IIом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience". (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и
других.
По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации.
Публикации1. Основное содержание работы опубликовано в главе
монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций.
Автор выражает благодарность своим научным консультантам: проф. Аксенову
А.В. и проф. Козьминых В.О. за помощь в работе.
1
6
Личный вклад автора. Определение цели исследований, постановка
задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех
этапах выполнения исследований. Описание и интерпритация результатов, формулировка основных выводов работы.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения,
шести глав, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена
на 340 страницах, иллюстрирована 115 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 512 литературных источников.
В первой главе (литературный обзор) рассмотрена литература по синтезу (конденсация Клайзена), строению, физико-химическим свойствам и
биологической активности поликарбонильных соединений – типичных
представителей (O,N)гетеро-1,3-диенов и 3-гетарилхинолинам. В главе 2
описаны синтез и особенности строения поликарбонильных систем со
сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе
активированных акцепторами окса-1,3-диенов. Глава 3 посвящена синтезу
и исследованию некоторых реакций моно- и полиядерных
азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных. В
главе 4 описан синтез и приведены некоторые свойства бис-гетероциклов
– кольчатых производных аза-1,3-диенов. В главе 5 приводятся результаты испытаний острой токсичности и биологической активности рядов
синтезированных соединений. Глава 6 – экспериментальная часть.
Основное содержание работы
1. Синтез и особенности строения поликарбонильных систем со
сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе
активированных акцепторами окса-1,3-диенов
Как широко известные 1,3-дикарбонильные системы (ДКС), так и некоторые производные ДКС с сочленённым 1,2-дикарбонильным звеном –
ацилпировиноградные кислоты (АПК) и лактоны их γ-енольной формы –
фуран-2,3-дионы достаточно хорошо изучены. Нами впервые исследованы
разнообразные поликарбонильные системы со сближенными 1,2- и 1,3дикарбонильными звеньями – производные моно- и полиокса-1,3-диенов.
Наиболее интересными как в синтетическом, так и структурном плане являются поликетиды на основе β-трикетонов с различными карбонильными
акцепторами.
Известно, что поликетиды, имеющие β-трикетонное звено, успешно
используются в органическом синтезе, в том числе в реакциях гетероциклизации. Доступными соединениями этого класса являются производные
хелидоновой кислоты и карбонильные соединения на основе кислоты
7
Мельдрума. С целью препаративного синтеза β-трикетонов с различными
карбонильными акцепторами, изучения их строения и химических превращений нами получены этиловые эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо2,5,7-декатриеновой кислоты (1) и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты (2) конденсацией Клайзена ацетона или 2-бутанона (метилэтилкетона) с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле:
Me
O
Me
O
+
O
Et
Me
Et
O
Et
O
Na
O
O
+
Et
Et
H
Et
O
1
O
O
Et
O
HO
(1 : 2 : 2)
O
O
O
Me
Na
O
H
O
O
PhH
O
O
Me
(2 : 2 : 3)
O
H
O
PhH
H
O
2
Me
O
Me
O
Et
O
O
HO
O
Et
2A
O
O
O
H
Me
OH
OH
O
Et
O
O
O
2E
O
O
Et
O
O
O
O
Me
O
O
H
2F
H
O
Et
O
O
2D
2C
2B
OH
O
Et
O HO
HO
O
H
Me
Me
O
O
O
HO
Me
OH
H
O
O
Et
H
O
O
O
2G
В твёрдом состоянии эфир (2) имеет две высокочастотные не связанные водородной связью карбонильные группы и OH-хелатный цикл со
связанным ВМВС карбонилом. Эти данные не противоречат наиболее вероятным формам (2A), (2B), (2C) и (2D) среди семи возможных таутомеров (2A) – (2G). Что касается остальных форм, то в спектре структуры
(2E) должны были бы наблюдаться полосы трёх карбонильных групп с
частотой не менее 1680 см-1, а в спектрах форм (2F) и (2G) – только одного не связанного водородной связью карбонила цикла, но в действительности рисунок спектра иной. Данные спектроскопии ЯМР 1H и массспектрометрии, к сожалению, не позволяют однозначно установить прототропную форму эфира (2) в растворе среди указанных таутомеров. Однако формы (2E), (2F) и (2G) гораздо менее вероятны, так как сигналы
гидроксильных групп в спектре ЯМР 1H (CDCl3) неравноценны и значительно отдалены друг от друга – на 2.35 м.д., только одна из этих OH8
групп связана ВМВС в хелатный цикл. Из четырёх наиболее вероятных
таутомерных форм (2A)–(2D) две первые представляют собой геометрические изомеры (Z- и E-), две последние – региоизомеры, а формы (2C) и
(2D) очень близки и, возможно, практически не отличимы от соответствующих им прототропных форм (2A) и (2B).
По совокупности данных сделан вывод о следующем возможном резонасно стабилизированном строении эфира (2): имеются OH-хелатный
цикл, сопряжённый с кольчатым β-дикарбонильным звеном, и частично
делокализованная кратная связь кольца:
O
O
O
OEt
HO
O
H
OEt
O
O
O
2
O
H
O
Степень туннельной миграции протона в хелатных циклах различная, и
это обуславливает появление в спектрах второй (кроме сложноэфирной)
карбонильной группы и одного не связанного водородной связью гидроксила.
Нами изучены химические превращения поликетидов на основе бис- и
полиокса-1,3-диенов, которые будут обсуждаться более подробно ниже.
Здесь мы приводим лишь некоторые данные о свойствах и реакционной
способности наиболее важных в препаративном и прикладном отношении
пента- и гексакарбонильных структур.
Известно, что 1,2-ди- и 1,3,4- трикарбонильные соединения легко образуют оксохиноксалиновые производные в реакциях с о-фенилендиамином.
3(2)-[Оксоалкил(иден)]производные хиноксалин-2(3)-онов широко используются в органическом синтезе и проявляют высокую биологическую
активность. Нами разработан очень простой и удобный препаративный
метод синтеза 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-онов
(3a-c), а также 4,5-дигидрокси-1-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)илиден]-3,5-октадиен-2,7-диона (4) и 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо1,3-циклопентадиен-1-ил)хиноксалин-2(1H)-она (5) реакцией ацетона, пинаколина, ацетофенона или 2-бутанона с диэтилоксалатом в присутствии
натрия при кипячении смеси в бензоле с последующей обработкой уксусной кислотой и о-фенилендиамином.
Хиноксалиноны (3a-c) и (4) образуются в результате взаимодействия
промежуточных продуктов эквимолярной конденсации Клайзена метилкетонов с диэтилоксалатом – этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-2алкеновых (ацилпировиноградных) кислот (6) и 2,6,7-тригидрокси-4,9диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (7) – с о-фенилендиамином.
9
O
H
R
N
N
(1 : 1 : 1 : 1)
1) Na/PhH
3 a-c
NH2
2)
CH3
R
H5C2O
O
O
H
NH2
O
+
O
H
H
R = Me
AcOH
H
O
O
CH3
O
N
O
(2 : 2 : 3 : 1)
N
OC2H5
O
4
H
H
N
R = Et
(1 : 2 : 2 : 1)
OH
O
CH3
N
H
O
O
5
3a: R = Me; b: R = tBu; c: R = Ph
Первоначально образующийся в результате конденсации 2-бутанона с
диэтилоксалатом (в соотношении 1:2) этиловый эфир 2-гидрокси(3- гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3- циклопентен-1-илиден)уксусной кислоты (8)
также реагирует с о-фенилендиамином, образуя целевое соединение (5):
O
R
O
R
OC2H5
O
H
O
O
6
H
O
H
O
OC2H5
H3C
O
H
OC2H5
O
O
O
O
H3C
O
OC2H5
HO
O
O
H
O
8
7
Таким образом, предложен простой и удобный препаративный метод
получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]замещённых хиноксалин-2(1H)онов, который может успешно применяться в синтезе также и других разнообразных ацилметильных (оксоилиденовых) производных хиноксалина
и 1,4-бензоксазина.
В отличие от пента- и гексакарбонильных соединений, часто образующих сложные смеси продуктов как в нуклеофильных, так и электрофильных реакциях, или реагирующих со значительным смолообразованием,
более простые 1,3,4,6-тетракарбонильные системы гладко взаимодействуют с этими реагентами. При галогенировании 1,3-дикарбонильных
10
соединений (ДКС) образуются 2-галогенпроизводные, проявляющие, в
отличие от многих исходных ДКС, выраженное противомикробное действие. 2-Галоген-ДКС используются в синтезе антимикробных препаратов, например, теброфена. Функционализация ДКС введением как атомов
галогена в β-положение, так и карбоксильной группы, приводит к биологически активным 3-галогензамещённым ацилпировиноградным кислотам, для которых получены эфиры, амиды и 2-иминопроизводные. Соединения, содержащие галоген по сравнению с неактивными или малоактивными аналогами без галогена в дикарбонильном звене обладают значительным бактериостатическим эффектом и практически не токсичны.
Бис-ДКС, имеющие в своём составе два сближенных βдикарбонильных звена, – 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (1,6диоксо-3,4-диенолы) (10, 11) как правило, не обладают существенным
противомикробным действием. По аналогии с производными ацилпировиноградных кислот можно было a priori предполагать, что модификация
структуры 1,3,4,6-тетраоксосоединений введением атомов галогена в дикарбонильные фрагменты их молекул приведёт к появлению заметного
бактериостатического эффекта.
Нами получены 1,6-дизамещённые 2,5-дибромгексан-1,3,4,6-тетраоны
(11a,b) и 2,2,5,5-тетрагалогенгексан-1,3,4,6-тетраоны (12a-p) при действии
брома или хлора на 1,6-дизамещённые гексан-1,3,4,6-тетраоны (9a-k). Соединения 11a,b существуют в твёрдом состоянии в 3,4-диоксоформе
(11A), а в растворах – в 3,4-диенольной форме (11B) или смеси таутомеров 11A и 11B. В результате бромирования (4Z)-амидов 6-арил-3,4дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (10a-e) с препаративным
выходом выделены как монобромзамещённые соединения – эфиры
(2Z,4E)-2-аминокарбонил-6-арил-5-бром-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4диеновых кислот (13a-c), так и дибромпроизводные – амиды 6-арил-2,5дибром-3,4,6-триоксогексановых кислот (14a-d).
11
O
Hal
R
4 Hal2
O
R
O
- 4HHal
O
O
Hal
R
Hal
O
Hal
12
R
O
2 Br2
O
9
Br
O
Br
O
O
R
- 2 HBr R
O
O
Br
H
O
11A
R
Br
O
H
R
O O
11B
OC2H5
- HBr
(Z = COOEt)
NH2
O
H
O
O
NH2
13
R
O H
10
Br
O
Br2
Z
O
R
R
O
OH
H
Br
O
Z
2Br2
- 2HBr
(Z = COOEt,CN)
O
14
O Br
O
NH2
9а,11а: R=tBu; 9b,11b: R=Ph; 9c: R=4-MeC6H4; 11d: R=2,4-Me2C6H3; 11e: R=2,4,6Me3C6H2; 11f: R=3-MeOC6H4; 11g: R=4-MeOC6H4; 11h: R=4-BrC6H4; 11i: R=4ClC6H4; 11j: R=4-FC6H4; 11k: R=1-C10H7; 10а,14а: R=H, Z=CO2Et; 10b,10b:
R=H,Z=CN; 10c,14c: R=Me,Z=CO2Et; 10d: R=Br, Z=CO2Et; 10e: R=Cl, Z=CO2Et;
12а: R=tBu,Hal=Cl; 12b: R=Ph, Hal=Br; 12c: R=Ph, Hal=Cl; 12d: R=4MeC6H4,Hal=Cl; 12e: R=2,4-Me2C6H3, Hal=Br; 12f: R=2,4-Me2C6H3, Hal=Cl; 12g:
R=2,4,6-Me3C6H2, Hal=Cl; 12h: R=3-MeOC6H4,Hal=Cl; 12i: R=4-MeOC6H4,Hal=Cl;
12j: R=4-BrC6H4, Hal=Br; 12k: R=4-ClC6H4,Hal=Br; 12l:R=4-ClC6H4,Hal=Cl; 12m:
R=4-FC6H4, Hal=Br; 12n:R=4-FC6H4,Hal=Cl; 12o:R=1-C10H7,Hal=Br; 12p: R=1C10H7, Hal=Br; 13а:R=H; 13b: R=Br; 13c: R=Cl; 14d: R=Cl, Z=CO2Et;
ъ
Известно, что ароилпировиноградные (4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)бутеновые) кислоты и их производные: эфиры, амиды, гидразиды успешно используются в органическом синтезе. Известные методы синтеза ароилпирувамидов обычно включают несколько стадий и являются длительными и достаточно трудоёмкими.
Благодаря наличию широкого спектра биологической активности у
амидов ацилпировиноградных кислот у этих соединений были подробно
изучены химические превращения с целью проследить изменение биологических свойств при модификации структуры. NH-Нуклеофильные реак12
ции ацилпирувамидов изучены достаточно подробно, а сведения об их реакциях с CH-нуклеофилами до наших исследований отсутствовали.
Ранее были изучены реакции β-дикарбонильных соединений – ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров – с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами, в результате выделены продукты C-ацилирования
последних и дальнейшей гетероциклизации – 2,6-дизамещенные 4Hпиран-4-оны и 4-ацилметилен-4H-пираны. Мы установили, что ариламиды
4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (15а-f) легко взаимодействуют с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты, образуя продукты олефинирования Виттига по αкарбонильной группе – эфиры 5-арил-3-ариламинокарбонил-5-оксо-3(Z)пентеновых кислот (17а-f) и трифенилфосфиноксид. В результате этой реакции с фениламидом 15g выделен аддукт с трифенилфосфиноксидом (18)
состава 1:1. Нам не удалось разделить комплекс 18 на компоненты с помощью обычных методов. Образование такого аддукта не является
неожиданным, хорошо известны устойчивые комплексы трифенилфосфиноксида с карбонильными соединениями:
O
R
1
R
O
N
O
O
Ph3P
R1
OAlk
R
O
-OPPh3
2
NH
H
O
O
15a-g
O
Ph3P
2
16
OAlk
R
O
OAlk
O
O
. O PPh
3
NH
R
O
2
NH
O
OCH3
1
O
18
OAlk
17a-f
15-17a: Alk=Me,R1=H,R2=Me; b: Alk=Me,R1=H,R2=OMe; c: Alk=Me, R1=Me,
R2=OMe; d: Alk=Me,R1=Br,R2=H; e: Alk=Me, R1=Cl,R2=OMe; f: Alk=Et, R1=Br,
R2=Me; 15g: Alk=Me,R1=R2= H;
Ацилпировиноградные кислоты и их эфиры, в отличие от ароилпирувамидов, реагируют с фосфоранами со значительным смолообразованием, и выделить индивидуальные соединения из таких реакционных смесей
нам не удавалось. Вместе с тем лактоны γ-енольной формы ароилпировиноградных кислот – 5-арилфуран-2,3-дионы – легко взаимодействуют с
метиленфосфоранами, образуя с препаративными выходами различные
продукты, которые обсуждаются нами далее.
13
Известно, что реакция Виттига 5-арилфуран-2,3-дионов, не замещённых в положении 4 цикла, а также 4-галоген- или 4-метилпроизводных, с
метилентрифенилфосфоранами приводит к региоселективному моноолефинированию по лактонной карбонильной группе.
В результате взаимодействия 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (19a)
с ацетилметилентрифенилфосфораном (20a) и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (20b) вместо ожидаемых конечных
продуктов реакции Виттига – 2- оксоилиденфуран-3(2H)-онов (21b: R =
CH3, OCH3) – нами неожиданно были выделены соединения, содержащие
в своем составе фосфор. По совокупности спектральных данных полученным веществам было придано строение аддуктов 4-бензоил-2-гидрокси-2(2-оксопропил)-5-фенилфуран-3(2H)-она или метилового эфира 4бензоил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты с трифенилфосфиноксидом (23a,b) состава 1:1:
O
O
R
O
Ph
20a,b
Ph
PPh3
O
O
19a
O
Ph
Ph
O
А R
PPh3
O
O
O
O
+ PPh
3
OH
O
Ph
O
PPh3
O
B
R
O
Ph
O
Ph
Ph
O
R
22a
O
[H2O]
O
Ph
R
Ph3P
O
O
O
O
Ph
O
-
Ph
O
Ph3P
C
Ph
R
Ph
O
[H2O]
Ph
O
O
O
Ph3P
D
21b
O
O
OH
R
O
R
O
O HO
O
Ph
O
Ph
O
Ph
O
O
O
Ph
O
O
23a,b
. O PPh3
OH O
R
R
PPh3
24
20,23a: R=Me; b: R=OMe;
Реакция фуран-2,3-диона 19 с илидами 20a,b не может протекать по
альтернативной схеме с образованием производных 1,3,2-λ5- диоксафосфинана (24) через вероятные цепные оксо-интермедиаты С и D:
Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона 19a с 20a,b первоначально осуществляется по механизму реакции Виттига через вероятный
бетаиновый А или оксафосфетановый B интермедиаты с промежуточным
образованием кольчатого илида 22a. Последующий его гидролиз под действием влаги воздуха приводит к отщеплению трифенилфосфиноксида и
14
формированию комплекса с гетероциклическим звеном 23a,b. Очевидно,
последний процесс протекает значительно легче, чем возможное традиционное элиминирование трифенилфосфиноксида с альтернативным образованием олефинов 21b. Менее вероятная возможность протекания конкурентной реакции с формированием диоксафосфинанового кольца 24 через
промежуточные цепные оксо-илиды C и D тоже не реализуется. Отметим
также, что региоселективность C-нуклеофильной атаки реагентов 22a,b по
лактонному карбонилу соединения 21 подтверждает данные о большей
электрофильности атома углерода группы C2=O по сравнению с кетонной
группой C3=O фуран-2,3-дионов.
Известно, что поликарбонильные системы, содержащие четыре и более
сближенных 1,2- и 1,3-дикарбонильных фрагментов, в растворах склонны
к прототропным превращениям, имеют разнообразные цепные и кольчатые таутомерные формы и легко вступают в кольчато-кольчатые интерконверсии. Актуальным, таким образом, является разработка новых методов получения кольчатых аналогов поликетидов – производных 2гидрокси-3-оксофурана и 4-пиранона, а также их производных и исследование структуры и химических превращений этих субстратов. 2-Гидрокси2,3-дигидрофуран-3-оны успешно используются в органическом синтезе.
Доступные методы синтеза 5-арил-2-гидроксифуран-3(2H)-онов обычно
включают несколько стадий и не являются препаративными. Нами разработан очень простой и удобный одностадийный способ получения эфиров
2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты (25a,b) реакцией этилацетата с диэтилоксалатом и метилкетонами в присутствии гидрида натрия с последующей обработкой смеси соляной кислотой:
EtO
Me
O
+
EtO
1) NaH
R
O
OEt
O
O
O
O
+
R
2) HCl
- EtOH
O
25
H
O
OEt
25a: R=H; b: R=PhCO
Кроме соединения 25a из реакционной смеси этилацетата с диэтилоксалатом и ацетофеноном с выходом 27% выделен побочный продукт – Z2-гидрокси-4-фенил-4-оксо-2-бутеновая (бензоилпировиноградная) кислота, идентифицированная сравнением с известным образцом.
2. Синтез и некоторые реакции моно- и полиядерных
азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных
В предыдущем разделе мы рассмотрели методы получения,
особенности строения и некоторые свойства поликарбонильных систем и
15
их кольчатых производных на основе активированных акцепторами окса1,3-диенов – синтетических O-эквивалентов гетеро-1,3-диенов. В этом
разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных
азагетероциклов как кольчатых N-аналогов последних. Заметим, что
представленная в таком разрезе системная характеристика ненасыщенных
O- и N-гетероциклов, состоящих из фрагментов гетеро-1,3-диенов и
имеющих эти звенья в боковых цепях, в отечественной литературе
рассматривается впервые. Ранее было показано структурное и реакционное химическое разнообразие 1,2,4-трикарбонильных систем на примере
ацилпировиноградных кислот и их ближайших кольчатых Oпроизводных. Обсуждение результатов нашей работы в настоящей главе
мы начнём с синтеза моноядерных диазолов и диазинов, а затем представим материал по полиядерным моно- и полиазагетероциклам – производным индола, хинолина, некоторым гетероаннелированным структурам
(карболинам, индолохиназолинам, пиридазинохиназолинам и др.).
Известно, что (гет)ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и амиды
реагируют с гидразинами с образованием производных 5-(гет)арил-1Hпиразол-3-карбоновых кислот. Нами в результате взаимодействия пивалоилпировиноградной (2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой) кислоты (26) с гидразидами ароматических карбоновых кислот в мягких условиях с препаративным выходом получены 2-ароилгидразоно-5,5-диметил4-оксогексановые кислоты (27a,b, форма A), в растворах которых присутствует минорный кольчатый пиразолиновый таутомер – 1-ароил-5-третбутил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновые кислоты (форма
B). Строение последних хорошо согласуется с таковым полученных ранее
амидов 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот
OH
OH
t-Bu
N
N
O
t-Bu
Ar
NH2
O
H
N
Ar
O
N
OH
B
t-Bu
O
26
C
t-Bu
HO
O
O
HO
N
O
N
NH
(R = Me)
Me
O
Me
NH
O
28
27a: Ar = 4-MeC6H4; b: Ar = 4-MeOC6H4;
16
H
A
NH
R
OH
O
H
27a,b
O
O
O
O
(R = Ar)
t -Bu
N
O
N
H
Ar
Кроме равновесных структур A и B в растворах соединений 27a,b отмечено небольшое количество (до 7%) цепной енгидразино-формы 2-(2ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (C). Отметим,
что соединения 27a,b в кристаллах представлены только NH-хелатной
формой C, стабилизированной ВМВС типа >N-H …O=C< . При действии
ацетилгидразина на кислоту 26 нами неожиданно был выделен ранее не
известный устойчивый кольчатый продукт присоединения двух молекул
реагента по α- и γ-карбонильным группам субстрата – 1-ацетил-5-(2ацетилгидразино)-3-трет-бутил-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновая
кислота (28).
Одними из близких кольчатых производных ацилпировиноградных
кислот являются производные 3-оксофурана: лактоны γ-енольной формы
указанных кислот – фуран-2,3-дионы и 2-илиденпроизводные последних.
Ранее было установлено, что реакции 2-илиденфуран-3(2H)-онов с гидразином, арил- или гетарилгидразинами весьма разнообразны и приводят к
образованию гидразинопроизводных 3-оксофурана, а также циклических
азолов или азинов – 3-ацилпиразолов, 3-(3-оксо-5-пиразолил)пиразолов
или замещённых пиридазин-4(1H)-онов. Нами изучены особенности протекания реакции 2-оксоилиденфуран-3(2H)-онов с гидразидами карбоновых кислот и их производными по сравнению с более простыми нефункционализованными гидразинами.
В результате взаимодействия эфиров 5-арил-3-оксофуран-2(3H)илиденуксусных кислот (29a,b) или 5-фенил-2-[2-(4-хлорфенил)-2- оксоэтилиден]фуран-3(2H)-она (29c) с гидразидами уксусной, бензойной, анисовой, п-нитробензойной и салициловой кислот в среде этанола при кипячении с препаративными выходами (44-86%) получены продукты реакции, которые на основании спектральных данных и сравнения с известными 4-оксопиридазинами идентифицированы как 3-замещённые 6-арил2-ацил-3-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-оны (30a-h). В растворах
соединений 30 присутствуют две таутомерные формы А и Б.
17
O
H
O
O
R
29a-c
N
O
R
R
H
N
H
R'
H
X
N
O
O
OH
N
А
O
X
R'
N
O
OH
N
O
X
R'
O
Б
30a-h
H3C
CH3
N
29b +
O
N
H
[H2O]
-Me2CO
30e
NO2
29a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: X=4-ClC6H4, R=H; 30a: X= OMe,
R=R'=Me; b: X=OMe, R=Me, R'=Ph; c: X=OMe, R=H, R'=Ph; d: X = OMe, R=H,
R’=2-HOC6H4; e: X=OMe, R=H,4-NO2C6H4; f: X = 4-ClC6H4, R=H, R'=Ph; g:
X=OMe, R=H, R’=4-CH3OC6H4; h: X=OMe, R=H, R’=2-HOC6H4.
Пиридазинон 30e также получен при действии изопропилиденгидразида п-нитробензойной кислоты на эфир кислоты 29b в аналогичных
условиях. Следует отметить, что другие N'- илидензамещённые гидразиды,
например бензилиденгидразид п-нитробензойной кислоты, в этих условиях не удалось вовлечь в реакцию с илиденфураноном 29b.
Совершенно иное направление наблюдается для реакций 2замещённых 5-арил-3(2H)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты, и это отличие выражается в создании неизвестных ранее 2-арил-4a,5дигидро-1H-пиридазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов.
Известны способы построения практически гетероаннелированных систем на основе хиназолина: пирроло[1,2-a]хиназолинов, имидазо[2,1-b]
хиназолинов, индоло[2,1-b]-хиназолинов и пиридазино[6,1-b] хиназолинов.
С целью дальнейшей разработки удобных методов получения, исследования строения, химических свойств и биологической активности диоксопроизводных хиназолиновых систем нами изучено взаимодействие циклических карбонильных субстратов – 5-арил-2-ацилметилен-3(2H)- фуранонов (29) и метиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро2-фуранил)уксусной кислоты (25) – с гидразидом антраниловой кислоты.
В результате реакции фуранонов 29 или 25 с этим гидразидом, протекающей при кратковременном нагревании смеси в этаноле, выделены неизвестные ранее 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино [6,1-b]хиназолин-4,10дионы (31a-f) с выходами 40-67%.
18
или
O
R
O
O
O
OH
O
O
R
X
O
O
N
H
NH2
+
OMe
N
NH2
R
N
H
O
25c-g
29à,b,d-g
H
N
O
X
31 à-f
31a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: R=X =OMe; d: X=OMe, R= Br; e:
X=OMe, R=Cl; f: X=4-BrC6H4, R=H;
Одним из наиболее важных и интересных в препаративном отношении, а также реакционноспособных кольчатых синтетических N- эквивалентов активированных гетеро-1,3-диенов являются оксопроизводные индола.
Известно, что индол-2,3-дионы (изатины) легко взаимодействуют с метилентрифенилфосфоранами с образованием практически значимых 3метилен-1,3-дигидро-2H-индол-2-онов, среди которых найдены соединения, обладающие противомикробным и противосудорожным действием. С
целью дальнейшего исследования химических и биологических свойств
ацилметиленоксиндолов нами получены некоторыеэфиры (2Z)-(2-оксо1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты (33a-l) реакцией Виттига изатинов 33a-g с алкоксикарбонилметилен-трифенилфосфоранами в
бензоле или диоксане:
O
R
Ph3P=CHCO2Alk
OAlk
R
O
N
R'
O
- Ph3P=O
32a-g
N
R'
O
33a-l
33a: R=R’=H, Alk=Me; b: R=R’=H, Alk=Et; c: R=Br, R’=H, Alk=Me; d: R=Br, R’=H,
Alk=Et; e: R=NO2, R’=H, Alk =Me; f: R=NO2, R’=H, Alk = Et; g: R=H, R’=COMe,
Alk=Me; h: R=H, R’=COMe, Alk = Et; i: R=Br, R’=COMe, Alk=Me; j: R=Br,
R’=COMe, Alk=Et; k: R=NO2, R’=COMe, Alk =Me; l: R=H, R’=COCF3, Alk = Me;
При проведении реакции 32e с этоксикарбонилметилентрифенилфосфораном кроме обычного продукта реакции Виттига 33j нами неожиданно
был выделен диэтиловый эфир 2,1'-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо1,1',2,2',7,8,8a-гептагидроспиро[бензо[cd]индол-6,3'-индол]-7,8дикарбоновой кислоты (34):
19
COMe
N
O
Br
Br
33j + Br
O
N
O
Ph3P=CHCO2Et
- Ph3P=O
Me
O
CO2Et
N O CO2Et
COMe
32e
34
Химическая модификация структуры илиденоксиндолов приводит к
разнообразным индолилпроизводным, сведения о которых мы приводим
ниже.
Нами установлено, что действие ариламинов на близкие соединениям
35 по строению эфиры (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной
кислоты (33a-e) при кипячении смеси в этаноле приводит к образованию
продукта региоселективного присоединения аминов по 3-экзоэтиленовой
связи не в β-, как ожидалось, а в α- положение по отношению к сложноэфирной группе – эфиров 2- ариламино-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3ил)уксусных кислот (36a-h):
R''
NH2
OAlk R''
R
O
N
R'
HN
R
OAlk
O
O
N
R'
33a-e
O
36a-h
36a: R=R'=H, Alk=Me, R''=Me; b: R=R'=H, Alk=Me, R’’=OMe; c: R=R'=H, Alk = Et,
R''=Me; d: R=R'=H, Alk=Et, R''=OMe; e: R=H, R'= COMe, Alk=Me, R''=Me; f: R=H,
R'=COMe, Alk=Me, R''=OMe; g: R= Br, R'=COMe, Alk=Et, R''=Me h: R=NO2, R'=H,
Alk=Et, R''=Me;
Илиденоксиндолы легко реагируют также и с NH-динуклеофилами,
например, гидразинами, образуя как производные по илиденовому фрагменту, так и гетероаннелированные индолы.
В отличие от X-ацильных производных илиденоксиндолов близкие к
ним по строению эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот (33, X = OAlk) иначе реагируют с гидразином. В среде уксусной кислоты образуется смесь продуктов α-присоединения по экзоэтиленовой связи по отношению к сложноэфирной группе (с последующей рециклизацией) – 3,3a,5,9b-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]хинолин-1,4(2H)дион (37) и β-присоединения – 1-ацетил-5'H-спиро[индол-3,3'пиразолидин]-2,5'(1H)-дион (38):
20
O
AlkO
O
H
N
N
H
R'
PhNHNH2 R'
N2H4

O
O
N
N
H N N
+
AcOH
N
R
R
H
H
N
N H
O

X
O
37
39a-f
O
O
Me
33
O
N
O
Me
38
39a: Alk=Me, R=H, R'=H; b: Alk=Me, R=H, R'=Br; c: Alk=Me, R=MeCO, R' = H; d:
Alk= Et, R = H, R' = H; e: Alk=Et, R=H, R'=Br; f: Alk=Et, R=MeCO, R'=H;
Мы установили, что действие фенилгидразина на эфиры 2-(2-оксо-1,2дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот 33 при кипячении смеси в
этаноле приводит с препаративным выходом к образованию эфиров (2оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)(2-фенилгидразино)уксусных
кислот
(39a-f). По совокупности данных, атаке гидразинами (и аминами) подвергаются четыре электрофильных центра илиденоксиндолов: при атомах C2
(NC2=O), C3 (β-положение 3-экзоэтиленовой связи), C1' (α- положение) и
C2' (XC2'=O); a priori предсказать направление нуклеофильной атаки затруднительно.
Известно, что алкалоид куропитин А (40), содержащийся в тропических растениях рода Couropita, обладает высокой противогрибковой активностью. Ранее был предложен удобный препаративный метод получения куропитина реакцией изатина с хлорокисью фосфора. В продолжение
начатых ранее исследований гетероаннелированных диоксо-производных
хиназолина и для сравнительных биологических испытаний нами получен
сам куропитин А (63) и неизвестное ранее 3,10-дибромпроизводное 41:
O
R
R
O
POCl3
O
- H2O
N
N
2
N
H
O
- CO
R
40,41
40: R=H; 41: R=Br;
3. Синтез и некоторые свойства бис-гетероциклов – синтетических
эквивалентов N-гетеро-1,3-диенов
В четвёртом разделе мы переходим к обсуждению химии
разнообразных бис-азагетероциклов, соединённых между собой
одинарной связью. Отметим, что синтез изученных нами молекул
специфичен, а их свойства резко отличаются от конденсированных
(аннелированных) структур.
21
Синтез бис гетероциклов из производных 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3Hиндол-3-илиден)уксусных кислот
В продолжение исследований оксиндольных производных (см. раздел
3) мы приводим информацию о бис-азагетероциклических системах, содержащих ядро индола. Разнообразные 3-ацилметил(иден)производные
оксиндола, как известно, обладают значительной противомикробной, противоопухолевой и противосудорожной активностью. Таким образом, поиск биологически активных соединений среди оксиндолов, связанных в
положении 3 с фрагментами азотистых гетероциклов, является актуальным.
По нашим данным, атака как моно-NH-, так и SH,NH-, и NH,NHбинуклеофилов направлена на электрофильный центр α-C2 оксиндолилиденацетатов. Мы установили, что действие о-фенилендиамина или оаминотиофенола на эфиры 33 при кипячении смеси в этаноле или уксусной кислоте приводит с препаративным выходом к образованию 3-(2оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-3,4дигидрохиноксалин-2(1H)-онов
(42a-d) или 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-2H-1,4-бензотиазин3(4H)-онов (43a-d):
H
N
O
R
H
NH2
O
42a-d
OAlk
NH2
N
H
NH2
O
R
O
N
R'
SH
N
R'
N
O
S
R
O
33
43a-d
N
R'
42,43a: R=R’=H; b: R=H, R’=COMe; c: R=Br, R’=H; d: R = Br, R’=COMe;
Мы также установили, что действие циклоалифатических или гетероциклических 1,2-диаминов (например, 1,2- диаминоциклогексана или 2,3диаминопиридина) на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)
уксусной кислоты (56) при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3- илпроизводных октагидрохиноксалин-2(1H)-она (44) или, соответственно, 1,4дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-она (45):
H
N
O
NH2
N
H
O
R
45
OAlk
N
N
NH2
O
R
O
H
NH2
NH2
22
H
O
44
33
N
R
N
R'
N
R'
N
O
N
R'
Соединения 42-45 являются продуктами региоселективного присоединения амино- или тиольной группы реагентов по экзоэтиленовой связи
субстрата 42 не в β-C3'-, как можно было ожидать, а в α-C2-положение к
сложноэфирному звену с последующей гетероциклизацией при участии
последнего и свободной орто-аминогруппы.
Реакция оксиндолилиденацетатов с о-диаминами, по-видимому, первоначально протекает как региоселективное присоединение амино- или
тиольной группы по экзоэтиленовой связи в α-положение к сложноэфирному звену. Изменение направления присоединения нуклеофилов (в α-C2положение) по сравнению с известным (β-C3'-атака) для 3-ацилметилен1H-индол-2-онов, вероятно, обусловлено большим электроноакцепторным
влиянием сложноэфирной группы субстратов.
Синтез 3-гетарилхинолинов
Большинство синтезов 3-гетарилхинолинов сводятся к получению 1,3дикарбонильных соединений или их дезоксоаналогов - -непредельных
соединений. Исключения, в основном, составляют электроциклические
реакции и синтезы, включающие аминирование ароматического ядра. В
некоторых случаях, например, синтез хинолинов по Скраупу и родственные ему, непредельная или дикарбонильная система создается до формирования гетероциклического ядра, в других в ходе его формирования. Поэтому во многих синтезах используется методология, аналогичная получению непредельных и дикарбонильных соединений. Доминируют реакции альдольного типа, ацилирования (формилирования), алкилирования
карбонильными соединениями различных субстратов, кросс-сочетание.
Методы, в основном, различаются взаимным расположением функциональных групп участвующих в реакции. Используя ряд примеров синтезов
3- гетарилхинолинов, в этой части работы мы попытались проиллюстрировать эти идеи.
В качестве первого подхода к синтезу таких соединений мы использовали, основанный на синтезе хинолинов по Робинсону, несколько модифицировав этот метод. Из -(2-хинолил)-2-аминостиролов (46) были получены амиды 52, которые без очистки пускали в реакцию с POCl3 или
полифосфорной кислотой (ПФК). Выход составил 67-78%:
RCOCl/Et3N
N
H2N
CHCl3
POCl3
N
O
R
46a
52b-e
или PPA
N
H
N
R
N
53b-e
52,53b: R= Me, X=H; c: R=Pr, X=H; d: R=Bu, X=H; e: R= Ph, X=H
23
Таким образом, впервые реакция Робинсона была применена для синтеза бис и полигетероциклов.
Эту методологию удалось распространить на синтез тетрахинолинов.
Для этого нами был получен диамид щавелевой кислоты 54. Его нагревание в ПФК приводит к тетрахинолину 55 с выходом 34%:
O
O
O
46a
O
PPA
N
N
N
O
N
H
O
N
N
NH
N
55
54
Далее, мы модифицировали этот метод, объединив реакции Робинсона
и Вильсмайера. На первой стадии нарабатывается реагент Вильсмайера из
ДМФА или диэтиламидов других карбоновых кислот, которым далее ацилируют амины 46-51:
1) RCONR'2/POCl3 Het
Het
46-50
2) H2O
H2N
X
47,56:
Het = 46,53:
R
N
53-57
N
N
48,57:
N
N
49,59:
N
50,60:
N
H
N
X
O
46a: X=H; b: X=NO2; с: X = Br; 53a: R = X = H; b: R = Me, X = H; c: R= Pr, X = H;
d: R = Bu, X = H; e: R = Ph, X = H; f: R=H; X=NO2; g: X=Br; R = H; 47,56a: X=H; b:
X=Br; c: X=Me;
Далее, мы распространили эту методологию для синтеза других 3гетарилхининолинов. Мы показали, что с помощью этой методологии
можно синтезировать 3-(2-пиридил)хинолины (56a-c), 3-(2-пиразинил)
хинолин (57), 3-(2-бензимидазолил)хинолин (59) и 3-(2-бензимидазолил)
хинолин (60). Используя продукт конденсации по двум метильным группам колидина (51) с выходом 42% был получен трис гетероцикл 58:
1) DMF/POCl3
N
NH2
H2N
2) H2O
N
N
N
58
51
Таким образом, нам удалось разработать общий метод синтеза 3гетарилхинолинов, основанный на комбинации реакций Робинсона и
Вильсмайера.
24
Следующая часть нашей работы была посвящена исследованию возможности синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов из гетарил-2-аминостиролов (46, 47). За основу была взята реакция конденсации -непредельных карбонильных соединений с альдегидами в присутствие DABCO (реакция Баилса-Хиллмана).
Мы предположили, что ее можно перенести на основания Шиффа, реализовать внутримолекулярный вариант и таким образом использовать для
синтеза дигидропроизводных хинолинов. Реакцию проводили in one pot.
Сначала в ТГФ смешивали карбонильное соединение с амином 46 или 47
и грели. При этом нарабатывалось основание Шиффа. Затем смесь охлаждали, добавляли DABCO и оставляли на 20-30 дней. В результате реакции с умеренным выходом 22-54% были получены 1’,2’дигидропроизводные 2,3’-бихинолина (62) и 3-(2-пиридил) хинолина (63):
RCHO
Het
Het
H2N
R
46a,47a
Het
R
DABCO
N
61
N
61
THF
N +
N
Het
R
N
N +
N
N +
N
Het
Het
R
N
R
N
H
Het
-DABCO
R
N
H
62a-e, 63
62: Het=2-хинолил; 62a: R= Ph; b: R = 1-C10H7; c: R = Me; d: R=Pr; e: R=Bu;
63: Het=2-пиридил, R=Ph
Таким образом, впервые была показана возможность применения реакции Баилса-Хиллмана для синтеза гетероциклических соединений.
До начала наших работ методов, включающих образование в 2,3'бихинолинах связи С4’-С4’a, не существовало. В этой части работы мы разработали ряд таких методов. Сначала мы перенесли на производные 2,3’бихинолина предложенный сравнительно недавно способ формирования
замещенного хинолинового ядра, основанный на формилировании хлоренаминов. Этим способом удалось получить 2’-хлор-2,3’-бихинолин с
выходом 62%:
25
N
Zn
POCl3
O
N
DMF
N
H
N
AcOH
Cl
N
N
65
64
53a
Восстановлением 65 цинком в уксусной кислоте с выходом 84% был
получен 2,3’-бихинолин (53a).
За основу следующего метода мы взяли формилирование и ацилилирование енаминов соединениями, родственными реагентам Вильсмайера.
Для чего по стандартной методике, исходя из хинальдина и диметилацеталя ДМФА, были синтезированы диметиламиновинилхинолины 66
Мы показали, что вместо диметилацеталя ДМФА, который является
классическим реагентом для подобных синтезов, можно использовать его
синтетический предшественник – аддукт ДМФА с диметилсульфатом в
присутствие триэтиламина. Выход в этом случае ~70%, т.е. практически
не отличается от предыдущего. При этом сокращается стадия синтеза. Полученные таким образом соединения 66 без очистки были пущены в реакцию с о-аминобензальдегидом и солью изатиновой кислоты. Выход 2,3’бихинолинов составил 63-78%:
O
O
N
O
O
N
X
или
+
N
OK
N
O
N
X
N
X
66a-c
OH
O
NH2
N
67a-c
O
NH2
N
X
53a,f,g
N
53a: X=H; f: X=NO2; g: X=Br; 66a: X=H; b: X=NO2; c:X=Br;
67a: X=H; b: X=NO2; с: X = Br;
Таким образом, нам удалось модифицировать известный метод, заменив альдегид хинолин 2-уксусной кислоты на более доступные диметиламиностиролы 66.
Далее мы показали, что 3-гетарилхинолины 53, 56,57,72 могут быть
получены взаимодействием амидов кислот с соединениями 66, 68-71 в
26
присутствие POCl3 Этот метод имеет преимущество по сравнению с описанными выше, так как не требует наличия в кольце дополнительной
формильной группы и позволяет получать 2’-замещенные 2,3’бихинолины. Выход составил 27-61%. Аналогично можно получить другие гетарилхинолины:
X
N
Het
+
Het
NH
66a,68,69,71
Y
56,68:
Het = 53,66a:
R
O
R
X
N
53a-e,h; 56a-c;57,72
N
71,72:
57,69:
N
N
N
N
53a: R = X = H; b: R = Me, X = H; c: R= Pr, X = H; d: R = Bu, X = H; e: R = Ph, X =
H; h: X = Br; R = H; 56a: X=Y=R=H; b: X=H,Y=Br,R=H; c: X=H,Y=Me, R=H; 57,72:
X=R=H
Метод можно использовать и для синтеза трис гетероциклических систем:
N
N
N
H
N
O
N
POCl3
70
N
N
58
Вероятно, реакция протекает по следующей схеме, включающей на
первой стадии образование имидоил хлоридов, которые присоединяются
по кратной связи енамина. Образовавшиеся соли иминов 73 циклизуется,
давая дигидрохинолины 74, которые, теряя диметиламин, образуют 3гетарилхинолины:
X
X
POCl3
N
NH
O
R
+
N
X
Het
N
R
Cl
Cl
R
N
Het
R
X
- H + Het
N
R
N
X
N
-Me2NH
Het
R
X
N
74
73
Наиболее низкий выход продукта наблюдается в случае форманилидов, что, вероятно, связано с низкой стабильностью соответствующих
имидоил хлоридов.
3,3'-Бихинолин (72) был получен встречным синтезом из 3- бромхинолина, для чего пришлось модифицировать известную методику. Мы пока27
зали, что вместо палладиевой черни можно использовать 10%-ный Pd/C.
Последний можно регенерировать, используя систему гидразин/КОН. При
этом выход практически не изменился и составил 48%.
Br
Pd/C
N2H4, KOH
N
N
N
72
Далее, мы выяснили, что катализатор можно регенерировать в ходе
реакции, постепенно добавляя к реакционной смеси раствор щелочи в
гидразин-гидрате. Это позволило использовать каталитические количества палладия и многократно использовать катализатор. Однако выход в
этом случае уменьшается до 32%.
В следующей части нашей работы мы реализовали еще один вариант
процедуры Вильсмайера для синтеза 3-гетарилхинолинов. Для этого по
стандартной методике были синтезированы соли 75, 76. Далее, реакцией
соли 75 с хлориминиевыми солями в пиридине получали 2,3’-бихинолины
(53) и 3-(2-пиридил)хинолин (56a):
+
N
H
(EtO)3CH
+
N
Cl
R
N
Cl
R
+
PhNH2
N
N
I
I
N
75
53a,i,j
+
N
(EtO)3CH
+
H
PhNH2
N
Cl
Cl
N
N
+
N
N
I
I
56a
76
53a: R = H; i: R = Me; j: R = Ph;
Выход бихинолинов 53 составил 72-78%, пиридилхинолина 56a – 75%.
Этот метод, в отличие от предыдущего, позволяет получить 4-замещенные
3-гетарилхинолины. Реакция, вероятно, протекает через следующую последовательность стадий (на примере 54a):
+
N
+
N
76
C5H5N
N
Cl
N
N
77
79
78
N
N
56a
N
N
N
+
-Me2NH
+
N
N
80
-
+
N
На первой стадии происходит депротонирование соли 76. Образовавшийся енамин 77 превращается в соль 78, которая циклизуется с образованием соли 79. Последняя теряет диметиламин, образуя соль 80, деметилирование которой пиридином приводит к 56a.
28
Далее мы распространили процедуру Вильсмайера на синтез 1,4дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. В качестве модели нами были
выбраны 1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолины (82). Как следует из механизма
на стр.27 реакция применима и для синтеза 82. В этой модификации в исходном соединении диметиламиногруппу соединения 66a заменили на H,
Alk, Ar.
Нами установлено, что при кипячении 1 ммоль соединений 81, 1.1
ммоль форманилида или N-метилформанилида и 2 ммоль POCl3 в хлороформе в течение 2.5 ч и последующей обработкой водой и раствором аммиака образуются дигидропроизводные 82 с выходом 56-76%:
R
O
N
N
R'
Ph
Cl
81a-c
Cl
N
R'
N
- Cl
N
+
N
POCl3
R
R
R
N
R'
N
R'
82a-f
81a: R = H; b: R = Me; c: R = Ph; 82a: R = R’ = H; b: R = Me, R’ = H; c: R = Ph, R’ =
H; d: R =H, R’ = Me; e: R = Me, R’ = Me; f: R = Ph, R’ = Me
Подобный подход был применен для синтеза полиядерных соединений
– производных 1,3-диазапиренов (83). Выход составил 42-68%.
O
N
R
N
N
O
N
N
R
N
ПФК
ДМФА
R
N
N
83a-c
83a: R=H; b: R=Me; c: R=Ph
Завершая наши исследования применения процедуры Вильсмайера для
синтеза 3-гетарилхинолинов, мы использовали ее для создания 2замещенного хинолинового фрагмента. В качестве модели нами были выбраны 2,3’-бихинолины (53a,h). Задача представляет собой создание связей С2-С3 и С4-С4a. В качестве исходных были взяты анилиды хинолин-3карбоновой и 6-бромхинолин-3-карбоновой кислот. Мы показали, что при
последовательной реакции исходного анилида с SOCl2 в хлороформе, обработки реакционной смеси триэтиламином и далее кипячение с бутилвиниловым эфиром приводит к бихинолинам 53a,h с выходом 58 и 52% соответственно.
O
X
N
H
N
Bu
1) SOCl2
2) Et3N
OBu
Cl
X
N
X
+
N
N
N
29
O
OBu
-BuOH
N
X
N
X
N
53a,h
N
53a: R = Ph, X = H; h: X = Br; R = H;
Таким образом, на примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в различных хинолиновых ядерах
бисгетероциклической системы (С1-С2 и С2-С3, С2-C3 и С4-С4а, С3-C4 и С4С4а).
Ранее был разработан ряд методов синтеза 4'-хинолонов производных
2,3'-бихинолина – аналогов известных противомикробных препаратов.
Одностадийных методов синтеза этих соединений, исходя из простых
производных хинолина, известно не было. В этой части работы мы разработали такой метод синтеза, основанный на конденсации Клайзена.
Мы показали, что хинолоны 84 можно получить из хинальдина и метилового эфира N-алкил-N-формилантраниловой кислоты:
O
N
O
O
EtONa
O
+
N
R
N
EtOH
84a-d
N
R
84a: R = Me; b: R = Et; c: R = Bu; d: CH2Ph
В случае алкильных заместителей на атоме азота выход практически
не зависит от природы радикала и составляет 48-51%. В случае бензильного он значительно ниже 18%, что, вероятно, связано с побочным процессом дебензилирования.
Хинолоны 84 были получены и встречным синтезом через тионы 86,
для чего был усовершенствован их синтез, используя следующую последовательность стадий: “защита” 1’-алкила в солях 85, путем их восстановления NaBH4 в дигидропроизводные 82 и далее, тиолирование последних
элементной серой, как one pot-превращение:
S
1) NaBH4, EtOH
N
2) S/ДМФА
N
O
N
N
R
N+
R I85a-e
Br2
86a-e
84a-e
N
R
84,86а: R = Me; b: R = Et; c: R = n-Bu; d: R = CH2Ph; e: R = i-C5H11
Последующее окисление тионов 86, например, элементным бромом
приводит к хинолонам 84а-e с выходом, близким количественному.
30
Ранее было изучено восстановление 2,3’-бихинолинов и показано, что
оно протекает в две обратимые одноэлектронные стадии с образованием
анион-радикала и дианона. Были получены некоторые данные по восстановлению кватернизованных 2,3’-бихинолинов (85). Региоселективность
восстановления различными металлами определена не была. Поэтому
данная часть работы была посвящена решению этой задачи.
Восстановление проводили, используя металлический цинк, литий и
калий. Мы показали, что соли 85 с металлическим цинком в ТГФ образуют с практически количественным выходом смесь диастереомеров 88:
R
N
.
Zn
N
N
N
N
+
85a-e
R
N
N
N
R
H
87a-e
H
N
N
+
H
N
R
H
N
R
DL
мезо
88a-e
85,88a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH2Ph; e: R = Bu;
Восстановление солей 85а-c,e металлическим калием в соотношении
1:3 в ТГФ приводит к образованию 1’-R-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолинов
82 с выходом 76-84 %:
+
85
K
K
.
K
-KI
87
H+
N
N
N
N
R
N
R
90
82
N
R
85a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; e: R = Bu
Изменение региоселективности при переходе от цинка к калию можно
объяснить следующим образом: калий, обладая более низким потенциалом ионизации, чем цинк способен восстановить радикал 87 до аниона 90,
протонирование которого приводит к дигидропроизводному 82.
Восстановление соли 85d калием приводит к образованию после обработки водой с выходом 87 % 1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолина (91). Этот результат можно объяснить, предположив механизм:
85d
K
-KI
.
N
.
-PhCH2
2H2O
2K
53
N
N
N
87d
N
91
N
H
Ph
Казалось, что литий будет восстанавливать соль 85a аналогично калию. Неожиданно, в реакции соли 85а с 12-кратным избытком металлического лития в ТГФ была получена смесь 1’-метил-1’,4’-дигидро-2,3’31
бихинолина (82d) и 1’,2’-дигидро-2,3’-бихинолина (90) с выходом 38 и 51
% соответственно:
85a
1) Li
.
Li
88a
N
N
2) H2O
N
Me
87a
N
H
92
Li
+
H
N
N
N
Me
90a
N
Me
82d
Вероятно, образующийся в ходе восстановления соли 85а радикал 87а
частично восстанавливается до аниона 90, последующее протонирование,
которого приводит к дигидропоизводному 82d. Частично происходит рекомбинация радикалов 87а с образованием димера 88a. Дальнейшее восстановление 88а с деметилированием приводит к соединению 92. Эта
схема подтверждается тем, что восстановление соединения 88a при комнатной температуре 4-кратным избытком лития в абсолютном ТГФ в течение 1 ч приводит после обработки реакционной смеси водой к дигидропроизводному 92 с выходом 68 %
Таким образом, варьируя металл, удалось изменить региоселективность восстановления солей 85 и разработать методы синтеза различных
частично гидрированных производных 2,3'-бихинолина.
Следующая часть работы была посвящена реакции дигидропроизводных 2,3'-бихинолина с LDA. Неожиданно, основным продуктом реакции
82d с LDA в ТГФ оказался 1,1’-диметил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’тетрагидро-2,2’-бихинолин (89а). Выход 82%. В качестве побочных продуктов образуются 88а (выход 7%) и 1,1’-диметил-3,3’-ди(3-хинолил)1,1’,2,4’-тетрагидро-2,4’-бихинолина (89b) (выход 5%):
N
LDA
N
N
ТГФ
N
N
+
N
+
N
N
N
N
N
82d
89a
N
N
89b
N
88a
Вероятно, механизм реакции аналогичен, описанному ранее для взаимодействия дианиона 2,3’-бихинолина с литийорганическими соединениями в ТГФ. В отсутствие внешнего нуклеофильного реагента в качестве
такового выступает одна из молекул аниона 90
32
THF
N
LDA
82d
.
N
N
N
N
90a
+ 2
или
N
N
N
+
O
O
94
93
K
89a
90a
94
94
H2O
O
O
H2O
OH
HO
89b
87
88a
89a
OH
93
Мы установили, что если реакционную смесь после обработки водой
покипятить в течение 0.5 ч, то единственным продуктом реакции будет
соединение 88а. Этот результат можно объяснить тем, что димеры 89a и
89b при нагревании образуют свободный радикал 87, рекомбинация которых по положению с максимальной спиновой плотностью приводит к соединению 88. Аналогичная перегруппировка наблюдается при кипячении
соединения 89a в бензоле.
Таким образом, разработан метод синтеза ранее неизвестных гетероциклических аналогов тетракарбонильных соединений - 1,1’-диалкил-3,3’ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’- тетрагидро-2,2’- бихинолинов и открыта их перегруппировка в 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,4,4’- тетрагидро-4,4’бихинолины.
В следующей части работы изучились реакции производных тетрахинолина 88 с нуклеофильными и электрофильными реагентами.
Мы показали, что реакция соединений 88 с литийорганическими соединениями в ТГФ при комнатной температуре, приводит к образованию
дигидропроизводных 95 с количественным выходом. Вероятно, реакция
протекает аналогично образованию 89a:
R
N
N
N
N
R
+
R'
95 +
Li
88
RLi
N
N
R
90
N
ТГФ
R'
+
N
R
95
93 + 94
95a: R=R’=Me; b: R=Me, R’=Ph; c: R=Et, R’=Me; d: R=Et, R’=Ph
На первой стадии литийорганическое соединение выступает в качестве
нуклеофильного реагента по отношению соединению 88. В качестве уходящей группы выступает анион 90. В результате нуклеофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуется 95 и анион 90. Реакция последнего с литийорганическим соединением, как было показано ранее для
33
реакции 1’-R-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолинов с литийорганическими соединениями. В результате этой реакции, как и на первой стадии, образуются соединения 95.
Аналогичным образом протекает реакция соединений 88a с реактивами Гриньяра. Выход соединений 95 в этом случае также количественный.
Если направление реакций 88a с нуклеофильными реагентами, во всяком случае, на первой стадии (присоединение по Михаэлю), предсказуемы, то с электрофильними реагентами их направление не очевидно. Поэтому следующая часть работы была посвящена их исследованию.
Мы предположили, что вследствие наличия в молекулах исследуемых
аналогов тетракарбонильных соединений 88 хорошего электрофуга в положении 4, они могут реагировать с электрофильными реагентами не
только по атомам азота и атому углерода в положении 3, но и в 2 с образованием в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой дигидропроизводных (96) и солей бихинолиния 85:
R
N
N
N
88
H
H
+
N
+
E
E
N
R
96
N
R
N
+
N
R
85
Реакции 88a-e с хлором бромом и йодом проводили при комнатной
температуре в четыреххлористом углероде. Единственными продуктами
реакции оказались соли 85. Вероятно, реакция протекает по схеме:
R
N
88a-e
Hal2
N
Hal
N
H
H
+
N
R
Hal
97a-e
N
+
N
R
85a-e
Hal-
85, 97a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH2Ph; e: R = Bu; Hal = Cl, Br;
Кипячение терахинолинов 88a-e со спиртовыми растворами HCl, HBr и
n-толуолсульфокислоты приводит к образованию 82a,g-j и солей 85a-e в
равном соотношении. Суммарный выход соединений 85 и 82 близок количественному. Реакция, вероятно, включает следующую последовательность стадий. Сначала, в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуются 1’,2’-дигидро-2,3’-бихинолины, которые, как известно, легко перегруппировываются в 1’,4’дигидропроизводные 82:
34
88a-e
HX
+
N
85a-e
N
R
N
N
N
R
+
X
82d, g-j
N
R
82d: R = Me; g: R = Et; h: R = Pr; i: R = Bu; j: R = CH2Ph; X = Cl, Br, OTs
Можно было ожидать, что реакция соединений 88 с хлорангидридами
кислот будет протекать аналогично. В этом случае в качестве продуктов
реакции должны образовываться соли 85 и дигидропроизводные 98. Действительно, при взаимодействии соединений 88а, b, e с этилхлорформиатом одним из продуктов реакции являются соли 85a, b, e (выход близок к
количественному). Неожиданно, в качестве второго продукта был выделен
эфир 99a с выходом 44 % (не зависимо от радикала при атоме азота в положении 1’). Вероятно, реакция включает промежуточное образование дигидропроизводных 98, которые, в результате окислительного дезалкилирования образуют бихинолины 99:
88a,b,e
R'COCl
85a,b,e
+
[O]
N
R'
98
O
N
R
N
R'
99a-c
N
O
85, 88a: R = Me; b: R = Et; e: R = CH2Ph; 99a: R = OEt; b: R = Me; c: R = Ph
Реакция аналогично протекает с хлорангидридами других кислот.
Таким образом, в этой части работы исследованы реакции тетрахинолинов 88 с галогенами и минеральными кислотами. Открыта реакция ацилирования дигидропроизводных 2,3’-бихинолина в положение 2’, что позволило разработать методы синтеза кетонов, производных 2,3’бихинолина и эфира 2,3’-бихинолин-2’-карбоновой кислоты. Показано,
что с металлоорганическими соединениями образуются 2'-R-1',2'-дигидро2,3’-бихинолины.
В следующей части нашей работы мы изучили возможности циклизации дигидробихинолинов и солей бихинолиния. Известно, что сера реагирует с енаминами с образованием соответствующих тиокарбонильных соединений. Мы предположили, что взаимодействие с серой диметилпроизводного 95a приведет через соответствующий енамин и тиоформильное
производное к цвиттер-иону 100. Действительно, в реакции соединения
95a с серой образуется продукт 100 с выходом 73%:
35

S8, 
N
ДМФА
N
S
N
+
N
N+
ДМФА
-H+
95a
N
S
H
100
Далее, в реакции дигидробихинолина 82f с серой также можно было
ожидать циклизации. Образовавшийся азиниевый катион в данных условиях может нуклеофильно тиолироваться в тиоамид 101:
HSn-
Ph
N
N
ДМФА
S
N
+
S8, 
N
Ph
82f
N
N
Ph
101
Мы показали, что соединение 101 образуется в данной реакции с
выходом 62%.
Таким образом, мы продемонстрировали возможность замыкания дополнительного пятичленного цикла, используя атом азота в положении 1,
создавая тиокарбонильную группу в положениях 2' или 4'.
4. Биологическая активность замещённых (O,N)гетеро-1,3-диенов,
их нециклических и кольчатых аза-аналогов
В результате биологических испытаний полученных нами соединений
была обнаружена выраженная противомикробная активность, а также
анальгетическое действие при низкой токсичности. Острая токсичность
испытанных соединений находится, в основном, в пределах от 400 до 1000
мг/кг и более при внутрибрюшинном пути введения. Таким образом,
большинство изученных соединений являются мало токсичными или
практически не токсичными и имеют в этом преимущество перед препаратами сравнения биологической активности. Противомикробную активность синтезированных соединений по отношению к эталонным штаммам
кишечной палочки Escherichia coli M17 и золотистого стафилококка
Staphylococcus aureus P-209 определяли стандартным методом двукратных
серийных разведений в мясо-пептонном бульоне при бактериальной
нагрузке от 250 тысяч до 5 млн микробных единиц в 1 мл раствора. Бактериостатический эффект наиболее активных соединений сравнивали с действием применяемых противомикробных препаратов – этакридина лактата
и современных антибактериальных препаратов группы 4-оксохинолин-3карбоновой кислоты – флумеквина, оксолиниевой, налидиксовой кислот и
норфлоксацина. Наибольшим противомикробным (бактериостатическим)
эффектом обладают галогенпроизводные 1,3,4,6-тетракарбонильных со36
единений, амиды ацилпировиноградных кислот и замещённые индолиноны, активность которых (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне применяемых в медицине препаратов (МПК 0.06 – 256
мкг/мл). Анальгетическую активность исследовали по методу "горячей
пластинки" на белых мышах массой 16-24 г при внутрибрюшинном введении соединений в дозах 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.
Заметное противовоспалительное и анальгетическое действие характерно
для разнообразных ацилпирувамидов. Все исследованные соединения являются малотоксичными или практически не токсичными и действуют в
гораздо меньших эквитоксических дозах, чем препараты сравнения, что
может быть использовано в целенаправленном поиске эффективных лекарственных средств среди (O,N)гетеро-1,3-диенов, их аналогов и производных.
***
Таким образом, в ходе проделанной работы нам удалось разработать и
усовершенствовать значительное количество методов синтеза соединений,
содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, показать общность методов
применяемых для синтеза соединений алифатического и гетероциклического ряда. Расширены области применения некоторых классических синтетических методов, таких как конденсация Клайзена, реакция Вильсмайера, Баилса-Хиллмана и др. Были обсуждены особенности строения и реакции большого ряда (O,N)гетеро-1,3-диенов, их взаимопревращения и
биологическая активность.
Выводы
1. Разработано новое перспективное научное направление в области
химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых
методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов
для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры
введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.
2. Показано, что активированные (O,N)-гетеро-1,3-диены и, в
первую очередь, окса-1,3-диены представляют собой активные структурные блоки или синтетические эквиваленты синтонов, с помощью которых
имеется возможность построения разнообразных окса- и азагетероцикли37
ческих систем и открываются перспективы модификации молекул гетероциклов.
3. Разработан ряд принципиально новых, препаративно удобных методов получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными
заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул.
4. Изучено строение линейных и циклических производных
(O,N)гетеро-1,3-диенов и выявлена склонность к кето-енольным, аминоиминным цепным и кольчато-цепным таутомерным превращениям, способность образовывать моно-, бис-хелатных ансамблей, что позволило
прогнозировать направление химических превращений.
5. Определена региоселективность реакций активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с Nнуклеофилами. Показано, что при переходе от кетонов к сложным эфирам
изменяется направление атаки нуклеофила с β- на α-атом углерода ненасыщенного звена.
6. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для
создания различных связей в различных хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (С1-С2 и С2-С3, С2-C3 и С4-С4а, С3-C4 и С4-С4а). На
основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и
их дигидропроизводных.
7. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод
синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов.
8. На основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими
соединениями 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’-тетрагидро-4,4’бихинолинов разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'бихинолинов.
9. Изучена биологическая активность соединений, содержащих
(O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов
превращений, а также близких соединений, имеющих характеристические
фармакофорные группы, определяющие биологический эффект. В результате фармакологических испытаний синтезированных веществ, в том числе некоторых гидразидов, выявлено более 60 веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной и анальгезирующей активностью. Обнаружены соединения с противомикробным действием, которые
по своему эффекту превосходят препараты, применяющиеся в настоящее
38
время в клинической практике, что предполагает актуальным их дальнейшие фармакологические исследования.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
Глава в монографии
1. Аксенов А.В., Гончаров В.И., "Синтез, строение и превращения
производных 2,3'-бихинолинов", в кн. Избранные методы синтеза и
модификации гетероциклов, том 6 "Хинолины: химия и биологическая
активность" / Под редакцией В.Г. Карцева. - М.: Издано Международным
благотворительным
фондом
"Научное
Партнерство",
МБФНП
(International charitable foundation "Scientific Partnership Foundation",
ICSPF), -2007. -Т. 6, -С. 7-63.
статьи
2. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ноздрин И.Н.
Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений. Часть 1. // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - № 1. - С. 124-133. (обзор)
3. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация
Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 2) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, - 2007. - № 4. - С. 121-129. (обзор)
4. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация
Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 3) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, - 2007. - № 5. - С. 138-148. (обзор)
5. Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый метод синтеза
3,3’-бихинолина // Вестн. Ставропольского гос. ун-та. – 2004. - Вып. 37.
- С. 18-19.
6. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ломидзе К.Ш.
Синтез 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов
реакцией 5-арил-3(2H)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты //
Вестник Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - № 2. - С. 9-13.
7. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н.,
Березин А.Н. Синтез эфиров (2Z)-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3илиден)уксусной и 2, 1'-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,1',2,2',7,8,8aгептагидроспиро[бензо[сd]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислот реакцией Виттига изатинов с алкоксикарбонилметилентрифенилфосфоранами // Вестник Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - № 3. - С.
18-23.
39
8. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Аксёнов А.В.,
Козьминых Е.Н., Березин А.Н. Необычная реакция эфиров (2-оксо-1,2дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты с гидразином // ХГС 2005. - № 5. - С. 792-793.
9. Аксенов А.В., Сарапий А.В., Антонова О.А., Боровлев И.В., Гончаров В.И. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 16. Региоселективность
восстановления иодидов 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиния и 1,1’-диалкил3,3’-ди(2-хинолил)-1,1’,4,4’-тетрагидро-4,4’-бихинолилов металлическим
цинком, литием и калием // ХГС - 2005. - № 8. - С. 1208-1212.
10. Демидова Н.В., Караиванов Н.Ц., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 17. Региоселективность галогенирования производных 2,3’-бихинолина // ХГС – 2005. - № 9. - С. 13721377.
11. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И.
Синтез и изучение особенностей строения этиловых эфиров 2,6,7тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот // Вестник
Ставропольского гос. ун-та. - 2005. - Вып. 42. - С. 8-13.
12. Трифонов В.В., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый подход к синтезу 1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов // ХГС. – 2005. - №
12. - С. 1867.
13. Гончаров В.И., Антонова О.А., Аксенов А.В. Поведение 1’-R-1’,4’дигидро-2,3’-бихинолинов в реакции с сильными основаниями // Сб. науч.
тр. «Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования», Ставрополь: СГМА. - 2005. - С. 322-326.
14. Гончаров В.И., Антонова О.А., Аксенов А.В. Синтез 1,1’-диалкил3,3’-ди(2-хинолил)-1,1’,4,4’-тетрагидро-4,4’-бихинолинов и их реакции с
галогенами и кислотами // Сб. науч. тр.«Здоровье: социальные и медикобиологические аспекты исследования», Ставрополь: СГМА. - 2005. - С.
326-330.
15. Моисеев Д.В., Демидова Н.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 18. Новый удобный in one pot синтез
1’-алкил-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолил-4’-тионов и их превращение в 1’алкил-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолил-4’-оны // ХГС – 2006. - № 1. - С. 6770.
16. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ломидзе К.Ш.
Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты с 1,2-диаминами // ХГС - 2006. - №1. - С. 133-135.
17. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 19. Региоселективность реакции 1,1'-диалкил-3,3'40
ди(2-хинолил)-1,1',4,4'- тетрагидро-4,4'-бихинолинов с магний- и литийорганическими соединениями // ХГС - 2006. - № 2. - С. 224-226.
18. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Необычная реакция 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'-тетрагидро-4,4'бихинолинов с этилхлорформиатом // ХГС - 2006. - № 2. - С. 305-306.
19. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н.,
Фирганг С.И. Простой метод получения 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5оксо-1,3-циклопентадиенил)-2(1Н)-хиноксалинона // ХГС - 2006. - № 2. С. 312-313.
20. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Оборин Д.Б. Реакции пивалоилпировиноградной кислоты с ацилгидразинами в синтезе
пиразолинкарбоновых кислот // ХГС - 2006. - № 5. - С. 792-794.
21. Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новое применение
реакции Баилса–Хиллмана // ХГС – 2006. - № 7. - С. 1105.
22. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Взаимодействие ариламидов 4арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфоранилидеиуксусной кислоты //ЖОХ - 2006. - Т. 76. - Вып. 7. - С. 10881094.
23. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Айткен Р.А., Козьминых В.О. Необычное протекание реакции 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с ацетилметилентрифенилфосфораном и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты //ЖОХ - 2006. - Т. 76. - Вып. 8. - С. 12761281.
24. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Айткен Р.А., Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш. Необычное взаимодействие изатового ангидрида с ацетил- и
бензоилметилентрифенилфосфоранами // ХГС - 2006. - № 8. - С. 12731275.
25. Ляховненко А.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов. А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 20. Новый метод синтеза 2,3'бихинолинов циклизацией β-(2-хинолил)-2-аминостиролов // ХГС – 2006. № 9. - С. 1388-1390.
26. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н.,
Ломидзе К.Ш., Березин А.Н. Региоселективное присоединение ариламинов по экзоэтиленовой связи эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3илиден)уксусных кислот // ЖОрХ - 2006. - Т. 42. – Вып. 9. - С. 1373-1376.
27. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И.
Эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот:
41
синтез и особенности строения // ЖОрХ - 2006. - Т. 42. - Вып. 10. - С.
1460-1463.
28. Моисеев Д.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 21. Реакции 1'-алкил-4'-арил-1',4'-дигидро-2,3'бихинолинов и 1'-алкил-2'-арил-1',2'-дигидро-2,3'-бихинолинов с серой //
ХГС - 2006. - № 10. - С. 1517-1519.
29. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Простой метод
получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]производных хиноксалин-2(1Н)-она
// ЖОрХ - 2006. - Т. 42. – Вып. 11. - С. 1727-1730.
30. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Диастереоселективный синтез 1,1’-диалкил-3,3’-ди(2-хинолил)-1,1’,4,4’-тетрагидро-4,4’- бихинолинов // Вестник Астрахан. гос. техн. ун-та. - 2006. – № 6. – С. 2225.
31. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Оборин Д.Б.,
Ломидзе К.Ш., Березин А.Н. Синтез биологически активных 3индолилпроизводных хиноксалина и пиридо[2,3-b]пиразина реакцией 2(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)ацетатов с 1,2- диаминоциклогексаном и 2,3-диаминопиридином // Вестник Оренбургского гос. ун-та. 2006. - № 12. - С. 82-87.
32. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ломидзе К.Ш., Козьминых Е.Н.
Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусных кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминотиофенолом // ЖОрХ - 2007.
- Т. 43. – Вып. 1. - С. 64-67.
33. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Макаров А.Г., Щербаков Ю.В.,
Свиридов А.П., Зарченко А.В. Синтез галогенпроизводных 1,3,4,6тетракарбонильных соединений и их противомикробная активность //
Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург. - 2007. - № 3. - С. 112-122.
34. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Оборин Д.Б., Козьминых В.О.
Простой метод синтеза эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2илуксусной кислоты // ХГС - 2007. - № 5. - С. 782-784.
35. Моисеев Д.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 22. Новый удобный метод синтеза бензо[5,6] индолизино[2,1-b]хинолиний-13-тиолятов и бензо[5,6]индолизино [1,2-с] хинолин-6(5H)-тионов // ХГС - 2007. - № 6. - С. 849-851.
36. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Козьминых В.О. Химия 2илиденфуран-3(2H)-онов.
XIX.
Взаимодействие
5-арил-2оксоилиденфуран-3(2H)-онов с гидразидами карбоновых кислот // ЖОрХ 2007. - Т. 43. – Вып. 6. - С. 864-867.
37. Козьминых В.О., Оборин Д.Б., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н.
Взаимодействие 2-(2-оксоэтилиден)фуран-3(2H)-онов с изопропилиден42
гидразидами ароматических карбоновых кислот: синтез 3-гидрокси-3-(2оксоэтил)-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-онов // ХГС - 2007. - № 8. - С.
1156-1158.
Тезисы докладов конференций
38. Антонова О.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Региоселекивность
реакции 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиний иодидов с металлическим калием и литием // Тез. докл. VIII регион. конф. «Вузовская наука – СевероКавказскому региону», т. 1, «Естественные и точные науки, технические
и прикладные науки». Ставрополь. - 2004. - С. 114.
39. Ломидзе К.Ш., Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н.,
Березин А.Н. Синтез и биологическая активность индоло[2,1-b]хиназолин6,12-дионов // Материалы XXXIV научно-технической конф. по результатам работы проф.-препод. состава, аспирантов и студентов СевероКавказского государственного технического университета за 2004 год.
Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. 1. - С. 3233.
40. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н.
Хемоселективное присоединение 1,4-S,N-и 1,4-N,N-бинуклеофилов по активированной акцептором этиленовой связи метилового эфира 2оксоиндолин-З-илиденуксусной кислоты // Материалы XXXIV научнотехнической конф. по результатам работы проф.-препод. состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского государственного технического
университета за 2004 год. Естественные и точные науки. Технические и
прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич.
ун-та. - 2005. - Т. 1. - С. 33-34.
41. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ломидзе К.Ш., Козьминых Е.Н.
Синтез и нуклеофильные превращения эфиров 2-замещённых (2-оксо-1,2дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот // Материалы IX региональной научно-технической конф. "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону". Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки.
Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. I. С. 16.
42. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н.,
Оборин Д.Б. Особенность строения этилового эфира (1-ацетил-5-бром-2оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты // Материалы IX
региональной научно-технической конф. "Вузовская наука - СевероКавказскому региону". Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та.
- 2005. – Т. I. - C. 17.
43
43. Аксенов А.В., Гончаров В.И., Аксенова И.В. Синтез и особенности
реакционной способности бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр
инновационных технологий. – 2005. - С. 294.
44. Панина Н.В., Трифонов В.А., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез производных 2,3'-бихинолина на основе модифицированной реакции Робинсона // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных
технологий. – 2005. - С. 231.
45. Цитиридис А.В., Трифонов В.А., Аксенова И.В., Гончаров В.И.,
Аксенов А.В. Синтез тетрохинолинов на основе модифицированной реакции Робинсона // Тезисы докладов VIII молодежной научной школыконференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. – 2005. - С. 262.
46. Караиванов Н.Ц., Гончаров В.И., Аксенова И.В., Аксенов А.В. Исследование перегруппировки производных 3-арилхинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. – 2005. - С. 210.
47. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Исследование реакций продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с ацилирующими агентами // Тезисы докладов VIII молодежной научной школыконференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. – 2005. - С. 212.
48. Ляховненко А.С., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В.
Синтез и исследование фотохромных свойств производных 2'- и 4'-винилбихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школыконференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. – 2005. - С. 219.
49. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Козьминых В.О. Удобный способ
синтеза этиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2фуранил)уксусной кислоты // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. 2005. - С. 200.
50. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новые методы синтеза тетрахинолинов // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл.
соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. С. 111.
51. Гончаров В.И., Сапрыкина Н.Г., Боровлев И.В., Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу 3-(2-бензимидазолил) и 3-(2-перимидил) хиноно44
линов // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ.
90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. - С. 147.
52. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. О взаимодействии продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с электрофильными реагентами // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. 2005. - С. 198.
53. Ляховненко А.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В.
Синтез производных 2,3'-бихинолина циклизацией 2-амино-β-(2-хинолил)
стирола // Тезисы докладов международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф.
А.Н. Коста, М: МГУ. - 2005. - С. 230.
54. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Особенности взаимодействия 5-арил-2-ацилметилен-3(2H)-фуранонов с гидразидами карбоновых кислот // Интеграционные процессы в развитии химии, экологии,
экономики и образования сегодня. Труды I Межвуз. науч.-практ. конф.
Преподавателей вузов, учёных, специалистов, аспирантов, студентов.
Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского гос. университета технологий и управления, 25-26 апреля 2006 г. Нижний Новгород: издво "Университетская книга". - 2006. - С. 93-97.
55. Аксенов А.В., Трифонов В.В., Гончаров В.И. Синтез производных
2,3’-бихинолина реакцией Вильсмайера // Азотсодержащие гетероциклы,
под ред. Карцева В.Г. М: МБФНП. - 2006. - Т. 2. - С. 12-13.
56. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И.
Простой метод получения оксо-алкилиден(оксоциклоалкил) хиноксапинонов // Азотсодержащие гетероциклы, под ред. Карцева В.Г., М:
МБФНП. – 2006. - Т. 2. - С. 137-138.
57. Редько Т.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез
производных 2,3’-бихинолина конденсацией анилидов с 2- винилхинолинами // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science
in Organic Chemistry» Судак. – 2006. - С. 141.
58. Ковалев Д.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу 3-(2-пиридил)хинолинов // Тез. докл. VIII международного семинара
по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 76.
59. Редько Т.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый
метод Синтеза 2,3’-бихинолинов из хинальдина // Фундаментальные и
прикладные аспекты в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006. Изд.
Дом «Астраханский университет». – 2006. - С. 76.
45
60. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ноздрин И.Н., Козьминых Е.Н.,
Макаров А.Г., Щербаков Ю.В. Простой препаративный метод получения
амидов ароилпировиноградных кислот и 1,6-диарилгексан-1,3,4,6тетраонов // Труды V-й Международной науч.-практ. заочной конф. "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования". Тамбов, Тамбовский гос. университет им. Г.Р. Державина. 26 февраля 2007 г. С. 111.
61. Козьминых Е.Н., Ноздрина В.И., Гончаров В.И., Кобзев Г.И., Свиридов А.П., Козьминых В.О. Направление нуклеофильной атаки и особенности протекания реакций 2-оксо- и 2-илиденпроизводных фуран-3(2H)она с гидроксиламином, гидразинами и азинами // Труды V-й Международной науч.-практ. заочной конф. "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования". Тамбов, Тамбовский гос. университет
им. Г.Р. Державина. 26 февраля 2007 г. - С. 111-112.
62. Kozminykh V.O., Berdinskiy V.L., Goncharov V.I., Mukovoz P.P.,
Kobzev G.I., Sviridov A.P., Kirillova E.A., Stscherbakov Y.V., Makarov A.G.,
Kurdakova S.V., Nozdrin I.N., Kozminykh E.N. Synthesis of three- and tetracarbonyl ligands for metallachelate/metallacryptand scaffolding of potential
molecular magnets // Molecular and Biophysical Magnetoscience. Second Russian – Japanese Seminar, September, 11 – 14, 2007. Program and Proceedings.
Orenburg State University, Hiroshima University. Orenburg. - 2007. - P. 27-35.
46
Гончаров Владимир Ильич
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора химических наук
Подписано в печать. 7.09.2007 г.
Формат 60х84 1/16 . Бумага офсетная.
Гарнитура Times New Roman. Печать трафаретная.
Усл. печ. л. 1,17. Уч. изд. л. 1,01.
Заказ 806. Тираж 100 экз.
Отпечатано с оригинал-макета, предоставленного заказчиком.
Государственное учреждение здравоохранения
«Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов
медицинской помощи».
355030, г. Ставрополь, ул. Семашко 1, (ул. Лермонтова, 208).
47