Hypromellose как универсальное вспомогательное вещество для

Hypromellose как универсальное
вспомогательное вещество для твердых
дозированных форм при грануляции, покрытии
и длительном высвобождении
November 21st, 2006
Moscow
Shin-Etsu Chemical Co.,
Ltd.
Hiroyasu KOKUBO
Производство Производных целлюлозы
a-Целлюлоза
Реагенты
Древесная
масса
NaOH
Алкалицеллюлоза
Мерсеризация
Реакция
2
Обзор продуктов
Алкалицеллюлоза
Пропиленоксид
Дезинтегрант, Связующее
L-HPC
MeCl, Пропиленоксид
MC -Высокая вязкость Длительное высвобождение “L-HPC®”
HPMC-Высокая вязкость “METOLOSE®” “METOLOSE® SR”
Деполимеризация
MC - Низкая вязкость
HPMC-Низкая вязкость
Этерификация
Пленочное покрытие, Связующее
“METOLOSE®” & “PHARMACOAT®”
Кишечнорастворимое покрытие
HPMCP
“HPMCP®”
HPMCAS
“Shin-Etsu AQOAT®”
3
Статус официальной регистрации
z
METOLOSE® (USP, PhEur, JP)
METOLOSE® SR (USP, PhEur, JP)
Pharmacoat® (USP, PhEur, JP)
Hypromellose & Methylcellulose
z
HPMCP® (NF, PhEur, JP)
Hypromellose Phthalate
Shin-Etsu AQOAT® (NF, JPE)
Hypromellose Acetate Succinate
z
L-HPC® (NF, JP)
Low-Substitute Hydroxypropylcellulose
4
Характеристики функция всп. веществ
Pharmacoat и Metolose
z
Термическая желатинизация
Нерастворимы при примерно 50 оC или выше
z
Поверхностно-активные свойства
Поверхностное натяжение около 47 x 10-5 N/см
z
Эффект утолщения
В зависимости от вязкости от 3 до 100,000 cP
z
Механические свойства
Хорошее пленкообразование и связующие свойства
z
z
Не токсичны, не абсорбционны USP, FCC
Химическая стабильность
Неионогенный стабильный полимер
Хорошая совместимость с разл. АФИ
5
Hypromellose в фарминдустрии
Связующее:
Крахмал
ПВП
Hypromellose
Материал капсулы:
Желатин
Hypromellose
Текучесть
Капсула
Текучесть
Прессуемость
Таблетка
Сыпучий материал
Гранулы
Матричный агент:
Hypromellose
Полисахарид
Синтетический полимер
Покрывающий агент:
Hypromellose
Полимер акрилового ряда
Матричная
таблетка
Таблетка с пленочным покрытием
6
Стандартный уровень добавок связующего
Высокоскоростной смеситель
Кипящий слой
Крахмал
~ 7% ~
~ 10% ~
ПВП
~ 4% ~
~ 6% ~
HPMC*
~ 1% ~
~ 3% ~
* Типично: самый низкий тип вязкости Pharmacoat 603 (3cP).
High shear mixier
Fluidized bed
7
Связь между добавкой связующего и
временем распадаемости
Распадаемость (мин)
20
, HPC (6 cP)
, MC (4 cP)
, HPMC (3 cP)
, HPMC (15 cP)
10
0
1
3
5
Добавка связующего (%)
Тест распадаемости проведен согласно USP без дисков при
pH 1.2 буферного раствора.
8
Пленочное покрытие
Внутри котла
Направление вращения
Помещение пленочного покрытия
Tablet cascade
9
Типичные затруднения при пленочном
покрытии
Закрытие лого
(образование мостиков)
Отслаивание
10
Механизм отслаивания и образования мостиков
1
3
2
1. Усилие стягивания
Растворитель
Пластификатор
2. Усилие сцепления
Хрупкость
Растворимость (препарата)
3. Прочность пленки
Пигмент
Пластификатор
11
Эффект скорости нанесения покрывающего
раствора
Ibprofen
100
NH4 Cl
100
Повреждения (% )
Повреждения (% )
Pharmacoat 606 7%
Образование мостиков
Отслатвание
80
60
40
Pharmacoat 606 7%
80
60
40
20
20
0
0
15
25
35
45
Скорость распыления (г/мин)
15
25
35
45
Скорость распыления (г/мин)
12
Эффект концентрации полимера в
покрывающем растворе
Ibprofen
NH4 Cl
100
Pharmacoat 606 7%
35 g/min
80
Образование мостиков
80
Отслатвание
60
40
Повреждения (% )
Повреждения (% )
100
60
40
20
20
0
0
4
7
10
Концентрация (%)
Pharmacoat 606 7%
35 g/min
4
7
10
Концентрация (%)
13
Процесс покрытия
Непрерывный процесс
Воздух для сушки
Скорость подачи
Температура
Влажность
Условия сушки
Вода
Котел покрытия
Скорость подачи
Состав
Атомизация
Выходящий воздух
Вращение барабана
Форма перегородок
Однородность
14
Ключевые моменты пленочного покрытия
1. Таблетки
Низкая истираемость
2. Оборудование Соответствующая мощность сушки
3. Процесс
Оптимальная скорость распыления
1
3
2
Прочность таблетки, особенно ее
истираемость, является критической
для отслаивания пленки и создает
длугие трудности для пленочного
покрытии.
Истираемость таблетки должна быть
минимальна
15
Концепция матричной таблетки
Основы гидрофильной матричной системы очень просты. Она, по
существу, состоит из препарата и матричного агента, типично
Hypromellose. Metolose SR ® разработана исключительно для
данного применения, с более тонким размером частиц и
стабильной консистенцией.
Если частицы HPMC равномерно распределены в объеме таблетки,
то это обеспечит управляемое растворение
Однородное распределение
Локализованное
16
Профили растворения матричной
таблетки
Начальное набухание
Образование геля Расширение
Эрозия
Первая стадия
Растворение
Вторая стадия
Чаще всего затруднения наблюдаются на первой стадии
17
Спецификации Metolose 90SH и 90SH-SR
Наименование
Тип
Hypromellose, тип зпместителя 2208 (USP)
90SH
90SH-SR
Method
Описание и растворимость
Соответствует
USP
Характеристики
Соответствует
EP
Идентификация (A-C)
Соответствует
USP
Идентификация (A-F)
Соответствует
EP
5.5 – 8.0
EP
pH
Вязкость
Потери при высушивании
Остаток при сжигании
Тяжелые металлы
Внешний вид раствора
Хлориды
OVI
100, 400, 4000, 15000,
100000
100, 4000, 100000
USP & EP*1
Не более чем 5.0%
USP
Не более чем 1.5%
Не более чем 1.0%
USP
EP
В пределах лимита (Не более чем 0.001%)
USP
Соответствует
EP
В пределах лимита (Не более чем 0.5%)
EP
Соответствует
USP
Содержание метокси- групп
19.0 – 24.0%
22.0 – 24.0%
USP
Сод. гидроксипропил групп
4.0 – 12.0%
8.0 – 12.0%
USP
Не специфицировано*2
40 – 60 µm
– *3
Размер частиц
*1: кроме 15000 и 100000. *2: примерно 70 µm. *3: внутренний метод (стандартное рассеивание).
18
Преимущества матричной системы с HPMC
1. Матричная система очень проста и легка для
разработки состава.
2. Таблетка полностью растворяется и ее активный
компонент имеет хорошую биодоступность.
3. Очень легко управлять профилем растворения с
помощью выбора специфического сорта.
- содержание HPMC в таблетке.
- выбор сорта по вязкости.
- размер таблетки.
4. Матричная система - экономичный метод для
получения продукта с конролируемым
высвобождением.
19
Таблетки теофиллина
(прямое прессование)
Гранулированный
теофиллин
Mg-стеарат
90SH-4000SR
Смешивание
(twin cell mixer, 10 min)
Смешивание
(twin cell mixer, 2 min)
Состав
Теофиллин *
90SH-4000SR
Mg-стеарат
264 mg/T
64.5
1.5
total 330 mg/T
(*гранулирован в кипящем слое Pharmacoat 606 3%)
Условия таблетирования
Таблетирование
Ротарный таблетпресс (KIKUSUI)
с 12 пуансонными станциями
Размер пуансонов: 10 mm диам., 12 mm радиус
Усилие прессования: 98, 147, 196 MPa
Скорость таблетирования: 20, 40, 60 min-1
20
Растворение таблеток Теофиллина прямого
прессования в буферном растворе и воде
Растворение(%)
100
80
вода
60
pH 1.2
pH 6.8
40
20
0
0
3
6
9
12
15
18
Время (час)
21
Растворение таблеток Теофиллина прямого
прессования, полученных при различных скоростях
производства
Растворение(%)
100
80
(50)
60
(100)
40
(150)
20
0
0
3
6
9
12
15
18
Время (час)
22
Растворение таблеток Теофиллина прямого
прессования, полученных при различных
усилиях прессования
Растворение(%)
100
80
98 MPa
60
147 MPa
40
196 MPa
20
0
0
3
6
9
12
15
18
Время (час)
23
Hypromellose с точки зрения разнообразия
выполняемых функций
z
Связующее
HPMC проявляет хорошие свойства связывания, которые
также могут улучшить прессуемость порошков.
z
Пленочное покрытие
Несмотря на то, что пленки HPMC очень гибкие, они
полностью удовлетворяют большинство требований для
пленочного покрытия.
z
Длительное высвобождение (матричный
агент)
METOLOSE® SR разработана для матричной таблетки, имеет
более мелкий размер частиц и ряд последовательных по
замещению сортов, произведенных с соблюдением правил
GMP.
24