клинико-лабораторные и инструментальные критерии

На правах рукописи
МЯЛИНА Юлия Николаевна
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ
КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ
ТЕЧЕНИЯ ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ КИШЕЧНИКА
14.00.05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
САРАТОВ – 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении
высшего профессионального образования «Саратовский государственный
медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Козлова Ирина Вадимовна.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Маев Игорь Вениаминович;
доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович.
Ведущее учреждение – Государственное образовательное учреждение
высшего
профессионального
образования
«Волгоградский
государственный медицинский университет Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию».
Защита состоится «3» декабря 2008 года в 13.00 час. на заседании
диссертационного совета
Д 208.094.02 при ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ
Росздрава» по адресу: 410012, Саратов, Б. Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский
ГМУ Росздрава».
Автореферат разослан « » ___________ 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Козлова И.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Дивертикулярная болезнь кишечника (ДБК) является важной
медицинской и социально-экономической проблемой современного общества.
ДБК выявляется у 10% обследованных старше 40 лет, в 30% случаев после 60 лет, а начиная с 75-летнего возраста, диагностируется у каждого
второго жителя европейского континента [Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2005;
Delvaux M., 2003; Blachut K., Paradowski L., Garcarek J., 2004]. Наблюдаемая
тенденция демографического «старения» современного общества ведет к
неуклонному росту данной патологии в структуре гастроэнтерологических
заболеваний [Anton C.R., Balan G., 2004; Floch M.H., White J.A., 2006; Christl
S.U., 2008]. ДБК занимает пятое место среди заболеваний ЖКТ в отношении
прямой и непрямой финансовой нагрузки на здравоохранение [Petruzziello L.,
Iacopini F., Bulajic M. et al., 2006].
ДБК - мультифакторное заболевание. К значимым факторам риска
развития относят принадлежность к европеоидной расе, рацион с низким
содержанием балластных веществ и склонность к гиподинамии, так
называемый «западный образ жизни», дискоординацию моторной деятельности
толстой кишки и особенности ее кровоснабжения [Воробьев Г.И., Панцырев
Ю.М., Жученко А.П. и соавт., 2007; Bassotti G., Battaglia E., de Roberto G. et al.,
2004; Comparato G., Pilotto А., Franzè А. et al., 2007].
Предметом дискуссии остаются механизмы развития ДБК. В
частности, противоречивы данные о роли генетически детерминированной
недифференцированной
дисплазии
соединительной
ткани
(НДСТ),
приобретенных нарушениях ее метаболизма в формировании дивертикулов
кишечника [Осипенко М.Ф., 2005; Тимербулатов В.М., Тимербулатов М.В.,
Мехдиев Д.И. и соавт., 2007]. Неоднозначны сведения о влиянии микробной
контаминации кишечника в возникновении осложнений [Tursi A., Brandimarte
G., Giorgetti G.M. et al., 2006].
Обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов,
вырабатываемых диффузной эндокринной системой (ДЭС), в регуляции
моторики и тонуса гладкой мускулатуры, ноцицепции, трофики тканей,
индукции воспалительного процесса при различных вариантах течения ДБК
[Huizinga J.D., Watterfall W.E., Stern H.S., 1999; Tomita R., Fujisaki S., Tanjoh
K. et al., 2000; Maselli M.A., Piepoli A.L., Guerra V. et al., 2004]. Сообщения
об участии тучных клеток и колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и
вазоинтестинальному пептиду (ВИП), единичны [Milner P., Crowe R., Kamm
М.А. et al., 1990; Liu L., Shang F., Marcus I. et al., 2002]. Значительное число
случаев бессимптомного течения ДБК свидетельствует о необходимости поиска
новых диагностических критериев, позволяющих своевременно выявить группу
пациентов повышенного риска развития ДБК и ее осложнений.
Число пациентов с осложненным течением болезни продолжает расти и
составляет 10-25% от общей популяции пациентов; 20-30% больных
подвергаются оперативному лечению по жизненным показаниям [Воробьев
Г.И., Панцырев Ю.М., Жученко А.П. и соавт., 2007]. При этом операционный
риск остается максимальным. В то же время имеются единичные данные о
возможности терапевтической коррекции ДБК, осложненной дивертикулитом.
Опубликованы результаты нескольких исследований об эффективности
антибиотиков в профилактике осложнений ДБК [Pistoia M.A., Lombardi L.,
Rossi M. et al., 2004; Di Mario F., Aragona G., Leandro G. et al., 2005; Cianci F.,
Iacopini F., Petruzziello L. et al., 2008]. Привлекает внимание рифаксимин как
селективный кишечный антибиотик, эффективный при различных
воспалительных и дисбиотических процессах кишечника [Biancone L., Vernia
Р., Agostini D. et al., 2000; Adachi J.A., DuPont H.L., 2006]. Его клиническая
эффективность при дивертикулите изучена недостаточно.
Все изложенное стало основанием для настоящего исследования.
Цель исследования
Оптимизация ранней диагностики и прогнозирования течения
дивертикулярной болезни кишечника с учетом фенотипических признаков
недифференцированной дисплазии соединительной ткани, ее биохимических
показателей деструкции и репарации соединительной ткани, микробиоценоза
кишечника,
морфометрических
характеристик
эндокринных
клеток,
продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, плотности
тучных клеток.
Задачи исследования
У пациентов с дивертикулярной болезнью кишечника при различных
вариантах ее течения:
1)
изучить клинические, морфологические особенности кишечника;
2)
выявить частоту встречаемости стигм недифференцированной
дисплазии соединительной ткани;
3)
определить показатели деструкции (эластазу, гликозаминогликаны)
и репарации (белковосвязанный оксипролин) соединительной ткани в
сыворотке крови;
4)
изучить микробиоценоз кишечника;
5)
исследовать морфометрические характеристики тучных клеток и
колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному
пептиду;
6)
на основе методики регрессионного анализа определить клиникодиагностическое значение изученных показателей, выделив новые значимые
диагностически критерии, позволяющие своевременно выявлять и
прогнозировать развитие дивертикулярной болезни и дивертикулита;
7)
оценить эффективность применения антибиотика рифаксимина у
пациентов дивертикулярной болезнью, осложненной дивертикулитом.
Научная новизна работы
Впервые
определена
частота
встречаемости
стигм
недифференцированной дисплазии соединительной ткани при различных
вариантах течения дивертикулярной болезни кишечника. Показана
диагностически
значимая
роль
генетически
детерминированной
недифференцированной дисплазии соединительной ткани и биохимических
признаков ее деструкции и репарации при разных вариантах течения
дивертикулярной болезни кишечника.
Впервые выделены чувствительные
фенотипические признаки
недифференцированной дисплазии соединительной ткани, присущие пациентам
дивертикулярной болезни кишечника, которые позволяют при скрининге
пациентов с кишечной дисфункцией отбирать больных повышенной группы
риска развития дивертикулярной болезни кишечника.
Впервые определено значение показателей микробиоценоза толстой
кишки в формировании различных вариантов течения дивертикулярной
болезни кишечника.
С учетом результатов морфометрического анализа количественной
плотности колоноцитов сигмовидной кишки, иммунореактивных к субстанции
Р и вазоинтестинальному пептиду, численности тучных клеток раскрыты новые
механизмы формирования и прогрессирования дивертикулярной болезни
кишечника.
Впервые выявлены взаимосвязи и взаимовлияния недифференцированной
дисплазии соединительной ткани, показателей ее деструкции и репарации,
дисбиоза, изменений количественной плотности тучных клеток и колоноцитов,
продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, с симптомами
кишечной
дисфункции,
активностью
воспалительного
процесса,
воспалительно-атрофическими изменениями в слизистой оболочке толстой
кишки при различных вариантах течения дивертикулярной болезни кишечника.
Практическая значимость работы
Впервые в гастроэнтерологической практике предложены новые
критерии диагностики дивертикулярной болезни и дивертикулита на основе
характеристики стигм недифференцированной дисплазии соединительной
ткани, ее биохимических показателей репарации и деструкции, биоценоза
кишечника, гистохимических и морфометрических характеристик тучных
клеток и клеток, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному
пептиду, что дает возможность наиболее полно оценить степень активности
патологического процесса и прогнозировать его течение.
Полученные результаты позволяют выделить группу пациентов с
высоким риском развития дивертикулярной болезни кишечника для ранней ее
диагностики и профилактики осложнений. Проведение динамического
контроля
биохимических,
микробиологических,
гистохимических
и
морфометрических параметров может быть использовано для прогнозирования
риска развития дивертикулита.
Обоснована целесообразность применения рифаксимина у пациентов с
дивертикулитом.
Основные положения, выносимые на защиту
1.
Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани
диагностирован у 53,2% пациентов с дивертикулами кишечника. При
дивертикулярной болезни регистрируются изменения биохимических
показателей деструкции и репарации соединительной ткани, которые
достигают максимума при дивертикулите: в 13 раз повышена концентрация
эластазы сыворотки крови; в 7,7 раза – белковосвязанного оксипролина и в 4,6
раза – гликозаминогликанов.
2.
Формирование дивертикулов кишечника и развитие дивертикулита
сопряжены с увеличением численности колоноцитов, продуцирующих
субстанцию Р, и снижением количественной плотности клеток, реактивных к
вазоинтестинальному пептиду.
3.
Предикторами развития дивертикулита становятся обстипационный
синдром, наблюдаемый на протяжении 3 месяцев в течение последнего
года; размер дивертикулов более 5 мм; дисбиоз кишечника II и III степеней;
повышение концентрации белковосвязанного оксипролина более 8 норм и
гликозаминогликанов более 5; количественная плотность колоноцитов,
иммунореактивных к субстанции Р, более 14, клеток, продуцирующих
вазоинтестинальный пептид, менее 2, мастоцитов более 11 на 1 мм2 слизистой
оболочки сигмовидной кишки. Динамическое изучение данных показателей
позволит осуществить раннюю диагностику дивертикулита.
4.
Селективный кишечный антибиотик рифаксимин является
препаратом выбора у пациентов с дивертикулитом, улучшает клиникофункциональное и структурное состояние кишечника, уменьшает дисбиоз и
воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику
гастроэнтерологического отделения Городской больницы №5; гастроэнтерологического и проктологического отделений Клинической больницы №3
Саратовского государственного медицинского университета;
гастроэнтерологического отделения клиники Военно-медицинского института;
гастроэнтерологического отделения Дорожной клинической больницы г.
Саратова. Отдельные фрагменты исследования используются в учебном
процессе на кафедрах терапии педиатрического и стоматологического
факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского
государственного медицинского университета.
Подана заявка на изобретение «Способ диагностики дивертикулярной
болезни кишечника» № 2008132246, приоритет 4.08.2008; утверждено
рационализаторское предложение «Способ диагностики дивертикулярной
болезни кишечника» № 2767 от 2.08.2008.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научнопрактической конференции Саратовского государственного медицинского
университета «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2007);
научно-практической
конференции
Саратовского
государственного
медицинского университета «Молодые ученые – здравоохранению региона»
(Саратов, 2007); II Национальном конгрессе терапевтов «Новый курс:
консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007); 10-м
Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург –
Гастро-2008» (Санкт-Петербург, 2008); 13, 14-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2007, 2008).
По теме диссертации опубликованы 11 работ, из них 1 статья в ВАК
рецензируемом журнале.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы,
посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав
собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и
списка литературы. Работа изложена на 174 страницах машинописного текста,
иллюстрирована 35 таблицами и 25 рисунками. Список литературы содержит
315 источников, из них 126 отечественных и 189 - зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Собственные исследования охватывают период с 2006 по 2008 гг.
Обследование и лечение больных ДБК проводились на базах гастроэнтерологического отделения Клинической больницы № 5, гастроэнтерологического и проктологического отделений Клинической больницы № 3
Саратовского государственного медицинского университета, проктологического отделения Клинической больницы № 8 г. Саратова.
Мы изучали распространенность дивертикулярной болезни кишечника в
общей структуре гастроэнтерологической патологии в одной из клиник г.
Саратова. С этой целью были проанализированы все истории болезней
пациентов с дивертикулярной болезнью кишечника, получавших лечение в
гастроэнтерологическом отделении Клинической больницы № 5 за 2001-2006
гг.
На втором этапе исследования под наблюдением находились 110
пациентов с ДБК, из них 77 больных ДБК неосложненного течения и 33
пациента с дивертикулитом. Среди обследованных пациентов 69 женщин и 41
мужчина. Группу сравнения составили больные с хроническим гипомоторным
колитом: 23 женщины и 15 мужчин. В контрольную группу вошли 25
клинически здоровых лиц.
Средний возраст пациентов в основных группах составил 65,5 ± 1,15 и
65,2 ± 1,56 года соответственно. В группе сравнения - 62,5 ± 2,02. Средний
возраст практически здоровых лиц составил 46,25±1,87 года.
Диагноз ДБК был верифицирован с учетом клинических
особенностей, результатов лабораторного и инструментальных методов
исследования, консультаций хирурга. При постановке диагноза ДБК
использованы общепринятые в настоящий момент критерии [А.А.
Шептулин, 2006].
Критериями исключения из исследования служили неопластический
процесс
различной
локализации;
кишечные
инфекции
и
инвазии;
воспалительные заболевания кишечника; дифференцированная дисплазия
соединительной ткани (синдром Элерса-Данло, синдром Марфана); заболевания внутренних органов в стадии обострения, которые могут значимо
повлиять на оценку исследуемых показателей; факт приема антибиотика в
течение ближайших 3 месяцев; отказ от участия в исследовании.
После верификации ДБК пациентам проводились дополнительные
исследования, включающие клиническое (анкетирование) и лабораторное
исследования уровня показателей деструкции (гликозаминогликаны (ГАГ),
эластаза) и репарации (белковосвязанный оксипролин - БОП) соединительной
ткани, копрологическое исследование, микробиологический анализ биоценоза
толстой кишки, морфологическое исследование биоптатов ректосигмоидного
отдела кишки, иммуногистохимические, морфометрические методы исследования колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный
пептид (ВИП), количественной плотности тучных клеток.
Для изучения особенностей клинической картины ДБК проведено
анкетирование всех пациентов.
АНКЕТА
Ф.И.О.:_________________________________________________________________
Возраст:________________________________________________________________
Длительность заболевания:________________________________________________
Диагноз:________________________________________________________________
Признак
Боли по ходу кишечника (всего):
- приступообразные
- постоянные
Боли в животе на высоте запора (всего):
- временами
-постоянно
Запоры (всего):
- редко (менее чем 6 раз в год)
- иногда (менее чем 25% времени)
- часто (25-50% времени)
- обычно (более чем 50% времени)
- всегда
Самостоятельный стул (всего):
- постоянно
- временами
- не отмечается
Позывы на дефекацию (всего):
- постоянно
- временами
- не отмечается
Применение слабительных средств:
- нет
- временами
- постоянно
- снижение эффекта
Использование очистительных клизм:
- нет
- временами
- постоянно
- снижение эффекта
Натуживание при дефекации (всего):
- постоянно
- временами
- не отмечается
Плотный фрагментированный кал:
- постоянно
- временами
- не отмечается
Ощущение неполного опорожнения при
дефекации (всего):
- постоянно
- временами
- не отмечается
Давность запоров:
- до 1 года
- 1-5 лет
- 6-10 лет
- 11-20 лет
- свыше 20 лет
Поносы (всего):
- редко (менее чем 6 раз в год)
- иногда (менее чем 25% времени)
- часто (25-50% времени)
- обычно (более чем 50% времени)
- всегда
Частота стула:
- 3-5 раз в сутки
- ≥ 5 раз в сутки
Патологические примеси в кале:
- слизь
- кровь
Метеоризм (всего):
- незначительный
- умеренный
- выраженный
Урчание в животе (всего):
- незначительный
- умеренный
- выраженный
Для изучения роли патологии соединительной ткани в формировании
дивертикулов кишечника оценивали частоту встречаемости фенотипических
признаков НДСТ и уровень показателей повреждения и репарации
соединительной ткани в сыворотке крови (эластазы, БОП и ГАГ) у
обследуемых больных. Активность фермента эластазы сыворотки крови
определялась по методу С.А. Тужилина, Т.С. Самгиной, Э.Г. Поликарповой
(1971) с использованием орсеин-эластинового субстрата. Для изучения БОП
нами применялся метод М.А. Осадчука и В.М. Капустина (1987), для
определения ГАГ - метод, предложенный Б.Ф. Мурашовым, М.А. Осадчуком,
В.М. Капустиным (1986).
Диагностика дисбиоза кишечника проведена согласно Отраслевому
стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ
91500.11.0004-2003; утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003).
Материал для гистологического исследования забирали прицельно при
сигмоскопии из слизистой оболочки ректосигмоидного отдела толстой кишки.
Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином.
Для верификации изучаемых клеток СОТК в качестве первичных антител
применяли моноклональные мышиные антитела к субстанции Р (1:100,
Novocastra) и ВИП (1:100, Novocastra). Для выявления тучных клеток
применяли окраску толуидиновым синим после гидролиза соляной кислотой
(реакция «скрытой» метахромазии). Подсчитывали общее количество
изучаемых клеток в 10 полях зрения при увеличении х 320, и цифровые данные
пересчитывали на 1 мм2 СОТК с помощью пакета прикладных
морфометрических программ Videotest.
Статистическую обработку результатов производили в пакете
компьютерных программ «EXCEL» и «STATISTICA» 6.0 с последующим
анализом полученных материалов, включающим параметрические и
непараметрические методы одномерной и многомерной статистики. При
сравнении средних показателей между различными группами использовали критерий Стъюдента. Оценку уровней значимых (р<0,05) и достоверных (р<0,001) межгрупповых различий по количественным
(метрическим) и порядковым (балльным или полуметрическим)
признакам производили с использованием непараметрических критериев
Манна-Уитни и Фишера, по качественным признакам – методом χ 2 -квадрат 2×2. Вычисляли 95%-ный доверительный интервал. Анализ корреляционных связей изученных параметров определяли по Спирмену с
оценкой статистической значимости каждой корреляционной связи,
анализ взаимосвязи параметров - кластерным анализом с использованием
критерия Пирсона.
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в освоении
лабораторных и инструментальных исследований и трактовке результатов:
заведующему отделом клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского
института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, докт. мед. наук, профессору Игорю Моисеевичу Кветному; заведующей биохимической лабораторией
Саратовского военно-медицинского института, канд. мед. наук, доценту Алле
Ивановне Пономаревой.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Ретроспективный анализ историй болезней в гастроэнтерологическом
стационаре Клинической больницы № 5 показал, что за 2001-2002 гг. пациенты
ДБК составили 1,2-1,3 % от общего числа пациентов; начиная с 2003 г. их
количество увеличилось до 1,86-2,3%. Из них женщин – 96 (67,6%), мужчин –
46 (32,4%). Средний возраст мужчин составил 63,1±1,1 года, женщин – 66,3±1,3
года. Распространенность ДБК в популяции пациентов увеличивалась с
возрастом. У больных младше 40 лет дивертикулы толстой кишки встречались
в 1% случаев; к 60-летнему возрасту эта величина достигла 28,16%; у лиц
старше 70 лет ДБК отмечалась у 71,8% пациентов.
На втором этапе целенаправленный анализ клинической картины выявил
следующие особенности: у пациентов с различными вариантами течения ДБК
симптомы абдоминальной боли и гипомоторной дискинезии толстой кишки
встречались достоверно чаще, чем в группе пациентов с хроническим
гипомоторным колитом. Интенсивность абдоминальной боли и выраженность
запоров преобладали в группе пациентов с дивертикулитом. При этом
патогномоничных симптомов, характерных для ДБК, выделить не удалось.
При оценке анамнестических данных выяснилось, что одним из основных
диагнозов при поступлении пациента в стационар являлся хронический панкреатит. Отмечена частая синтропия изменений панкреато-билиарной системы и
ДБК. В ходе обследования у пациентов с хронической абдоминальной болью и
признаками кишечной дисфункции в 62% случаев был изменен диагноз на
дивертикулярную болезнь. Также обращает на себя внимание, наличие у
обследованных триады Сента (холелитиаз, грыжа пищеводного отверстия
диафрагмы, дивертикулярная болезнь кишечника). Другие варианты сопутствующей патологии пищеварительной системы диагностированы ниже порога - 3%.
У каждого второго пациента с ДБК выявлялся синдром НДСТ. При этом
синдром НДСТ диагностирован на основании вовлечения в процесс 2 и более
систем или органов при наличии свыше 6 признаков-фенов [Кадурина Т.И.,
Горбунова В.Н., 2007]. Число фенотипических признаков достоверно не
отличалось между пациентами с различными вариантами течения ДБК, но
значимо отличалось от соответствующих показателей группы сравнения. В ходе
исследования были выявлены диагностически ценные стигмы, достоверно чаще
встречающиеся при ДБК: пролапс митрального клапана, изменения кожи, формы
ушных раковин, патология глазного аппарата, грыжи различной локализации.
При биохимическом исследовании крови определены обменнодистрофические нарушения соединительной ткани при ДБК. Наиболее выраженные изменения регистрировались в группе пациентов с дивертикулитом, где в 13
раз была повышена концентрация эластазы сыворотки крови; в 7,7 раза – БОП и
в 4,6 раза – ГАГ.
Микробиологическое исследование выявило дисбиоз 1-й степени у 42%
пациентов неосложненного течения ДБК; 2-я степень диагностирована у 20%
больных; 3-я степень - в 8% случаев. У пациентов с дивертикулитом в 100%
случаев наблюдался дисбиоз кишечника, причем 1-я степень определена у 21,2%
пациентов, 2-я степень – у 48,5% и 3-я степень – у 30,3 %. При оценке количественного состава обнаружены снижение общего содержания бифидобактерий,
лактобактерий, повышение количества энтерококков и клостридий. У больных с
дивертикулитом содержание бифидобактерий, лактобактерий было еще ниже, по
сравнению с аналогичными показателями у пациентов с неосложненным
течением.
Очевидно, дисбиоз усугубляет и поддерживает воспалительные
структурные изменения в слизистой оболочке при ДБК и становится
предиктором развития осложнений.
При эндоскопическом и рентгенологическом исследованиях отмечается
множественная
распространенность
дивертикулов
в
кишечнике.
Преимущественно они локализовались в нисходящем отделе ободочной и
сигмовидной кишок, и их размеры в большинстве случаев не превышают 10 мм,
что не противоречит литературным данным [Шептулин А.А., 2006; Farthmann
E.H., Häring R.U., 2001].
В ходе эндоскопического исследования у больных с дивертикулитом
определялись выраженные изменения со стороны СОТК: гиперемия,
сглаженность сосудистого рисунка, ее зернистость, подслизистые кровоизлияния. Достоверно чаще регистрировалась 2-я степень активности воспалительного
процесса у лиц с дивертикулитом – 63,6%; та же степень активности среди
пациентов неосложненного течения ДБК имела место всего лишь в 36,4%
случаев. Доминирующее значение приобретает диффузная атрофия СОТК,
отражающая длительность патологического процесса. Диффузная атрофия
констатирована у 60,6% пациентов с дивертикулитом и у 36,4% больных ДБК без
явлений дивертикулита.
При морфологическом исследовании биопсийного материала из ректосигмоидного отдела толстой кишки на фоне отсутствия эндоскопических признаков
воспаления отмечались атрофия ворсин, гипертрофия мышечного слоя, диспластические изменения, деформация за счет грубоволокнистого фиброза. У
пациентов с дивертикулитом достоверно чаще наблюдались деформация ворсин,
гиперплазия бокаловидных клеток, грубоволокнистый фиброз покровного
эпителия. В группе пациентов с дивертикулитом достоверно чаще выявлялись
лимфоцитарная у 93,9% и плазмоцитарная инфильтрации СОТК – у 42,4%, при
этом лимфоцитарная инфильтрация распространялась на всю толщу СОТК.
Данная морфологическая картина при дивертикулите свидетельствует о
длительно текущем воспалительном процессе.
Структурные особенности кишечной стенки находятся под мощным
регуляторным влиянием компонентов диффузной эндокринной системы (ДЭС).
Изучение компонентов ДЭС позволило установить принципиальные различия
эндокринного статуса в зависимости от тяжести течения ДБК. ДБК без явлений
дивертикулита была ассоциирована с повышением количественной плотности
колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, и уменьшением популяции
ВИП-реактивных
и тучных клеток. ДБК, осложненная дивертикулитом,
характеризовалась значимым повышением популяции тучных клеток при
сохраняющейся тенденции к увеличению количественной плотности
колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, и снижению числа ВИПреактивных клеток.
Изменения количественной плотности тучных клеток и колоноцитов,
продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при разных
вариантах течения ДБК представлены на рис. 1.
18
16
Практически здоровые лица
Больные с гипомоторным колитом
Больные ДБК
Больные ДБК
с дивертикулитом
14
12
10
8
6
4
2
0
ЕС2-клетки
D1-клетки
Тучные клетки
Рис. 1. Количественная плотность тучных клеток и колоноцитов,
иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, у пациентов
с различными вариантами течения дивертикулярной болезни кишечника
(на 1 мм2 слизистой оболочки ректосигмоидного отдела кишечника)
Симптомы колоректальной дисфункции можно объяснить, исходя из
биологических эффектов субстанции Р и ВИП, которые оказывают влияние на
моторику и тонус кишечной стенки [Keef К., 1994; Scharf M.T., Ahima R.S.,
2004]. Субстанция Р и ВИП стимулируют сократительную активность кишечника. Гиперпродукция субстанции Р может оказывать повреждающее действие
на слизистую оболочку кишки и способствует висцеральной гиперальгезии, что
приводит к появлению клинической симптоматики абдоминальной боли [Hunt
R.H., Tougas G., 2002]. Наиболее ярким примером гипопродукции ВИП
считают болезнь Гиршпрунга, при которой зону сужения кишки объясняют
нарушением ВИП-ергической иннервации [Robetson K., Mason I., Hall S., 1997;
Tomita R., Morita К., Tanjoh К. et al., 1999].
По опубликованным данным, мастоциты – это не только компоненты
соединительной ткани, но и активные биологические клетки, которые по числу
и особенностям продуцируемых субстанций сравнивают с одноклеточными
эндокринными железами. Повышение тучноклеточной популяции ассоциировано с дивертикулитом.
Нами
отмечена
прямая
корреляционная
зависимость
между
количественной плотностью колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р,
и активностью хронического воспаления в СОТК как у пациентов без явлений
дивертикулита (r1= 0,67) при p<0,05, так и в группе больных с дивертикулитом
(r2= 0,59). При дивертикулите атрофия, нарушение архитектоники ворсин
коррелировали с количеством клеток, реактивных к субстанции Р (r1= 0,66, r2=
0,6, соответственно). Кроме того, нейтрофильная инфильтрация СО в той же
группе напрямую была связана с числом иммунопозитивных к субстанции Р
колоноцитов и количеством тучных клеток (r1= 0,6 и r2= 0,62). Результат
корреляционного
анализа
показал,
что
плотность
колоноцитов,
продуцирующих субстанцию Р, и тучных клеток тесно связана с высокой
концентрацией эластазы сыворотки крови (r1= 0,65 и r2= 0,5). Можно
предположить, что мастоциты и во многом клетки, реактивные к субстанции Р,
прямо или опосредованно определяют структуру СОТК, свойственную ДБК.
В ходе корреляционного анализа установлено, что число колоноцитов,
иммунопозитивных к ВИП, и тучных клеток коррелировало с выраженностью
дисбиоза (r= 0,72, r= 0,55), причем наблюдаемая зависимость зарегистрирована
только у пациентов с дивертикулитом. Очевидно, при дивертикулите
гипопродукция ВИП-ергических клеток, повышенная активность тучных
клеток и микробная колонизация СО
являются звеньями одной
патологической цепи и способствуют дискоординации моторной деятельности
кишечника, стазу внутрипросветного содержимого в дивертикуле, нарушению
защитных функций слизистого барьера кишки. Кишечная микрофлора
участвует в возникновении и поддержании эндокринного дисбаланса в
кишечнике. Кишечный дисбиоз и извращенная местная гормональная
регуляция в совокупности способствуют нарушению пролиферативных
процессов колоноцитов с развитием дисплазии эпителия, поэтому для
успешного лечения дивертикулита важно разорвать порочный круг, и выбор
терапии должен быть направлен на то звено, которое утратило возможность
самовосстановления.
Использованная в работе методика регрессионного анализа позволила
оценить
клинико-диагностическое
значение
изученных
показателей
функционального и структурного состояния СОТК при разных вариантах
течения ДБК (табл. 1, 2).
Таблица 1
Математическая модель риска диагностики дивертикулярной болезни
кишечника у пациентов с абдоминальной болью и запорами
Показатель
Коэффициент Ошибка коэф.
регрессии
регрессии
t-критерий
Стьюдента
P-значение
Х1 - Интенсивность запоров
0,053315004
0,022622232
Х2- Число стигм НДСТ
-0,003326528
0,007942385 -2,418832398 0,676194143
-0,119410601
0,057083903 -2,091843678 0,038864267
0,165589713
0,063570674
-0,28298597
0,088598068 -3,194042229 0,001852403
Х3- Активность воспаления
СОТК (эндоскопически)
Х4 - Атрофия ворсин
(морфологически)
2,356752604 0,020290105
2,60481293
0,010525234
Х5- Активность эластазы
сыворотки крови
Х6 Содержание БОП
в сыворотке крови
0,438329141
0,0809999
5,411477529 3,96863E-07
0,14373264
0,078701959
1,826290491 0,070647923
0,013319132
0,004589426
2,902134498 0,004516847
-0,031432141
0,009672354 -3,249688943 0,001552607
Х7- Содержание ГАГ
в сыворотке крови
Х8 – Число ЕС2- клеток СОТК
(продуцируют субстанцию Р)
Х9- Число тучных клеток СОТК
По результатам регрессионного анализа выведена следующая формула:
Y=-0,016423+ a1x1+a2x2+a3x3+a4x4+a5x5+a6x6+a7x7+a8x8 +a9x9,
где Y- целевая функция,
а – коэффициент регрессии,
х – определяемые факторы.
Если Y≥ 0,830, то предполагаем у пациента ДБК.
Если Y<0,830, то наличие у пациента ДБК маловероятно.
При групповой проверке на независимой выборке 30 пациентов с
колитами и 30 больных результативность предложенной диагностической
модели обеспечивала 73,3% правильного прогноза.
Группу повышенного риска наличия ДБК составляют пациенты с
хронической абдоминальной болью и признаками кишечной дисфункции (в
первую очередь, упорные запоры в течение 3 месяцев за последний год) в
сочетании с синдромом НДСТ; высокой активностью воспалительнодистрофических изменений в СОТК; повышением эластазы сыворотки крови и
БОП более 5 норм, ГАГ – более 3 норм; повышением количественной
плотности колоноцитов, продуцирующих субстанцию Р, более 15 и числа
тучных клеток более 4 на 1 мм2 СО ректосигмоидного отдела кишечника.
Таблица 2
Математическая модель наличия дивертикулита у пациентов с ранее
верифицированной дивертикулярной болезнью кишечника
Показатель
Коэффициент
регрессии
Ошибка коэф.
регрессии
t-критерий
Стьюдента
P значение
0,067655814
0,025473249
2,655955421
0,009205023
0,08205248
0,042203569
1,94420712
0,05468041
0,064369971
0,028375477
2,268507067
0,025447648
0,222920157
0,062062362
3,591873572
0,000511107
0,225214196
0,064070741
3,515086472
0,000662171
0,019534371
0,010265421
1,902929391
0,059926055
-0,007793121
0,00306729
-2,540718571 0,012600035
0,028326917
0,00509989
5,554417081
Х1 - Интенсивность
запоров
Х2– Размер дивертикулов
более 5 мм
Х3- Наличие и степень
кишечного дисбиоза
Х4 - Содержание БОП
в сыворотке крови
Х5- Содержание ГАГ
в сыворотке крови
Х6– Число D1- клеток
СОТК (продуцируют ВИП)
Х7– Число ЕС2- клеток
СОТК (продуцируют
субстанцию Р)
Х8- Число тучных клеток
СОТК
2,30568E-07
По результатам регрессионного анализа выведена следующая формула:
Y=- 1,080144 +a1x1+ a3x2+a4x3+a5x4+a6x5+a7x6 +a8x7+a9x8,
где Y- целевая функция,
а – коэффициент регрессии,
х – определяемые факторы.
Если Y≥ 0,853, то можно предполагать у больного с ранее
верифицированной ДБК дивертикулит.
Если Y<0,853, то наличие дивертикулита маловероятно.
Риск развития дивертикулита сопряжен не только с наличием
продолжительных запоров, но и размером дивертикулов по данным
ирригографии более 5 мм; кишечным дисбиозом II-III степеней; увеличением
БОП в сыворотке крови более 8 норм и ГАГ – более 5 норм; повышением количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р, более
14, снижением ВИП-реактивных клеток менее 2 и значимым повышением
тучных клеток более 10 на 1 мм2 слизистой оболочки в колонобиоптатах из
ректосигмоидного отдела.
В ходе групповой проверки на независимой выборке 30 пациентов с
неосложненной ДБК и 30 пациентов с дивертикулитом установлено, что
результативность
предложенной
дифференциально-диагностической
модели обеспечивала 75% правильного диагноза.
Результаты исследования позволили дополнить представления о
патогенетических механизмах формирования дивертикулов кишечника и
развития осложнений. Развитие ДБК достоверно чаще происходит у
пациентов с синдромом НДСТ при наличии эндокринного дисбаланса.
Эндокринный дисбаланс, в свою очередь, инициирует абдоминальную
боль и гипомоторную дискинезию, способствует возникновению воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки, которые поддерживаются кишечным дисбиозом. Эндокринный кишечный дисбаланс
снижает неспецифическую резистентность толстой кишки и также
провоцирует дисбиотические изменения. Таким образом, замыкаются
порочные круги (рис. 2). С учетом полученных факторов развития дивертикулита мы исследовали эффективность селективного кишечного антибиотика рифаксимина на небольшой группе пациентов.
Рифаксимин (альфа-нормикс) был назначен 17 пациентам с
дивертикулитом
в
комплексе
с
симптоматической
терапией.
Антибактериальная терапия начиналась в стационаре и проводилась в течение
10 дней. В последующем пациентам было рекомендовано продолжить
амбулаторный прием рифаксимина по 7 дней в течение 3 месяцев. Группу
сравнения составили 16 пациентов с дивертикулитом, получавших
ципрофлоксацин по аналогичной схеме в сочетании с симптоматической
терапией.
Результаты динамического обследования через 3 месяца подтвердили
достаточную эффективность рифаксимина при дивертикулярной болезни
кишечника, осложненной дивертикулитом.
В
группе
пациентов,
получающих
рифаксимин,
отмечается
положительная динамика уменьшения интенсивности абдоминального
болевого синдрома на фоне умеренной кишечной дисфункции (рис. 3).
Прием рифаксимина сопровождался уменьшением воспалительных
и диспластических изменений
в слизистой оболочке кишечника,
улучшением показателей микроэкологии толстой кишки (рис. 4). Наше
исследование показало высокую эффективность и патогенетическую
обоснованность применения селективного кишечного антибиотика у
пациентов с дивертикулитом.
Установлено,
что
количественная
плотность
колоноцитов,
реактивных к субстанции Р и ВИП, подсчитанная спустя 3 месяца от
начала лечения, существенно не изменилась. Положительная динамика по
численности тучных клеток как маркера стихающего воспаления
достоверно значимой была в группе пациентов, получавших рифаксимин
(рис. 5).
120
Пациенты, получавшие рифаксимин
100
Пациенты, получавшие
ципрофлоксацин
80
60
40
20
0
Боли по ходу
кишечника
Боли в животе на
высоте запора
Запоры
Метеоризм
Рис. 3. Симптомы кишечной дисфункции на фоне лечения рифаксимином
120
III степень
100
80
II степень
60
40
I степень
20
0
Пациенты, получавшие
рифаксимин
Пациенты, получавшие
ципрофлоксацин
Рис. 4. Биоценоз кишечника после лечения рифаксимином
18
Пациенты, получавшие
рифаксимин
16
14
12
Пациенты, получавшие
ципрофлоксацин
10
8
6
4
2
0
ЕС2-клетки
Тучные клетки
D1-клетки
Рис. 5. Количественная характеристика тучных клеток и колоноцитов,
иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду,
после приема рифаксимина
2
(на 1 мм слизистой оболочки ректосигмоидного отдела кишечника)
Эффективность рифаксимина у пациентов с дивертикулитом
(положительная динамика клинико-лабораторных, эндоскопических,
морфометрических
параметров)
диктует
необходимость
ранней
диагностики этого осложнения и своевременного назначения препарата.
ВЫВОДЫ
1. Клинические признаки кишечной дисфункции (абдоминальная боль и
запоры) у пациентов с разными вариантами течения дивертикулярной болезни
кишечника регистрировались чаще, чем в группе больных с хроническим
гипомоторным колитом. Частота встречаемости абдоминальной боли у
пациентов с неосложненным течением дивертикулярной болезни кишечника
составила 79,2%, у пациентов с дивертикулитом – 100%. Обстипационный
синдром отсутствовал у 5,2% пациентов с неосложненным течением дивертикулярной болезни и в 100% случаев отмечался у пациентов с дивертикулитом.
2. Синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани
выявлен у 53,2% больных дивертикулярной болезнью кишечника. При этом
диагностически значимыми фенотипическими признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани стали пролапс митрального клапана,
невусы, «просвечивающая» кожа, гиперплазия ушных раковин, голубые
склеры, грыжи.
3. Дивертикулярная болезнь кишечника развивается на фоне обменнодистрофических нарушений соединительной ткани; наиболее выраженные
изменения регистрировались в группе пациентов с дивертикулитом: повышены
показатели деструкции – в 13 раз эластаза сыворотки крови и в 4,6 раза
гликозаминогликаны; уровень белковосвязанного оксипролина - показателя
репарации - увеличен - в 7,7 раза.
4. Неосложненная дивертикулярная болезнь кишечника ассоциирована с
повышением количественной плотности колоноцитов, иммунопозитивных к
субстанции Р, на фоне снижения тучных клеток и колоноцитов, реактивных к
вазоинтестинальному пептиду; показатели количественной плотности клеток,
продуцирующих
вазоинтестинальный
пептид,
коррелировали
с
обстипационным синдромом, а показатели колоноцитов, иммунопозитивных к
субстанции Р, - с активностью воспалительного процесса в слизистой оболочке
толстой кишки и концентрацией эластазы сыворотки крови.
5. Неосложненная дивертикулярная болезнь кишечника протекает с
нарушением микробного биоценоза: дисбиоз 1-й степени верифицирован у
42% пациентов, 2-й степени - у 20% больных, 3-й степени - в 8% случаев.
У пациентов с дивертикулитом 1-я степень дисбиоза определена у 21,2%
пациентов, 2-я степень – у 48,5% и 3-я степень – у 30,3%.
6. Прогностически значимыми факторами риска развития дивертикулита
являются обстипационный синдром, наблюдаемый на протяжении 3 месяцев в
течение года до обращения за медицинской помощью; размер дивертикулов, по
данным ирригографии, более 5 мм в диаметре; кишечный дисбиоз II-III
степеней; увеличение белковосвязанного оксипролина в сыворотке крови более
8 норм и гликозаминогликанов – более 5 норм; количественная плотность
колоноцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и вазоинтестинальному
пептиду, – более 14 и менее 2, соответственно, и повышением тучных клеток
более 10 на 1 мм2 слизистой оболочки в колонобиоптатах из ректосигмоидного
отдела.
7. Применение рифаксимина в комплексном лечении пациентов с
дивертикулитом способствует регрессии абдоминального болевого
синдрома,
улучшению
биоценоза,
уменьшению
воспалительнодистрофических изменений, снижению числа мастоцитов в слизистой
оболочке сигмовидной кишки.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Фенотипические признаки недифференцированной дисплазии
соединительной
ткани
(пролапс
митрального
клапана,
невусы,
«просвечивающая» кожа, гиперплазия ушных раковин, голубые склеры,
грыжи), показатели деструкции и репарации соединительной ткани
(гликозаминогликаны, эластаза, белковосвязанный оксипролин) в сыворотке
крови могут служить дополнительными диагностическими критериями при
скрининге дивертикулярной болезни кишечника.
2. В комплекс обследования пациентов с дивертикулярной болезнью
кишечника и выделения группы риска развития дивертикулита необходимо
включать биохимическое исследование крови на предмет обменнодистрофических изменений соединительной ткани; микроэкологическое и
эндоскопическое исследования с прицельной биопсией с последующими
иммуногистохимическим и морфометрическим исследованиями колоноцитов,
продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, популяции
тучных клеток.
3. Дополнительным диагностическим критерием развития дивертикулита
следует считать повышение популяции тучных клеток.
4. Применение селективного антибиотика широкого спектра действия
рифаксимина в комплексной терапии дивертикулита способствует регрессии
воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки и улучшению
показателей гомеостаза кишечника.
5.
Математическая
модель,
основанная
на
клинических,
морфологических, морфометрических критериях состояния слизистой
оболочки толстой кишки, может быть использована для выявления пациентов с
повышенным риском формирования дивертикулярной болезни кишечника и
развития дивертикулита.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мялина, Ю.Н. Проблема сочетанной патологии дивертикулярной
болезни кишечника и дисплазии соединительной ткани / Ю.Н.Мялина // Новый
курс: консолидация усилий по охране здоровья нации: Материалы II
Национального конгресса терапевтов. – М., 2007. - С. 160-161.
2. Мялина, Ю.Н. Распространенность дивертикулярной болезни
кишечника среди пациентов гастроэнтерологического профиля / Ю.Н. Мялина,
И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007. - Т.
17. - № 5 (прил. 30). - С. 57.
3. Мялина, Ю.Н. Стигмы неполного синдрома дисплазии соединительной
ткани при дивертикулярной болезни / Ю.Н. Мялина, И.В. Козлова // Рос.
журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17. - № 5 (прил. 30). С. 55.
4. Мялина, Ю.Н. Особенности микробиоценоза толстой кишки у
больных дивертикулярной болезнью кишечника / Ю.Н. Мялина // Молодежь и
наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной
научнопрактической конференции студентов и молодых ученых с международным
участием. – Саратов, 2007. - С. 148.
5.
Мялина,
Ю.Н.
Дивертикулярная
болезнь
кишечника:
эпидемиологические аспекты / Ю.Н. Мялина // Молодые ученые –
здравоохранению региона: Материалы 68-й научно-практической конференции
студентов и молодых специалистов Саратовского государственного
медицинского университета. – Саратов, 2007. – С. 58-59.
6. Мялина, Ю.Н. Дисплазия соединительной ткани как фактор развития
дивертикулярной болезни кишечника / Ю.Н. Мялина // Молодые ученые –
здравоохранению региона: Материалы 68-й научно-практической конференции
студентов и молодых специалистов Саратовского государственного
медицинского университета. – Саратов, 2007. – С. 59.
7. Мялина, Ю.Н. Микробиоценоз как критерий неспецифической
колонизационной резистентности при различных формах дивертикулярной
болезни кишечника / Ю.Н. Мялина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. –
2008. – № 2–3: Материалы 10-го международного Славяно-Балтийского
научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – Спб., 2008. - С. 82.
8. Мялина, Ю.Н. Морфофункциональные особенности кишечника при
дивертикулярной болезни кишечника / Ю.Н. Мялина // Гастроэнтерология
Санкт-Петербурга. – 2008. – № 2–3: Материалы 10-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2008». – Спб.,
2008. - С. 82-83.
9. Некоторые механизмы развития дивертикулярной болезни кишечника /
И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина // Саратовский научно-медицинский журнал. –
2008. - № 2. - С. 71-76.
10. Мялина, Ю.Н. Роль диффузной эндокринной системы в морфогенезе
дивертикулярной болезни кишечника / Ю.Н. Мялина, И.В. Козлова // Рос.
журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. – Т. 18. - № 5 (прил. 32). С. 61.
11. Мялина, Ю.Н. Клинико-микробиологическая характеристика
кишечника у больных дивертикулярной болезнью кишечника / Ю.Н. Мялина,
И.В. Козлова // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. – Т.
18. - № 5 (прил. 32). - С. 61.
Недифференцированная
дисплазия
соединительной ткани
Нейроэндокринный
дисбаланс
Обменнодистрофические
нарушения
соединительной ткани
Дисбиоз
Хроническое воспаление
с исходом в атрофию и
формирование
дивертикулов
Рис. 2. Механизмы формирования дивертикулярной болезни кишечника
с учетом полученных данных
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
БОП – белковосвязанный оксипролин
ВИП – вазоинтестинальный пептид
ГАГ - гликозаминогликаны
ДБК – дивертикулярная болезнь кишечника
ДЭС – диффузная эндокринная система
ЖКТ – желудочно-кишечный тракт
НДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной ткани
СО – слизистая оболочка
СОТК – слизистая оболочка толстой кишки
EC2-клетки – клетки, иммунореактивные к субстанции Р
D1–клетки - клетки, иммунореактивные к вазоинтестинальному пептиду
Подписано в печать 28.09.2006. Объем – 1 печ. лист.
Тираж 60. Заказ №
Отпечатано в типографии по адресу: