Динамика структурных преобразований производных жаберного
advertisement
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ИДРИСОВ РУСЛАН АЛЬБЕРТОВИЧ ДИНАМИКА СТРУКТУРНЫХ ПРЕОБРАЗОВАНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ ЖАБЕРНОГО АППАРАТА, ПРОМЕЖУТОЧНОГО МОЗГОВОГО ПУЗЫРЯ И СТОМОДЕУМА ЧЕЛОВЕКА В ЭМБРИОНАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ПРЕНАТАЛЬНОГО ОНТОГЕНЕЗА 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология 14.03.01 – анатомия человека Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н., проф. Г.С. Соловьев член-корр. РАН, д.м.н., проф. В.В. Банин Тюмень, 2016 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение…………………………………………………..…………...……….4-10 Глава I. Обзор литературы Современные представления об эпигенетических показателях и механизмах развития органов головного отдела зародыша человека на этапах эмбрионального периода пренатального онтогенеза…………………...…11-31 Глава II. Материалы и методы исследования ………………………..……32-33 Глава III. Результаты собственных исследований III.1. Эпигенетические преобразования в головном отделе зародыша человека на сомитных и постсомитных стадиях эмбрионального периода пренатального онтогенеза………………………………………………...…34-35 III.1.а. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 12 стадии Карнеги (25-27 дней после оплодотворения)………………………………………………………..…….36-49 III.1.б. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 13 стадии Карнеги (28-29 дней после оплодотворения)….…49-63 III.1.в. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 14 стадии Карнеги (30-32 дня после оплодотворения)……………………………………………………………...63-73 III.1.г. Структурная характеристика эмбриона человека на постсомитных стадиях эмбриогенеза (15-23 стадии Карнеги, 33-57 дней после оплодотворения)……………………………………………………………...73-85 III.2. Динамика морфометрических показателей компонентов жаберного аппарата, стомодеума человека и их производных в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза………………………………………………..….85-86 2 III.2.1. Показатели морфометрии покровных клеток и клеток подлежащей мезенхимы жаберных дуг, жаберных карманов и жаберных щелей в сомитном периоде пренатального онтогенеза человека………………..…86-88 III.2.2. Показатели морфометрии клеток эпителия и подлежащей мезенхимы вентральной стенки стомодеума………………………………………………..88 III.2.3. Показатели морфометрии клеток эпителия и подлежащей мезенхимы дорзальной стенки стомодеума………………………………..…………….89-91 Глава IV. Обсуждение полученных результатов…………………………91-111 Выводы………………………………………………………………………….112 Библиографический список литературы…………………………………113-138 3 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования Период эмбрионального развития организма характеризуется наиболее выраженными проявлениями гисто-, органо-, системогенезов и сопровождается динамикой эпигенетических показателей практически на всех условно классифицируемых стадиях (Детлаф Т.А., 1975; Волкова О.В., Боровая Т.Г., 1999; Янченко Н.В., 2005а,б; Larsen W.J., 1997; Gilbert S.F., 2006). Сравнение морфологических признаков и этапов эмбрионального развития человека в настоящее время проводится по стадиям Карнеги (СК) в соответствии с классификацией Стритера (Савельев С.В., 2002; Милованов А.П., Савельев С.В., 2006; Янин В.Л. и др., 2013; Solov‟ev G.S. et al., 2008). Изучение и расшифровка закономерностей формообразовательных процессов в развивающихся органах и системах, обнаружение структурных проявлений морфогенезов и развития зародыша имеют важное теоретическое и прикладное значение (Молдавская А.А., Федорова Н.Н., 2000; Волков О.В. и др., 2006; Шевлюк Н.Н., Стадников А.А., 2010; Шилин К.О. и др., 2010; Банин В.В., 2014; Семченко В.В. и др., 2014; Gilbert S.F., 2006;). Исследование становления структурно-функциональных единиц жизненно важных органов убедило научное сообщество в том, что морфологические проявления органогенезов сопровождаются градацией характерных признаков и зависят от коррелятивных механизмов в развивающемся организме. Миграционные потоки клеток производных различных дифферонов, установление контактов между эмбриональными зачатками, преобразование вариантов цитокиновой регуляции гисто- и органогенезов, процессы механики развития нового морфологического объекта в конечном итоге определяют состояние дефиниций морфологического субстрата (Богданов А.В. и др., 2008; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008; Банин В.В., 2012; Шевлюк Н.Н., Стадников А.А., 2014; Ярыгин К.Н. и др., 2015). 4 Имеющиеся в научной литературе сведения не в полном объеме раскрывают комплекс преобразований, сопровождающих события в различных отделах тела зародыша. Все вышеотмеченное убедило нас в целесообразности продолжения исследований по расшифровке структурных преобразований и механизмов морфогенеза в зоне наиболее активных проявлений эпигенеза - головном отделе зародыша человека на стадиях эмбрионального периода онтогенеза. Цель работы: выявить механизмы формообразовательных процессов и показателей эпигенеза в головном отделе эмбриона человека на примере морфогенеза производных жаберного аппарата, промежуточного мозгового пузыря и стомодеума. Задачи исследования: 1. Изучить структурную организацию эпителия и мезенхимной основы компонентов жаберного аппарата: жаберных дуг, жаберных карманов, жаберных щелей, жаберных перепонок. 2. Выявить значение промежуточного мозгового пузыря, стомодеума и хорды в морфогенезах органов головного отдела эмбриона человека. 3. Выявить идентичность формообразовательных процессов при развитии зачатков нейрогипофиза и зрительных пузырей. 4. Выявить механизмы трансформации эпителия производных глоточной кишки и стомодеума. Научная новизна Выявлено, что на 12 стадии Карнеги (СК) жаберные перепонки имеют структуру двухслойной решетчатой пластинки, образованной уплощенными многоотростчатыми клетками с четко выраженными межклеточными пространствами в виде узких и булавовидных полостей, формирующих систему двухстороннего транспорта между содержимым амниона со стороны 5 жаберной щели и содержимым глоточной кишки со стороны жаберного кармана. Немногочисленные простые и плотные (десмосомы) клеточные контакты по ходу межклеточных полостей, по всей вероятности, могут выполнять роль «шлюзов» и способствовать поддержанию перманентно функционирующей транспортной системы в жаберном аппарате. Установлено, что основу выстилки стомодеума и глоточной кишки на 12-13 СК составляет преобразуется в однослойный двух и кубический многорядный, эпителий, который многослойный плоский неороговевающий после формирования стомодеального кармана Ратке (14-20 СК). Цитодифференцировка и усложнение эпителиального пласта стомодеума, кармана Ратке (КР) и глоточной кишки сопровождались появлением большого количества клеток с признаками апоптоза. Локусы с высокой апоптотической активностью характеризовались формированием эпителиоцитов качественно новой генерации, заполняющие дефекты пласта. Клетки новой генерации не имели контактов с базальной пластинкой и обеспечивали трансформацию многослойности. Зоной формирования многослойного эпителия следует рассматривать границу КР. В сравнение с эпителием стомодеума процесс апоптоза в передней и задней стенках КР характеризовался меньшей активностью, о чем свидетельствовали единичные апоптозно измененные эпителиоциты. Апоптозу подвергались клетки на разных стадиях дифференцировки и различной специализации: мерцательные, секреторные, выстилающие. Исследования показали, что при развитии глазных пузырей и нейрогипофиза реализуются принципиально идентичные формообразовательные процессы, моделируется тракционный механизм образования зачатков органов смешанного генеза. Начальные стадии морфогенеза нейрогипофиза и глазных пузырей характеризовались формированием межтканевых тандемов, образованных нейроэктодермой промежуточного мозгового пузыря и эпителием кожной эктодермы и 6 стомодеума. Анализ эпигенетических преобразований в головном отделе эмбриона человека также позволил выявить весьма важную роль тракционного органогенеза с участием промежуточного мозгового пузыря в обеспечении построения топографо-анатомического изгибов, механизма преобразования органопексии и ствола мозга, пространственной ориентации отделов головного мозга. В работе представлено обоснование определяющей роли осевого органа – хорды в топике формирования стомодеального КР. Феномен дихотомии каудального отдела глоточной кишки обеспечивается формированием дивертикула гортани и продольного расщепления на вентральный (дыхательный) и дорзальный (пищеварительный) каналы. Впервые продемонстрирована организующая роль промежуточного мозгового пузыря и хорды в реализации ростовых процессов и органогенезов в головном отделе эмбриона человека. Теоретическая и практическая значимость Впервые формирования рассматривается органов вопрос смешанного о генеза тракционном на механизме примере развития нейрогипофиза и глазных пузырей. Выявлено, что трансформация типа тканевой организации эпителиальной выстилки стомодеума, КР и глоточной кишки реализуется после достижения полидифферонного состояния и обеспечивается локальной активизацией апоптоза и замещением дефекта пласта эпителиоцитами качественно новой генерации, не имеющих контактов с базальной пластинкой. Зоной трансформации эпителия является граница КР. Локусы формирования зачатков органов, производных промежуточного мозгового пузыря, являются зонами фиксации и динамики топографо-анатомических характеристик отделов ствола головного мозга. Результаты исследования расширяют современные взгляды на механизмы органогенезов в головном отделе эмбриона человека 7 и позволяют рекомендовать их в учебный процесс в ВУЗы медицинского и биологического направлений. Положения, выносимые на защиту: 1. Вектор ростовых процессов и топика формирующихся органов в головном отделе эмбриона человека согласуются с состоянием жаберного аппарата, промежуточного мозгового пузыря и осевого органа – хорды. 2. Зонами трансформаций типа тканевой организации эпителия глоточной кишки и стомодеума являются локусы контактов эмбриональных зачатков. 3. Гисто- и органогенезы в головном отделе эмбриона человека сопровождаются локальной активизацией апоптоза. Основные положения диссертации доложены на: - 41-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментально и клинической медицины», г. Тюмень, 2007 г. - научной конференции «Инновационные технологии в морфологии», г. Санкт-Петербург, ВМА, 2007 г. - международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ, профессора П.В. Дунаева, г. Тюмень, 2008 г. - научной конференции «Инновационные технологии в морфологии», г. Санкт-Петербург, ВМА, 2008 г. - VI Всероссийском съезде анатомов, гистологов и эмбриологов, г. Саратов, 23-26 сентября 2009 г. - 1-я международной конференции «Морфоклинические безопасности жизнедеятельности», г. Воронеж, 2012. 8 аспекты - 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Физиологические механизмы адаптации и экология человека», г. Тюмень, 2012 г. - XIКонгрессе МАМ, г. Самара, 29-31 мая 2012 г. - 47-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации», г. Тюмень, 2013. - VII терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов», г. Тюмень, 24 октября – 1 ноября 2013 г. - Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы морфологии, адаптогенеза и репаративных гистогенезов», г. Оренбург, 19-20 ноября 2013г. - научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной фундаментальной и клинической медицины», г. Ханты-Мансийск, 27-28 ноября 2014 г. - Объединенном XIIКонгрессе МАМ и VII Съезде ВНОАГЭ, г. Тюмень, 2831 мая 2014 г. - научной конференции «Учение о тканях. Гистогенез и регенерация», г. Санкт-Петербург, 2015 г. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, 9 из них в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Внедрение результатов исследования Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры гистологии, кафедры оперативной хирургии и топографической анатомии ГБОУ ВПО «Тюменский ГМУ» Минздрава России. . 9 Личный вклад автора Р.А. Идрисову принадлежит инициатива в выборе направления научного исследования, формулировке цели и постановке задач. Набор фактического материала для исследования, его обработка, в том числе методами световой и электронной микроскопии, выполнен лично автором. Р.А. Идрисов принимал личное участие в подготовке научных публикаций и научной интерпретации научной информации. Объем и структура работы Диссертация изложена на 138 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 64 рисунками и 6 таблицами. Состоит из «Введения», глав «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты собственных исследований», исследований», «Выводов». «Обсуждение результатов Библиографический собственных список содержит 236 источников (149 отечественных и 87 иностранных). 10 литературы ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления об эпигенетических показателях и механизмах развития органов головного отдела зародыша человека на этапах эмбрионального периода пренатального онтогенеза Приступая к планированию, а затем реализации задуманного, каждый исследователь закономерностей эмбриогенеза непременно связывает продвижение своей идеи с прошлым и современным освещением темы в трудах специалистов-классиков, в трудах авторов современности, представления которых, фактически, объединяют комплекс знаний по определенному вопросу и, кроме того, предлагают новые пути поиска, раскрывают варианты методического сопровождения отмеченных новых путей. Темы научных работ, имеющих непосредственное отношение к проблемам общей и частной эмбриологии, в том числе и к проблемам эмбриологии человека, на стартовых позициях исследователя-морфолога планируют расширение банка сведений о развитии человека, трансформации основных форм морфологического субстрата: клетки, ткани, органы, системы органов на стадиях фундаментальные эмбрио- постулаты и фетогенеза. эмбриологии было Обойти бы стороной тактической и стратегической ошибкой. Исходя из вышеотмеченного, в своей работе мы попытались провести анализ полученных сведений при изучении динамики строения органов головного отдела зародыша человека на стадиях эмбрионального периода пренатального онтогенеза. Перечень фундаментальных работ весьма сложно обозначить определенным кругом, однако, опираясь на цели и задачи исследования, можно ограничиться теми публикациями, которые имеют непосредственное отношение к интерпретации результатов наблюдений и анализа фактического материала. Классические труды А.Н. Северцова (1939, 1949), А.А. Заварзина (1953), Н.Г. Хлопина (1946), А.Г. Кнорре (1971), И.И. Шмальгаузена (1969,1982), В.П. Михайлова (1976), П.П. Иванова (1937), К.В. Судакова (1980), В.В. Семченко 11 и др. (2008), G.L. Striter (1942, 1945, 1948, 1951), S. Gilbert (2006) лежат в основе теоретической расшифровки наблюдаемых феноменов при изучении трансформации зародыша человека на этапах эмбрионального периода. При развитии человека происходят удивительно значимые различия индивидуального порядка, поэтому человека классифицируют как один из самых изменчивых видов (Савельев С.В., 2002). Отмеченное разнообразие, по всей вероятности, в первую очередь можно объяснить реализацией клональной теории (Goyal S., Kim S., Chen I.S. et al., 2015), конструктивной экспрессией генов (Фаллер Д.М., Шилдс Д., 2014), режимов биопаузы (Милованов А.П., Савельев С.В., 2006), тривиальных особенностей эмбриогенеза в условиях отклонения развития жизненно важных органов (Янченко Н.В., 2005а, 2005б; Студеникина Т.М., Лука Б.А., 2007; Бойко Г.А., Шаповалова Е.Ю., 2009). Интерес к изучению морфогенеза органных комплексов человека, несмотря на злободневность темы в настоящее время вряд ли можно отнести к категории наиболее привлекательных для исследователей вопросов. Порой складывается такая ситуация, когда в огромном перечне публикаций оказываются работы отмеченного толка. Вместе с тем, они непременно достойны внимания хотя бы потому, что посвящены изучению органогенезов человека (Баженов Д.В., Вихарева Л.В., Пантелеев С.М., 2011; Богданов А.В., 2011; Вихарева Л.В. и др., 2014; Денисов С.Д. и др., 2014; Идрисов Р.А. и др., 2014; Кладько А.В., 2014; Кожухарь В.Г. и др., 2012, 2014; Маргарян А.В. и др., 2013, 2014; Молдавская А.А., Газиев М.А., 2014; Пантелеев С.М. и др., 2014). Знаменитая коллекция института Карнеги, в основе которой были фотографии 266 эмбрионов человека размером 2-25 мм, позволила описать строение зародышей человека на визуальном уровне. В то время исследователей не интересовали гистологические особенности строения зародыша, поэтому и классифицировали зародышей только по внешним признакам. Нынешнее состояние наук морфологического и химического 12 направлений располагает широкой гаммой исследований, в том числе инновационных методов, и позволяет провести расшифровку стадий эмбри-, гисто- и органогенеза, базируясь на полученной информации о динамике структурных и функциональных характеристик основного биологического субстрата - клетки (Гущина С.В., Кругляков П.П., 2010; Иванова В.Ф., Пузырев А.А. и Драй Р.В., 2010; Шульженко Л.В., 2014; Chai O.H., Song C.H., Park S.K. et al., 2013). Коллекция эмбрионов института Карнеги после ревизии Стритера была разделена на стадии, в каждой из которых были проанализированы эпигенетические признаки, учтено число сомитов (Streeter G.L., 1942), длина зародыша (Streeter G.L., 1945), описание групп эмбрионов XV-XVIII (Streeter G.L., 1948), групп XIX-XXIII (Streeter G.L., 1951). Характеристики ранних этапов эмбриогенеза человека были дополнены результатами исследований многих авторов (Георгиев И., 1975; Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Фалин Л.И., 1976; O‟Rahily R., Muller F.,1993). Вопросы становления отдельных органов нашли отражение в научных трудах ряда авторов (Стадников А.А., 1999; Пантелеев С.М., 1994; Шевлюк Н.Н., 2004; Янин В.Л. и др., 2000, 2014; Пантелеев С.М. и др., 2014, 2014а). «Горизонты» Стритера впоследствии были переосмыслены при описании гистологических препаратов, что значительно усилило качественную характеристику зародышей на стадиях Карнеги (O‟Rhaily K., Muller F., 2000). Ранние стадии эмбриогенеза человека от оплодотворения до начала нейруляции Стритер не рассматривал. Вместе с тем, суммируя сведения о состоянии развивающегося эмбриона человека, были определены 23 стадии, причем отдельные из них пришлось «дробить» на подстадии (15 стадию Карнеги на 3 подстадии, 12 стадию на 2 подстадии). В результате «набралось» 33 стадии (Савельев С.В., 2002; Harknes L., Baird D., 1997). Наиболее значимые эпигенетические проявления определились в связи с перестройкой зачатков органов нервной системы и жаберного аппарата (Радзинский В.Е., Милованов А.П., Ордиянц И.М. и др., 2004; Богданов А.В., 13 2005; Айламазян Э.К., Баранов В.С., 2006; Шилин К.О., 2010; Соловьев Г.С. и др., 2011). Надо отметить, что перечень морфологических особенностей зародыша по стадиям Карнеги не одинаково обозначен в разных источниках, причем в таблицах могут игнорироваться подстадии, что невероятно резко снижает уровень объективности описательной морфологии (Савельев С.В., 2002; Айламазян Э.К., Баранов С.В., 2006). Кроме того, стадия Карнеги 23 (XXIII) может быть отнесена к эмбриональному периоду, что соответствует классификации Стритера, либо к фетальному периоду, что не совпадает с представлениями Стритера. Этапы эмбриогенеза человека, условно разделяющие весь период внутриутробной жизни на три триместра, что важно для клиницистов- акушеров или же на ранней – до конца первой недели после оплодотворения, эмбриональный 2-8 недель пренатального развития плодный – с начала 9-й до 40 недели, что используется эмбриологами. В известных научных и учебных руководствах преобразования зародыша согласуются с этапами развития индивида: оплодотворение, дробление, бластуляция, гаструляция, формирование осевых органов, гисто-, органо- и системогенезы (Иванов П.П., 1937; Пэттен Б.М., 1959; Кнорре А.Г., 1967; Хаджиолов А.И., 1973; Георгиев И., 1975; Hamilton W.I., Boyd J.D., Mosman H.W., 1972; Seppala M., Zoupa M., Onyekwelu O. et al., 2006). Процесс формирования тела зародыша и его отделов имеет хроновектор кранио-каудальной направленности и характеризуется формированием новых эмбриональных зачатков, новых внешних или внутренних структур. Отмеченные образования могут быть источниками гисто- и органогенезов, проявлять наклонности к установлению контактов с компонентами прилежащих структур, производных различных эмбриональных закладок (Петренко В.М., 2003; Larsen W.J., 1997; Tanaka O., 1991; Sperber G.H., 1992; Chai Y., Maxson R.E., 2006). Висцеральная и черепно-мозговая части головного отдела эмбриона человека развиваются одновременно и сопровождаются значительными 14 преобразованиями производных всех «участников» построения зачатков, а затем органов переднего отдела пищеварительного канала, дыхательной системы, органов чувств и головного мозга (Пэттен Б.М., 1959; Кнорре А.Г., 1967; Георгиев И., 1975; Hamilton W.I., Boyd J.D., Mosman H.W., 1972; Chai Y., Maxson R.E., 2006). В головном отделе уже на 7-й стадии Карнеги (15-17 сутки от момента оплодотворения) осуществляется контакт эктодермы и энтодермы кпереди от хорды. Этот участок в составе энтодермы получил название «прехордального поля» (Борисов И.Н., Дунаев П.В., Бажанов А.Н., 1986; Muller F., O‟Rhailly R., 2003, 2003а). Согласно предложению А.Г. Кнорре (1971) эта же структура стала классифицироваться как прехордальная пластинка. При обсуждении роли прехордальной пластинки в качестве источника построения органов головного отдела эмбриона человека заслуживает внимания также вопрос о возможности «отщепления» от подлежащей энтодермы так называемых эпителиоподобных клеточных тяжей. Данные структуры не нашли четкого морфологического описания в ходе анализа органогенезов головного отдела зародыша (Браун А.А., Субботин М.Я., Бажанов А.Н., 1976). На отмеченной стадии туловищная кишка в краниальном отделе завершается слепо ротоглоточной перепонкой, эктодермой формирующейся ротовой бухты которая граничит с – стомодеума (Фалин Л.И., 1976; Быков В.Л., 2012). Окружение стомодеума представлено структурами висцеральной части головного отдела зародыша. Дорзальная часть стомодеума представлена ростральным отделом растущего головного мозга. Латерально по обеим сторонам стомодеум ограничивается жаберными дугами (Иванов П.П., 1937; Kim C.H., Park H.W., Kim K. Et al., 2004; Gilbert S.F., 2006). Ротоглоточная перепонка в дальнейшем прорывается, ротовая ямка устанавливает сообщение с глоточной кишкой на 3-4 неделях эмбриогенеза (Пэттен Б.М., 1959; Быков В.Л., 2012). Изначально вход в стомодеума имеет щелевидную форму и ограничен пятью валиками (отростками). Лобный непарный отросток ложится в основу дорзального 15 края, боковые валики представлены максиллярными отростками первой жаберной дуги, вентральные валики – мандибулярными отростками (Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976; Фалин Л.И., 1976). В это же время строятся и углубляются обонятельные ямки. Дно ямок контактирует с «крышей» стомодеума. В этих местах прорываются первичные хоаны (Шилин К.О., 2010; Nebot-Cegarra J., Fabregas P.J.Campillo M. et al., 2001). В области корня языка разрастается непарный бугорок и строится скоба (copula). Кпереди от непарного бугорка образуются два симметричных утолщения. Все названные источники в конечном итоге образуют единый орган – язык (Быков В.Л., 2012; Hamilton W.I., Boyd J.D., Mosman H.W., 1972). Нижняя и верхняя челюсти развиваются из первой жаберной дуги. В основе мандибулярной дуги лежит парный Меккелев хрящ, концы которого сходятся вблизи средней линии формирующейся ротовой полости. Вокруг Меккелева хряща в окружающей мезенхиме образуются скелетогенные островки, строятся перекладины ретикуло-фиброзной костной ткани, которые окружают нервные стволики, расположенные вдоль Меккелева хряща, и формируют внутрикостные каналы. Таким образом, костная основа нижней челюсти образуется без непосредственного участия Меккелева хряща. На 6-7 неделе эмбриогенеза начинается разделение первичной ротовой полости на два отдела: дефинитивную полость рта и носовую полость. В эти сроки формируются твердое и мягкое небо (Шилин К.О., 2010; Yoon H., Chung I.S., Seol E.Y. et al., 2000). Закладка гипофиза обнаруживается у эмбриона человека на 12а стадии Карнеги и состоит из двух источников. Место разрушения ротовой пластинки у взрослого будет соответствовать зоне перехода из полости рта в глотку. К сожалению, до сих пор некоторые авторы пользуются сведениями, не соответствующими современными представлениям о механике морфогенезов в головном отделе зародыша человека. В частности, даже в учебной литературе допускаются отклонения в установившихся взглядах: узкое углубление, названное карманом Ратке, образуется дорзально от стомодеума (Пшенникова Е.В., 16 2009). Так как известно, что дорзальнее может находиться только глотка, напрашивается вывод – карман Ратке – это инвагинат глоточной кишки, что совершенно не верно, ибо карман Ратке – это производное зоны контакта стомодеального эпителия и стенки нейроэктодермы промежуточного мозгового пузыря. Надо отметить, что во многих зонах глоточного и стомодеального эпителия обнаруживается феномен апоптоза. Так, при формировании «вторичного» нѐба эпителиальный пласт нѐбных отростков, срастающихся по средней линии первичного стомодеума (эпителиальная стена Hochsteller), дегенерирует путем апоптоза, сохранившаяся эпителиальная выстилка с обеих сторон восстанавливает дефект эпителия полости строящихся полости носа и полости рта. Эпителий ротовой полости и глотки на протяжении жизни сохраняет «чувствительность» к действию продуктов Т-лимфоцитов (CD-3, CD-5), которые участвуют в поддержании состава компартментов эпителия глоточной миндалины. В компонентах респираторного отдела легкого интраэпителиальные макрофаги характеризовались активностью по экспрессии молекул CD-3 (Калинин Д.В., Бычкова В.П., 2009; Abrachams V.M.and al., 2004). Как один из классических примеров была выявлена роль феноменов апоптоза и пролиферации клеток на стадиях витального цикла первичной почки человека, которые лежат в основе формирования структурнофункциональных единиц – мезонефронов и их редукции на конечных сроках наблюдения (12 недель фетогенеза), раннего эмбрионального гистогенеза эпителиальных компонентов поджелудочной железы, стомодеума. Отмечено, что Ki-67 следует классифицировать как короткоживущий протеин (разрушается в течение 1-1,5 часа). Отсюда неудивительно, что Ki-67 определяется только в делящихся клетках, так как не фиксируется и в неделящихся клетках не сохраняется (Шаповалова Е.Ю., Луцик А.Д., 2000). Гистогенетические преобразования в зачатках органов челюстно-лицевого аппарата характеризуются асинхронностью, 17 что лежит в основе формирования мягких и твердых тканей и образования нескольких источников: носолобный, верхнечелюстные и нижнечелюстные, небные. Наблюдения выявили динамику CD1α – позитивных клеток в эпителии стомодеума и клетках подлежащей мезенхимы (Дьяченко Е.А. и др., 2009). В настоящее время в литературе вновь поднимается дискуссия по поводу эпителио-мезенхимных трансформаций на основании изучения экспрессии генов на этапах раннего эмбриогенеза. В частности, показано на основании иммуногистохимических исследований (антитела к CD-34, CD-45, CD-14, CD-44, CD-56, CD-90, CD-105), что ряд клеток в мезенхимальных культурах характеризуются как эпителиальные (Репин В.С., Сабурина И.Н., 2006). Извлекается забытая ситуация относительно чередования эпителиальных и мезенхимальных показателей фенотипа, что расценивается как общебиологические закономерности в онтогенезе (Кнорре А.Г., 1971). Данные факты перекликаются с существовавшими ранее воззрениями о природе метаплазии и еѐ реализации в очагах патогенеза. Вместе с тем, они противоречат учению о дифферонной теории тканей, согласно которой выявление объективных критериев на этапах «созревания» дифферона является неоспоримым свидетельством цитодифференцировки и необратимости гистогенеза. Феномен образования «группы» клеток может реализоваться и в несколько иных формах. Так, выявление «кластеров» эндокриноцитов на ранних этапах органогенеза семенника трактуется как один из объективных показателей морфогенеза. Аналогичная ситуация была представлена при расшифровке органогенеза яичника. Струихина О.В.(2006), Соловьев Г.С. и др. (2015), Кожухарь В.Г. (2012), Кожухарь В.Г. и др. (2014) показали, что миграционные потоки клеток овоцитарного дифферона активизируются, начиная с 33-х суток эмбриогенеза человека, когда наблюдается заселение половыми клетками полового валика на поверхности первичной почки. Высказано предположение, что миграционные процессы и формирование кластеров клеток гоноцитарного дифферона являются итогом контакта гоноцитов с эпителием целома (Li Y. et 18 al., 2006; Werner S. et al., 2007; Ong C.T. et al., 2007). Данный факт приводит к выводу о том, что эмбриональный период характеризуется многочисленными очагами эмбриональной индукции. Работа группы авторов (Идрисов Р.А., Бондаренко О.М., Голубева И.А. и др., 2014) содержит информацию о становлении стомодеума человека в эмбриональном периоде. В частности, в работе прослежена динамика эпителия, мезенхимной основы стомодеума, а также процессов развития типов слизистых оболочек. При изучении преобразования эпителия пищевода развивающихся мышей показано, что остановка пролиферации и блокирование апоптоза не оказывает существенного влияния на трансдифференцировку эпителия пищевода. Это исключает возможность смены эпителиального пласта за счет отдельного тканевого зачатка. Также было показано, что трансформация структуры эпителиального пласта глоточной кишки и стомодеума реализуются после вступления эпителия в полидифферонное состояние (Соловьев Г.С., Банин В.В….Идрисов Р.А. и др., 2015; Yu W.Y., 2005) В качестве маркеров использовали кератин К8 для столбчатого эпителия и кератин К14 – для многослойного плоского. Столбчатый эпителий пищевода зародыша мыши показывал экспрессию К8 и отсутствие К14. В эпителии зрелого пищевода наоборот экспрессирован К14 и отсутствует К8. Первые К14 клетки появлялись на 17,5 суток эмбриогенеза мыши, а часть клеток была позитивной и к К14 и к К8. Результат получен методом электропорации с внедрением плазмиды pk-14 nucGFP, позволяющим определить активность транскрипции гена К14. Динамика кератинов 5 и 14 типов, Ki-67 и десмина показана при изучении стенки пищевода у детей грудного возраста – до1 суток; от 1 суток до 1 месяца; от 1 до 3 месяцев; от 3 месяцев до 6 месяцев (Баландина Н.А. и др., 2014). Выявлен феномен генерализации синтеза кератина в эпителии пищевода новорожденных и детей 3-х месячного возраста. Пищевод детей 6 месячного возраста характеризовался повышенной локализацией антител к 19 кератинам 5 и 14 типов в клетках базального и парабазального слоев эпителия. Локализация антител к кератинами 5 и 14 типа в эпителиоцитах выводных протоков и секреторных отделов собственных желез пищевода подтверждает эктодермальный генез выстилки органов переднего отдела пищеварительного канала, в том числе и пищевода. В работе Лебедевой А.И. с соавторами (2014) представлены результаты динамики численного содержания MyoD+ клеток (предшественников миобластов) в зоне миопластики губчатым сухожильным трансплантатом «Аллоплант». Показано, что формирование миосимпластов, способных к вторичной дифференцировке, реализуется с участием малодифференцированных клеток, по всей вероятности, аналогичных миосателитам. Одним формирования из непременных эпигенетических участников структур, процессов следует эмбриогенеза, считать клетки мезенхимного резерва, которым в настоящее время уделяется внимание исследователей. В частности, данный тезис относится к перицитам, так как они принимают участие в ангиогенезах, а также проявляют генеративную мультиполярность, хондрогенном, способность адипогенном к дифференцировке направлениях и в участию остеогенном, в процессах эмбриогенеза, регенерации, ангиопролиферативных состояниях. По мнению Банина В.В. (2014) перициты соответствуют мезенхимным стволовым клеткам, то есть являются их предшественниками, что подтверждает их потенциальные возможности при гистогенезах. Механика развития организмов, систем органов и отдельных органов и их структурно-функциональных единиц характеризуется неоднозначными вариантами формирования новых по форме и содержанию структур. Механизмы морфогенезов, закрепленные генетически, проявляются на различных этапах онтогенеза. В частности, в работе Бибиковой А.А. и др. (2014) выявлен феномен повышенной складчатости слизистой оболочки внутридиафрагмального сегмента пищевода 20 человека от периода новорожденности до юношества, то есть на протяжении того отрезка онтогенеза, когда осуществляется достижение функциональной зрелости кардиального сфинктера пищевода. Отмеченный вариант усложнения строения оболочки полого органа нацеливает исследователей на более внимательное отношение к механизации морфогенеза и их реализацию на различных этапах онтогенеза. В работе Алешкиной О.Ю. и соавторов (2014) представлена динамика флексибазилярного, патибазилярного и медиобазилярного краниотипов у людей в возрасте от 22 до 60 лет. В частности установлено, что длина основания черепа, ширина лица и высота глазницы преобладают у платибазилярного и медиобазилярного типов, а высота мозгового черепа, грушевидного отверстия и длина медиальной стенки глазницы – у флексибазилярного типа. У платибазилярного типа, превалирует угол, характеризующий форму внутреннего основания черепа; у флексибазилярного типа превалирует угол, характеризующий форму внутреннего основания черепа. Углы кривизны затылочной кости и глубины задней черепной ямки преобладают у людей флексибазилярного и медиобазилярного типов черепа. Взаимосвязи базилярного угла и размерными показателями мозгового и лицевого черепа характеризуются умеренной и слабой степенью направленности. Медиобазальному типу характерны тесная, разделившихся сильная близнецов и одной умеренная степени. из врожденной форм Строение не патологии, представлено в работе Баженова Д.В., Киселева Д.В. (2014). Авторы сообщают, что ими исследованы близнецы женского пола, родившиеся на 28 неделе беременности. Через 1 час после рождения близнецы погибли. Авторами выявлено вентральное сращение и признаки недоношенности новорожденных. Близнецы отнесены к группе торакоомфалопатов, учитывая зону сращения их тел в области грудных клеток и передних брюшных стенок. Близнецы имели одно общее сердце, состоящее из четырех предсердий и двух желудочков. Были обнаружены также две укороченные двенадцатиперстные кишки, одна тощая и две подвздошные. Отмечено, что 21 слияние желудочков сердца относится к несовместимым с жизнью проявлениям эмбриопатий. Каждая из перечисленных публикаций является итогом наблюдения за состоянием морфологического субстрата в виде клетки, ткани, органа и содержит новую информацию для банка сведений о закономерностях морфогенеза на этапах эмбрио-, фетогенеза и постнатального онтогенеза человека. Немаловажным показателем системо- и органогенезов является сравнительное состояние симметричных структур, особенно в период закладки в эмбрио- и фетогенетическом отрезках индивидуального развития. Ассиметрия, как обыденное явление при становлении пищеварительной и сердечнососудистой систем, неоднозначно реализуется при построении парных органов мочеполовой и эндокринной систем. Так, при исследовании витального цикла почек кур кросса «Сибиряк-2» было показано, что левая окончательная почка всегда сохраняет преобладающие морфометрические характеристики (длина, ширина, обхват) по сравнению с парным органом правой стороны (Боркивец Д.С., 2014). В качестве иллюстрации можно привести такой пример: у петушков к 90 суткам после проклевывания левая почка имела длину 88,62 мм (больше аналогичного показателя правой почки на 1,6 мм), ширина (21,05 мм) и обхват (43,0 мм) левой почки также оказались большими по сравнению с правой на 1,68 мм и 3.36 мм. Подобная закономерность ранее отмечалась Струихиной О.В. (2006) при изучении развития яичника человека. Весьма подкрепляются убедительные новыми результаты сведениями морфогенезов ученых-онкологов. постоянно Отмеченная активность в первую очередь обеспечивается уровнем методов исследования, использованием точных лабораторных приемов, позволяющих отслеживание миграционных различных дифферонов, причастности конкретных клеточных форм к процессам пролиферации, развития очагов онкогенеза. Бриллиант А.А., Засадкевич Ю.М., Сазонов С.В. (2014) выявили особенности 22 сигнальных путей при развитии рака молочной железы. При этом, в частности, было показано, что определяющее значение в формировании сигнальных путей имеет состояние рецепторного поля плазмалеммы опухолевой клетки, экспрессией рецепторов к факторам роста или отсутствием экспрессии к рецепторам эстрогенов и прогестерона. Несмотря на успехи научной онкологии, до сих пор не выявлены факторы регуляции пролиферативной активности, способностей к метастазированию, комплексному варианту становления клеточных коопераций, миграционной активности опухолевых клеток. Исследование сигнальных путей онкогенеза имеет непосредственное значение для расшифровки закономерностей эмбриональных и регенерационных гистогенезов. Механизмы, заложенные в основе морфогенеза и трансформации биологического субстрата в онтогенезе или в условиях экспериментального моделирования, зачастую имеют универсальное значение и поэтому распространяются в самые разнообразные витальные проявления органогенезов. Бычков В.Г. и др. (2014) при изучении адаптивной перестройки слизистой оболочки тощей кишки после пластики мочевого пузыря показали перестройки в значение условиях распространенных функционирования вариантов в тканевой полом органе мочевыделительной системы. Наряду с процессами атрофии (уменьшение размерности и тканевых компонентов мезенхимного и энтодермального генезов), трансдифференцировки, уделено значительное внимание апоптозу. Таким образом, трансформации, апоптоз как сформировавшись один в из составляющих эмбриогенезе, механизма сохраняет свою значимость и на протяжении всего онтогенеза. Сообщение Банина В.В. (2014) перекликается с результатами изучения пластики седалищного нерва жировой тканью аутотрансплантата сальника, проведенного соавторским коллективом Величанской А.Г. и др. (2014). Гомогенезированный материал сальника размещали в силиконовом футляре между культями седалищного нерва и закрепленного эпиневральными 23 швами. На сроках наблюдения (до 90 суток) было отмечено формирование всех оболочек периферического нерва, восстановление его органной структуры. Наблюдение позволило подтвердить полифункциональность адипоцитов и возможность выполнения этими клетками роли стволовых клеток дифферонов мезенхимного генеза. В основе органогенезов значимая роль всегда отводится васкулогенезу, как одному из определяющих компонентов формирования зачатков органов и их дальнейшей перестройки на этапах онтогенеза. В работах Вихаревой Л.В. и др. (2014) представлены результаты изучения развития сосудистого русла окончательной почки человека и «неососудов» роговицы кролика (Воеводина Т.М. и Федорова А.А., 2014). Показано, что становление сосудистого компонента развивающихся органов или регенератов относится к категории важных механизмов, реализация которых бывает облигатным условием для построения провизорного или дефинитивного органного субстрата. Васкулогенез непременно сопровождает процессы роста и дифференцировки эмбрионального зачатка, обеспечивается развитием сосудов «de novo» из мезенхимного компонента зачатка или регенерата, или же встречным проникновением сосудов в зонах активного органогенеза. При этом сосуды выполняют не только трофическую роль, но и участвуют в пластических процессах. Например, формирование эпителиальной шапочки (феномен Балинского) в зоне роста зачатка конечности непременно сопровождается кровеносными сосудами в подлежащей мезенхиме (Соловьев Г.С. и др., 2004). К категориям механизмов органогенеза многие авторы относят формирование изгибов формирующихся органов. Подобный вариант оптимальной «экономии» объема для построения дефинитивного органа природа использует при развитии сосудистого бассейна окончательной почки человека (Пантелеев С.М. и др., 2006), мезонефроса человека и животных (Вихарева Л.В., 2009; Молокова С.А., 2012), при развитии кровеносного русла скелетной мускулатуры человека и ряда млекопитающих животных 24 (Гелашвили О.А., 2014), а также кожной микроциркуляции в разных участках тела человека (Гурова О.А., Козлов А.И, и Морозов М.В., 2014), микроциркуляторного русла в составе соединительной ткани при формировании сосудистых сплетений желудочков головного мозга на этапах эмбриогенеза (Дарий А.А., 2014), при формировании дочерних производных мезонефрального протока и его дивертикула (Носова Н.П., 2010; Агафонова Н.А., 2011; Пантелеев С.М. и др., 2014; Янин В.Л. и др., 2014), ствола головного мозга (Богданов А.В., Пантелеев С.М., Шилин К.О., 2010), общего выводного протока желез в стенке глотки человека (Гасымова Т.М., 2014). Образование изгибов при развитии и возрастных перестройках полого органа трубчатой формы, скорее всего, относится к категории универсальных механизмов (Соловьев Г.С. и др., 2014). Клеточные морфологических трансформаций, взаимодействия лежат преобразований в формирования в основе очагах практически морфогенеза, кластеров всех тканевых стволовых и дифференцирующихся клеток. Состояние экспрессии или мутации геноврегуляторов по типу цепной реакции отражается на составе белковрецепторов плазмалеммы тропных клеток, факторов роста. При исследовании функциональной активности трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), на эпителиоцитах бронхиальной выстилки и клетках собственной пластинки слизистой оболочки бронхов при тяжелой резистентной форме бронхиальной астмы показано, что легочная патология сопровождается повышенной плотностью макрофагов, периваскулярным фиброзом и трансформацией многорядного мерцательного эпителия в многослойный плоский (Геренг Е.А., 2012; Геренг Е.А. и др., 2014). Сегодня однозначное представление об исключительном участии p53 в сдерживании роста злокачественных опухолей не принимается за истину, а интимные механизмы ряда функций p53 и пути активности самой молекулы этого белка подлежат изучению и расшифровке. Полиморфизм p53 в кодоне 72 приводит к реализации различных клеточных реакций. При аргининовом 25 варианте белок обладает большим проапоптотическим влиянием, чем при пролиновом варианте (Дубиков А.И., 2010а, 2010б). Апоптоз сопровождается не только экспрессией p53, но и ras-белков, в том числе транскрипционных факторов при развитии стомодеума человека (Милованов А.П., Савельев С.В., 2006; Moll U.M., Wolf S. et al., 2005). По сведениям А.Н. Барсукова (2010) и А.Н. Барсукова с соавторами (2013) эпителиальный покров формирующегося стомодеума человека на 9-й неделе пренатального онтогенеза неодинаков в различных участках, характеризуется зональным расположением одно- и многослойных пластов. Так, эпителий небных отростков со стороны ротовой полости представлен однослойным пластом кубической формы клеток, по мере перехода в десну эпителий трансформируется в двухслойный. При нарушении апоптоза эпителиальных клеток, покрывающих края сближающихся небных отростков они не срастаются, что приводит к небной расщелине. Кариометрия участков эпителиомезенхимных взаимодействий позволила констатировать визуализацию вестибулярного отдела ротовой полости у 9-недельных зародышей человека. Пролиферация и дифференцровка эпителиоцитов в зачатках нижней и верхней челюстей осуществляются асинхронно. Эпителий жабр животных, сохраняющих жаберный аппарат на протяжение всего онтогенеза характеризуется адаптивной способностью к деформациям гистологического строения под действием факторов внешней среды. Так, у барабульки обыкновенной (Multus Barbatus (α) и черноморской ставриды (Trachurus mediterraneus ponticus Alleev) эпителий межламеллярных пространств способен формировать сплошные эпителиальные пластинки или разрастания в виде «барабанных палочек», что трактуется авторами как патологические проявления (Леденев О.А., Ложниченко О.В., 2014). Вполне вероятно, что отмеченную форму морфологической адаптации следует расценивать как один из механизмов проявления нормального морфогенеза, закрепленного впоследствии эволюционно из более «зрелых» представителей 26 хордовых, а изложенные в публикациях морфологические преобразования можно расценить как способность жаберного аппарата рыб к построению структур, аналогичных «эпителиальным шапочкам роста». Эмбриогенез, несмотря на программированный и закрепленный эволюционно механизм, зачастую сопровождается отклонениями и в развитии систем и органов. Так, окончательное число нефронов в почке человека или животного может быть уменьшено действием неблагоприятных пренатальных условий, поэтому существует значительная градация числа метанефронов от 210332 до 1825380 (Bauer R., Bauer K., Keupsch R., 2002; Euming C., Yosypiv I.B., 2012; Stelloh C., Allen K.P. and Mattson D.Z., 2012). Оказалось, что нефроногенез является детерминированным процессом, и при создании соответствующих условий в культурах «in vitro» стволовые клетки способны к формированию кластеров и коопераций с последующей органотипической дифференцировкой в эпителиальные структуры – канальцы или листки почечного тельца (Kale S., Karihaloo A., Clark P.R. et al., 2003; Brooke M., Kathryn S., Ysoni P., Judy H. et al., 2005; Costantini F., Kopan R., 2010). Как обычно органогенез и его ранняя стадия – формирование зачатка, сопровождаются включением в зачаток клеток дифферонов мезенхимного генеза. Поэтому, практически все органы, за незначительным исключением, всегда имеют сложный состав. При этом мезенхимный компонент, по мнению ряда авторов, даже способен к трансформациям (Репин В.С., Сабурина И.Н., 2006; Barasch J., Yang J., Ware C.B. et al., 1999; Yu Y., McMahon A.P., Valerius M.T., 2004; Schmidt-Ott K.M., Yan D., Hirsh B.J., Barasch J., 2006; Semedo P., Correa-Costa M., Cenedeze M.A. et al., 2009). Весьма важным в механике органогенезов оказывается регуляторный фактор различного генеза, однако, необходимый для корреляции клеточного состава зачатка. Так, было показано, что в начале 5-й недели развития зародыша человека клетки эпителия и мезенхимы зачатков зубов коррелируют, что говорит об их генетическом родстве и возможном выселении из эпителия в 27 мезенхиму. От вестибулярных пластинок врастают зубные пластинки, мезенхима становится соединительной тканью, еѐ клетки характеризуются дивергентной дифференцировкой. Степень еѐ выраженности в разных зонах по отношению к вестибулярному эпителию и зубным зачаткам неодинакова, что отражается на кариометрических показателях клеток. Авторы представили материалы о динамике геноспецифических белок в клетках развивающихся органов зародышей человека, факты органных особенностей дефинитивных и провизорных гистогенезов. Генотип плода является основным источником пусковых механизмов возрастных клеточных и тканевых трансформаций, ростовых процессов, носителем коррелятивного состояния репрессированных и депрессированных пейсмейкеров реализации гисто- и органогенезов, носителем детерминант преформизма и эпигенеза, служит теоретическим обоснованием клинической эмбриологии (Esquela A.F., Lee S.Y., 2003; Kitamoto Y., Tokunaga H., Tomita K., 2014; Park J.Y., Kang Y., Lee S.S., 2014). Значению феномена эмбриональной индукции в эмбриологии уделяется традиционно пристальное внимание (Саксен Л., Тойвонен С., 1963; Гиновкер А.Г., Г.С. Соловьев, 1972; Агафонова Н.А., 2011; Агафонова Н.А., Янин В.Л., Соловьев Г.С. и др., 2011; Соловьев Г.С. и др., 2011; Пантелеев С.М. и др., 2014). Индуктивные взаимоотношения компонентов эмбриональных зачатков прослеживаются при нефроногенезе (Носова Н.П., 2010; Агафонова Н.А., 2011; Sariola H, 2002), формировании гипофиза (Богданов А.В., 2005), стомодеума (Шилин К.О., 2010), хрусталика, глазного яблока и зрительного нерва (Соловьев Г.С., Банин В.В…..Идрисов Р.А. и др., 2015). Провизорные морфогенезы в сомитном периоде (Богданов А.В. и др., 2010), а также при формировании участков контактов нейроэктодермы промежуточного мозгового формировании кармана Ратке пузыря с эктодермой стомодеума при - источника аденогипофиза или с кожной 28 эктодермой хрусталиковой плакоды при формировании глазного яблока (Богданов А.В., 2005; Богданов А.В. и др., 2008, 2010). Развитие органов производных различных эмбриональных закладок начинается с построения зачатка. Дальнейшие преобразования источника нового органа, естественно, закреплены генетически, но характеризуются закономерными этапами морфогенеза, которые зачастую можно разделить на провизорную и дефинитивную стадии. Так, при анализе развития яичника человека, было показано, что на стадии провизорного морфогенеза устанавливаются механизмы миграции клеток овоцитарного дифферона, моделируется процесс овуляции (массивные потоки клеток в первичную и вторичную полости тела по типу икрометания низших хордовых), обеспечивается резерв половых клеток в зоне мезонефроса для выполнения генеративной функции яичника как гетерохронного органа после наступления половой зрелости. Стадиям провизорного и дефинитивного органогенеза яичника человека присущи принципиально идентичные формообразовательные процессы. Построение органотипических структур – фолликулов и отсутствие половых клеток в пласте зачаткового эпителия означает завершение провизорной стадии органогенеза яичника (Соловьев Г.С., Янин В.Л., Пантелеев С.М. и др., 2005; Струихина О.В., 2006). Впоследствии оказалось, что репаративная регенерация кожи в постнатальном онтогенезе также характеризуется наличием провизорной и дефинитивной стадией (Маркелова П.П., 2014; Иванова Н.В., 2015). Провизорную стадию в развитии проходит и гипофиз человека (Богданов А.В., 2005; Solov‟ev G.S., Bogdanov A.V., Panteleev S.M. et al., 2008). Длительное время процесс морфогенеза этого органа освещался совершенно иначе, чем объективное течение морфологических преобразований зачатков адено- и нейрогипофиза (Хаджиолов А.И., 1973; Георгиев И., 1975; Волкова О.В., Пекарский М.И., 1976). В монографии О.В. Волковой и М.И. Пекарского (1976) обозначено, что «закладка гипофиза у зародыша человека появляется в конце первого месяца эмбриональной жизни 29 в виде довольно длинной трубки с узким просветом и толстой стенкой» (цит. с. 216). Это образование передней своей стенкой, прилегающее к стенке промежуточного мозгового пузыря, получило название кармана Ратке. С момента возникновения и до конца существования карман выстилается многорядным эпителием, то есть он не может иметь эктодермальное происхождение. Такого мнения придерживаются ученые Оренбургской гистологической школы (Володина Е.П., Стадников А.А., Хлыстова З.С.), а также О.В. Волкова и М.И. Пекарский (1976). Коснувшись вопросов гисто- и органогенезов гипофиза, авторы не уделили внимания механизму инициации формирования эпителиальной части, указав, что митотическая активность эпителиоцитов кармана, обусловливает его быстрый рост, направленный в сторону мозгового выроста, исходящего со дна III желудочка мозга. Карман активно растет своим верхним концом, затем устье канала облитерируется, и он превращается в замкнутый эпителиальный пузырек. Однако впоследствии было показано, что «встречного» роста эпителиального и нейрального зачатков не происходит, а формирование кармана и единого зачатка гипофиза обеспечивается тракционным механизмом (Богданов А.В., 2005; Соловьев Г.С., Янин В.Л., Пантелеев С.М. и др., 2014). Оказалось, что при развитии гипофиза и глазного яблока складываются условия для реализации «тянущего» механизма, который обеспечивает фиксированное положение какого-либо участка формирующегося органа и перемещение других компонентов вследствие ростовых процессов. Подобная ситуация бывает в клинике хирургических болезней, когда воспаленная стенка кишки «припаивается» к другому органу или стенке брюшной полости. Такие обстоятельства приводят к пенетрациям, свищям или формированию анастомозов, выстланных кишечным эпителием. Анастомозы меняют топику, меняются вследствие тракции при перистальтическом сокращении кишечника. При формировании зачатка гипофиза подобный тракционный вариант обеспечивается установлением анатомического контакта эпителия стомодеума с нейроэктодермой промежуточного 30 мозгового пузыря. Образуется единая площадка – тандем тканей из стомодеального эпителия и стенки пузыря. Тканевый тандем в процессе роста пузыря перемещается дорзально, занимает положение перед хордой и образует инвагинат – карман Ратке. Тракционный механизм «оккупировал» морфогенезы органов производных промежуточного мозгового пузыря, гипофиза и глазного яблока. Единый капюшона, то зачаток есть гипофиза кармана строится Ратке, благодаря который разрастанию охватывает воронку промежуточного мозга, устанавливает с ней анатомическую связь и входит в состав единого зачатка, который занимает положение дефинитивного гипофиза после 20 стадии Карнеги и изолируется от полости стомодеума (Богданов А.В., 2005; Solov‟ev G.S., Bogdanov A.V., Panteleev S.M. et al., 2008). Следует также отметить, что при развитии аденогипофиза реализуется феномен рекапитуляции – механизм инвагинации, присущий этапу гаструляции бесчерепных хордовых. Подводя итог обзору литературы, мы считаем необходимым отметить, что, несмотря на обширную информацию по теме нашего исследования, остается ряд дискуссионных и недостаточно изученных вопросов: 1. Вопрос о генетической природе прехордальной пластинки. 2. Вопрос о генезе туберальной части аденогипофиза. 3. Вопрос о механизме морфогенеза эпифиза и сенсорного отдела обонятельного анализатора – производных промежуточного мозгового пузыря. 4. Вопрос о классификации провизорных тканей и провизорных органах. 5. Вопрос о прохождении провизорной стадии развития тканями организма человека и животных. 6. Вопрос о трактовке «ткани» как обязательной форме организации морфологического субстрата. 31 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Объектом исследования были эмбрионы человека 12-23 стадии Карнеги (СК) (25-57 дней после оплодотворения), полученные при проведении медицинских абортов в лечебных учреждениях г. Тюмени по социальным показаниям от анамнестически здоровых женщин по согласованию с ними. Всего изучено 127 эмбрионов (табл. 1). Таблица 1. Распределение материала по стадиям Карнеги Материал Стадии Карнеги 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Сутки от момента 25 - 28- 30- 33- 37- 41- 44- 47- 50- 52- 54- 56- оплодотворения 29 32 36 40 43 46 49 51 53 55 57 11 13 17 20 12 10 10 7 8 7 6 27 Число эмбрионов 6 (шт.) Возраст зародыша и стадии эмбриогенеза определяли по данным акушерского анамнеза, визуальной и морфометрической оценке состояния тела эмбриона и его частей: измерение теменно-копчиковой длины, а с 16 СК – длины стопы. Полученные результаты сравнивали с таблицами, систематикой ранних зародышей человека (Абрамов Б.Д., Гапиенко Е.Ф., Маркеволова И.В., 1975; Фалин Л.И., 1976; Брусиловский А.И. и соавторы, 1986; Петренко В.М., 2003). Комплекс полученных сведений был ориентирован на выявление возрастных групп эмбрионов по СК в соответствии с классификацией Стриттера (Савельев С.В., 2002; Богданов А.В., 2005; Милованов А.П., Савельев С.В., 2006). Для гистологического исследования на светооптическом уровне материал фиксировали в 10-% нейтральном формалине, заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином Майера и эозином, ШИК-реакцией по 32 Мак-Манусу (Пирс Э., 1962). Изготовление иллюстративного сопровождения проведено на установке медицинский микровизор проходящего света «mVizoTM-101» (Россия). Наряду с визуальной оценкой морфологических преобразований изучаемых объектов, изображение гистологических препаратов вводилось в компьютер и, с помощью программы UTHSCSA “ImageTool” for Windows ver. 2.0. измеряли клеточную плотность эпителия изученных объектов, подлежащей мезенхимы, толщину эпителиального пласта, площади цитоплазмы и ядер клеток эпителия и мезенхимы. Для подтверждения достаточности избранных объектов и числа измерений использовали показатель точности опыта (Р), который выявляли по формуле P = (m:M)x100%, где М – среднее арифметическое площади, m – ошибка среднего. Данный показатель в наших исследованиях был меньше 5 %, что говорит о достоверности проведенных исследований (Катинас Г.С., 1972; Гуцол А.А., Кондратьев Б.Ю., 1986; Шилин К.О., 2010). Статистическая обработка полученных данных морфометрии проводилась с использованием Microsoft Excel из пакета Microsoft Office XP. Определяли М – средние величины метрических показателей, m – ошибку среднего, t – доверительный коэффициент или критерий Стьюдента (Автандилов Г.Г., 1990). Материал для электронно-микроскопического исследования фиксировали при t = +4оС в 5-% параформальдегид-глутаральдегидной смеси с дофиксацией 1-% раствором OsO4. Фиксаторы готовили на фосфатном буфере, pH = 7,2. Материал заливали в аралдит, срезы контрастировали уранил-ацетатом, изготовление электроннограмм проводили на трансмиссионном электронном микроскопе JEM-1011 (“JEOL”, Япония) в институте биологии внутренних вод им. И.Д. Папанина РАН (ИБВВ РАН). 33 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ III.1. Эпигенетические преобразования в головном отделе зародыша человека на сомитных и постсомитных стадиях эмбрионального периода пренатального онтогенеза Условно период эмбрионального состояния развивающегося зародыша разделяется на два временных отрезка – сомитный и постсомитный, основное отличие которых состоит в неодинаковых наборах эпигенетических показателей тела эмбриона и в частности возможного визуального обнаружения сомитных комплексов при внешнем осмотре. Активность гисто-, органо- и системогенезов в постсомитном отрезке эмбриогенеза нисколько не умаляются, и, напротив, даже прогрессируют в связи с расширением объема морфологического субстрата, в состав которого динамично включаются всѐ новые и новые зачатки. В это время генерализуются миграционные процессы клеток, производных различных эмбриональных закладок, устанавливаются участки межтканевых контактов, формируются многочисленные локусы эмбриональной индукции и зачатков органов смешанного онтогенеза генеза. Эмбриональный характеризуется сформированных механизмов также морфогенеза период реализаций – пренатального эволюционно инвагинации, тракции, вариантов проявлений тканевого роста, образования кластеров клеток – источников зачатков органов, феноменов рекапитуляции и провизорности, трансформации типа, структурной организации тканей и, в частности, трансформации эпителиальных пластов энто-экто-мезонефрального происхождения. При характеристике процессов гисто- и органогенезов использовалась Terminologia Histologica (Банин В.В., Быков В.Л., 2009), а также представлениями Тюменской морфологической школы о провизорном характере тканевого уровня организации живых систем (Пантелеев С.М., Соловьев Г.С., Янин В.Л., 2008). Расшифровка механизмов трансформации гистологического типа эпителия органов головного отдела эмбриона 34 человека потребовала анализа механизмов гибели эпителиоцтов, поэтому при изучении отмеченного феномена мы, естественно, коснулись описания наиболее важного и распространенного на этапах становления эпителиальной выстилки структур жаберного аппарата, стомодеума и их производных механизма апоптоза. Иные механизмы гибели клеток (некроз, энтоз) не нашли отражения в настоящей работе, что обусловлено изучением морфологического субстрата в условиях эмбриональных морфогенезов, для которых некроз, проявляющийся в условиях стрессорных состояний ткани (посттравматическое или инфекционное воспаление), а также энтоз (клеточный каннибализм, который характерен для формирования очагов онкогенеза) нами не исследованы (Данилов Р.К., 2008а,б; Засадкевич Ю.М., Сазонов С.В., 2014; Иванова Н.В., 2015). Описательная часть при анализе фактического материала соответствует также известным положениям классической гистологии об органотипической детерминации тканей (Дунаев П.В., 1998), теории концепции ткани в аспекте функциональных систем (Погорелов Ю.В., 1986), феномена провизорности (Соловьев Г.С. и др., 2011). Наиболее показательными проявлениями эпигенеза оказываются линейная размерность, площадь или объем анализируемого объекта, наличие универсальных признаков, характеризующих дифференцировку клеток, активность и варианты органных ростовых процессов или проявлений, органотипические потенции тканевых компонентов развивающихся органов. Банк фактического материала нашего исследования обусловлен объективными возможностями при соблюдении требований к проведению медицинского аборта. Наиболее ранними по возрасту в нашем наборе оказались эмбрионы 12 СК. Учитывая скоротечность эпигенеза, появилась необходимость разделения стадии 12 СК на две подстадии 12 СК «а» и 12 СК «б», что оказалось приемлемым и в нашем исследовании при расшифровке преобразований жаберного аппарата, в частности, этапности перестройки мандибулярной жаберной дуги. 35 III.1.а. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 12 стадии Карнеги (25-27 дней после оплодотворения) Эмбрион человека на 12 СК, согласно сведениям литературы, справочников и по результатам наших исследований имеет 4,5 мм в длину, представлен телом, в котором хорошо просматриваются при осмотре невооруженным глазом и под лупным увеличением головной и хвостовой отделы и туловище. Хвостовой отдел вытянут, конусообразной формы, с широким основанием и узкой вершиной. По всей протяженности хвостового отдела и туловища видны валикообразные возвышения и параллельные бороздки, хорошо выраженные на дорзальной поверхности, результат метамерии. Валики и бороздки направлены перпендикулярно к длинной оси тела. Эмбрионы на 12 СК характеризуются рядом объективных показателей морфометрического и морфогенетического плана, наличие которых позволяют оценить состояние тела зародыша и выделить некоторые признаки, соответствующие уровню эпигенетических проявлений. При осмотре четко определяется головной отдел, туловище и хвостовой отдел. В центральной части туловища на вентральной стороне сформирован выраженный сердечный выступ, к которому прилежат головной и хвостовой отделы (рис. 1). Наружная (спинная) поверхность тела зародыша ровно выпуклая, вентральная сторона вогнута. Определяются почки верхних конечностей, окруженные равномерно выраженным ровиком. Резко определяется переход туловища в хвостовой отдел на вентральной поверхности тела эмбриона. Сердечный (сердечнопупочный) выступ сформирован, занимает центральный отдел вентральной стороны туловища, в краниальной части граничит с жаберным аппаратом. Головной отдел отделен глубокой бороздой от жаберной дуги. Также четко выражены первая и вторая жаберные щели, разграничивающие мандибулярную с гиоидной дугой и гиоидную дугу с глоссофарингеальной. 36 1 4 5 Рис. 1. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). 6 7 8 2 9 3 головной (1); туловищный (2) и хвостовой (3) отделы; мандибулярная дуга (4); гиоидная дуга (5); глоссофарингеальная дуга (6); фарингеальная дуга (7); область пупочного стебелька и сердца (8); почка роста верхней конечности (9). Тотальный препарат (1:20). Жаберная щель, разделяющая глоссофарингеальную и фарингеальную дуги, выражена слабо. Точно также находятся в зачаточном состоянии жаберная щель в зоне перехода фарингеальной дуги в тело зародыша. Наиболее массивной является мандибулярная жаберная дуга. Головной отдел завершается неглубокой шейной бороздой по всему периметру тела эмбриона, продолжается в туловищный и, хотя по форме приближается к голове сформированного организма, не содержит лицевой части, челюстнолицевого аппарата. Одним из эпигенетических показателей 12а СК является наличие незамкнутого заднего нейропора (рис. 2).«Смещение» развития из 12а СК в 12б СК, исходя из действующей официальной информации, сопровождается закрытием заднего нейропора и появлением почек верхних конечностей (Савельев С.В., 2006). Результаты наших исследований позволяют сделать вывод о том, что формирование почек роста передних конечностей и закрытие заднего нейропора осуществляются не одновременно, расходясь в реальном времени на 1-2 суток. По всей вероятности, именно отмеченные нюансы эпигенеза заставили эмбриологов разделить 12 СК на две подстадии. 37 3 Рис. 2. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). 2 Задний нейропор (1). Область нервного гребня (2). Зона смыкания нервных валиков (3). 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 7х10 Жаберные дуги на 12 СК включаются в процесс построения глоточной кишки и одновременно участвуют в органогенезе стомодеума. Первичная ротовая ямка, обозначенная на 11 СК, углубляется, преобразуется в бухтообразную компонентом структуру в стомодеальной головном бухты отделе является эмбриона. бурно Ведущим разрастающийся головной мозг, который обеспечивает построение крыши стомодеума. Нижняя стенка не сформирована. На 12 СК стомодеум еще не принимает форму будущего органа, и его дальнейшее становление зависит от активности перемещения и формообразований жаберных дуг. Головной отдел на 12 СК является зоной значительных преобразований эмбриональных зачатков и тела зародыша. Организующие структуры тела эмбриона и дальнейших ростовых процессов – нервная трубка и хорда – не только выполняют роль осевых органов, но и в ходе своих преобразований увлекают компоненты прилежащей мезенхимы, эпителий эктодермы, сегментированной и промежуточной мезодермы. Образование полостей в головной части разрастающейся нервной трубки, ограничение переднего вектора роста хордального тяжа на уровне кармана Сесселя и ротоглоточной мембраны не могли пройти бесследно и не отразиться на особенностях 38 топографоанатомических показателей развивающегося головного отдела зародыша. Отсутствие хорды в зоне расположения промежуточного мозгового пузыря способствовало приближению головного отдела к телу зародыша и создавало условия для формирования первичной ротовой бухты. Прорастание хорды до ротоглоточной перепонки определило кроме того локализацию построения кармана Ратке, так как формирование широкого эпителиального инвагината, коим на самом деле является карман Ратке, было бы невозможным в связи с расположением на пути его разрастания значительного препятствия в виде хордального тяжа. Топика хорды определила также ещѐ один важный показатель в развитии жаберного аппарата: карман Ратке является производным стомодеального отдела, а не производным глоточной кишки. Контакт нейроэктодермы промежуточного мозгового пузыря с эпителием стомодеальной бухты, формирование в зоне контакта практически не смещаемой друг относительно друга площадки (тандема двойного генеза), собственно, и обеспечили реализацию тракционного механизма морфогенеза кармана. Тандем, кроме того, стал локусом формирования эмбриональной индуктивной системы, где произошли качественные преобразования стомодеального эпителия из однослойного в многорядный, а затем многослойный плоский неороговевающий. В данной индуктивной системе в качестве индуктора выступает стенка промежуточного мозгового пузыря, а индуктивной среды – эпителий стомодеума. Ситуация, связанная с топикой хорды, позволяет проанализировать систему органогенезов в зоне глоточной кишки, ствола мозга, стомодеума. Приняв за объективный признак прорастание хордального тяжа до ротоглоточной мембраны, последующие механизмы преобразований в головном отделе зародыша были увязаны только с теми зачатками, производные которых разрастаются вентрально или в боковые участки, то есть распространяются в «свободные» зоны, не содержащие препятствий для ростовых процессов. Надо признать, что именно по такому сценарию 39 разворачиваются события морфогенезов в головном отделе эмбрионов человека. Вентрально из зоны спинки языка формируется зачаток щитовидной железы. Преобразования эпителия глоточных карманов определяются на 12 СК, когда из однослойного плоского эпителий трансформируется в однослойный столбчатый, а в последующем образует зоны роста по типу эпителиальных «шапочек». Нервная трубка и еѐ мозговые пузыри сохраняют широкий спектр реализации морфогенезов, устанавливают анатомические контакты с прилежащими эктодермальным и стомодеальным эпителиями, формируют глазные пузыри и воронку промежуточного мозга. И глазные пузыри, и инвагинат воронки помимо преобразования в глазной бокал и зрительные нервы, в нейрогипофиз (воронка мозга) выполняют весьма важную функцию органопексии, удерживая ствол мозга в постоянном положении, исполняя функцию «гамака». Одним из объективных показателей этапности эмбриогенеза на 12 СК является отсутствие максиллярного отростка в составе первой жаберной дуги (рис. 3). Рис. 3. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Головной отдел. 4 1 Зона жаберного аппарата (1) Формирование стомодеума (2) Мандибулярная дуга (3) не разделена на два отростка Глоточная кишка (4) Сердце (5) 3 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х5 2 5 Изучение механики развития на примере эмбриона человека позволило констатировать закономерности формообразовательных процессов по мере построения новых органных структур – признаков эпигенеза. Почки роста 40 конечностей, которые характеризуются своеобразными показателями органогенеза, при анализе их строения позволили выявить сравнительную картину с разрастаниями рострального участка переднего мозгового пузыря. В терминальном отделе почки роста конечности всегда определяется «эпителиальная шапочка» (феномен Балинского), как показатель вектора ростового процесса (рис. 4) Рис. 4. Эмбрион человека (12 Стадия Карнеги). Почка роста верхней конечности, строение терминального отдела. 1 4 3 «Ансамбли» мезенхимных клеток (1) Кровеносный сосуд (2) Базальная пластинка эктодермального эпителия (3) Формирование «эпителиальной шапочки» (4) Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х10 2 1 При иммерсионном увеличении микроскопа удается четко разделить границы «шапочки» и покровного эктодермального пласта. «Шапочка» характеризуется многослойностью, наличием клеток базального, шиповатого и наружного слоя плоских клеток, то есть повторяет схему организации эпидермального дифференцированного покрова. Мезенхима, подстилающая эпителиальную «шапочку», в своей основе содержит кровеносный сосуд, что является непременным признаком растущей конечности и, по всей вероятности, свидетельствует о направленности васкулогенеза в почке роста (рис. 5). Построение «эпителиальной шапочки» в зоне роста зачатка конечности является неоспоримым морфологическим признаком, который учитывается в описательной части эпигенетических зародыша позвоночных, в том числе птиц и млекопитающих. 41 преобразований Рис. 5. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). 2 Феномен Балинского – эпителиальная «шапочка» в зоне роста верхней конечности (1). Уплощенные клетки наружного слоя (2). 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х100 Исследуя процессы морфогенеза стомодеума человека и сравнивая морфологические картины апикальной части развивающейся конечности со структурой мандибулярной, гиоидной и глоссофарингеальной жаберных дуг, структурой эпителия медиальной части дуги, жаберного кармана и наружной поверхности со стороны жаберных щелей, были обнаружены участки апикальных зон нарастающего головного мозга, в составе которых отмечались кластерные расположения клеток мезенхимной основы и увеличенные по высоте клетки нейроэктодермального пласта. Сравнение структуры «нависающего» головного мозга и эпителиальных «шапочек» почек роста конечностей позволило усмотреть принципиально аналогичные признаки морфологической организации, пространственного расположения клеток, формирования кластеров, близлежащего наличия кровеносного сосуда. Помимо близости структурной организации вполне логично усматривалась общность морфологических механизмов при построении зачатковых структур эктодермальной и нейроэктодермальной природы. Последнее свидетельствует нейроэктодермы к о «древней» реализации детерминации формообразовательных характерных для производных эктодермального листка (рис. 6). 42 производных процессов, Рис. 6. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Ростральный отдел разрастающегося переднего мозга (1); формирование клеточного «ансамбля» по типу «эпителиальной шапочки» (феномен Балинского) (2); кровеносный сосуд (3); полость стомодеума (4). 4 1 3 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х10 2 Каудальнее жаберного аппарата в туловищном отделе эмбриона находится сердце, в котором сформированы предсердные и желудочковые отделы, четко представлен ушковый канал. В стенке желудочкового отдела начинаются процессы формирования клапанов, образуются инвагинаты в эндокарде, разделяющие зачаток клапана от основной структуры внутренней оболочки стенки сердца (рис. 7). Рис. 7. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Органогенез сердца 5 2 Желудочек (1); предсердие (2); ушковый канал (3); перикард (4); стомодеум (5). 3 4 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х5 1 Наличие форменных элементов крови в полостях сердца и в сосудах свидетельствует об активном становлении сердечнососудистой системы. 43 От дорзальной аорты отходят сегментарные артерии, хорошо развитые в жаберном аппарате (жаберные артерии) (рис. 8). Рис. 8. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Формирование сосудистого бассейна жаберного аппарата. 3 4 дорзальная аорта (1); сегементарные артерии (2); жаберные дуги (3); глоточная кишка (4). 3 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х10 2 2 К 12 СК глоточная кишка устанавливает сообщение со стомодеальной бухтой, а ротоглоточная мембрана сохраняется в виде небольших периферических участков (рис. 9). Под эпителиальной выстилкой глоточной кишки и стомодеума в подлежащей мезенхиме выявляется хорда, что указывает на расположение тела эмбриона в сагиттальной плоскости и одновременно позволяет проследить топику этого осевого органа. Хордальный тяж продвигается через мезенхиму к ротоглоточной мембране и формирующейся ротовой бухте. Клетки и межклеточное вещество хорды на общем фоне позитивного препарата выделяются гранулярного субстрата, большим содержанием который может ШИКслужить гистохимическим критерием хорды на протяжение всего витального цикла этого органа. 44 Рис. 9. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Сагиттальный срез. Сохранившиеся участки ротоглоточной мембраны (1); 1 2 Формирующийся стомодеум (2); Хорда (3). Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х40 3 Каудальнее остатков ротоглоточной мембраны на дорзальной стороне головной кишки определяется незначительное углубление – карман Сесселя (рис. 10). Впоследствии он атрофируется, и к настоящему времени в литературе имеются скудные сведения о его прогрессивном преобразовании. В частности, существует мнение о значительной роли кармана Сесселя в формировании прехордальной пластинки и еѐ производных, например глазодвигательных мышц (Королев В.А., Потоцкая О.Ю., 2015). Кроме того, оказалось, что участок тесного контакта клеток мезенхимы между эпителием ротоглоточной мембраны и хордой включается в индуктивную систему, откуда формируются передние отделы головного мозга и гипофиз. Эпителий жаберных карманов принимает участие в морфогенезе эндокринного аппарата – желез бранхиогенной группы. Анизоморфный характер строения экто- и энтодермального эпителия в зоне стыка глоточной кишки и стомодеума отражает состояние морфогенетических преобразований эпителиального компонента структур жаберного аппарата, нейроэктодермы формирующегося головного мозга и эпителия стомодеума. Однослойный эпителий первого жаберного кармана «повышается» от вершины по направлению дна, где ограничивается эпителием перепонки первой жаберной щели. 45 Рис. 10. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). 2 Карман Сесселя (1); Ротоглоточная перепонка (2); Глоточная кишка (3). 1 3 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х100 Жаберные перепонки при изучении в режиме световой микроскопии представляется тонкой непрерывной мембраной, покрытой уплощенными эпителиальными клетками. Базальная пластинка не выявляется. В отдельных участках клетки наружной и внутренней поверхности перепонки находятся в состоянии контакта. Межклеточный матрикс характеризуется аморфным содержимым и не имеет в своем составе клеток мезенхимального генеза и фибриллярных образований. Жаберная перепонка в области первого жаберного кармана и первой жаберной щели представлена двухслойной структурой, образованной уплощенными, многоотростчатыми клетками с крупным вытянутым по длиннику клетки ядром, цитоплазмой, занимающей относительно небольшой объем пространства между плазмалеммой и оболочкой ядра. Центральные участки тела клеток характеризуются истонченным слоем цитоплазмы. В зоне расположения проксимальных и дистальных отростков также уплощенной или же бобовидной формы объем цитоплазмы значительно возрастает, а сами отростки содержат многочисленные выросты, инвагинаты, лентообразные, изогнутые, формирующие замкнутые петли с плазмалеммой, везикулы и выпячивания, соответствующие по форме микроворсинкам. 46 Изучение структуры жаберной перепонки на электронномикроскопическом уровне позволило сделать вывод о том, что она имеет фенистрированное строение, обеспечивает возможность проникновения компонентов кармана и щели, по всей вероятности, в обоих направлениях, является прерывистой и повторяет анцестральные признаки животных, имеющих «сквозной» жаберный аппарат. По мере перемещения от перепонки к телу жаберных дуг определяется многослойная структура эмбрионального зачатка, клетки которого характеризуются высоким уровнем ядерно-цитоплазменных отношений, преобладанием в ядре эухроматина, ундуляцией ядерной оболочки, широкими межклеточными промежутками. Между клетками формируются щелевидные полости, выполняющие транспортную функцию жаберного аппарата. Базальная пластинка между клетками выстилки жаберного кармана и жаберной щели отсутствует, в основе жаберной перепонки нет четкого распределения на клетки эпителиальных и мезенхимных дифферонов. Клетки имеют адлюминальную поверхность, направленную в полость кармана или жаберной щели, и базальную, где они контактируют друг с другом. В базальной части между клетками наружного и внутреннего слоев определяется щелевидное пространство, формирующее непрерывный канал (рис. 11), соединяющий полости кармана и жаберной щели. В отдельных участках по ходу канала выявляются плотные контакты типа десмосом. Клетки наружного и внутреннего слоев проявляются тенденцию к формированию длинных крыловидных отростков, «наплывающих» на тела соседних клеток своего слоя и устанавливающие простые клеточные контакты. Базальная часть клеток не содержит инвагинатов и выростов, характеризуется гладкой поверхностью по протяжению. Перикарион характеризуется неравномерным распределением органелл. Большая часть их локализована в отростках. Здесь располагается значительная часть белоксинтезирующих органелл, митохондрий, пиноцитозных везикул, розеткообразных полисом. Структуры везикулярного транспорта в отдельных клетках способны формировать 47 сквозные каналы. В основе перепонки определяются многочисленные межклеточные пространства овоидной или близкой к округлой форме, входящие в состав транспортной системы, соединяющей полости глоточной кишки и амниона. Адлюминальная цитоплазма широкая, содержит большинство производных плазмалеммы и органелл. Ядро характеризуется удлиненной формой, соответствующей направленности самой клетки, кариолемма неровная по протяженности, формирует выпячивания и инвагинаты, содержит довольно значительное количество поровых комплексов, перинуклеарное пространство в ядрах отдельных клеток расширено, содержит электронно-плотный субстрат. 3 5 5 1 6 2 4 Рис. 11. Эмбрион человека. 12 стадия Карнеги. Структура жаберной перепонки. Фарингеальная дуга (1), глоссофарингеальная (2), жаберная щель (3), жаберный карман (4), плотные клеточные контакты (5), открытые межклеточные каналы, соединяющие полость жаберной щели и жаберного кармана (6). Электроннограмма. Увеличение х10000. 48 Гетерохроматин формирует скопления по всей кариоплазме, перифокальной локализации в зоне внутренней пластинки кариолеммы не отмечается. Ядрышко характеризуется наличием фибриллярного и глобулярного компонентов, зачастую прилежит к ядерной оболочке. В ядре значительное содержание перихроматиновых частиц. Цитоплазма клеток характеризуется приблизительно одинаковой плотностью. В «отростках» цитоплазмы выявляются канальцы гранулярной ЭПС, структуры (цистерны и везикулы) сетчатого аппарата, многочисленные митохондрии (рис. 12). 3 Рис. 12. Эмбрион человека (12 стадия Карнеги). Фрагмент жаберной перепонки. Участок цитоплазмы клетки, формирующий слой, обращенный в полость жаберного кармана. 4 5 Ядро (1); поровые комплексы (2); «розеткообразные» полисомы (3); митохондрии (4); канальцы гранулярной эндоплазматической сети (5); микроотростки цитоплазмы (6). 6 2 1 Электроннограмма. Увеличение х10000. III.1.б. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 13 стадии Карнеги (28-29 дней после оплодотворения) Тринадцатая стадия Карнеги характеризуется стремительными формообразовательными процессами. К 13 СК в теле зародыша определяется дорзальный комплекс осевых органов: нервная трубка с формирующимися спинальными ганглиями, хорда, дорзальные аорты (рис. 13). В грудном отделе определяются пищевод и трахея с хорошо выраженными просветами. Трахея выстилается многорядным столбчатым эпителием, пищевод – многослойным плоским. Несколько каудальнее трахея разделяется на два главных бронха (рис. 14). 49 Рис. 13. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Горизонтальный срез. Распределение осевых органов. 1 Нервная трубка (1), хорда (2), дорзальные аорты (3), пищевод (4), трахея (5). 2 3 4 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 7х100. 5 Рис. 14. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Туловищный отдел. Дихотомия трахеи. Формирование главных бронхов (1), пищевод (2), целом (3). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 7х100. 2 3 1 На 13 СК выявляются 4 почки роста конечностей, осуществляются значительные преобразования, связанные с ростом и динамикой топографоанатомических показателей производных нервной трубки и хорды в головном отделе зародыша. Организаторами ростовых и морфогенетических процессов выступают промежуточный мозговой пузырь и осевой орган хорда. В это время устанавливается анатомическая связь стенки промежуточного мозгового пузыря с участками кожного и 50 стомодеального эпителиев. Закладываются и формируются зачатки глазного яблока, зрительного нерва, адено- и нейрогипофиза. В каудальном отделе глоточной кишки четко выражен уровень продольного разделения на пищеварительную (дорзальную) и дыхательную (вентральную) трубки посредством продольного расщепления единого полого органа. Ротоглоточная мембрана сохраняется в виде пристеночных остатков, в зоне формирования глазных пузырей симметрично оформляются хрусталиковые ямки. Значительно преобразуется структура жаберного аппарата. Дно стомодеума образовано основанием жаберного аппарата, в основе содержит компоненты мезенхимы, не прерываясь, переходит в стенку перикарда. На 13 СК крыша стомодеума выстилается однослойным кубическим эпителием, который переходит в переднем отделе в однослойный столбчатый, а затем, на вершине рострального отростка, в двухслойный эпителий. Рис. 15. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). 1 Эпителий крыши стомодеума (1); Мезенхима (2). Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х100 2 К 13 СК создаются условия для реализации анцестральных качеств формирующихся зачатков органов и их тканевых компонентов. Тропным объектом преобразования предсуществующего морфологического субстрата следует обозначить эпителий стомодеума, глоточной кишки и кармана Ратке. 51 Процессы трансформации эпителия стомодеального инвагината, связанные с установлением контактов клеток построением кармана Ратке, механизмом, обеспечивающим эктодермы являются и нейроэктодермы инициирующим распространение и (пусковым) механизма тканевых преобразований эпителиальной выстилки глоточной кишки (рис. 15). Феномен апоптоза, который лежит в основе изменения структурной организации эпителия кармана Ратке, распространяется на эпителий крыши глоточной кишки и обеспечивает возможность смещения эпителия многорядного типа от кармана Ратке каудально по направлению от мандибулярной к фарингеальной жаберной дуге. Среди эпителиоцитов обнаруживаются клетки, подвергшиеся апоптотическим преобразованиям, готовятся «свободные поля» для перемещения многорядного мерцательного эпителия (рис. 16). Рис. 16. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Глоточная кишка. Эпителий крыши глоссофарингеальной дугой апоптоз эпителиоцитов мезенхима (3). 3 над (1), (2), Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х100 1 2 Базальная пластинка эпителиального пласта в зоне апоптоза разрыхляется, локально фрагментируется, однако сохраняется как единая структура, являясь базисным субстратом для последующего гистогенеза пласта. В боковых стенках глоточной кишки эпителий сохраняет изначальное строение и не подвергается апоптотической гибели (рис. 17). Базальная пластинка четко выражена, характеризуется ШИК-позитивным окрашиванием. Расположение эпителиоцитов демонстрирует изоморфность. 52 Увеличиваются в объеме и меняют строение клетки эпителиального покрова и мезенхимной основы жаберных дуг. Рис. 17. Эмбрион человек (13 стадия Карнеги). Боковая стенка глоточной кишки в зоне глоссофарингеальной жаберной дуги. Эпителий (1), мезенхима (2). 1 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х100 2 Наиболее активные трансформации определяются в мандибулярной дуге. На проксимальной поверхности дуги выявляется зона утолщения покровного эпителия, повторяя феномен «эпителиальной шапочки» (рис. 18). Рис. 18. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Проксимальный отдел мандибулярной дуги. 2 3 Эпителиальная «шапочка» (1); Мезенхима (2); Кровеносные сосуды (3). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х10 1 Дорзальная поверхность покрыта однослойным столбчатым эпителием, который становится однослойным кубическим на боковых стенках дуги и 53 однослойным плоским на нижней стенке, свисающей над формирующейся стенкой грудной клетки (перикардом). Подэпителиальная основа дуги представлена плотно прилежащими друг к другу мезенхимными клетками, малым содержанием структуры межклеточного дифференцирующегося вещества, что эмбрионального создает картину зачатка. Серийные фронтальные срезы позволяют представить строение жаберного аппарата с постепенным перемещением от дорзальной к вентральной стороне аппарата (рис. 19). Жаберные перепонки утолщаются. В контактных участках жаберных дуг уплотняется расположение мезенхимных клеток, эпителий из кубического преобразуется в высокий столбчатый. При этом и карманы, и жаберные щели, практически, имеют аналогичную выстилку. Рис. 19. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Головной отдел. Фронтальный срез. Дорзальный уровень глоточной кишки. Жаберные дуги (1), жаберные карманы (2), жаберные щели (3). 1 Фиксация 10% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 5х10. 3 2 Общий вид формирующегося стомодеума также несколько перестраивается, увеличиваются размеры жаберных дуг, что приводит к уменьшению пространства между дугами и растущим передним мозгом (рис.20). Вход в стомодеум приобретает серповидную форму со значительным размером по высоте в центре и щелевидным низким по высоте в боковых зонах. 54 Рис. 20. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Головной отдел. Фронтальный срез. Дорзальный уровень глоточной кишки. 2 Жаберные дуги (1), жаберные карманы (2), жаберные щели (3). Фиксация 10% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 5х10. 1 3 «Нижняя» стенка входа в стомодеум выстилается однослойным плоским эпителием, противоположная (растущий головной мозг) характеризуется многорядностью (рис.21). Рис. 21. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Вход в стомодеум. Эпителий дорзальной стенки стомодеума (1), эпителий вентральной стенки стомодеума (2), полость формирующегося стомодеума (3). 1 Фиксация 10% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40. 3 2 Следует отметить, что эпителий жаберных дуг характеризуется неоднозначным строением, причем неодинаковое строение имеет эпителий различных дуг и эпителий различных отделов в каждой дуге. 55 Характер гистологической организации эпителия убедительно демонстрируется на примере мандибулярной жаберной дуги, I жаберного кармана и I жаберной щели. Фронтальная поверхность дуги выстилается анизоморфным многослойным эпителием, клетки которого проявляют потенции к специфической дифференцировке. Среди эпителиоцитов выявляются базалиоциты кубической и столбчатой формы, а также клетки округлой формы, расположенные между базальным и поверхностным слоями (рис. 22). По всей вероятности, уже на стадии 13 СК эпителий мандибулярной дуги имеет полидифферонную организацию и заселяются элементами дифферонов мезенхимного генеза. Вместе с тем, эпителиоциты наружных слоев имеют уплощенную форму и изолированы от базальной пластинки. Эпителий, по всей вероятности, нельзя обозначить как дефинитивную форму, так как в отдельных зонах клетки подвергаются апоптозу, что подтверждает генерализацию апоптоза, как одного из механизмов тканевой трансформации у эмбрионов человека на 13 СК. Рис. 22. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Жаберный аппарат Мандибулярная дуга. 2 1 Анизоморфный многослойный эпителий (1); базальная пластинка эпителия (2); мезенхима (3). 3 Фиксация 10% нейтральный формалин. ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40. Боковая стенка мандибулярной дуги покрыта однослойным анизоморфным эпителием с признаками ложной многорядности в отдельных зонах эпителиального пласта (рис. 23). 56 Рис. 23. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Мандибулярная дуга. 1 Эпителий латеральной стенки (1), мезенхима (2). 2 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х40 Анизоморфность и ложная многорядность демонстрируется различным уровнем расположения ядер, наличием клеток с апикальной топикой ядер. Базальная пластинка контурируется не одинаково по длиннику эпителиального пласта, отмечаются локусы контакта клеток подлежащей мезенхимы с базальной пластинкой эпителия. Высота эпителиального пласта в I жаберной щели 10,68±0,35, плотность расположения клеток мезенхимы 36,2±0,83 отличаются от аналогичных показателей жаберного кармана. В инвагинате (дно) I жаберного кармана высота эпителиального пласта составляет 30,46±0,18 мкм, плотность клеток мезенхимы 24,8±0,49. Отмечаются фигуры митотического деления в клетках пласта (рис. 24). Гистологический тип эпителия многорядный, немерцательный. Плотность расположения клеток мезенхимы неодинакова в подэпителиальной и отдаленной от эпителия зоне. Концентрация мезенхимных клеток меняется по мере перемещения от базальной пластинки эпителия в глубокие зоны жаберной дуги. Наличие незначительных межклеточных промежутков в мезенхимной основе кармана может свидетельствовать о том, что зоны контакта жаберных дуг (эмбриональных зачатков) могут классифицироваться как участки жаберного 57 аппарата, определяющие состояние гистогенетических и ростовых процессов при формировании органов производных жаберного аппарата. 3 2 Рис. 24. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). 1 Дно I жаберного кармана (1), эпителий (2), фигура митотического деления (3). Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40 Сравнение плотности клеток мезенхимы выявляет некоторые отличия в активности гистогенетических преобразований в мандибулярной и гиоидной дугах. Более высокая плотность клеток в основе мандибулярной дуги может быть расценена как проявление неодинаковых ростовых процессов в жаберных дугах. У эмбриона на 13 СК одним из значимых событий эпигенетического уровня следует отметить наличие выраженного трахеального инвагината и его последующего преобразования в легочную систему. Механизм построения дыхательной трубки осуществляется не только за счет вентрального «слепого» выпячивания эпителия передней кишки в подлежащую расщепления единого мезенхиму, канала с но и посредством формированием продольного трахеопищеводной перегородки. Уровень дихотомии соответствует каудальной части глоточной кишки (рис. 25). При этом трахеальный вырост направляется к стенке развивающегося сердца и занимает положение между перикардом и пищеводом. 58 Рис. 25. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). 4 Трахеальный зачаток (1), пищевод (2), глоточная кишка (3), сегментированная мезодерма (4). 3 2 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х5 1 Рис. 26. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Глоточная кишка. Пищеварительная часть дыхательная часть (2). 1 (1), Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х5 2 При изучении последовательных горизонтальных срезов эмбриона удается проследить изменение формы глоточной кишки до дихотомии, в процессе дихотомии и после дихотомии. В каудальной части глотки единая трубка имеет вид вертикально расположенного канала в сагитальной плоскости с расширением в пищеварительной и сужением в дыхательной части(рис.26). Особенностью морфологической характеристики пищеварительного канала и дыхательного тракта является динамичное состояние окружающей 59 мезенхимы на разных уровнях горизонтальных срезов эмбриона по ходу смещения от глоточной кишки в каудальном направлении. В зоне глоточной кишки мезенхима, прилежащая к пищеварительной части единого зачатка (рис. 27), характеризуется достоверно меньшим уровнем клеточной плотности по сравнению с мезенхимой, локализованной перифокально от дыхательного компонента глоточной кишки (рис. 28). Отмеченная закономерность, по всей вероятности, отражает не столько особенности органогенеза, сколько характер организменного состояния дифференцирующейся мезенхимы в теле эмбриона (рис. 26). Повышение клеточной плотности в периферических отделах тела зародыша соответствует активности формообразовательных процессов в тех участках тела, где активизируется морфогенез. Демонстративно отмеченные процессы реализуются построения на месте компонентов расположения органов промежуточной мочеобразования, и, мезодермы в и частности, мезонефральных протоков и прилежащих к ним клеточных островков и тяжей мезонефральной мезодермы. Рис. 27. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Пищеварительная часть (1). Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х20 1 Клеточная плотность в прилежащей мезенхиме «выравнивается», принимая приблизительно одинаковые показатели вокруг всего зачатка в 60 зоне «песочных часов».По мере смещения в каудальном направлении стенки канала примерно в центральном отделе сближаются (рис. 29), глоточная кишка приобретает вид «песочных часов», а затем срастаются. Рис. 28. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Дыхательная часть (1). Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 20х10 2 В результате этих преобразований формируется трахеопищеводная перегородка (рис. 30), и каналы полностью изолируются друг от друга. Рис. 29. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Глоточная кишка. Стадия «песочных часов». Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 20х10 61 Рис. 30. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Формирование трахеопищеводной перегородки (1). Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х20 1 Зона трахеопищеводной перегородки характеризуется апоптозом клеток обеих трубок (рис. 31) и последующим врастанием прилежащей мезенхимы в формирующийся просвет (рис. 32). «Разрыхление» клеточной плотности мезенхимы каудальнее зоны анатомического разделения единого пищеводно-трахеального зачатка отражает равномерную клеточную плотность в теле зародыша. Рис. 31. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Феномен апоптоза клеток трахеопищеводной перегородки. Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х100 62 Рис. 32. Эмбрион человека (13 стадия Карнеги). Зона морфологического оформления изоляции пищеварительного канала и дыхательного тракта. Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х40 III.1.в. Структурная характеристика тела и головного отдела эмбриона человека на 14 стадии Карнеги (30-32 дня после оплодотворения) Рис. 33. Эмбрион человека. 14 стадия Карнеги. Жаберные дуги: мандибулярная (1), гиоидная (2), глоссо-фарингеальная (3), фарингеальная (4). Тотальный препарат. Масштаб 1:20. На 14 СК значительно преобразуются структуры жаберного аппарата (рис.33), осуществляется формирование мандибулярной жаберной дуги (рис. 34). 63 верхнечелюстного выроста Максиллярный отросток, вполне справедливо, можно классифицировать как один из эпигенетических признаков. Процесс образования максиллярного отростка обеспечивается формированием инвагината на фронтальной стороне мандибулярной дуги, обращенной в полость стомодеума. На 14 СК преобразуется дивертикул (инвагинат) дыхательного тракта и пищеварительный канал. Топика пищевода и трахеи демонстрируется на рисунке 35. На сагиттальных срезах эмбриона 14 СК пищевод и трахея в области средостения четко отделены и характеризуются неодинаковым состоянием эпителиальной выстилки: в пищеводе эпителий многослойный, в трахее – ложномногорядный. Рис. 34. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). 7 Инвагинат (1) во фронтальной поверхности мандибулярной дуги (2); Начало построения максиллярного отростка (3); Формирующийся стомодеум (4); Сердце (5); Перикард (6); Глоточная кишка (7). 3 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин. ШИК-реакция по МакМанусу. 7х10 5 4 2 6 Прилежащая мезенхима включается в процессы органогенеза раньше вокруг пищевода, участвуя в построении оболочек органа (рис. 36). При постепенном перемещении к очередным каудальнее расположенным участкам тела эмбриона пищеварительный канал отдаляется от дыхательного тракта. 64 Рис. 35. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). 3 Пищевод (1), трахея (2), сердце (3), хорда (4). 4 1 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40 2 Трахея дихотомически разделяется на два канала, плоскость топики которых меняется перпендикулярно относительно сдавленной с боковых сторон глоточной кишки и характеризуется уплощением в дорзовентральном векторе. Рис. 36. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Пищевод (1), трахея (2). 1 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х14 2 Уплощаются оба главных бронха, в месте бифуркации образуется значительное по объему скоплением эпителиальных клеток, которое по аналогии с трахеопищеводной перегородкой вполне правомочно именовать бифуркационной бронхиальной перегородкой. Следует отметить, что принцип организации подобных структур широко распространен в организме эмбриона и реализуется не только при развитии легкого, но и сложных 65 экзокринных желез. Отмеченное сравнение имеет морфологическое обоснование ещѐ и с тех позиций, согласно которым ранний органогенез легкого классифицируется как псевдожелезистая стадия. Начинается построение стомодеального кармана Ратке. Инвагинат кармана (рис. 37) располагается в дорзальной стенке стомодеума перед сохранившимися остатками ротоглоточной перепонки. Границы ворот инвагината демонстрируются зонами трансформации эпителия из однослойного столбчатого в псевдомногорядный, выстилающий переднюю и заднюю поверхность и дно кармана Ратке. Особенно четко отмеченный стык эпителиев выявляется в месте выхода эпителия задней стенки кармана Ратке на дорзальную поверхность глоточной кишки. На 14 СК сохраняется карман Сесселя. Таким образом, атрофированная ротоглоточная мембрана располагается в месте перехода эпителия кармана Ратке в карман Сесселя. Значительно увеличивается формирующаяся модель языка. На спинке языка сохраняются углубления в зоне контактов жаберных дуг. На границе гиоидной и глоссофарингеальной дуг формируется эпителиальный тяж, трансформирующийся впоследствии в щитоязычный проток. Становление сосудистого бассейна жаберного аппарата, в основе языка выявляются кровеносные сосуды, окруженные плотно расположенными мезенхимными клетками. В каудальном отделе глоточной кишки в основе вентральной стенки формируется скелетогенный островок, зачаток подъязычной кости. В мандибулярной дуге образуются шаровидные зачатки Меккелева хряща. Стомодеум приближается по форме к ротовой полости на провизорной стадии органогенеза. Хотя по сути своей является еще участником глоточной кишки, формирует провизорный орган - «язык», в котором контурируется спинка, кончик, нижняя стенка. В основе «языка» находятся жаберные артерии, по границе тела с корнем образуется щитоязычный проток с закладкой щитовидной железы. Дорзальная стенка во фронтальном отделе переходит в карман Ратке. Описанная структура стомодуема соответствует 66 сагиттальному срезу, что подтверждается наличием хорды в участке каудального отдела глоточной кишки. Рис. 37. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Головной отдел. 3 Формирующийся язык (1); Полость стомодеума (2); Хорда (3); Глоточная кишка (4); карман Ратке (5); сердце (6); Промежуточный мозговой пузырь (7). 4 5 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х5. 2 7 6 Бурный рост языка обеспечивается великолепным состоянием сосудистого бассейна. При этом корень языка кровоснабжается магистральными сосудами венозного и артериального русла эмбриона – верхними кардинальными венами и сегментарными артериями (рис. 38). 2 Рис. 38. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Органогенезы в головном отделе эмбриона. 1 4 5 Язык (1), Глоточная кишка (2), Стомодеум (3), Верхняя кардинальная вена (4), Правое предсердие (5). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 5х10. 3 67 Зоны трансформации эпителия растущего мозга и эпителия глоточной кишки четко выявляются. Феномен «прохождения» эпителиального покрова через переднюю, дно, а затем заднюю стенку кармана Ратке, по всей вероятности, может выполнять роль локального организатора эпителиальной трансформации (рис. 39). Рис. 39. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Карман Ратке (1); Стенка промежуточного мозгового пузыря (2). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40. 1 2 При этом наиболее демонстративный переход одного типа эпителиального пласта (многорядный кармана Ратке) в однослойный столбчатый, а затем в однослойный кубический выявляется в зоне перехода задней стенки кармана Ратке в эпителий дорзальной стенки глоточной кишки (рис. 40). На парасагиттальных срезах определяются сохранившиеся остатки кармана Сесселя, правда, меньшей глубины по сравнению с предыдущей стадией (рис. 41). Следует отметить, что карман Сесселя является своеобразным ориентиром локализации перехода задней стенки кармана Ратке в глоточную кишку. Карман Ратке в области передней стенки и дна прирастает к стенке промежуточного мозгового пузыря, принимает участие в построении межорганной единой площади – тканевого тандема, которая смещается единым блоком при последующих разрастаниях мозгового пузыря. Площадь 68 контакта двух источников распространяется «крыльями» от сагитальной плоскости, карман приобретает вид капюшона. Рис. 40. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). 5 Зона трансформации эпителиального пласта (1); Полость кармана Ратке (2); эпителий задней стенки кармана Ратке (3); эпителий глоточной кишки (4); Мезенхима (5). 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х100. 4 3 2 Рис. 41. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Зона перехода глоточной кишки в стомодеум. Карман Сесселя (1); Карман Ратке (2); Эпителий глоточной кишки (3); Мезенхима (4). 4 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 7х40. 2 3 1 Постепенно тканевый тандем принимает на себя роль организатора двух компонентов гипофиза: эпителиального (аденогипофиз) и нейрального (нейрогипофиз). Карман Ратке «повторяет» изгибы воронки промежуточного мозгового пузыря (рис. 42), что лежит в основе прочной анатомической фиксации двух источников (рис. 43). 69 Рис. 42. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Преобразования в зоне зачатка гипофиза. 3 Карман Ратке (1); воронка мозга (2); 3 зрительный пузырь (3); 4 зона хрусталиковой плакоды (4). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х10. 2 1 Щелевидное пространство, разделяющее нейроэктодермальный и эктодермальный листки, заполнено аморфным веществом, немногочисленные клетки мезенхимы, которые могут вообще отсутствовать, и фибриллярный компонент, строящие единую пластинку между базальными мембранами формирующихся нейро- и аденогипофиза (рис. 44). Рис. 43. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Топографо-анатомические показатели кармана Ратке (1) и воронки мозга (2). Тканевый тандем (3) в зоне контакта двух источников образования гипофиза. 2 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х40. 3 70 Рис. 44. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). 2 Анатомический контакт стенки кармана Ратке (1) и воронки мозга (2). Единый зачаток гипофиза. Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х100. 1 При анализе микротопограммы среза зародыша в области промежуточного мозгового пузыря определяется полость пузыря, глазные бокалы, имеющие вид боковых выпячиваний и установивших межтканевые контакты с зонами хрусталиковых плакод эктодермы, и воронка мозга. Следует отметить, что преобразования контуров и формы промежуточного мозгового пузыря, в процессе формирования зачатков органов – производных пузыря, характеризуются однотипными механизмами морфогенеза и сопровождаются образование тканевых тандемов, фиксирующих стенку пузыря к эктодерме или карману Ратке. Надо отметить, что построение тканевых тандемов в последующем сыграет важную роль в обеспечении органопексии ствола головного мозга на уровне промежуточного мозгового пузыря. Механика построения зрительных нервов и воронки мозга оказывается принципиально идентичной, что свидетельствует об универсальность формообразовательных процессов в ходе морфогенеза производных промежуточного мозгового пузыря. Подобно тому, как меняется эпителий кармана Ратке и глоточной кишки, перестраивается и эпителий эктодермы в зоне перехода в хрусталиковую плакоду (рис. 45). 71 Рис. 45. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Головной отдел. 1 Зона контакта глазного бокала эктодермы (2). 2 стенки (1) и Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х40. Несомненно, что локальные трансформации эпителия при развитии и ростовых процессах промежуточного мозгового пузыря являются итогом реализации эмбриональной индукции и преобразований компонентов индуктивных систем, в которых в качестве индуктора выступает нейроэктодерма стенки промежуточного пузыря. Рис. 46. Эмбрион человека (14 стадия Карнеги). Межтканевый тандем (1) в зоне контакта зачатка глазного бокала (2) и хрусталиковой плакоды (3). 2 1 3 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х100. 72 Структурная организация межтканевого тандема в системе «эктодерма хрусталиковой плакоды – стенка промежуточного пузыря» (латеральная стенка формирующегося глазного бокала) оказывается аналогичной зоне тандема «стенка кармана Ратке – стенка воронки промежуточного мозга» (рис. 46). III.1.г. Структурная характеристика эмбриона человека на постсомитных стадиях эмбриогенеза (15-23 стадии Карнеги, 33-57 дней после оплодотворения) Начиная с 15 СК, тело зародыша начинает менять форму, выпрямляется, что обусловлено, по всей вероятности, первыми очагами гистогенеза мышечной ткани осевого скелета. Отмеченный феномен является итогом приоритетного формирования разгибателей, что классифицируется как проявление нормального эмбриогенеза. 15 СК характеризуется обнаружением в составе псевдомногорядного эпителия передней, а затем задней стенки КР мерцательных клеток.На апикальной поверхности отдельных эпителиоцитов выявляются органеллы кинетической функции, имеющие классическую форму структурной организации (рис. 47). Выявление мерцательных ресничек подтверждает скоротечную динамику трансформации эпителия КР и одновременно свидетельствует о локализации зоны формирования многорядного мерцательного эпителия, который постепенно мигрирует из КР в выстилку глоточной кишки (пищевод) и инвагинат гортани. В дальнейшем активизируются процессы апоптоза в эпителии производных жаберного аппарата. Мерцательные клетки как наиболее дифференцированные подвергаются апоптозу первыми (рис. 48). Формирование многорядного мерцательного эпителия является одним из критических периодов трансформации стомодеума и кармана Ратке. 73 эпителия глоточной кишки, Рис. 47. Эмбрион человека (15 стадия Карнеги). Карман Ратке. Эпителий задней стенки. Мерцательные реснички (1). Электроннограмма. Ув. 10 000. 1 Рис. 48. Эмбрион человека (15 стадия Карнеги). Многорядный мерцательный эпителий кармана Ратке. 2 1 Эпителий (1), мезенхима (2), апоптоз клеток (3). Электроннограмма.Ув.1300. 3 3 В это время активизируется апоптоз клеток многорядного эпителия (рис. 48) и осуществляется обновление эпителиального пласта за счет появления эпителиоцитов качественно новой генерации. Часть клеток пласта теряет связь с базальной пластинкой и смещается в зоны апоптоза, «зашивая» участки нарушенного пласта. В клетках новой генерации мерцательные реснички не образуются, а сами клетки приобретают уплощенную форму и обеспечивают реализацию вертикальной анизоморфности пласта. 16 стадия Карнеги и последующие стадии развития эмбрионов сопровождаются процессами морфогенеза и дифференцировки тканей эмбриональных зачатков органов. При анализе строения головного отдела 74 зародыша обращает внимание становление центрального органа ротовой полости – языка. Область корня языка, где контактируют отделы каудальных жаберных дуг, в это время выявляется временная анатомо-топографическая структура «скоба» - copula, просвет которой, не прерываясь, продолжается в латеральные небные кармана, отграничивающие структуры вторичного неба от производных мандибулярных отделов первой жаберной дуги, в том числе опорных и мышечных компонентов нижней челюсти (рис. 49) Рис. 49. Эмбрион человека (16 СК), область формирующегося корня языка. 4 Небные карманы (1), зона корня языка (2), вторичное небо (3). 1 2 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу, 10х5. Формообразовательные процессы, обусловленные нарастанием клеточной массы в основе жаберных дуг, увеличением их объема и построением структурных компонентов органов полости рта. Неравномерность миграционных клеточных потоков и пролиферативных свойств клеток приводят к формированию неоднозначных по строению участков жаберных дуг, а также отделов строящихся органов. «Copula» представляет временное образование в зоне корня языка позади foramen caecum и эпителиального тяжа – источника щитоязычного протока. Полость скобы имеет сужение в центральной части и два расширения вентрального (дно) и дорзального (выход в полость рта) отделов. Эпителий скобы является продвижением эпителия спинки языка и медиальных поверхностей фарингеальной жаберной дуги. По своей гистологической структуре эпителий скобы по протяжению является многорядным, анизоморфным кубическим и столбчатым. 75 Рис. 50. Эмбрион человека (16 стадия Карнеги). Преобразования в корне языка. 3 2 Скоба (1), мезенхимная основа жаберных дуг (2), ротовая полость (3). 2 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу, 5х10. Щитоязычный проток, располагаясь на границе тела и корня языка, на 16 СК имеет вид эпителиального тяжа, проникающего по центральной сагиттальной плоскости в глубокие отделы языка и завершающегося булавовидным расширением – источником формирования щитовидной железы (рис. 51). Рис. 51. Эмбрион человека (16 стадия Карнеги). Формообразовательные процессы в области тела и корня языка. 3 2 Щитоязычный проток (1), ротовая полость (2), вторичное небо (3). 1 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу, 5х10. На 17 стадии Карнеги карман Ратке, разрастаясь крыльями латерально, занимает значительные пространства в боковых отделах комплекса органов, формирующих челюстно-лицевую систему. Карман в латеральных крыльях имеет вид уплощенных полостей, прилежащих к ротовой полости и обрастающих по бокам хрящевую основу тела клиновидной кости (рис. 52).Эпителий задней стенки кармана Ратке отличается от эпителия передней стенки, сохраняя поступательное 76 состояние дифференцировки эпителиального пласта по мере его распространения от передней стенки в область дна кармана и затем последующего перемещения по задней стенке. Рис. 52. Эмбрион человека (17 стадия Карнеги). Участок латерального «крыла» кармана Ратке (1), 1 Полость рта (2). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 5х10. 2 А Двух-трехрядный мерцательный эпителий передней стенки характеризуется непрерывной базальной пластинкой, состоит из столбчатых эпителиоцитов и неодинаковой по высоте клеток локализации ядра (рис. 53). Рис. 53. Эмбрион человека (17 стадия Карнеги). Передняя стенка кармана Ратке. 2 Эпителий (1), Мерцательные реснички (2), 1 Мезенхима (3). 3 В апикальной Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х40. части клеток определяются многочисленные микроворсинки, секреторные гранулы не выявляются. Подсчет апикальных и базальных отделов эпителиоцитов свидетельствует о ложномногорядном варианте тканевой организации пласта. В составе эпителия задней стенки содержатся мерцательные, секретирующие и дифференцирующиеся клетки, 77 хотя эпителий сохраняет многорядный принцип тканевой организации. Состояние мезенхимы поддерживается на приблизительно одинаковом уровне по плотности клеточного компонента его состава. 18-20 стадия Карнеги сопровождаются анатомо-топографическими и гистологическими преобразованиями органов головного отдела зародыша. Компоненты жаберного аппарата продолжают процессы формирования опорного скелета и прилежащих производных мезенхимы, построения преддверия полости рта, разделения первичной ротовой полости на дыхательный и пищеварительный отделы, образование небных отростков и их постепенное положению, перемещение сближению из вертикального латеральных к участков горизонтальному нежнечелюстных и верхнечелюстных отростков мандибулярной дуги, образование щечных участков ротовой полости. Осуществляются также процессы перемещения источников формирования гипофиза. Нейрогипофиз продолжает выполнять функцию организатора, смещает эпителий кармана Ратке и обеспечивает деформацию, а затем отшнуровку от крыши стомодеума. Перифокально от эпителиальных зачатков пищеварительного канала и дыхательного тракта осуществляются процессы дифференцировки прилежащей мезенхимы, образуются слоистые сгущения округлых, овальных и уплощенных мезенхимных клеток, начинается оформление оболочек воздухоносных путей и пищевода. Эпителий трахеи и бронхов дифференцируется органотипически и к 21 СК в его составе обнаруживаются наряду с другими формами эпителиоцитов бокаловидные клетки (рис. 54), а в окружающей мезенхиме островки хондрогенеза. Параллельно осуществляется выделение слоя мезенхимных клеток, формирующих мышечную пластинку слизистой оболочки. Надо отметить, что процессы хондрогенеза зачастую опережают миогенез, однако это относится только к тем структурам бронхиального «дерева», где наличие хряща обусловлено генетически. Закладки смешанных экзокринных желез подслизистой основы стенки бронха на стадиях эмбрионального периода не выявляются, что 78 свидетельствует о периодичности в органогенезах железистого аппарата эндокринного и экзокринного характера. Рис. 54. Эмбрион человека (21 стадия Карнеги). Трахея. 4 3 Эпителий (1), бокаловидные клетки (2), хрящевой островок (3), мезенхима (4). 2 1 Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х40 К этому времени уже сформирован зачаток щитовидной железы и гипофиза, а также начинается процесс становления слизистой оболочки сенсорного типа на спинке языка. Рис. 55. Эмбрион человека (21 стадия Карнеги). Легкое. Псевдожелезистая стадия органогенеза. Формирование бронха. 1 Полость бронха (1), хрящевой островок (2). Фиксация 10% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусух. 10х40 2 В стенке бронхиальных трубочек, соответствующих бронхам крупного и среднего калибров хрящевые островки строятся изолированно, при этом мышечная пластинка еще не формируется (рис. 55). 79 На 21 СК первичная ротовая полость значительно уплощена, сформированы мезенхимно-эпителиальные модели верхней и нижней губы, уголки «рта» смещены в латеральные стороны, устье полости рта щелевидной формы. Язык занимает основное пространство ротовой полости (рис. 56). Рис. 56. Эмбрион человека (21 стадия Карнеги). 1 3 Первичная полость рта (1), Небные отростки (2), Язык (3). Фиксация 10-% нейтральным формалином, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 5х10. 2 2 В теле языка определяются участки гистогенеза поперечнополосатой мышечной ткани, шов языка, цуги миобластов и миотубы. В центральной и нижней части языка определяются скопления периферических нервов, мелкие веточки которых распространяются в наружные зоны спинки и занимают расположение среди формирующихся поперечнополосатой мышечной ткани (рис. 57). 80 симпластов Рис. 57. Эмбрион человека 21 стадия Карнеги. Процессы морфогенеза. 2 Нервный ствол в теле языка (1), Мезенхима (2). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х100. 1 Уздечка четко разделяет дно полости рта на симметричные левую и правую половины ротовой полости (рис. 58). Рис. 58. Эмбрион человека 21 стадия Карнеги. 1 3 Дно полости рта (1), горизонтальные ветви нижней челюсти (2), язык (3). Фиксация 10-% нейтральным формалином, Шик-реакция по Мак-Манусу. 10х10. 2 2 Спинка покрыта 2-3хслойным столбчатым эпителием. Начинаются процессы морфогенеза сосочков. Нижняя поверхность выстилается однослойным столбчатым эпителием, который переходит в однослойный плоский, выстилающий дно полости рта. Дорзальная стенка покрыта однослойным эпителием, еѐ мезенхима граничит с хрящевой тканью тела 81 основной кости черепа. Сохраняются боковые отделы «крыльев» кармана Ратке. Участок мезенхимы, разделяющий зону отшнуровки кармана Ратке, преобразуется в хрящевую ткань, а «крылья» кармана Ратке сохраняются в латеральных отделах и обрастают зону формирующегося тела основной кости черепа. Вполне вероятно, что эпителиальная выстилка крыльев кармана Ратке будет принимать участие в построении промежуточной и бугровой частей аденогипофиза (передней доли). Следует отметить, что в зоне расположения «крыльев» эпителий кармана Ратке постепенно теряет контакты с нейроэктодермой. В это же время образуются небные отростки, направленные к боковым поверхностям языка и боковым стенкам ротовой полости. В основе небных отростков находится мезенхима. Хрящевых зачатков не выявляется. Стомодеум сохраняет уплощенную форму. Высота (дорзо-вентральный размер в сагиттальной плоскости) просвета первичной ротовой полости составляет 270±12 мкм, высота просвета вентрального отдела первичного рта (линейный размер между дном полости рта и нижней поверхностью языка) 122±18 мкм, поперечный размер уздечки языка 24,2±1,6 мкм, поперечный размер «кармана» между боковой стенкой стомодеума и небным отростком – 89,5±14,7 мкм. Высота эпителиального пласта неодинаковая в различных участках стомодеума и языка. На спинке языка 38,7±3,2 мкм, на нижней поверхности языка 17,4±1,3 мкм, на дорзальной стенке стомодеума 6,41±0,42 мкм. Сближение формирующихся верхней и нижней губ в области щечного шва сопровождается выраженными ростовыми процессами, высоким уровнем плотности клеток мезенхимной основы и утолщением эпителия, покрывающего зачатки губ. Эктодермальный эпителий при формировании щечного шва утолщается от 22,4±1,1 мкм до 36,8±2,2 мкм на нижней и до 56,3±3,1 на верхней губе. На 21-23 стадии Карнеги горизонтальные и вертикальные ветви нижней челюсти (рис. 59). 82 образуются Рис. 59. Эмбрион человека (22 стадия Карнеги). Головной отдел. Зона щечного шва (1), Уздечка языка (2), Остеогенез в зачатках горизонтальных ветвей нижней челюсти (3). 3 2 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х5. 1 Нижняя челюсть в обеих половинах содержит «меккелев» хрящ, по периферии которого выявляются перекладины грубоволокнистой костной ткани. В центральной части нижней челюсти выявляются участки соприкосновения моделями с горизонтальных характерными провизорного гиалинового тинкториальные свойства слабобазофильное отсутствие представленных показателями хряща. строения групп одиночное хондроцитов, хрящевыми эмбрионального Аваскулярный межклеточного окрашивание), изогенных ветвей, тип вещества трофики, (равномерное расположение клеточная клеток и плотность соответствует таковой для эмбриональных хрящевых зачатков. Перекладины ретикулофиброзной костной ткани перихондральной пластинки имеют строение балок с центральным расположением остеоцитов, замурованных в межклеточное вещество, периферически расположенными остеобластами и немногочисленными остеокластами, прилежащими к формирующимся перекладинам костной ткани. Начинаются процессы становления слизистых оболочек ротовой полости. Эпителий спинки языка подвергается органотипической перестройке, в его составе обнаруживаются почки роста сосочков (рис. 60). 83 Рис. 60. Эмбрион человека (22 стадия Карнеги). Спинка языка. 1 Формирование сосочков (1). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х10. Эпителиальный эмбрионального митотической пласт спинки языка периода многослойный, активностью, непрерывной на конечных характеризуется базальной стадиях высокой пластинкой, не содержит мерцательных клеток. Процесс срастания небных отростков сопровождается разделением стомодеума на ротовую полость и полость носа и его преддверия. В центральной части формирующегося начального отдела дыхательной системы строится носовая перегородка, в боковых участках образуются мезенхимные сгущения – зачатки костной основы носовых ходов (рис. 61). Рис. 61. Эмбрион человека (22 стадия Карнеги). Формирование начального отдела дыхательной системы. 1 2 Формируются Носовые ходы (1), Носовая перегородка (2). Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по Мак-Манусу. 10х5. 1 хоаны, выстланные многорядным мерцательным эпителием, и зачатки сенсорных зон вомероназального органа (рис. 62). 84 Рис. 62. Эмбрион человека (23 стадия Карнеги). 1 Носовой ход (1), Эпителий носового хода (2), Сенсорный отдел вомероназального органа (3). 2 3 Фиксация 10-% нейтральный формалин, ШИК-реакция по МакМанусу. 10х10. III.2. Динамика морфометрических показателей компонентов жаберного аппарата, стомодеума человека и их производных в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза Описательное восприятие морфологических картин эмбриогенеза было бы незавершенным без иллюстративного подтверждения структурных преобразований результатами морфометрии. Интегральная морфометрия, как метод научного анализа подтвердил свою значимость при проведении исследований закономерностей органо- и системогенезов, преобразований развивающегося зародыша на этапах эмбрио- и фетогенеза (Пантелеев С.М, 1994; Стадников А., 1999; Данилов Р.К., 2008; Семченко В.В., 2008; Пантелеев С.М. и др., 2009; Шевлюк Н.Н, Стадников А.А., 2010; Гайворонская М.Г., Гайворонский И.В., Николенко В.Н., 2015). Конкретизация результатов исследований незыблемо остается тем элементом работы, без которого невозможно оценивать наблюдаемые тканево-органные преобразования на этапах онтогенеза. В качестве морфометрических показателей мы использовали средние площади ядер клеток эпителия и мезенхимы, средние площади клеток, количество клеток на 1000 мкм2 (клеточная плотность), высоту эпителиального пласта. Учитывая неодинаковые темы эпигенеза на этапах эмбрионального периода, мы приняли решение провести морфометрию избранных объектов 85 на каждой имеющейся в нашем фактическом материале стадии эмбриогенеза – 12, 13 и 14 стадиях Карнеги. При морфометрии компонентов стомодеума были взяты репрезентативные выборки материала из общего набора зародышей на 12-14 стадиях Карнеги (I группа), 15-18 стадиях (II группа), 19-23 стадия (III группа). Отмеченное объединение в I-III группы позволило более четко проследить эпигенетические преобразования в стенке формирующегося стомодеума и вторичной ротовой полости. III.2.1. Показатели морфометрии покровных клеток и клеток подлежащей мезенхимы жаберных дуг, жаберных карманов и жаберных щелей в сомитном периоде пренатального онтогенеза человека. Преобразования морфометрических показателей в компонентах жаберного аппарата подтверждают значительные эпигенетические процессы на сомитных стадиях эмбриогенеза. В это время осуществляется формирование эмбриональных индуктивных систем преимущественно в зонах контактов жаберных дуг, эпителия энтодермального и эктодермального генезов с мезенхимой и нейроэктодермой. Состояние эпителиального пласта всегда коррелирует с состоянием подлежащей мезенхимы, в частности, построение многослойной выстилки непременно сопровождается нарастанием клеточной плотности в мезенхиме, активизацией ангиогенеза, формированием скелетогенных Трансформация эпителия островков сопровождается в основе жаберных активизацией апоптоза дуг. и нарастанием клеточной плотности, как в эпителии, так и в мезенхиме, что указывает на повышение локальной пролиферативной активности клеток и, возможно, активизацию миграционных процессов, перемещения клеток различных дифферонов в зоны органогенезов. Вместе с тем поддержание уровня клеточной плотности мезенхимы на сомитных и постсомитных стадиях эмбриогенеза позволят говорить о некоторой структурной стабилизации мезенхимной основы формирующихся зачатков и создания 86 условий для перехода провизорной стадии органогенеза компонентов жаберного аппарата и стомодеума в дефинитивную. Таблица 2. Морфометрические показатели клеток эпителия и мезенхимы мандибулярной жаберной дуги, первой жаберной щели и первого жаберного кармана (M±m) на 12 стадии Карнеги. Показатель I жаберная дуга Средние площади клеток 71,67±0,82 эпителия Средние площади ядер 28,3±0,54 клеток эпителия Высота эпителия 16,75±0,27 Количество клеток 22,5±0,63 эпителия на 1000 мкм2, шт. Средние площади клеток 36,52±0,45 мезенхимы Средние площади ядер 14,67±0,19 клеток мезенхимы Количество клеток 27,75±0,92 мезенхимы на 1000 мкм2, шт. I жаберная щель 40,3±0,72 I жаберный карман 42,87±0,99 14,9±0,12 21,5±0,48 6,75±0,23 11,25±0,58 7,65±0,76 17,5±0,14 24,75±0,96 28,35±0,77 13,55±0,77 11,17±0,67 26±0,14 26,75±0,48 Таблица 3. Морфометрические показатели клеток эпителия и мезенхимы мандибулярной жаберной дуги, первой жаберной щели и первого жаберного кармана (M±m) на 13 стадии Карнеги. Показатель I жаберная дуга Средние площади клеток 40,76±0,82* эпителия Средние площади ядер 20,54±0,80 клеток эпителия Высота эпителия 13,54±0,92* Количество клеток 11,2±0,83* эпителия на 1000 мкм2, шт. Средние площади клеток 55,82±0,81* мезенхимы Средние площади ядер 23,86±0,27* клеток мезенхимы Количество клеток 32,4±0,54 мезенхимы на 1000 мкм2, шт. 87 I жаберная щель 40,9±0,57 I жаберный карман 62,38±0,76* 33,56±0,84* 42,76±0,63* 10,68±0,35 10,86±0,74 30,46±0,32* 18,2±0,66* 43,26±0,86 47,8±0,74 25,88±0,19 20,46±0,41 36,2±0,83 24,8±0,49 Таблица 4. Морфометрические показатели клеток эпителия и мезенхимы мандибулярной жаберной дуги, первой жаберной щели и первого жаберного кармана (M±m) на 14 стадии Карнеги. Показатель I жаберная дуга клеток 45,57±0,44* Средние площади эпителия Средние площади ядер клеток эпителия Высота эпителия Количество клеток эпителия на 1000 мкм2, шт. Средние площади клеток мезенхимы Средние площади ядер клеток мезенхимы Количество клеток мезенхимы на 1000 мкм2, шт. I жаберная щель 51,15±0,71 I жаберный карман 34,5±0,46* 23,8±0,27 29,25±0,35 18,15±0,23* 8,5±0,57* 10,3±0,48 9,97±0,42 13,8±0,43 10,45±0,62 21,8±0,20* 36,77±0,28* 45,22±0,74 34,12±0,39* 17,85±0,20* 18,82±0,19 20,67±0,41 17,7±0,58 20,9±0,11 28,9±0,42* III.2.2. Показатели морфометрии клеток эпителия и подлежащей мезенхимы вентральной стенки стомодеума. Таблица 5. Морфометрические показатели эпителия и мезенхимы вентральной стенки стомодеума (M±m) Показатель Средние площади клеток эпителия, мкм2 Средние площади ядер клеток эпителия, мкм2 Высота эпителиального пласта, мкм Количество клеток эпителия на 1000 мкм2, шт. Средние площади клеток мезенхимы, мкм2 Средние площади ядер клеток мезенхимы, мкм2 Количество клеток мезенхимы на 1000 мкм2, шт. Iгруппа 47,8±0,29 II группа 36,92±0,38* III группа 33,94±0,18 25,31±0,86 24,43±0,62 21,12±0,32 12,21±0,34 16,32±0,26 18,46±0,31 17,9±0,23 15,98±0,16 14,96±0,20 29,62±0,49 27,82±0,27 27,9±0,28 26,31±0,84 22,41±0,36 14,36±0,49 12,03±0,61 19,11±0,63 24,73±0,71 88 III.2.3. Показатели морфометрии клеток эпителия и подлежащей мезенхимы дорзальной стенки стомодеума. Таблица 6. Морфометрические показатели эпителия и мезенхимы дорзальной стенки стомодеума (M±m) Показатель Iгруппа II группа III группа Средние площади клеток 27,1±0,21 26,46±0,40 25,9±0,14 2 эпителия, мкм Средние площади ядер клеток 23,19±0,73 20,32±0,42* 20,53±0,14 2 эпителия, мкм Высота эпителиального пласта, 7,82±0,23 11,26±0,31* 16,41±0,44* мкм Количество клеток эпителия на 20,4±0,36 22,7±0,61 21,32±0,45 2 1000 мкм , шт. Средние площади клеток 26,16±0,29 20,19±0,49* 19,25±0,49 2 мезенхимы, мкм Средние площади ядер клеток 23,31±0,73 16,11±0,61* 15,42±0,52 2 мезенхимы, мкм Количество клеток мезенхимы 5,22±0,62 10,21±0,42* 18,6±0,53* 2 на 1000 мкм , шт. Примечание: здесь и далее * - изменение статистически достоверно по сравнению с показателем предыдущей группы (* - p< 0,05) Анализируя результаты морфологических наблюдений, мы пришли к убеждению, что основные формообразовательные процессы морфогенеза зачатков органов головного отдела зародыша человека осуществляются в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза. На стадиях Карнеги реализуются эпигенетические преобразования в теле зародыша, определяющие дальнейшие преобразования органов, производных жаберного аппарата, промежуточного мозгового пузыря и стомодеума тех зачатков, на базе которых свершаются в последующем морфогенезы, итогом которых будут построение провизорных стадий в развитии важных органов, моделирования и проявления механизмов тракции, локальной фиксации участков органов трубчатой формы, механизмов их дихотомии, создания условий для органной дифференцировки зачатков. Преобразования морфометрических показателей в компонентах жаберного аппарата подтверждают значительные эпигенетические процессы на сомитных стадиях эмбриогенеза. 89 В это время осуществляется формирование эмбриональных индуктивных систем преимущественно в зонах контактов жаберных дуг, эпителия энтодермального и эктодермального генезов с мезенхимой и нейроэктодермой. Состояние эпителиального пласта всегда коррелирует с состоянием подлежащей мезенхимы, в частности, построение многослойной выстилки непременно сопровождается нарастанием клеточной плотности в мезенхиме, активизацией ангиогенеза, формированием скелетогенных островков в основе жаберных дуг. Трансформация эпителия сопровождается активизацией апоптоза и нарастанием клеточной плотности, как в эпителии, так и в мезенхиме, что указывает на повышение локальной пролиферативной активности клеток и, возможно, активизацию миграционных процессов, перемещения клеток различных дифферонов в зоны органогенезов. Вместе с тем поддержание уровня клеточной плотности мезенхимы на сомитных и постсомитных стадиях эмбриогенеза позволяет говорить о некоторой структурной стабилизации мезенхимной основы формирующихся зачатков и создания условий для перехода провизорной стадии органогенеза компонентов жаберного аппарата и стомодеума в дефинитивную. 80 70 71,67 Средние площади 2 клеток эпителия, Средние площадимкм клеток 60 50 40,76 45,57 20,54 23,8 40 30 20 28,3 16,75 13,54 10 эпителия,кв.мкм Средние площади ядер Средние площади ядер2 клеток мкм клетокэпителия, эпителия, кв.мкм Высотаэпителиальных эпителия, мкм Высота клеток, мкм 8,5 0 12 СК 13 СК 14 СК Рис. 63. Динамика показателей эпителиальных клеток в I жаберной дуге на 12, 13, 14 стадиях Карнеги. 90 60 55,82 Средние площади клеток площади мезенхимы, Средние клеток 2 мезенхимы, кв.мкм мкм 50 40 36,52 36,77 32,4 30 Средние площади ядер Средние площади ядер клеток мезенхимы, кв.мкм клеток мезенхимы, 27,75 20 мкм2 17,85 23,86 14,67 Количество клеток Плотностьнаклеток мезенхимы 1000 кв.мкм, шт. мезенхимы на 1000 17,7 10 мкм2, шт. 0 12 СК 13 СК 14 СК Рис. 64. Динамика показателей мезенхимных клеток в I жаберной дуге на 12, 13, 14 стадиях Карнеги. Эмбриональный период завершается формированием зачатков эндокринных желез и сенсорных отделов специфических анализаторов. Слизистые оболочки выстилающего и жевательного типов, а также экзокринные железы передних отделов пищеварительной и дыхательной систем оформляются в постэмбриональном периоде пренатального онтогенеза, что будет предметом наших дальнейших исследований. ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ Обсуждение результатов собственных исследований мы предпочли сочетать со сведениями фундаментальной эмбриологии, привлечь в качестве аргументов в дискуссии понятия и категории в виде принципов, феноменов, механизмов формообразовательных процессов с привлечением основополагающих источников научной литературы, без которых вряд ли возможен логичный итог оценки наблюдаемых морфологических картин (Северцов А.Н., 1949; Шмальгаузен И.И., 1969, 1982; Базитов А.А., 1979, 1982; Судаков К.В., 1980; Тельцов Л.П., Шишанов И.Р., 2005; Шевлюк Н.Н., Стадников А.А., 2014). Исследование процессов развития эмбриональных зачатков ряда органов головного отдела зародыша человека мы сочетали не только с 91 описанием наблюдаемых явлений, но также с попыткой дать научнотеоретическое обоснование характеристик эпигенеза, сопровождающих этапы становления компонентов изученных органов и в первую очередь эпителиального покрова и мезенхимной основы (Борисов И.Н., Дунаев П.В., Бажанов А.Н., 1986;Городилов Ю.Н., 2003; Богданов А.В., Пантелеев С.М., Шилин К.О., 2010; Брусиловский А.И. и др., 2011; Yu W.Y. et al., 2005; GilbertS.F., 2006). Аналитическое осмысление полученных результатов позволило прийти к выводу о том, что природа «экономно» привлекает варианты морфогенезов: миграционные клеточные перемещения, построение зачатков органов, разновидности механизмов трансформации тканевых субстратов. Поэтому в итоге, казалось бы, неравнозначные по генезу органы имеют весьма близкие механизмы морфогенеза (Студеникина Т.Н., Слука Б.А., 2007; Белоусов Л.В., 2009; Соловьев Г.С. и др., 2011, 2014а; Королев В.А., Потоцкая О.Ю., 2015; MullerF., O‟RaillyR., 2003). Последнее свидетельствует о том, что на стадиях эмбриогенеза, в том числе и эмбриогенеза человека, устанавливаются регуляторные механизмы за счет продукции факторов локального и дистантного характера действий (Борсуков А.Н. и др., 2013; Abe K., Saito H., 2001; Vicze E. et al., 2001; Carev D. et al., 2006; Li Y. et al., 2006; Bishop B. Et al., 2015; Sanchez-Arronez L. et al., 2015; Song Y. et al., 2015). Нередко при анализе показателей эпигенеза выявляются механизмы формирования структурно-функциональных единиц органов и даже этапов развития целого организма, характерные для развития беспозвоночных хордовых или развития индивида в пренатальном онтогенезе, в том числе и при развитии эмбриона человека. Подобная ситуация соответствует феномену рекапитуляции, когда известный механизм «инвагинация» наблюдается не только в процессе гаструляции низших хордовых, но и в ходе органогенезов при развитии человека. Например, развитие гипофиза, когда речь идет о формировании инвагината – кармане Ратке, становление стенки сердца, когда формируются складки эндокарда, формирование границ долей и сегментов 92 легкого (инвагинаты плевры ложатся в основу структур, разграничивающих легкое на крупные участки) (Новиков В.Д., Правоторов Г.В., 2003; Соловьев Г.С. и др., 2011; Пантелеев С.М. и др., 2014). Процессы морфогенеза на эмбриональных стадиях пренатального периода сопровождаются постепенной трансформацией биологического субстрата эмбрионального зачатка в тканево- и тканевотипические структуры. Подобные явления прослеживаются на стадиях васкулогенеза и реализации тканевых и органных детерминаций при развитии производных жаберного аппарата стомодеума и на стадиях регенерации поврежденных органов (Гиновкер А.Г., Соловьев Г.С., 1972; Стадников А.А., Шевлюк Н.Н., 2006; Янина Д.В., 2012; Иванова Н.В., 2015). Взяв за основу интерпретации результатов исследования теории филэмбриогенеза А.Н. Северцова (1949), мы смогли провести «линию» эволюционирования эпителиального покрова отделов головной кишки в сравнении со стадиями эмбриогенеза и выявить этапы трансформации эпителия, выстилающего полые органы переднего отдела пищеварительного канала. Наши сведения подтверждают мнение ряда исследователей и убеждают лояльности проведенного обсуждения (Кнорре А.Г., Михайлов В.П., 1961; Семченко Ю.П., 1967; Борисов И.Н., Дунаев П.В., Бажанов А.Н., 1986; Сапранова Е.А., 2004; Соловьев Г.С., Янин В.Л., Бажанов А.Н. и др., 2010; Барсуков А.Н., Шаповалова Е.Ю., Юнси Г.А. и др., 2011; Choe C.P., Crump J.G., 2015). Сегодня ни одно более менее значимое исследование эволюционирования эпителия передней кишки не может обойти вниманием фундаментальный труд А.Н. Бажанова (1978), в котором проведен анализ развития и становления гистологических свойств и особенностей пищеводного эпителия, установлены закономерности его эмбрионального гистогенеза у позвоночных животных и человека, дана структурная и функциональная характеристика дефинитивного покрова. В работах А.Н. Бажанова с соавторами параллельно 93 анализу эволюционирования эпителиального покрова переднего отдела пищеварительного канала дыхательной системы дискутируется сугубо теоретическое положение об интерференции детерминаций (Хлыстова З.С., 1971; Борисов И.Н., Дунаев П.В., Бажанов А.Н., 1986; Соловьев Г.С., Янин В.Л., Бажанов А.Н., 2010), в которых дается разъяснение изменению структуры эпителия органов, развившихся из головной кишки в условиях патологии. Анализируя закономерности и особенности процесса морфогенеза у зародыша человека, ученые Тюменской морфологической школы пришли к убеждению, что биологическое понятие детерминаций и возможность их эстафетного перемещения в более поздние стадии развития организма следует расценивать как одно из закрепленных проявлений эпигенеза. При изучении механизмов развития органов мочевыделительной системы был выявлен необычный феномен – индуктивный механизм сегментации материала промежуточной мезодермы в зачатке окончательной почки (Соловьев Г.С., Янин В.Л., Бажанов А.Н., 2010). Оказалось, что нефроногенез определяется хроновектором сегментации промежуточной мезодермы, поэтому число сегментов, вовлеченных в мезонефроногенез, и число локусов метанефронов является результатом интерференции органотипической дифференцировки компонентов промежуточной мезодермы. Таким образом, механизм детерминации перемещается на уровень биологического субстрата иной категории. Формирование межтканевых тандемов и их дальнейшее перемещение в ходе ростовых процессов промежуточного мозгового пузыря является реализацией еще одного важного механизма органогенеза – эмбриональной индукции. Феномен эмбриональной индукции, описанный применительно к эмбриогенезу анамний (Саксон Л., Тойвонен С., 1963), сохраняется и при развитии одно- и двупроходных амниотов (Смышляева Р.К., 2006; Носова Н.П., 2010; Шилин К.О., 2010; Агафонова Н.А., 2011; Молокова С.А., 2011). Особенно демонстративным участие отмеченного механизма в ранних органогенезах было показано при развитии органов мочеобразования (Янин 94 В.Л. и др., 2000; Соловьев Г.С. и др., 2005, 2011; Вихарева Л.В. и др., 2006; Вихарева Л.В., 2006). Зона контактов эмбриональных моделей формирования органов и систем в конечном итоге оказывалась локусом формообразовательных процессов, трансформаций исходного субстрата в иной тип ткани или иной вид эмбрионального зачатка (Пантелеев С.М. и др., 2006; Пантелеев С.М., Янин В.Л., Соловьев Г.С., 2008; Янин В.Л., Соловьева О.Г., Истомина О.Ф., 2013). В постановке задач нашего исследования определенное место было выделено осевому органу – хорде, внимание которому обычно уделяется с позиции становления осевого скелета и опорного аппарата туловищного отдела развивающегося зародыша (Хаджиолов А.И., 1973; Соловьев Г.С. и др., 2004; Фалин Л.И., 2006). Внимание к хорде в нашей работе связано с определяющим участием этого осевого органа в локализации построения стомодеального кармана Ратке – источника аденогипофиза. Анализ гистологических препаратов позволил выявить роль хорды в процессах органогенеза в головном отделе эмбриона человека. Как осевой орган хорда значима в туловищном отделе, имея структурную организацию, позволяющую выполнять опорную функцию. Однако, хорда, как морфологический объект, перестраивается в головном отделе зародыша, где спинной мозг переходит в головной мозг. Разрыхление оболочки, расхождение («распыление») клеточной основы в окружающую мезенхиму преобразует орган в такой вид, когда выполнение опорной функции становится невозможным, и мезенхима в зоне ствола головного мозга лишается опорного организатора. Анализируя значение хорды в процессах морфогенеза, можно предположить, что в зоне прохождения нервной трубки, а затем и спинного мозга, хорда анатомического является контакта препятствием между для эпителием формирования туловищной участков кишки и нейроэктодермой нервной трубки. Последняя предотвращает образование изгибов при кранио-дистальных ростовых процессах волнах нейруляции и закрытие нейропоров. Роль структур, обеспечивающих органопексию 95 развивающегося спинного мозга, по всей вероятности, берут на себя корешки, спинальные ганглии и смешанные нервы. Отчасти опорную функцию в теле эмбриона человека выполняют два симметричных канала – Вольфовы протоки, производные третьего зародышевого листка (как и сама хорда), которые по характеру топики и участию в органогенезах могут классифицироваться как осевые органы нового поколения (Соловьев Г.С., Янин В.Л., Зайцев В.Б. и др., 2005). Стремительные ростовые процессы мозговых пузырей, формирование локусов адгезии и эмбриональной индукции в участках стенки промежуточного мозгового пузыря на фоне «исчезновения» выраженного препятствия, которое определялось опорным осевым органом, стало той основой, которая позволила погружение формирующегося кармана Ратке в крышу стомодеума. Одновременно отсутствие опорного органа создало условия для изменения топографии структур головного отдела зародыша и возможность его приближения к телу эмбриона. Зародыш приобретает Собразную форму. Следует также отметить, что «изолирующая» функция хорды, по всей вероятности, не позволила на этапах эволюции реализовать спинному мозгу дополнительные органогенетические потенции, подобно стволовой части мозга, и выступать в качестве источника иных производных нервной трубки. Например, таких как производные стволовой части мозга: орган зрения, гипофиз, эпифиз, сенсорная зона обонятельного анализатора. Мы не исключаем, что формирование «region olphactoria» реализуется с участием тракционного механизма, аналогично развитию компонентов органа зрения (глазной бокал, зрительный нерв) и гипофиза. Изучение структуры и топографии хорды свидетельствует о том, что данный орган может быть отнесен к категории провизорных, так как «расходуется» по мере эмбриогенеза на иные структуры зародыша и в своей основе содержит мегалотипические хордоидные клетки. С теоретических позиций необходимо отметить, что первичный инвагианат – карман Ратке, рассматривается в качестве провизорной стадии 96 органогенеза аденогипофиза (Богданов А.В., 2005) и классифицируется как провизорная структура, на примере которой моделируется дефинитивная стадия развития эпителиального компонента гипофиза. Дефинитивный органогенез аденогипофиза сопровождается построением «дочерних» эпителиальных инвагинатов, которые в последствие ложатся в основу эпителиальных тяжей передней доли гипофиза. Что касается механизма инвагинации на дефинитивной стадии, можно отметить, что этот процесс освещен с морфологических позиций без расшифровки этапа инициации. Не исключено, что в этом процессе заинтересована органотипическая детерминация (Дунаев П.В., 1998). «Дочерние» инвагинаты одновременно демонстрируют способность образовавшихся органотипических структур к построению подобных структур морфологического субстрата – феномен фракталов (Кроновер Р.М., 2000; Соловьев Г.С., Янин В.Л., Пантелеев С.М. и др., 2012). Классическое представление теории фракталов на стадиях эмбриогенеза человека можно наблюдать также на примере формирования органов смешанного генеза производных промежуточной мезо- и метанефральной мезодермы – первичной и окончательной почек (Янин В.Л. и др., 2000; Пантелеев С.М. и др., 2006). Эпителиальный пласт постепенно меняет свой клеточный состав, в нем определяются секретирующие, мерцательные и дифференцирующиеся клетки. Во вторичных инвагинатах также совершаются процессы дифференцировки эпителиоцитов, с той лишь разницей, что мерцательные клетки определяются в единичном числе, при чем, как правило, в зоне устьев инвагината. Наши наблюдения позволили прийти к убеждению, что эмбриональный период можно считать тем хроноотрезком пренатального онтогенеза, в котором сочетаются разнообразные механизмы морфогенезов, при этом одновременно могут реализоваться как перспективные (провизорные), так и анцестральные (уровень рекапитуляции) механизмы. Морфогенезы в головном отделе зародыша в любом случае сопровождаются миграционными клеточными процессами, формированием полидифферонных 97 тканевых структур (Агафонова Н.А. и др., 2011;) и необычных участков зачатков органов типа плакод (Seppala M., Onyekwelu O. et al., 2006; Abitua P.B., Gainous T.B., Kaczmarczyk A.N., 2015; Schlosser G., 2015; Song Y., Zhu Q., Li J. et al., 2015) кластеров клеток отдельных дифферонов, моделирование лабильных индуктивных систем (Couly G.F., Coltey P.M., Le Douarin N.M., 1992; Sariola H., 2002; Przystanska A., Bruska M., Wozniak W., 2007; Costantini F., Kopan R., 2010; Euming C., Yosipiv I.B., 2012; Khonsari R.H., Seppala M., Pradel J.G., 2013) или органных систем (Sperber G.H., 1992; Yoon H., Chungi S., Seol B.Y. et al., 2000; Westphal H., 2002). Еще один важный механизм гистогенеза эпителиальной выстилки жаберного аппарата глоточной кишки и стомодеума – апоптоз, также играет весьма значительную роль в эмбриогенезах головного отдела эмбриона человека. Внимательное изучение научной литературы убедило нас во мнении, что именно в период бурных процессов эмбриональных органогенезов апоптоз играет ведущую роль. Следует отметить, что в анализе описательной части смены эпителиального покрова пищевода и дыхательной системы в эволюции хордовых авторами (Бажанов А.Н., 1978; Хлыстова З.С., 1971), феномен апоптоза не упоминается. Впрочем, в то время апоптоз как механизм гибели клеток только выходил на арену научных представлений. Как сегодня мы еще редко находим ссылки на энтоз. Обнаружив апоптотически перестроившиеся клетки в эпителии глоточной кишки жаберных дуг и кармана Ратке, мы обратились к источникам литературы, в которых феномен апоптоза диагносцировался на основании динамики специфических белков, в частности белка p53 (Дубиков А.И., 2010а,б; Leclercq N.R., Turlin B., Bansard J.Y. et al., 2000; Sarkar C., Karak A.K., Nath N. et al., 2005; Schuler M., Green D.R., 2005; Facoetti B., Ranza E., Nano R., 2008; Saifudeen Z., Dipp P., Stefkova J. et al., 2009). Сравнение топики клеток, выявляемых при проведении иммуногистохимических реакций и анализе микрофото и электроннограмм, позволяет охарактеризовать использованные нами методы обработки 98 материала вполне объективными и не вызывает сомнения в правильности выбранных методических приемов. Для морфолога убедительные иллюстрации гистологического препарата, окрашенного ШИК-методом, и параллельная визуализация апоптотических эпителиоцитов на электроннограммах все таки более приемлема, чем однообразная цветная гамма иммуногистохимических препаратов. К тому же следует отметить, что морфологические выявление является более чувствительным способом выявления апоптозных телец и апоптотически измененных клеток, так как сохраняются до момента развития воспаления по истечении 1,5-2 часов. Базальная пластинка эпителия сформирована, ШИК-позитивна и отделяется от подлежащей мезенхимы хорошо выраженной прослойкой аморфного вещества, что, с одной стороны, может свидетельствовать о «свободном» - «плавающем» состоянии эпидермального пласта, а значит отсутствии коллагена VII типа, обеспечивающего структуры якорных фибрилл, а, с другой стороны, о продолжающейся органотипической дифференцировке покровного эпителия мандибулярной дуги. «Плавающее» состояние эпителиального пласта, по всей вероятности, может оцениваться как одна из критических стадий в эпителизации подлежащей ткани при репаративной регенерации эпидермиса после химических и термических ожогов кожи – грануляционной, а затем рыхлой соединительной ткани раневого дефекта и базальной мембраны эпителия (Миллер Л.Г., 2004; Маркелова П.П., 2014; Иванова Н.В., 2015). Этот процесс вполне уместно сравнить с преобразованиями эпителиального пласта и кожной основы мезенхимного генеза. Высота эпителиального пласта первой жаберной щели 6,75±0,23 мкм и первого жаберного кармана 7,65±0,76 достоверно преобразуется к 13 стадии Карнеги (соответственно 10,68±0,35* и 30,46±2,33*). Высота эпителиального пласта вентральной и дорзальной стенок стомодеума у эмбрионов I-II-III групп также подтверждает динамику гистогенеза (7,82±0,23 – 11,26±0,31* - 16,41±0,44* сведения об эпителии дорзальной стенки и 12,21±0,34 – 16,32±0,26* - 18,46±0,31 сведения об 99 эпителии вентральной стенки). Плотность клеток мезенхимы в основе жаберных дуг позволяет не только проследить становление первой зародышевой ткани, но и процессы органогенеза в эмбриональных зачатках. «Уплотнение» клеток в отдельных зонах мезенхимной основы жаберных дуг демонстрирует становление опорных и опорно-трофических тканей, а также васкулогенез, сопровождающий органотипические перестройки в жаберных дугах. Развитие стомодеума сопровождается динамикой морфометрических показателей мезенхимы. Так, количество клеток на 100 мкм2 в мезенхимной основе вентральной стенки составляло 12,03±0,61 – 19,11±0,63* - 24,73±0,71* и 5,22±0,62 – 10,21±0,42* - 18,6±0,53* в дорзальной стенки демонстрирует неравнозначность ростовых и органотипических проявлений в различных участках формирующегося стомодеума. Предпочтение отдано активности органогенеза в дорзальной стенке, что соответствует закономерностям хроновектора процессов формирования верхней и нижней стенок ротовой полости. Более высокая плотность клеток мезенхимы вентральной стенки – свидетельство «стартового» состояния зачатка и его готовности к вступлению в фазу активного органогенеза. Информативным инградиентом оказался показатель «плотности» эпителиального пласта стенок стомодеума. Если эпителий вентральной стенки имел показатели в I – II – III группах эмбрионов 17,9±0,23 – 15,98±0,16 – 14,96±0,20, то эпителий дорзальной стенки характеризовался иными показателями 20,4±0,36 – 22,7±0,61 – 21,32±0,45. Последнее означает, что эпителиальный пласт стенок стомодеума, несмотря на различие в типах тканевого строения, поддерживал условно стабильные показатели, что, по всей вероятности, является необходимым условием для сохранения витальности структур и органогенетических компетенций. Динамика показателей эпителиальных клеток в первой жаберной дуге на 12-14 стадиях Карнеги позволило констатировать значительные преобразования, которые дополняют комплекс сведений о «поведении» клеток покровного слоя жаберного аппарата. Отсутствие базальной 100 пластинки в основе жаберной перепонки и еѐ постепенное становление в формирующейся выстилке карманов и жаберных щелей сопровождается значительными структурными преобразованиями эпителиоцитов выстилающего пласта. Мегалотипическое состояние клеток на 12 стадии Карнеги и значительное снижение показателей площади эпителиальных клеток на 13 и 14 стадиях может быть расценено как постепенный процесс трансформации эмбрионального зачатка в формирующиеся органные структуры. Феномен мегалии, сопровождающий многие провизорные органогенезы (Носова Н.П., 2010; Соловьев Г.С. и др., 2011; Агафонова Н.А., 2011; Маргарян А.В. и др., 2013, 2014), по всей вероятности, может реализоваться и в процессе развития и преобразования жаберного аппарата эмбриона человека. Выявление мегалотипических клеток в мезенхимной основе жаберных дуг на 13 стадии Карнеги подтверждает высказанное предположение. Плотность расположения и полиморфность клеток подлежащей мезенхимы, а также наличие фигур митоза в клетках мезенхимы показывают активное состояние формирования клеточной основы эмбрионального зачатка. Выявление кровеносных сосудов не только магистрального, но и микроциркуляторного уровня, подтверждает формирование необходимых структурных компонентов, обеспечивающих ростовые процессы в жаберных дугах. Длительное время дискутируется вопрос о природе механизма формирования многослойной эпителиальной выстилки пищевода. Превалирующее значение в этих научных спорах отводится теории меторизиса В.М. Шимкевича (1908): «Если какой-нибудь орган, - писал В.М. Шимкевич, - возникает из двух зачатков, различных по своему происхождению, нередко принадлежащих к различным эмбриональным пласта, то граница, разделяющая эти два зачатка, может вследствие преобладания одного зачатка и убыли другого переноситься в том или другом направлении. Мыслимо, что, в конце концов, один зачаток 101 совершенно вытеснит другой, и орган смешанного происхождения станет однородным. Подобное перемещение границы….я назвал меторизисом..» (цитировано по А.Г. Кнорре, 1971 г., С.77.). Квинтэссенция феномена меторизиса – «направленное перемещение» проявляется при наблюдениях за динамикой разрастания многорядного эпителия и его «оккупации» полости глоточной кишки и еѐ производных. Инициирующим моментом трансформации любых тканей и формирования зачатков органов обычно выступает контакт различных эмбриональных структур. В частности, в головном отделе зародыша такими структурами могут быть жаберные дуги, нейроэктодерма мозговых пузырей, новообразованные органы, в построении которых принимает участие уже названные морфологические структуры. При изучении эпителиальной выстилки глоточной кишки эмбриона человека мы обратили внимание на то, что первичным локусом многорядного эпителия является стомодеальный карман Ратке, занимающий значительную площадь вследствие длительного продвижения в процессе роста промежуточного мозгового пузыря. Нейроэктодерма промежуточного мозгового пузыря обладает способностью формировать участки прочного анатомического контакта с эпителием стомодеальной бухты и эктодермой зоны хрусталиковых плакод. Сохраняется конденсация клеток над эктодермой стомодеума, что, по всей вероятности, является итогом реализации Hh (Hedgehod) – сигнального пути при перестройке нервного гребня. В настоящее время многие результаты клеточных взаимодействий, реализации роли регуляторных факторов локального и дистантного характера объясняются с позиций биологических потенций клеток их ответных адаптивных возможностей, которые детерминированы в самой клетке. Сигнальные пути гистогенезов, эмбриональных формообразовательных процессов в первую очередь обеспечиваются готовностью структурных компонентов клетки на уровне «пограничных зон»: рецепторное поле плазмалеммы, рецепторный комплекс цитозоля, 102 рецепторные компоненты ядра к вовлечению в систему сложных коопераций, обеспечивающих практически все обменные, а точнее молекулярные преобразования, выпадение которых или, напротив, активизация отдельных звеньев контролируемого организмом состояния обеспечивают этапность биохимического и функционального проявления клеточной биологии (Белоусов Л.В., 2009; Геренг Е.А., 2012; Фалер Д., Шилдс Д., 2014; Choe C.P., Crump J.G., 2015). Известно, что матричная РНК кодирует две функционально отличающиеся группы белков: секреторные и интегральные, которые связываются с плазмалеммой, и белковые комплексы цитозоля, которые остаются в клетке, не прикрепляясь к мембранам. Отмеченная группа белков обладает адресными сигналами, которые распознаются докирующим белком (“to dock” – состыковать), в результате формируется система, участвующая в процессах дифференцировки и эргонтической специализации клеток (Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л., 2003; Фаллер Д., Шилдс Д., 2014). Экскурс в молекулярную биологию в данном случае необходим для понимания «поведения» клеток в механизмах гисто- и органогенезов. Только активное состояние внутриклеточной системы инициации синтеза и транспортных внутри- и межклеточных систем может быть условием для трансформации клетки и еѐ последующего участия в кооперациях. Поэтому, пользуясь источниками литературы, всегда можно отыскать возможное объяснение наблюдаемым картинам цито- и морфогенеза (Ярыгин К.Н. и др., 2015; Геренг Е.А. и др., 2014). Большое внимание при изучении морфогенезов тканевого и органного уровней в настоящее время уделяется цитокинам, формирующим целые классы регуляторных молекул. «Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы…. Этот класс регуляторных молекул создан природой в ходе миллионов лет эволюции» (Кетлинский С.А., 103 Симбирцев А.С., 2008 – цит. с. 5). Неслучайно поэтому классические морфологи, онкологи и исследователи нередко привлекают сведения о динамике цитокинового аппарата клеток с целью объяснения морфологических картин цитокинетики и цитодифференцировки (Xue Q.Y. et al., 2002; Leclercg N.R., 2000; Park J.Y. et al., 2014; Jun N.Z. et al., 2005; Ackerman J. et al., 1999; Баландина И.А., Сопегина Ф.З., Еремченко Н.В. и др., 2014; Шульженко Л.В., 2014; LiY., 2006; Vincze E. etal., 2001). Одним из примеров подобного анализа может послужить трансформация эпителиального пласта эпителия стомодеума и кармана Ратке на этапах развития эмбриона человека. Научная литература к настоящему времени характеризуется противоречивыми воззрениями о происхождении, развитии и возрастных преобразования компонентов слизистых оболочек головной кишки (Бажанов А.Н., 1977, 1978; Пэттен Б.М., 1959; LitingtungY., LeiL., WestphalH.Etal., 1998). Ряд авторов относят эпителий головной кишки к производным эктодермы (Михайлов В.П., 1976; Заварзин А.А., 1985; Кнорре А.Г., Бажанов А.Н., 1978, 1974; Борисов И.Н. и др., 1986) По мнению сторонников теории меторизиса эпителий головной кишки меняет свою структуру путем своеобразной «эпиболии» - нарастания многослойного эпителия эктодермы и в следствие этого передвижение однослойной энтодермальной выстилки каудально (Кнорре А.Г., Михайлов В.П., 1961; Базитов А.А., 1979; Кнорре А.Г., 1967; Королев В.А., Потоцкая О.Ю., 2015). Существуют также мнения о прехордальном генезе пищеводного эпителия (Хлопин Н.Г., 1946; Кнорре А.Г., 1961, 1967, 1974; MullerF., 2003а). Сегодня невозможно представить ответную реакцию клетки на действие какого-либо агента без понятия «сигнального фактора», «сигнального рецептора» и последующей цепочки внутриклеточного каскада, итогом которого будет реализация одного из основных постулатов морфологии «Функция без структуры немыслима» (AbeK.SaitoH., 2001; BohnsackB.L., 2001; ChaiO.H., SongC.H., ParkS.K. etal., 2013; ChoeC.P., GrunepJ.Q., 2015). 104 Исследователи «биологического поля» в свое время констатировали значимость контактного взаимодействия тканей различного генеза для достижения оптимальных условий в развивающемся и сформированном органе, способном к выполнению определенной, часто жизненно важной функции. Одним из таких примеров может служить гипотеза А.Г. Гурвича о митотическом излучении (Михайлов В.П., Кнорре А.Г., 1976; Шевлюк Н.Н., Стадников А.А., 2014). Влияние факторов дифференцировки продемонстрировано на примере изучения развития и функционального состояния различных органов: окончательной почки (EsquelaA.F.. LeeS.J., 2003; EumingE., YosypivI.B., 2012; Пантелеев С.М., 2006; KitamotoY., TokunagaH., TomitaK., 2014), структур челюстно-лицевого аппарата (KhoneariR.H., SeppalaM., PradelA.Etal., 2013; Y. Litingtung, L. Lei, H. Westphal, C. Chiang, 1998; MinaM., 2001), аденогипофиза (KondohH., IshikawaH., H. Yodaetal., 2000; ScullyK.M., RosenpheldM.J., 2002; M. Treier, S. O'Connell, A. Gleibermanetal., 2001; S.E. Wahl, A.E. Kennedy, B.H. Wyattetal., 2015). В настоящее время довольно успешно прорабатывается «судьба» канонического сигнального пути Wnt. Этот термин происходит от комбинации Wg („‟wingless‟‟ – «безкрылый») и Int (ген позвоночных, близкий по структуре и функции гену дрозофилы). Сигнальный путь Wnt, оказывается, во многом зависим, и реализуется через E-кадгерин (Засадкевич Ю.М., Сазонов С.В., 2014), который фиксируется на уровне плазмалеммы эпителиальной клетки по типу юкстакринного агента. Последующее движение Е-кадгерина связано с активизацией плазмалеммы эпителиальной клетки и в последующем проникновении этого агента в цитоплазму с образованием внутриклеточного домена, участвующего в запуске каскада сигнальных путей в клетке. Е-кадгерин как фактор, выполняющий функцию локального регулятора, оказывается в центре событий, обеспечивающих «слипание» клеток или, напротив, их разделение и возможность инфильтративного роста при формировании очага онкогенеза. Согласно 105 сведениям литературы Е-кадгерин экспрессируется уже в раннем эмбриогенезе на стадии двух бластомеров, а затем повторяется на основных стадиях эмбрионального развития, в том числе на стадии бластулы, гаструляции и таким образом берет на себя функцию одного из регуляторов миграционных клеточных процессов (HalbleibJ.M., NelsonW.J., 2006). Адгезионные контакты, которые являются характерной особенностью эпителиальных тканей, формируются в виде мелких точечных соединений или поясков, расположенных в апикальной части клеток – зоне прилипания (BrzozowskaA., SodolskiT., DumaD., 2012; NiessenC.M., GottardiC.J., 2008; ParedesJ., FigueriedoJ., AlbergariaA. etal., 2012; Pecina-SlausN., 2003). Адгезия, в формировании которой принимает участие Е-кадгерин, является процессом динамическим, непостоянным и в ходе регуляторных преобразований может принимать участие в нескольких сигнальных путях (PriyaR., YapA.S., GomezG.A., 2013; SinghaiR., PatilV.W., JaiswalS.R. etal., 2011). Механизм участия Е-кадгерина в реализации возможных проявлений биологических потенций эпителиальных клеток является канонически сигнальный путь Wnt. Указанный путь обеспечивает транскрипцию генов, которые отвечают за проявления клеточного роста и дифференцировки (ShimamuraK., HiranoS., McMahonA.P. etal., 1994). Складывается ситуация, когда на «поля» клеточных взаимодействий мигрирует неизвестный доселе участник, механизм работы которого до сих пор не ясен. Необычным является также мнение исследователей, изучивших функцию Е-кадгерина, о возможном участии этого фактора в ранних межтканевых регуляторных процессах, итогом которых может быть трансформация клеток мезенхимальных дифферонов и клеток взаимоперемещениях дифферонов эпителия и построении различного необычных генеза во морфологических комплексах, основа которых может лежать в расшифровке онкогенеза (Киясов А.П., Гумерова А.А. и Титова М.А., 2006;DeVriesW.N., EvsikovA.V., HaacB.E. etal., 2004; J. Barasch, J. Yang, C.B. Ware, 1999; C.T. Ong, Y.T. Khoo, E.K. Tan, A., 2007; K.M. Schmidt-Ott, D. Lan, B.J. Hirsh, 2006). Понятие об 106 эпителиально-мезенхимном переходе «ЭМП» было предложено E. Hay в 1980 году. Оказалось, что данный процесс является контролируемым со стороны организма, и в этом контроле принимает участие Е-кадгерин, обеспечивая центральный механизм раннего эмбрионального морфогенеза (ReynoldsA.B., Roczniak-FergussonA., 2004). Сегодня уже неудивительно, что кадгерин, по всей вероятности, является одним из ведущих «игроков» в обеспечении энтоза – клеточного каннибализма, характерного для формирования очагов онкогенеза (Засадкевич М.Ю., Сазонов С.В., 2014). Не завершена дискуссия о генезе и значимости прехордальной пластинки в процессах органогенеза головного отдела зародыша млекопитающих и человека. При обсуждении участия прехордальной пластинки в органогенезах головного отдела до сих пор нет установившихся аксиом относительно происхождения и генеративной функции этой структуры. Известные воззрения относительно региона передней висцеральной энтодермы, которая формируется в ходе гаструляции раньше нервной пластинки, по всей вероятности и стало тем «камнем преткновения», вокруг которого до сих пор идет спор в научной литературе и закулисных обсуждениях эмбриологов. Прехордальная пластинка является стабильным образованием с фиксированным положением и поэтому, естественно, «обязана» участвовать в развитии некоторых структур головного отдела зародыша. Неопределенность локализации прехордальной пластинки, скорее всего, и явилось той основой, которая «потянула» за собой различные обсуждения о судьбе производных этого участка головного отдела зародыша. Зародышевые листки, участвующие в образовании прехордальной пластинки, до сих пор обсуждаются. Мало того, судьба прехордальной пластинки неоднократно перекраивалась и подвергалась многочисленным сомнениям, поскольку сам термин «прехордальной пластинки» до сих пор не нашел отражения в номенклатурной гистологической литературе. Исследуя процессы становления жаберного аппарата, ряд авторов пришли к выводу, что прехордальная пластинка это участок эпителия глоточной кишки, 107 расположенный перед завершающим отделом хорды – осевого органа. С другой стороны, прехордальная пластинка оказывается комплексом производным эпителия и подлежащей мезенхимы, расположенным в зоне построения стомодеума – первичного рта и стомодеального кармана Ратке. Возможность участия прехордальной пластинки в органогенезах несомненна, но отсутствие ясного представления структурной организации этого отдела головной кишки накладывает значительный отпечаток на то представление, которое должно быть сформировано в соответствии с «априори» источника развития и последующих преобразований этой структуры. В.А. Королев и П.Ю. Потоцкая (2015) утверждают, что на 23 сутки эмбриогенеза человека, что соответствует 8 стадии по классификации Стритера, выявляется группа мезенхимных клеток, расположенных под нервным желобком, обозначенная как «prechordalplate» (Королев В.А., Потоцкая П.Ю., 2015). Объективным критерием обозначения этой пластинки, по мнению авторов, является только большая «плотность» расположения клеток и размытость границ между мезенхимой и энтодермой. Понятно, что подобное объяснение не может быть принято официальной морфометрических, морфологической наукой, иммуногистохимических и ибо никаких тем более электронномикроскопических исследований, подтверждающих данный тезис, не приводится. Даже если таковые есть, то авторам указанного сообщения они или неизвестны, или авторы умалчивают о тех выводах и результатах, которые получены другими исследователями. Более того, на стадии 9 по Карнеги прехордальная пластинка якобы уже не выявляется, что свидетельствует о непостоянном, нестабильном, транзиторном характере еѐ объективности. Сомнительным при обсуждении места прехордальной пластинки является также тезис авторов, согласно которому в еѐ образовании принимают совместное участие клетки мезо- и энтодермы. Причем это участие трактуется как наличие у них общего предшественника. Выявление кластерного расположения клеток мезенхимы над эктодермой формирующегося первичного рта расценивается как показатель 108 нормального органогенеза твердого неба, препятствующего развитию феномена «расщепленного неба» (CobourneM.T., GreenJ.B., 2012).Известно, что экспрессия трансмембранного белка «Smo», ответственного за передачу Hh-сигнала через плазматическую мембрану. Характеризуется высоким уровнем у эмбрионов мышей к 11-12,5 дней пренатального онтогенеза, к 13,5 дням снижается и не определяется после рождения (DuY., FanZ., MaX., WuY. etal., 2012). Отмеченные стадии эмбриогенеза мыши (14-15 по классификации Детлаф Т., 1975) соответствуют 15 стадии Карнеги эмбриогенеза человека. В результате апоптоза в многорядном пласте образуются дефекты, которые восполняются соседними малодифференцированными эпителиоцитами. Последние в ходе миграции теряют связь с базальной пластинкой и формируют слой уплощенных клеток качественно новой генерации, многорядный эпителий трансформируется в многослойный плоский. Смена эпителиальной выстилки глоточной кишки и ее производных детерминировался и эволюционно и, фактически, является проявлением рекапитуляции. Демонстрацией органогенезов, обусловленных участием стенки промежуточного мозгового пузыря, является симметричные разрастания пузыря в боковые участки тела и вентральный вырост в свободную от препятствий ткань организма, присоединивший к себе по ходу движения эпителий дорзальной стенки стомодеума. Анализ преобразований промежуточного мозгового пузыря позволяет сделать предположение о механизме развития эпифиза и сенсорного аппарата обонятельного анализатора. По всей вероятности, и в развитии эпифиза, и в развитии сенсорной части обонятельного анализатора действует тракционный механизм, который лежит в основе органогенеза кармана Ратке и органа зрения. Таким образом, хорду вполне правомочно можно признать «организатором» ростовых процессов в головном отделе зародыша и осевой структурой, контролирующей формирование эмбриональных зачатков, 109 построение провизорных (карман Ратке, глоточные карманы), а затем и дефинитивных органов. Утратив хорду, как орган опоры и поддержания вектора направленности роста, ствол мозга меняет характер топики в организме зародыша и смещается вентрально, образуя нависающую «губу» аналогичной дорзальной губе бластопора при развитии низших хордовых. В этом процессе также, по всей вероятности, участвует и давление амниотической жидкости. Новообразование бронхов обеспечивается еще одним механизмом органогенеза. Просвет эпителиального тяжа – зачатка бронха сопровождается активизацией апоптоза клеток в центральных участках, что приводит вначале к оформлению полостей по длиннику тяжа, а затем их слиянию и канализации бронха - ростовые процессы органогенеза. Данный факт, свидетельствующий о том, что эмбриогенез человека характеризуется высоким уровнем апоптоза при формировании тканевых и органных структур, особенно велика роль апоптоза в трансформациях эпителиальной выстилки органов пищеварительного канала и дыхательного тракта. Эпителий органов переднего отдела пищеварительного канала и воздухоносных путей эволюционно проходит довольно длительный и многоэтапный путь, в ходе которого реализуются анцестральные признаки эпителия предков, то есть феномен рекапитуляции. Трансформация эпителиальной выстилки жаберного аппарата глоточной кишки, стомодеума и аденогипофиза, естественно, контролируется эндогенными регуляторными системами. Но какими? Вопрос остается открытым. При изучении эмбионов-мутантов курицы было показано, что в условиях инкубации выводковой камеры на стадии 26 часов в эпителии аденогипофиза обнаруживаются клетки, способные синтезировать β- кристаллин, то есть клетки хрусталика. В результате в эпителии аденогипофиза были выявлены многочисленные «микрохрусталики». Однако, к 120 часам инкубации «микрохрусталики» исчезали, а эпителий приобретал структуру единого пласта. Это означает, что в процессе 110 эмбриогенеза, по всей вероятности, существуют критические стадии морфогенезов, в период которых создаются условия для дивергентного развития тканевых компонентов зачатка (Y.Kamachi, M. Uchikawa, J. Collignonetal., 1998; H. Kondoh, M. Uchikawa, H. Yodaetal., 2000).Влияние какой регуляторной гуморальной, системы цитокиновой) предопределяет дивергенцию (нервной, морфологического субстрата остается неизвестным. Таким образом, к тем, представленным, но не разрешенным вопросам, которые мы указали в обзоре литературы, добавляется еще один тоже весьма важный, но до сих пор не расшифрованный. В любом участке органе головного отдела зародыша находит отражение бурная и скоротечная программа эпигенеза, сопровождающаяся морфологическими проявлениями на тканевом и органном уровнях морфогенеза. Сведения, полученные нами при исследовании преобразований в головном отделе эмбриона человека, позволили выявить некоторые закономерности гисто- и органогенезов и определить значение различных механизмов органогенеза на стадиях эмбрионального периода пренатального онтогенеза человека. 111 ВЫВОДЫ 1. Вектор ростовых процессов и топика формирующихся органов в головном отделе эмбриона человека согласуются с состоянием промежуточного мозгового пузыря и осевого органа – хорды. 2. Формирование зачатков органов, производных промежуточного мозгового пузыря – нейрогипофиза и глазных пузырей – осуществляется идентично и обеспечивается тракционным механизмом. 3. Зоной трансформации эпителия стомодеума, кармана Ратке и глоточной кишки является граница кармана Ратке. 4. Трансформация эпителия сопровождается локальной активизацией феномена апоптоза. 5. Жаберные перепонки эмбриона человека имеют строение двухслойной решетчатой пластинки, формирующей систему двустороннего транспорта между амниотической жидкостью и содержимым глоточной кишки. 6. Время формирования межтканевых контактов нейроэктодермы промежуточного мозгового пузыря с кожной эктодермой и эпителием стомодеума следует классифицировать как критический период эмбрионального развития и формирования зачатков органов смешанного генеза, производных стенки промежуточного мозгового пузыря. 112 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абрамов Б.Д. Некоторые критерии определения возраста эмбрионов человека / Б.Д. Абрамов, Е.Ф. Гапиенко, И.В. Маркеволова // Акушерство и гинекология, 1975. - № 1. – С.65-66. 2. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Г.Г. Автандилов // М.: Медицина, 1990. – 384с. 3. Агафонова, Н.А. Структурная и морфометрическая характеристика нефронов разных генераций первичной почки птицы и человека / Н.А. Агафонова // Автореф. дисс. канд. биол. наук, Оренбург, 2011. – 23с. 4. Агафонова, Н.А. Критические стадии в развитии провизорного органа / Н.А. Агафонова, В.Л. Янин, Г.С. Соловьев // Медицинская наука и образование Урала, 2011. - № 1. – С.51-54. 5. Айламазян, Э.К. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных болезней / Э.К. Айламазян, В.С. Баранов // М.: МЕДпрессинформ, 2006. - 416с. 6. Алѐшкина, О.Ю. Типовые особенности изменчивости параметров мозгового и лицевого черепа и их взаимосвязи / О.Ю. Алѐшкина, В.Н. Николенко, Т.М. Загоровская // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.13. 7. Бажанов А.Н. К сравнительно-эмбриологическому анализу особенностей гистогенеза прехордальной пластинки и ее производных у позвоночных животных / А.Н. Бажанов, М.Я. Субботин, А.А. Браун // Биол. Науки, 1977. - № 7. – С.61-67. 8. Бажанов А.Н. Свойства и особенности пищеводного эпителия / А.Н. Бажанов // Алма-Ата: «Наука», 1978. – 200с. 9. Баженов, Д.В. Последовательность дифференцировки канальцев нефронов окончательной почки человека во внутриутробном развитии / Д.В. Баженов, Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев // Морфология, 2011. – Т.140. - № 5. – С.18-22. 113 10.Баженов, Д.В. Вариант строения не разделившихся близнецов /Д.В. Баженов, Д.В. Киселев // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.24. 11.Базитов А.А.Принципы определения и классификация тканей / А.А. Базитов // Арх. анат., гистол., эмбр., 1982. - № 6. – С.92-100. 12. Базитов А.А. Содержание и объемы понятий «дифференцировка», «специализация», «детерминация» / А.А. Базитов // Арх. анат., гистол., эмбр., 1979. - № 12. – С.87-98. 13.Баландина И.А., Сопегина Ф.З., Еремченко Н.В. и др. Иммуногистохимическое исследование стенки пищевода у людей зрелого возраста // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.28. 14. Банин В.В. Механизм перемещения лимфоцитов через стенки венул с высоким эндотелием / В.В. Банин // Морфология, 2012. – Т.141. – № 3. – С.20. 15. Банин В.В. Роль перицитов в гистогенезе / В.В. Банин // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.29. 16. БанинВ.В. Terminologia Histologica. Международные термины по цитологии и гистологии человека с официальным списком русских эквивалентов / В.В. Банин, В.Л. Быков // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 272с. 17. Барсуков А.Н., Шаповалова Е.Ю. Юнси Г.А., Георгиевская Л.С. Динамика эпителио-мезенхимных взаимодействий в процессе эмбрионального развития челюстно-лицевого аппарата человека в свете кариометрических исследований // Морфология, 2011. – Т.140. № 5. – С.34-35. 18. Барсуков, А.Н. Кариометрическая характеристика эпителиомезенхимных взаимодействий в прцоессе развития челюстнолицевого аппарата человека. Ранний плодный период / А.Н. Барсуков, Н.А. Барсуков, Е.Ю. Шаповалова, Г.А. Юнси // Таврический медикобиологический вестник, 2013. – Т.16. - № 1. – С.13-18. 114 19. Белоусов Л.В. Морфогенез, морфомеханика и геном / Л.В. Белоусов // Вестник ВОГиС, 2009. – Т.13. – С.29-36. 20. Бибикова А.А., Баженов Д.В., Блинова Н.В. и др. Изменение слизистой оболочки пищевода в возрастном аспекте // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.32-33. 21. Богданов, А.В. Эпителий стомодеума и кармана Ратке человека в эмбриональном периоде / А.В. Богданов, Р.А. Идрисов, К.О. Шилин // Морфология, 2008. - № 3. – С.25. 22. Богданов, А.В. Структурная характеристика аденогипофиза человека в эмбриональном периоде / А.В. Богданов // Автореф. дисс. канд. мед.наук, Тюмень, 2005. – 25с. 23. Богданов А.В., Пантелеев С.М., Шилин К.О. Феномен органопексии при развитии ствола мозга человека // Морфология, 2010. – Т.137. - № 4. – С.34-35. 24. Богданов А.В. Феномен провизорной дифференцировки эпителия в эмбриональном органогенеза аденогипофиза // Морфология, 2011. – Т.140. - № 5. – С.35-36. 25. Борисов И.Н. Филогенетические основы тканевой организации животных / И.Н. Борисов, П.В. Дунаев, А.Н. Бажанов // Новосибирск: «Наука», 1986. – 240с. 26. Боркивец Д.С. Морфометрические особенности почек кур кросса «Сибиряк – 2» в постнатальном онтогенезе // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.36. 27. Браун А.А., Субботин М.Я., Бажанов А.Н. и др. К локализации и объему производных прехордальной пластинки головной кишки позвоночных животных // Арх. анат., 1976. – Т.71. – В.10. – С.76-80. 28. Бриллиант А.А., Засадкевич Ю.М., Сазонов С.В. Особенности пролиферации и межклеточной адгезии в карциноме молочной железы при отсутствии экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерон CERB2 // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.36-37. 115 29. Брусиловский А.И. Некоторые итоги изучения досомитных стадий эмбриогенеза у человека invivo / А.И. Брусиловский, Н.П, Барсуков, А.Ф. Мирошникова, Б.Л. Великий // Арх. анат., гистол. и эмбриол., 1986. - № 11. – С.86-93. 30. Брусиловский А.И., Шаповалова Е.Ю., Барсуков Н.П., Королѐв В.А., Троценко Б.В., Георгиевская Л.С. Эмбриогенез человека: диалектика генетики и социологии, преформизма и эпигенеза // Морфология, 2011. – Т.140. - № 5. – С.36. 31. Быков В.Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека: учебное пособие. / В.Л. Быков // «Сотис», 2012. – 224с. 32. Бычков В.Г., Барышников А.П., Купчин А.П. и др. Ремоделирование слизистой оболочки кишки в искусственном мочевом пузыре // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.39. 33.Величанская А.Г., Ермолин И.Л., Погадаева Е.В. и др. Пластика седалищного нерва аутотрансплантатом сальника // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.42. 34. Вихарева, Л.В. Оценка формирования генераций нефронов окончательной почки человека с позиции принципа провизорности / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев, Г.С. Соловьев и др. // Морфологические ведомости, 2006. - № 1-2. – С.9-14. 35.Вихарева Л.В. Закономерности нефроногенеза в процессе формирования окончательной почки человека в пренатальном периоде онтогенеза / Л.В. Вихарева // Автореф. дисс. докт. мед.наук. Тюмень, 2009. – 46 с. 36. Вихарева, Л.В. Морфометрическая характеристика отделов канальцев нефронов почки крысы после односторонней нефрэктомии и аутоимплантации почечной ткани / Л.В. Вихарева, С.М. Пантелеев // Морфологические ведомости, 2009. - № 1-2. – С.10-12. 116 37.Вихарева Л.В., Ярославцева О.Ф., Мкртычева К.К. и др. Механизмы формирования сосудистого русла окончательной почки человека в пренатальном развитии // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.43. 38. Воеводина Т.М., «неососудов» Федоров роговицы А.А. после Морфологические ангиогенного изменения воздействия в эксперименте // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.45. 39.Волкова О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека / О.В. Волкова, М.И. Пекарский // М.: Медицина, 1976.- 416 с. 40. Волкова О.В. Морфогенетические основы развития и функции яичников / О.В. Волкова, Т.Г. Боровая // М., 1999.- 252с. 41. Волкова О.В., Бичеров И.А., Кругликов Г.Г., Демяшкин Г.А. Морфоцитохимические особенности гамет в процессе роста // Морфология, 2006. – Т.129. – № 4. – С.125. 42. Гайворонская М.Г., Гайворонский И.В., Николенко В.Н. Морфометрическая характеристика суставных поверхностей височнонижнечелюстного сустава при различных видах прикуса у взрослого человека // Морфология, 2015. - № 4. – Т.148. – С.32-36. 43. Гасымова Т.М. Анатомическая характеристика желез сс-образным изгибом общего выводного протока в стенке глотки человека // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.52. 44. Гелашвили О.А. Адаптация организма в онтогенезе // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.53. 45. Геренг Е.А. Роль тканевых, клеточных и молекулярных механизмов в развитии различных вариантов воспаления бронхиальных путей // Автореф. дисс. докт. мед.наук, Томск, 2012. – 38с. 46. Геренг Е.А., Суходоло И.В., Плешко Р.И. и др. Роль трансформирующего фактора роста 1 в структурных изменениях слизистой оболочки бронхов при различных вариантах воспаления дыхательных путей // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.54. 117 47.Георгиев И. Ембриология на човека / И. Георгиев // София: Медицина и физкультура.-1975.- 163 с. 48.Гиновкер, А.Г. О взаимодействии тканевых систем в имплантатах / А.Г. Гиновкер, Г.С. Соловьев // Бюлл. экспер. биол., 1972. - № 8. – С.89-92. 49. Городилов Ю.Н. Гипофиз: новая схема онтогенетического развития // Журнал общей биологии, 2003. – Т.64. - № 4. – С.318-327. 50. Гурова О.А., Козлов В.И., Морозов М.В. Анатомо-физиологическая оценка состояния кожной микроциркуляции в разных областях тела человека // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.61. 51. Гуцол А.А. Практическая морфометрия органов и тканей / А.А. Гуцол, Б.Ю. Кондратьев // Издательство Томского ун-та, 1988. – 136с. 52. Гущина С.В., Кругляков П.П. К вопросу о морфогенетических перестройках в посттравматических чувствительных нейронах // Морф. Ведомости, 2010. – 3 2. – С.88-90. 53. Данилов, Р.К. Раневой процесс: гистологические основы / Р.К. Данилов // СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова, 2008. – 380с. 54. Данилова Р.К, Гистионная организация тканей в ходе регенерационного гистогенеза / Р.К. Данилов, И.А. Одинцова, Б.А. Григорян, Ю.К. Хилова, М.Н. Чепурненко, С.Э. Русакова // Морфология, 2008. - № 2. – С.38-39. 55. Дарий А.А. Строение сосудистых сплетений // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.67. 56. Денисов, С.Д. Сравнительное эмбриологическое исследование устьев полых и легочных вен человека / С.Д. Денисов, П.Г. Пивченко, Т.В. Сахарчук // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.67-68. 57.Детлаф Т.А. Объекты биологии развития // М.: Наука, 1975. – 128с.; 58.Дубиков, А.И. Белок P-53: новая жизнь старой молекулы. Часть I / А.И. Дубиков // Научно-практическая ревматология, 2010а. – Выпуск № 3. – С.52-58. 118 59.Дубиков, А.И. Белок P-53: новая жизнь старой молекулы. Часть II / А.И. Дубиков // Научно-практическая ревматология, 2010б. – Выпуск № 4. – С.72-78. 60. Дунаев П.В. Органоспецифическая детерминация и дифференцировка генетически родственных тканей в онтогенезе и регуляции тканевых процессов // Материалы Всероссийской научной конференции анатомов, гистологов, эмбриологов, г. Тюмень, Из-во: «Вектор-Бук», 1998. – С.5-6. 61. Дьяченко, Е.А. и др. Особенности гистогенеза твердых и мягких тканей челюстно-лицевого аппарата человека на 5-ой неделе эмбриогенеза / Е.А. Дьяченко, Г.А. Юнси, Е.Ю. Шаповалова, А.Н. Барсуков // Мир биологии и медицины, 2009. – Вып. № 2-3. – Т.5. – С.64-67. 62. Заварзин А.А. Избранные труды в четырех томах // Изд-во: АН СССР, М.-Л., 1953. 63. Засадкевич, Ю.М. Роль молекулы клеточной адгезии Е-кадгерина в онтогенезе человека в норме и патологии / Ю.М. Засадкевич и С.В. Сазонов // Морфология, 2014. – Т.146. - № 5. – С.78-82. 64. Иванов П.П. Общая и сравнительная эмбриология // М.Л.: Биомедгиз, 1937. – 712с. 65.Иванова, В.Ф. Ультраструктурные изменения и регенерация в эндокринном аппарате эпителия желез слизистой оболочки желудка у больных с хронических эрозивным гастритом / В.Ф. Иванова, А.А. Пузырев, Р.В. Драй // Морфология, 2010. - № 6. – С.37-43. 66. Иванова Н.В. Феномен провизорности при репаративной регенерации кожи / Н.В. Иванова // Автореф. дисс. канд. мед.наук, Тюмень, 2015. – 22с. 67. Идрисов, Р.А. и др. Морфогенез стомодеума человека в эмбриональном периоде / Р.А. Идрисов, О.М. Бондаренко, И.А. Голубева // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.81-82. 119 68.Калинин Д.В., Бычкова В.П. Распознающие рецепторы врожденного иммунитета в органах МАЛТ-системы дыхательных путей // Российская ринология, 2009. - № 2. – С.31-32. 69.Катинас Г.С. Определение стандартной ошибки среднего при пуассоновском типе распределения признака в пределах организма и нормальной популяции / Г.С. Катинас // Архив анат., гистол. и эмбриол, 1972. Т. 62, № 4. – С. 101-106. 70.Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины // СПБ.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. – 552с. 71. Киясов, А.П. Мезенхимально-эпителиальная трансформация / Киясов А.П., Гумерова А.А. и Титова М.А // Клеточные технологии в биологии и медицине, 2006. - № 3. – С.150-154. 72. Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки) / А.Г. Кнорре // Издательство «Медицина» Ленинградское отделение, 1971. – 432с. 73. Кнорре А.Г. Принцип меторизиса В.М. Шимкевича и его значение для гистологии / А.Г. Кнорре, В.П. Михайлов // Арх. анат., 1961. - № 40. – Т.1. – С.3-18. 74. Кнорре А.Г. Краткий очерк эмбриологии человека с элементами сравнительной, экспериментальной и патологической эмбриологии / А.Г. Кнорре // Изд 2-е. Л.: «Медицина», 1967. – 267с. 75. Кладько А.В. Морфогенез микроциркуляторного русла автономных узлов человека // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.93. 76. Кожухарь, В.Г. Целомический эпителий эмбриональной гонады – источник фоликулярных клеток яичника // СПб: Издательство ДЕАН Вопросы морфологии XXI века, выпуск 3, 2012. – С.58-59. 77.Кожухарь, В.Г. Изменения хроматина в ядрах эмбриональных клеток половой линии ранних стадий у зародышей человека / В.Г. Кожухарь, Э.И. Валькович, М.Ю. Скворцова // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.95. 120 78.Королев В.А., Потоцкая О.Ю. Прехордальная и миоэпикардиальная пластинки: терминологические аспекты, проблемы определения // Морфология, 2015. - № 4. – Т.148. – С.62-69. 79. Кроновер Р.М. Фракталы и хаос в динамических системах. Основы теории / Р.М. Кроновер // М.: Постмаркет, 2000. – 352с. 80. Лебедева, А.И. Активация MyoD+-клеток при пластике скелетной мышечной ткани биоматериалом «Аллоплант» / А.И. Лебедева, С.А. Муслимов, Д.А. Щербаков // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.114. 81.Леденев строения О.А., Ложниченко жабр некоторых О.В. Гистологические промысловых особенности видов рыб в азово- черномоскомрыбохозяйственном бассейне / О.А. Леденев, О.В. Ложниченко // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.114-115. 82. Маргарян А.В. Провизорные органогенезы при развитии первичной почки человека / А.В. Маргарян, В.А. Шидин, Д.А. Мухмедьяров и др. // Морфологические ведомости, 2013. - № 4. – С.6-14. 83. Маргарян А.В. Провизорные органогенезы на стадиях витального цикла первичной почки птицы / А.В. Маргарян, В.А. Шидин, Д.А. Мухамедьяров и др. // Морфологические ведомости, 2014. - № 1. – С.54-61. 84. Маркелова П.П. иммуногистохимическая Структурная, морфометрическая и характеристика кожного и регенерата иммунокомпетентных органов на фоне локального воздействия температурного фактора (экспериментальное исследование) / П.П. Маркелова // Автореф. дисс. канд. биол. наук, Тюмень, 2014. – 22с. 85. Миллер Л.Г. Регенерация кожи в условиях экспериментального дерматита и на фоне лечения препаратами «Эйковит» / Л.Г. Миллер // Автореф. дисс. канд. мед.наук, Тюмень, 2004. – 22с. 86. Милованов А.П., Савельев С.В. Внутриутробное развитие человека // М.: МДВ, 2006. – 384с. 121 87. Михайлов В.П. К пониманию и применению исторического метода в морфологии / В.П. Михайлов, А.Г. Кнорре // Арх. анат., 1976. – Т.70. № 6. – С.5-20. 88.Молдавская А.А. Федорова Н.Н. Развитие производных парамезонефральных каналов в раннем онтогенезе человека // Астрахань, 2000. – 345с. 89. Молдавская, А.А. Формирование легких человека на ранних стадиях эмбриогенеза / А.А. Молдавская, М.А. Газиев // Морфология, 2014. – Т.245. - № 3. – С.131-132. 90. Молокова, С.А. Характеристика провизорного морфогенеза промежуточной мезодермы млекопитающих на примере органогенеза первичной почки белой беспородной крысы (RattusNorvegicus) // Автореф. канд. биол. наук, Томск, 2012. – 21с. 91. Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология. Учебное пособие для студентов медицинских вузов / Н.Н. Мушкамбаров, С.Л. Кузнецов // М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003. – 544с. 92. Новиков В.Д. Гистология, цитология, эмбриология: справочник / В.Д. Новиков, Г.В. Правоторов // М.: ООО «Издательство ЮКЭА», 2003. – 336с. 93.Носова Н.П. Сравнительная характеристика морфогенеза первичной почки птицы и человека / Н.П. Носова // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Тюмень, 2010. - 22с. 94.Пантелеев С.М. Морфометрические характеристики нефронов почки в онтогенезе и эксперименте / С.М. Пантелеев // Автореф. дисс. докт. мед.наук, М.: 1994. – 36с. 95. Пантелеев С.М. Метанефрос (нефроногенез) / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Г.С. Соловьев, В.Л. Янин // Тюмень: Феликс, 2006. – 164с. 122 96. Пантелеев С.М. О провизорном характере тканевого уровня организации живых систем / С.М. Пантелеев, Г.С. Соловьев, В.Л. Янин // Морфология, 2008. - № 3. – С.84-85. 97.Пантелеев, С.М. Аллометрия почки крысы после односторонней нефрэктомии и аутоимплантации ткани почки / С.М. Пантелеев, Л.В. Вихарева, Г.С. Соловьев, В.Л. Янин // Морфологические ведомости, 2009. - №1-2. – С.41-42. 98. Пантелеев С.М., Пяльченкова М.О., Мкртычева К.К. и др. Формирование фрактальных структур рельефа слизистой оболочки кишечной трубки среднего отдела пищеварительного тракта человека в эмбриональном периоде //Морфология, 2014а. – Т.145. - № 3. – С.150. 99. Пантелеев С.М., Соловьев Г.С., Янин В.Л. и др. Имплантационный рост и провизорность // Тюмень: РИЦ «Айвекс», 2014. – 160с. 100. Петренко, В.М. Основы эмбриологии. Вопросы развития в анатомии человека / В.М. Петренко // СПб: СПбГМА, Издательство ДАЕН.- 2003. – 400с. 101. Пирс Э. Гистохимия / Э. Пирс // М.: Изд. иностр. лит-ры, 1962. – 962с. 102. Погорелов Ю.В. Гистологическая концепция ткани в аспекте теории функциональных систем / Ю.В. Погорелов // Арх. анат., гистол., эмбриол., 1986. - № 8. – С.87-91. 103. Пшенникова Е.В. Гистологическое строение и развитие органов ротовой полости. Учебное пособие / Е.В. Пшенникова, А.Н. Колодезникова, А.И. Иванова // г. Якутск, Изд-во Якутского государственного университета им. М.К. Аммосова, 2009. – 121с. 104. Пэттен Б.М. Эмбриология человека / Б.М. Пэттен // - М.- 1959. – 767 с. 105. Радзинский, околоплодные структуры В.Е. Экстраэмбриональные при 123 нормальной и и осложненной беременности: монография / В. Е. Радзинский, А. П. Милованов, И.М. Ордиянц и др. // М.: Мед.информ. агентство, 2004. - 393 с. 106. Репин В.С., Сабурина И.Н. Обратимые эпителио-мезенхимальные трансформации клеток в эмбриогенезе и постнатальном обновлении тканей / В.С. Репин, И.Н. Сабурина // Гены и клетки, 2006. – Т.1. - № 3. – С.64-72. 107. Савельев С.В. Стадии эмбрионального развития мозга человека // М.: ВЕДИ, 2002. – 112с. 108. Саксен, Л. Первичная эмбриональная индукция / Л. Саксен, С. Тойвонян // Изд-во ИЛ, М., 1963. – 343с. 109. Сапранова Е.А. Современные представления о морфологии эпителия слизистой оболочки полости рта и их клиническое значение // Клиническая лабораторная диагностика, 2004. - № 8. – С.34-36. Северцов А.Н. Общие вопросы эволюции // М.: Академия наук 110. СССР, 1949. – Т.3. – 530с. Семченко, В.В. Синаптическая пластичность головного мозга 111. (фундаментальные и прикладные аспекты) / В.В. Семченко, С.С. Степанов, Н.Н. Богомолов // Омск: Омская областная типография, 2008. – 408с. 112. Семченко В.В. и др. Репаративный гистогенез (фундаментальные и прикладные аспекты) / В.В. Семченко, Г.А. Хонин, С.С. Степанов, Н.М. Дюрягин, Л.П. Тельцов, Н.Н. Боголепов, Н.П. Логинова, А.В. Клементьев, А.Х. Ланичева // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.173. 113. Сметанина С.А. Роль молекулярно-генетических и гормонально- метаболических факторов в формировании метаболического синдрома у женщин с ожирением // Автореф. дисс. док. мед. наук., Тюмень, 2015. – 38с. 114. Смышляева, Р.К. Структурная и морфометрическая характеристика нефроногенеза провизорного органа – первичной почки 124 птицы (на примере домашней курицы GalusDomesticusL.) / Р.К. Смышляева // Автореф. дисс. канд. биол. наук, Томск, 2006. – 18с. 115. Соловьев Г.С. Принцип провизорности в морфогенезах / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, В.Д. Новиков, С.М. Пантелеев // Тюмень, 2004. 128с. 116. Соловьев, Г.С. Промежуточная мезодерма как морфологический субстрат эволюционирования гисто- и органогенезов / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, А.В. Контарев, Р.К. Смышляева, В.Г. Соловьев, О.В. Струихина // Медицинская наука и образование Урала, 2005. - № 2. – С.113-115. 117. Соловьев, Г.С. Принцип провизорности как универсальный механизм эволюционирования гисто- и органогенезов / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, С.М. Пантелеев и др. // Фундаментальные исследования, 2005. - № 9. – С.32-34. 118. Соловьев Г.С. Проявления интерференции детерминаций в механизмах эмбрио-, гисто- и органогенезов / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, А.Н. Бажанов и др. // Вопросы морфологии XXI века, СПб., 2010. – Вып. 2. – С.39-44. 119. Соловьев Г.С. и др. Феномен провизорности в гисто-, органо- и системогенезах // Морфология, 2011. - Т.140. - №5. - С.8-12. 120. Соловьев Г.С. Провизорность и феномен фракталов при развитии органов смешанного генеза / Г.С. Соловьев, В.Л. Янин, С.М. Пантелеев и др. // Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 3. СПб., 2012 – С.8285. 121. Соловьев Г.С., Янин В.Л., Пантелеев С.М. и др. Феномен провизорности как научная проблема в исследованиях ученых тюменской и ханты-мансийской морфологической школы / Г.С. Соловьев, С.М. Пантелеев, Ю.В. Алексеева, Л.В. Вихарева, И.А. Голубева, Е.Е. Ельцова, С.А. Гольцман, Е.В. Иванова, Н.В. Иванова, Р.А. Идрисов, О.Ф, Истомина, А.В. Маргарян, О.М. Бондаренко, Д.А. 125 Мухамедьяров, О.Г. Соловьева, Н.А. Сазонова, В.А. Шидин, Д.В. Янина, Т.Н. Соколова, Я.А. Карпова, Л.Н. Деревянко, В.В. Кужба // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной фундаментальной и клинической медицины», г. ХантыМансийск, 27-28 ноября 2014г. – С.177-182. 122. Соловьев Г.С., Янин В.Л., Алексеева Ю.В. и др. Феномен провизорности и морфофизиологический прогресс // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.181. 123. Соловьев, Г.С. Морфогенезы в головном отделе зародыша человека на сомитных стадиях эмбрионального развития / Г.С. Соловьев, В.В. Банин, В.Л. Янин, С.М. Пантелеев, Р.А. Идрисов, В.А. Шидин, Ю.В. Алексеева, Н.А. Сазонова, О.М. Бондаренко // Медицинская наука и образование Урала, 2015. - № 2 (82). – Вып. 1. – Т.16. – С.55-59. 124. Стадников, А.А. Гипоталамические факторы регуляции процессов роста, пролиферации и цитодифференцировки эпителия аденогипофиза / А.А. Стадников // Екатеринбург: УрО РАН. – 1999. 140 с. 125. Стадников А.А., Шевлюк Н.Н. Стволовые клетки и репаративная регенерация в постнатальном онтогенезе млекопитающих / А.А. Стадников, Н.Н. Шевлюк // Морфология, 2006. – Т.130. - № 6. – С.8488. 126. Струихина О.В. Структурная и морфометрическая характеристика яичника человека в эмбриональном и плодном периодах / О.В. Струихина // Автореф. дисс. канд. мед.наук. Тюмень, 2006. – 22 с. 127. Студеникина Т.М., Слука Б.А. Эмбриология // Минск: БГМУ, 2007. – 162с. 128. Судаков К.В. Системогенез // М.: Медицина, 1980. – 278с. 126 129. Тельцов Л.П. Законы индивидуального развития человека и животных / Л.П. Тельцов, И.Р. Шашанов // Морфологические ведомости, Москва-Берлин, 2005. - № 1-2. – С.171-173. 130. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей // Из-во: «Бином», 2014. – 256с. 131. Фалин Л.И. Эмбриология человека. Атлас / Л.И. Фалин // М.: Медицина, 1976.- 544 с. 132. Хаджиолов, А.И. Хистология и ембриология. Учебник за студентипо медицина. / А.И. Хаджиолов // София: Медицина и физкультура, 1973. - 597с. 133. Хлопин Н.Г. Общебиологические и экспериментальные основы гистологии // М.Л.: АН СССР, 1946. – 632с. 134. Хлыстова, З.С. Морфология эпителия переднего отдела пищеварительной и дыхательной систем / З.С. Хлыстова // М.: «Медицина», 1971. – 116с. 135. Шаповалова Е.Ю., Луцик А.Д. Изменение углеводного состава тканей в процессе раннего эмбрионального гистогенеза поджелудочной железы у человека / Е.Ю. Шаповалова, А.Д. Луцик // Таврический медико-биологический вестник, г. Симферополь, 2000. - № 3-4. – С.193-197. 136. Шевлюк Н.Н., Стадников А.А. Клетки Лейдига семенников позвоночных (онтогенез, ультраструктура, цитофизиология, факторы и механизмы регуляции) // Оренбург: Издательство ОрГМА, 2010. – 484 с., илл. 137. Шевлюк Н.Н., Стадников А.А. Представления о тканях. История и современность. // Морфология, 2014. – Т.145. - № 2. – С.74-78. 138. Шилин, К.О. Морфогенез стомодеума и его производных в эмбриональном периоде пренатального онтогенеза у человека / К.О. Шилин // Автореф. дисс. канд. мед.наук, Тюмень, 2010. – 24с. 127 139. Шилин, К.О. Провизорные морфогенезы в сомитном периоде пренатального онтогенеза человека / К.О. Шилин, Н.А. Агафонова, А.В. Богданов // Медицинская наука и образование Урала, 2010. - № 1. – С.84-87. 140. Шмальгаузен И.И. Проблемы дарвинизма // Л.: Наука, 1969. – 496с. 141. Шмальгаузен И.И. Организм как целое в индивидуальном и историческом развитии // М.: Наука, 1982. – 383с. 142. Шульженко Л.В. О клеточных кооперациях // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.228. 143. Янин В.Л. Мезонефрос / В.Л. Янин, П.В. Дунаев, Г.С. Соловьев, С.М. Пантелеев, С.И. Матаев // Екатеринубрг: УрО РАН, 2000. – 136с. 144. Янин В.Л., Соловьева О.Г, Истомина О.Ф. и др. Динамика структурных показателей нефронов первичной почки человека и птицы на стадиях витального цикла // Морфология, 2013. – Т.144. - № 5. – С.137-138. 145. Янин В.Л., Гольцман С.А. ,Алексеева Ю.В. и др. Структурные особенности нефронов первичной почки у грызунов // Морфология, 2014. – Т.145. - № 3. – С.233. 146. Янина Д.В. Состояние сосудистого компонента на этапах витального цикла мезонефрального тельца человека // Ангиология и сосудистая хирургия, 2012. – Т.18. – приложение. – С.38-39. 147. Янченко Н.В. Теория развития выделительного органа в приложении к развитию нефрогенного зачатка человека // Медицинский журнал, Минск, 2005а. - № 3. – С.116-118. 148. Янченко Н.В. Теория единого выделительного органа в применении к развитию нефрогенного зачатка человека // Медицинский журнал, Минск, 2005б. - № 4. – С.118-120. 149. Ярыгин К.Н., Семченко В.В., Ерениев С.И. и др. Регенеративная биология и медицина. Книга II. Клеточные технологии в терапии 128 болезней нервной системы / Ярыгин В.Н., В.П. Пузырева, К.Н. Ярыгина, В.В. Семченко, С.И. Ерениев, С.С. Степанов, А.М. Дыгай, Ф.И. Петровский, И.Н. Лебедев // Екатеринбург – Москва – Омск – Томск – Ханты-Мансийск: Омская областная типография, 2015. – 360с. 150. Abe K., Saito H. Effects of growyh factors on the CNS function // Pharm. Res., 2001. – Vol.43. – P.38-41. 151. Abitua, P.B. The pre-vertebrate origins of neurogenic placodes / P.B. Abitua, T.B. Gainous, A.N. Kaczmarczyk, C.J. Winchell, C. Hudson, K. Kamata, M. Nakagawa, M. Tsuda, T.G. Kusakabe, M. Levine // Nature, 2015. – 524(7566). – P.462-465. 152. Abrahams V.M. et al. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy / V.M. Abrahams, Y.M. Kim, S.L. Straszewski, R. Romero, G. Mor // Am. J. Reprod. Immunol., 2004, Apr. – V.51 (4). – P.275-282. 153. Ackerman J., Gozales E.F., Gilbert-Barnes E., Immunologicaly studies of the placenta in maternal connectivite disease // Pediatr. Dev. Pathol., 1999. – V.2. – P.19-24. 154. Barasch, J. Mesencymal to epithelial conversion in rat metanephros in induced by LIF / J. Barasch, J. Yang, C.B. Ware, T. Taga, K. Yoshida, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, E. Parravicini, S. Malach, T. Aranoff, J.A. Oliver // PubMed-indexed for MEDLINE (US National Library of Medicine National Institutes of Health), 1999. – Vol. 99(4). – P.377. 155. Bauer, R. Intrauterine growth restriction reduces nephron number and renal excretory function in newborn piglets / R. Bauer, B. Walter, K. Bauer, R. Klupsch // Acta Physiol. Scand., 2002. – Vol. 176. – P.83-90. 156. Bishop, B. The chromatin chd65 is necessary for proper head development during embryogenesis of Daniorerio / B. Bishop, K.K. Ho, K. Tyler, A. Smith, S. Bonilla, Y.F. Leung, J. Ogas // BiochimBiophysActa., 2015. – 1849(8). – P.1040-1050. 129 157. Bohnsack, B.L. Development of extraocular muscles re quires early signals from periocular neural crest and the developing eye / B.L. Bohnsack, D, Gallina, H. Thompson // Arch. Ophthalmol., 2011. – Vol. 129. - № 8. P.1030-1041. 158. Brooke, M. Integration of embryonic stem cells in the metanephric kidney organ cultur / M. Brooke, S. Isom Kathryn, H. Judy, R. Dale // Inernational Journal of Nephrology (University of Kansas Medical Center), 2005. – Vol. 115. – № 7. – P.1756-1764. 159. Brzozowska A., Evaluation of prognostic parameters of E-cadherin status in breast cancer treatment / A. Brzozowska, T. Sodolski, D. Duma // Ann. Agricul. Environ. Med., 2012. – V.19. – N.3. – P.541-546. 160. Carev, D. The role of mitosis, pro-apoptotic and anti-apoptotic factors in human kidney development / D. Carev, D. Krni, M. Saraga, D. Sapunar, M. Saraga-Babi // Journal: Pediatric Nephrology – PEDIAT NEPHROL, 2006. – Vol. 21(5). – P.627-636. 161. Chai O.H., Song C.H., Park S.K. et al. Molevular regulation of kidney development // Anat. Boil., 2013. – Vol. 46(1). – P.19-31. 162. Chai Y. Recent advances in craniofacial morphogenesis / Y. Chai, R.E. Maxson // DevDyn. 2006 Sep;235(9):2353-75. 163. Choe, C.P. Eph-Pak2a signaling regulates branching of the pharyngeal endoderm by inhibiting late-stage epithelial dynamics / C.P. Choe, J.G. Crump // Development, 2015. – 142(6). – P.1089-94. 164. Choe, C.P. Dynamic epithelia of the developing vertebrate face / C.P. Choe, J.G. Crump // CurrOpin Genet Dev., 2015. – V.32. – P.66-72. 165. Cobourne, M.T. Hedgehog signalling in development of the secondary palate / M.T. Cobourne, J.B. Green // Front Oral Biol., 2012. – V.16. – P.52-59. 166. Costantini F. Copying is a complex organ: the branching morphogenesis of the nephron and segmentation of kidney development / F. 130 Costantini, R. Kopan // Developmental Cell, 2010. – Vol.18. – № 5. – P.698-712. 167. Couly, G.F. The developmental fate of the cephalic mesoderm in quail-chick chimeras / G.F. Couly, P.M. Coltey, N.M. Le Douarin // Development, 1992. – Vol. 114. - № 1. – P.1-15. 168. De Vries W.N. Maternal B-cadherin and E-cadherin in mouse development / De Vries W.N., Evsikov A.V., Haac B.E. et al. // Development, 2004. – V.131. – P.4435-4445. 169. Esquela, A.F. Regulation of metanephric kidney development by growth/ differentiation factor 11 / A.F. Esquela, S.J. Lee // Journal of Developmental Biology (Department of Molecular Biology and Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA), 2003. – Vol. 257(2). – P.70-75. 170. Euming, C. The role of epigenetic factors in kidnwy development and programming of kidney disease and hypertension / C. Euming, I.B. Yosypiv // International Journal of Nephrology (Tulane University Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112), USA, 2012. – P.1005-1009. 171. Facoetti, B. Proliferatsii and programmed cell death: role of p53 in high and low astrocytoma grade / B. Facoetti, E. Ranza, R. Nano // Anticancer Res., 2008. – Vol. 28(1A). – P.9-15. 172. Gilbert S.F. Developmental biology – 8th ed. p. cm. // Sinauer Associates, Inc. Publishers Sunderland, Massachusetts USA, 2006. – 819p. 173. Goyal S., Kim S., Chen IS, Chou T4. Mechanisms of blood homeostasis: lineage tracking and a neutral model of cell populations in rhesus macaques. BMC Biol. 2015;13(1):85-98. 174. Halbleib J.M. Cadherins in development: cell adgesion, sorting and tissue morphogenesis / J.M. Halbleib, W.J. Nelson // Genes Dev., 2006. – V.20. – N. 23. – P.3199-3214. 131 175. Hamilton W.I. Human Embryology / W.I. Hamilton, I.D. Boyd, H.W. Mossman // Вaltimore: The Williams and Wilkins Company. - 1972. – 646 P. 176. Harkness, L.M. Appendix: Morphological and molecular characteristics of living human fetuses between Carnegie stages 7 and 23: Embryos in the collection / L.M. Harkness and D.T. Baird // Human Reproduction Update, 1997. – V.31. – P.79-92. 177. Hay E.D. Development of the vertebrate cornea // Inf. Rev. Cytol., 1980. – V.63. – P.263-312. 178. Jun, N.Z. Anti Ki67 peptide nucleic acid affects the proliferation and apoptosis of human renal carcinoma cells in vitro / N.Z. Jun, F.S. Ya, S.P. Dong, J.L. Jun, Q.S. Xiao, C.C. Jia, Q.C. Wei, L. Wang, Y.C. Jing // Journal: Life Science – LIFE SCI, 2005. – Vol. 76(16). – P.1873-1881. 179. Kale, S. Bone marrow stem cells contribute to repair of the ischemically injured renal tubule / S. Kale, A. Karihaloo, P.P. Clark, M. Kashgarian, D.S. Krause, L.G. Cantley // International Journal of Nephrology, 2003. – Vol. 112. - № 1. – P.42-49. 180. Kamachi Y. Involvement of Sox1, 2 and 3 in the early and subsequent molecular events of lens induction / Y. Kamachi, M. Uchikawa, J. Collignon, R. Lovell-Badge, H. Kondoh // Development, 1998. V. 125. – PP. 2521–2532. 181. Kim C.H. Early development of the nose in human embryos: a stereomicroscopic and histologic analysis / C.H. Kim, H.W. Park, K. Kim, J.H. Yoon // Laryngoscope, 2004. – V.114. – N.10. – P.1791-1800. 182. Kitamoto, Y. Vascular endothelial growth factor is an essential molecule for mouse kidney development: glomerulogenesis and nephronogenesis / Y. Kitamoto, H. Tokunaga, K. Tomita // PubMed Central (National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine), USA, 2014. – Vol. 15. – P.125. 132 183. Khonsari, R.H. The buccohypophyseal canal is an ancestral vertebrate trait maintained by modulation in sonic hedgehog signaling / R.H. Khonsari, M. Seppala, A. Pradel, H. Dutel, G. Clement, O. Lebedev, S. Ghafoor, M. Rothova, A. Tucker, J.G. Maisey, C.M. Fan, M. Kawasaki, A. Ohazama, P. Tafforeau, B. Franco, J. Helms, C.J. Haycraft, A. David, P. Janvier, M.T. Cobourne, P.T. Sharpe // BMC Biol., 2013. – 11. – P.27. 184. Kondoh H. Zebrafish mutations in Gli-mediated hedgehog signaling lead to lens transdifferentiation from the adenohypophysis anlage / H. Kondoh, M. Uchikawa, H. Yoda, H. Takeda, M. Furutani-Seiki, R.O. Karlstrom // Mech Dev, 2000. V. 96, N. 2. – PP. 165-174. 185. Larsen W.J. Human embryology 2nded / W.J. Larsen // Churchill Livingstone Inc. - 1997. - Р.512. 186. Leclercq, N.R. The value of Ki67 and p53 immunohistochemical determinations as predictors of outcome in renal cell carcinoma / N.R. Leclercq, B. Turlin, J.Y. Bansard, J.J. Patard, A. Manuta, Z.P. Moulinoux, F. Guille, M.P. Ramee, B. Lobel // Journal of Urology, 2000. – Vol. 55(4). – P.501-505. 187. Li, Y. Transforming growth factor – alfa; a major human serum factor promotes human keratinocyte migration / Y. Li, J. Fan, M. Chen, W. Li, D.T. Woodley // J. Invest. Dermatol., 2006. – Vol. 128. – N.1. – P.20962105. 188. Litingtung Y. Sonic hedgehog is essential to foregut development / Y. Litingtung, L. Lei, H. Westphal, C. Chiang // Nat Genet. 1998 Sep;20(1):5861. 189. Mina M. Regulation of mandibular growth and morphogenesis / M. Mina // Crit Rev Oral Biol Med. 2001;12(4):276-300. 190. Mizoguti H. A fifteen-somite human embryo / H. Mizoguti // Adv Anat Embryol Cell Biol. 1989;116:1-102. 133 191. Moll, U.M. Transcription-independent pro-apoptotic functions of p53 / U.M. Moll, S. Wolf, D. Speidel, W. Deppert // CurrOpin Cell Biol, 2005. – V.17:631. – 6. 192. Müller F. Segmentation in staged human embryos: the occipitocervical region revisited / F. Müller, R. O'Rahilly // J Anat. 2003 Sep;203(3):297-315. 193. Müller F. The prechordal plate, the rostral end of the notochord and nearby median features in staged human embryos / F. Müller, R. O'Rahilly // Cells Tissues Organs. 2003а;173(1):1-20. 194. Nebot-Cegarra J. Separation between the digestive and the respiratory lumina during the human embryonic period: morphometric study along the tracheo-oesophageal septum / J. Nebot-Cegarra, P.J. Fàbregas, M. Campillo, S.Ricart // J Anat, 2001. V. 198. – PP. 117-124. 195. Niessen C.M. Molecular components of the adherens junction / C.M. Niessen, C.J. Gottardi // Biochim. Biophys. Acta., 2008. – V.1778. – N.3. – P.562-571. 196. Ong, C.T. Epithelial – mesenchymal interactions in keloid pathogenesis modulate vascular endothelial growth factor expression and secretion / C.T. Ong, Y.T. Khoo, E.K. Tan, A. Mukhopadhyay, D.V. Do, H.C. Han, I.J. Lim, T.T. Phan // J. Pathol., 2007. – Vol.211. – N 1. – P.95108. 197. O‟Rahilly R., Muller F. Developmental stages in human embryos // Washington: Carnegie Inst., 1993. – 306p. 198. O'Rahilly R. Prenatal ages and stages-measures and errors / R. O'Rahilly, F. Müller // Teratology. 2000 May;61(5):382-4. 199. Paredes J. Epithelial E- and P-cadherins: role and clinical significance in cancer // Paredes J., Figueriedo J., Albergaria A. et al // Biochim. Biophys. Acta., 2012. – V.1826. – P.297-311. 134 200. Park, J.Y. IMP3, promising prognostic marker in clear cell renal cell carcinoma / J.Y. Park, Y. Kang, S.S. Lee // PubMed Central, U.S., 2014. – Vol. 1. – P.410. 201. Pecina-Slaus N. Tumor suppressor gene E-cadherine and its role in normal and malignant cells // Cancer Cell Int., 2003. – V.317. – N.2. – P.1475-2867. 202. Priya R. E-cadherin supports steady-state Rho signaling ar epithelial zonula adherens / Priya R., Yap A.S., Gomez G.A // Differentiation, 2013. – V.86. – N.3. – P.133-140. 203. Przystanska A. Skeletal units of the human embryonic mandible / A. Przystanska, M. Bruska, W. Wozniak // Folia Morphol (Warsz). 2007 Nov;66(4):328-31. 204. Que J. Morphogenesis of the trachea and esophagus: current players and new roles for noggin and Bmps / J. Que, M. Choi, J.W. Ziel, J. Klingensmith, B.L. Hogan // Differentiation. 2006 Sep;74(7):422-37. 205. Reisman, D. Transcriptional regulation of the p53 tumor suppressor gene / D. Reisman, W.T. Loging // SeminCancerBiol., 1999. – V.8(5): 317 – P.24. 206. Reynolds A.B. Emerging roles for p120-catenin in cell adhesion and cancer / Reynolds A.B., Roczniak-Fergusson A. // Oncogene, 2004. – N.23. – P.7947-7956. 207. Saifudeen, Z. P53 regulates metanephric development / Z. Saifudeen, P. Dipp, J. Stefkova, X. Yao, P. Lookabaugh, C.P. Al-Dahr // The Journal of American Society of Nephrology, 2009. – Vol. 20(11). – P.2328-2337. 208. Sanchez-Arronez, L. Origin and early development of the chicken adenohypophysis / L. Sanchez-Arronez, J.L. Ferran, M. Hidalgo-Sanchez, L. Puelles // Front Neuroanat., 2015. – 9:7. - P.1-12. 209. Sariola, H. Nephron induction / H. Sariola // Nephron Dial Transplant. (National Library of Medicine National Institutes of Health), USA, 2002. – Vol. 1. – P.88-90. 135 210. Sarkar, C. Apoptosis and proliferation: correlation with p53 in astrocytic tumors / C. Sarkar, A.K. Karak, N. Nath, M.C. Sharma, A.K. Mahapatra, P. Chattopadhyay, S. Sinha // Neurooncol., India, 2005. – Vol. 73(2). – P.93-100. 211. Schlosser, G. Vertebrate cranial placodes as evolutionary innovations – the ancestor‟s tale / G. Schlosser // Top Dev Biol., 2015. – V.111. – P.235300. 212. Schmidt-Ott, K.M. Dissecting stages of mesenchymal-to-epithelial conversion during kidney development / K.M. Schmidt-Ott, D. Lan, B.J. Hirsh, J. Barasch // Nephron Physiol., 2006. – Vol. 104(1). – P.56-60. 213. Schuler M. Transcription, apoptosis and p53: catch-22 / M. Schuler, D.R. Green // Trends Genet, 2005. – V.21:182. – 7. 214. Scully K.M. Pituitary development: regulatory codes in mammalian organogenesis / K.M. Scully, M.G. Rosenfeld // Science, 2002. – V.295.P.2231-2235. 215. Semedo, P. Mesenchymal stem cells attenuate renal fibrosis through immune modulation and remodeling properties in a rat remnant kidney model / P. Semedo, M. Correa-Costa, A. Genedeze et al. // International Journal of Nephrology (Stem Cells), 2009. – Vol. 27 (12). – P.3063-3073. 216. Seppala M. Tooth development: 1. Generating teeth in the embryo / M. Seppala, M. Zoupa, O. Onyekwelu, M.T. Cobourne // Dent Update. 2006 Dec;33(10):582-4, 586-8, 590-1. 217. Shimamura K. Wnt-1-dependet regulation of local E-cadherin and αN- cadherin expression in the embryonic mouse brain / Shimamura K., Hirano S., McMahon A.P. et al. // Development, 1994. – V.120. – N.5. – P.22252234. 218. Singhai R. E-cadherin as a diagnostic biomarker in breast cancer / Singhai R., Patil V.W., Jaiswal S.R. et al. // N. Am. J. Med. Sci., 2011. – V.3. – N.5. – 227-233. 136 219. Solov‟ev G.S., Bogdanov A.V., Panteleev S.M. and Yanin V.L. Embryonic morphogenesis of the human pituitary // Neuroscience and Behavioral Physiology, 2008. – Vol. 38. – No.8. – P.829-831. 220. Song, Y. Typical and atypical development of functional connectivity in the face network / Y. Song, Q. Zhu, J. Li, X. Wang, J. Liu // J. Neurosci., 2015. – 35(43): 14624-35. 221. Sperber G.H. Current concepts in embryonic craniofacial development / G.H. Sperber // Crit Rev Oral Biol Med. 1992;4(1):67-72 222. Stelloh, C. Prematurity in mice leads to reduced nephron number, hypertension and proteinuria, the impact of prematurity on nephrogenesis, blood pressure and CKD / C. Stelloh, K.P. Allen, D.L. Mattson // Translational Research, 2012. – Vol. 159. – № 2. – P.80-89. 223. Streeter, G.L. Developmental horizons in human embryos // Description of age groups XI, 13 to 20 somites, and age group XII, 21 to 29 somites. – ContribEmbryol Carnegie Inst Wash., 1942. – V.30. – P.221-245. 224. Streeter, G.L. Developmental horizons in human embryos // Description of age groups XIII, embryos about 4 or 5 millimeters long, and age group XIV, period of indentation of the lens vesicle. – Ibid., 1945. – V.31. – P.27-63. 225. Streeter, G.L. Developmental horizons in human embryos // Description of age groups XV, XVI, XVII and XVIII, being the third issue of a survey of the Carnegie Collection. – Ibid., 1948. – V.32. – P.133-203. 226. Streeter, G.L. Developmental horizons in human embryos // Description of age groups XIX, XX, XXI and XXIII, being the fifth issue of a survey of the Carnegie Collection. – Ibid., 1951. – V.34. – P.165-196. 227. Tanaka O. Variabilities in prenatal development of orofacial system / O. Tanaka // AnatAnz. 1991;172(2):97-107 228. Treier M. Hedgehog signaling is required for pituitary gland development / M. Treier, S. O'Connell, A. Gleiberman, J. Price, D.P. Szeto, 137 R. Burgess, P.T. Chuang, A.P. McMahon, M.G. Rosenfeld // Development, 2001. – V.128.- N.3. – P.377-386. 229. Vincze E. Comparative study on the appearance of various bioactive peptides in foregut derivates during the ontogenesis / E. Vincze, O. Kantor, M. Kausz, J. Nemeth, A. Arimura, P. Gonda, K. Koves // J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):99-103. 230. Wahl, S.E. The role of folate metabolism in orofacial development and clefting / S.E. Wahl, A.E. Kennedy, B.H. Wyatt, A.D.Moore, D.E. Pridgen, A.M. Cherry, C.B. Mavila, A.J. Dickinson // Dev. Biol., 2015. – 405(1). – P.108-122. 231. Werner, S. Keratinocyte-fibroblast interactions in wound healing / S. Werner, T. Krieg, H. Smola // J. Invest. Dermatol., 2007. – N.5. – P.9981008. 232. Westphal H. Genes that fashion the pituitary gland / H. Westphal // Mol Cell Endocrinol. 2002 Nov 29;197(1-2):45-6. 233. Xue, Q.L. Effekt methylated oligonucleotide targeting Ki67 gene in human renal 786-0 carcinoma cells / Q.L. Xue, S.P. Dong, W.Q. Guo, X.Y. Xiao, C. Qian, L.T. Lian, J.L. Hui, Z.N. Yong // Journal: tumor Biology, 2002. – Vol. 1. – P.1-10. 234. Yoon H. Development of the lip and palate in staged human embryos and early fetuses / H. Yoon, I.S. Chung, E.Y. Seol, B.Y. Park, H.W. Park // Yonsei Med J. 2000 Aug;41(4):477-84. 235. Yu, J. Recent genetic studies of mouse kidney development / J. Yu, A.P. Mc.Mahon, M.T. Valerius // PubMed. MEDLINE (CurrOpinZhene) Dev., USA, 2004. – Vol. 14(5). – P.550. 236. Yu W.Y., Slack J.M.W., Tosh D. Conversion of columnar to stratified squamous epithelium in the development mouse esophagus // Def. Biol., 2005. – Vol. 284, № 1. – P.157-170. 138
