ФГБУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ имени академика Б.В. ПЕТРОВСКОГО» РАМН ПЕТРОСЯН
advertisement
ФГБУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ХИРУРГИИ имени академика Б.В. ПЕТРОВСКОГО» РАМН На правах рукописи ПЕТРОСЯН Лилит Грантовна ОЦЕНКА НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОНА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 14.01.20 – Анестезиология и реаниматология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.М. МИЗИКОВ Москва – 2014 1 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений 4 Введение 6 ГЛАВА 1. Современные проблемы защиты мозга. Обзор литературы 10 1.1. Патофизиология церебральной ишемии 11 1.2. Изменения мозгового кровотока и метаболизма мозга при ишемии 13 1.3. Интраоперационная защита мозга 14 1.3.1. Гипотермия 16 1.3.2. Внутривенные препараты для анестезии 17 1.3.3. Ингаляционные анестетики 20 1.4. Нейронспецифические белки 25 1.4.1. Нейронспецифическая енолаза 26 1.4.2. Белок S – 100 27 ГЛАВА 2. Клиническая характеристика обследованных пациентов, вариантов анестезии и методов исследования 30 2.1. Характеристика групп пациентов 30 2.2. Методики анестезии 37 2.3. Методы исследования 42 ГЛАВА 3. Системная гемодинамика и газообмен при проведении общей комбинированной анестезии на основе ксенона с севофлураном и общей анестезии на основе севофлурана 50 3.1. Системная гемодинамика 50 3.2. Водно-электролитный баланс и кислотно-щелочное состояние крови пациентов во время операции 60 3.3. Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва 63 ГЛАВА 4. Динамика показателей нейронспецифических белков (белок S-100 и NSE) 65 2 ГЛАВА 5. Влияние общей комбинированной анестезии на основе ксенона с севофлураном и общей анестезии на основе севофлурана на восстановительный период 77 Заключение 85 Выводы 95 Практические рекомендации 95 Список литературы 97 3 CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АДдиаст диастолическое артериальное давление АДсист систолическое артериальное давление АДср артериальное давление среднее АТФ аденозинтрифосфат ВЧД внутричерепное давление ГАМК гамма-аминомасляная кислота ГЭБ гематоэнцефалический барьер ДО дыхательный объем ИВЛ искусственная вентиляция легких ИТ интубация трахеи КОА комбинированная общая анестезия КОС кислотно-основное состояние МК мозговой кровоток МОД минутный объем дыхания МРТ магнитно-резонансная томография НСБ нейронспецифические белки ОПСС общее периферическое сопротивление ПДМ перфузионное давление мозга ПМО2 потребление мозгом кислорода ПОТР послеоперационная тошнота и рвота СВП слуховые вызванные потенциалы ССС сердечно-сосудистая система ЧСС частота сердечных сокращений ШКГ шкала комы Глазго ЭТ экстубация трахеи ЭЭГ электроэнцефалография 4 AAI индекс слуховых вызванных потенциалов AMPA a-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислота ASA American Society of Anaesthesiologists etCO2 содержание углекислого газа в выдыхаемом воздухе etSevo концентрация севофлурана на выдохе GABA гамма-аминобутират inSevo концентрация севофлурана на вдохе MAC минимальная альвеолярная концентрация NMDA N-метил-D-аспартат Pmean среднее давление на вдохе Ppeak максимальное давление на вдохе SpO2 насыщение гемоглобина кислородом 5 ВВЕДЕНИЕ Развитие современной анестезиологии, и в частности, нейроанестезиологии, во многом определяется прогрессом фармакологии. Синтез новых анестетиков и адъювантных препаратов, используемых для анестезиологического обеспечения, не только расширяет арсенал анестезиолога, но и иногда позволяет решить некоторые специальные проблемы, что ранее было невозможно или весьма затруднено. Управляемое выключение и восстановление сознания – важная проблема для нейроанестезиологии, поскольку его постнаркозная депрессия является не просто нежелательным явлением, но представляет реальную опасность недопустимой задержки в диагностике и лечении такого грозного осложнения, как послеоперационная гематома [39]. Не следует забывать о том, что любой анестетик, используемый у нейрохирургического пациента, должен удовлетворять главному общему требованию – не оказывать отрицательного влияния на важнейшие физиологические показатели интракраниальной системы: внутричерепное давление, мозговой кровоток, церебральный метаболизм. Отдельно значение имеет проблема защиты мозга. Поэтому в процессе анестезиологического обеспечения внутричерепных вмешательств, сопровождающихся риском ишемии головного мозга, одной из задач анестезиолога является обеспечение эффективных мер нейропротекции. Нейропротекция и сегодня остается нерешенной, актуальной проблемой нейроанестезиологии. Появление и внедрение медицинского ксенона (Xe) [4, 7, 8], с его экспериментально доказанной способностью к нейропротекции [49, 64, 73, 97, 130, 177], новые сведения об оптимизации его применения у нейрохирургических больных [8, 32, 63, 67, 188, 189], побудили нас к клиническому изучению его нейропротективных свойств в условиях анестезиологического обеспечения внутричерепных вмешательств. 6 В связи с этим была выбрана цель исследования: Оценить нейропротективные свойства ксенона при операциях у больных с объемными образованиями головного мозга при помощи нейронспецифических белков белка S-100 и NSE. Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ динамики концентраций нейронспецифических белков в сыворотке крови после индукции анестезии, во время поддержания и через сутки после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном. 2. Оценить степень корреляции уровней нейронспецифических белков (NSE и белка S-100) с длительностью основного этапа операции в зависимости от выше указанных методик; 3. Провести клинический анализ восстановительного периода после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном; 4. Определить показания к применению комбинированной общей анестезии на основе ксенона у больных с объемными образованиями головного мозга с позиции нейропротекции. Научная новизна Впервые на клиническом материале у нейрохирургических пациентов предпринята попытка оценки нейропротективного действия ксенона посредством анализа динамики концентраций нейронспецифических белков (S-100 и NSE). Выявлена корреляция маркеров повреждения головного мозга с продолжительностью основного этапа оперативного вмешательства, длительностью тракционной травмы. Изучена динамика концентраций нейронспецифических белков (S-100 и NSE) при криодеструкции глиальных опухолей головного мозга, что позволило впервые показать особенности изменения концентрации белка S-100 при криовоздействии на мозговую ткань. Показано, что фактическое значение концентрации белка S-100 может 7 не соответствовать традиционным представлениям о высокой степени зависимости этого показателя с негативным исходом, поскольку в предпринятом исследовании результаты лечения были положительными. Показана возможность применения ультразвукового определения оболочки зрительного нерва как неинвазивного косвенного метода интраоперационного изменения внутричерепного давления (ВЧД). Практическая значимость Метод динамической оценки уровня нейронспецифических белков (S100 и NSE) дает возможность оценивать степень ишемического повреждения головного мозга при операциях по поводу удаления его новообразований и оценивать эффективность нейропротекции при операциях различного типа в зависимости от примененного компонента ингаляционного анестетика (ксенона) в схеме анестезий. Значимым является доказанный факт зависимости динамики нейронспецифических белков (S-100 и NSE) от длительности основного этапа операции и характера удаления конвекситальных опухолей (традиционный или криодеструктивный). Внедрение результатов диссертационной работы в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику отделения анестезиологии-реанимации I ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН. Апробация диссертции. Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании Московского научного общества анестезиологов-реаниматологов (Москва, 2011 г.); на III конференции анестезиологов-реаниматологов МО РФ «Ксенон и инертные газы в медицине» (Москва, 2012 г.); на Германском конгрессе анестезиологов (Нюрнберг, 2012 г.); на Европейском конгрессе анестезиологов (Париж, 2012 г.); на V международной конференции 8 «Проблема безопасности в анестезиологии» (Москва, 2013 г.); на заседании Бюро ОМБН РАМН и РАН (Москва, 2013 г.). Апробация анестезиологии состоялась и 27 реанимации сентября ФГБУ 2013 «РНЦХ года им. на заседании академика Б.В. Петровского» РАМН. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК. 9 ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЗАЩИТЫ МОЗГА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Одной из задач анестезиологического обеспечения в нейрохирургии является использование мер, направленных на предотвращение или уменьшение эффектов ишемии. Возникновение ишемии мозга увеличивает риск летальности более чем в два раза и снижает частоту благоприятных исходов более чем на одну треть [12, 22]. Поэтому, когда развитие ишемии только предполагается или уже диагностируется, мероприятия, направленные на защиту мозга, выполненные до появления необратимых нейрональных повреждений могут предупредить развитие невосстановимого функционального дефицита в последующем. Контингент пациентов, которым необходима защита мозга, довольно велик. Это пациенты с объемными образованиями головного мозга (опухоль, абсцесс, кистозные запланировано образования, гематома, нейрохирургическое гидроцефалия), вмешательство, которым интракраниальные сосудистые операции (аневризмы мозговых артерий, артериовенозные мальформации, кавернозные ангиомы), экстракраниальные сосудистые вмешательства (каротидные эндартерэктомии), когда есть этап временной окклюзии сосуда. Операционный доступ к объемным образованиям, особенно расположенным в его глубинных структурах, требует смещения мозга нередко на длительный период времени. Для достижения этого применяются самоудерживающие ретракторы, которые создают условия для развития тракционной травмы и формирования ишемического очага головного мозга [25, 45]. В проведении нейропротективной терапии выделяют два основных подхода. Предлагаются как физические методы (защитное действие гипотермии [151, 158, 159, 171]), так и значительный арсенал фармакологических препаратов (барбитураты, антагонисты глутаматных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов). Но, следует отметить, что 10 оценка целесообразности и эффективности применения этих методов в клинике, как и алгоритм их интраоперационного использования, освещены недостаточно. У большинства исследователей не вызывает сомнений только необходимость поддержания нормального уровня церебрального перфузионного давления и гликемии [37, 48, 59, 166, 191]. Однако, ясного ответа на вопрос, какой должна быть защита мозга в процессе вмешательства на нем, до сих пор нет. В доступной литературе имеется большое количество публикаций, посвященных решению этой проблемы но, к сожалению, подавляющее большинство этих работ носит экспериментальный характер. Комплексная оценка результатов хирургического лечения пациентов с внутричерепными образованиями, в сопоставлении с клиническими, функциональными и лабораторными данными при применении анестетика с нейропротективным потенциалом еще не проводилась. Вышесказанное обусловило актуальность предпринятого нами исследования, а необходимые для этого сведения мы рассмотрим в последующем изложении. 1.1 Патофизиология церебральной ишемии Ввиду того, что мозг содержит минимальные запасы гликогена и низкие концентрации АТФ, любое снижение поступления кислорода и глюкозы приводит к быстрому истощению запаса АТФ и каскаду патофизиологических изменений в нейроне [148, 149]. Поражается Na-K АТФ-зависимая помпа, которая в норме создает трансмембранный градиент [20], что ведет к нарушению распределения ионов, массовому выбросу возбуждающих нейромедиаторов глутамата и аспартата во внеклеточное пространство [106]. Глутамат и аспартат активизируют NMDA-рецепторы, кайнатные и AMPA-рецепторы, в результате чего открываются ионные каналы для Na+, K+, и Ca2+. 11 ОТЕК СНИЖЕНИЕ КРОВОТОКА СДАВЛЕНИЕ ИШЕМИЯ АНАЭРОБНЫЙ ГЛИКОЛИЗ высвобождение нейромедиаторов (глутамат, аспартат) ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ МЕМБРАН АЦИДОЗ ОТКРЫТИЕ ИОННЫХ КАНАЛОВ активация NMDA, AMPA, каинат рецепторов УВЕЛИЧЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО CA ++ УВЕЛИЧЕНИЕ ПОЛ ОБРАЗОВАНИЕ LT, PG СИНТЕЗ NO АКТИВАЦИЯ ФОСФОЛИПАЗ ПРОТЕОЛИЗ сосудистый СПАЗМ ОБРАЗОВАНИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ, ЦИТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ, ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН, НАРУШЕНИЕ ГЭБ Рис.1. Патогенез ишемического каскада Повышение внутриклеточного содержания Na+ способствует переходу воды внутрь клетки и ее набуханию. Увеличение количества внутриклеточного кальция разными механизмами образует общий замкнутый круг, ведущий к разрушению нейронов. Кроме того, механизмы, запускаемые повышением внутриклеточного кальция, могут в короткое время привести к активизации генов (C-fos), которые способствуют увеличению образования фактора некроза опухолей и интерлейкинов, что позже приводит к активизации апоптоза (программируемой гибели клеток) [37, 61, 106, 107, 145, 179]. 12 Таким образом, ацидоз, возникающий как результат гипоксии / ишемии угнетает метаболические процессы, нарушает ионный транспорт, приводит к внутриклеточному накоплению свободных ионов Ca2+ и запуску реакций глутамат – кальциевого каскада [141], что приводит к изменению свойств клеточных мембран, развитию клеточного отека, нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера, сосудистому спазму [78, 194]. 1.2 Изменения мозгового кровотока и метаболизма мозга при ишемии В норме потребление мозгом кислорода (ПМО2) достаточно стабильно и колеблется в пределах 3 – 3,8 мл/100г×мин. Мозговой кровоток составляет 45 – 65 мл/100г×мин, обладает свойством ауторегуляции, который обеспечивается миогенным механизмом. Этот механизм эффективен в пределах среднего артериального давления от 50 до 150 мм рт. ст. (у нормотоников). Изменение АДср. ниже 50 мм рт. ст. и выше 150 мм рт. ст. ведет к расширению сосудов мозга, нарушению гематоэнцефалического барьера, отеку и ишемии головного мозга. К основным параметрам, определяющим скорость мозгового кровотока, относятся напряжение углекислого газа, напряжение кислорода в артериальной крови и перфузионное давление мозга. Повышение РаСО2 вдвое (с 40 до 80 мм рт. ст.) удваивает МК, а снижение, наоборот, во столько же раз его уменьшает [161]. Гипероксия в нормальных условиях мало влияет на мозговой кровоток, однако гипоксия вызывает резкое повышение МК [19]. Перфузионное давление мозга (ПДМ) в норме мало отличается от системного АД, а у больных с внутричерепной гипертензией ПДМ = АДср. – ВЧД. Наличие в полости черепа патологического процесса часто сопровождается снижением эластичности мозга, что создает условия для повышения ВЧД. При этом ауторегуляция МК ослаблена или вовсе отсутствует. Нарушается взаимосвязь между МК, ПМО2 и ВЧД. 13 Нарушение тесной связи между мозговым кровотоком и потреблением мозгом кислорода приводит к формированию зон, в которых метаболические потребности мозга превышают МК, или зон с пограничной перфузией (кровоток 10 – 20 мл/100г×мин). При этом небольшой очаг мозговой ткани с полностью нарушенным кровоснабжением, как правило, окружает большая зона со сниженной перфузией, описываемая в литературе как «пенумбра». Эта зона может быть окончательно и необратимо повреждена, если низкий уровень кровотока в ней будет сохраняться продолжительное время. Клетки, находящиеся в этой зоне, подвергаясь воздействию ишемии, могут сами запускать процессы, результатом которых будет дальнейшее расширение зоны некроза. Для предотвращения гибели таких участков мозга и служат меры нейропротекции [6]. 1.3 Интраоперационная защита мозга Как было указано выше, необходимыми и важными условиями при нейрохирургических операциях для поддержания нормального метаболизма мозга являются обеспечение достаточного церебрального перфузионного давления, адекватного кислородного транспорта, уровня гликемии [59, 37]. Вместе с этим существуют методы физической и фармакологической защиты мозга, включающие мероприятия по увеличению церебрального кровотока в ишемизированной зоне, снижению церебрального метаболизма и ВЧД, предотвращению внутриклеточного тока кальция, угнетению липидпероксидации и свободного радикального окисления [55, 58, 75, 98, 107, 113, 186]. Дискуссия относительно целесообразности нейропротективной терапии в настоящее время является одной из самых острых. Несколько десятков препаратов продемонстрировали нейропротективный эффект в экспериментальных исследованиях, но ни один из них не подтвердил свою эффективность и безопасность в клинических рандомизированных контролируемых исследованиях [80, 94, 120, 121, 184]. 14 Возникает вопрос почему же нейропротективные агенты, которые доказали свою эффективность в экспериментальных исследованиях, в дальнейшем не подтвердили ее в клинической практике? Возможно, это связано с тем, что невозможно в эксперименте точно смоделировать клинический случай. Либо исследователи переоценивали получаемый эффект. Большое значение также имеют используемые методы оценки. Например, оценка эффективности лечения могла проводиться с использованием недостаточно клинически чувствительных шкал (шкала комы Глазго) [180] или диагностический набор маркеров повреждения мозга не был точно определен. В настоящее время продолжается поиск фармакологических препаратов, действующих на определенные звенья ишемического каскада. Основными группами нейропротективных препаратов являются [12, 43]: блокаторы кальциевых каналов; антагонисты NMDA и AMPA рецепторов; ингибиторы освобождения глутамата; агонисты GABA рецепторов; агонисты аденозиновых рецепторов; мембран-стабилизирующие препараты; нейротрофические (ростковые) факторы; ингибиторы оксида азота; антиоксиданты. Действие антагонистов кальция или блокаторов кальциевых каналов (нимодипин) направлено на один из ключевых механизмов клеточной гибели - избыточный вход кальция в клетку. Препараты этой группы блокируют потенциал зависимые кальциевые каналы, однако не оказывают влияния на кальциевые каналы, управляемые через NMDA и AMPA рецепторы, поэтому их эффективность ограничена. Перспективными препаратами являются средства с низким сродством к NMDA рецепторам (магния сульфат, 15 мемантин и другие) [124, 125]. Активацию NMDA рецепторов вызывают и некоторые другие эксайтотоксичные аминокислоты, в частности, глицин, поэтому антагонисты глицина изучались в исследованиях, но пока не подтвердили свою эффективность. Продолжаются клинические исследования нейропротективной активности антиоксидантов (мексидол, карнитин и другие), мембранстабилизирующих препаратов (глиатилин, цитихолин), однако их эффективность и безопасность не изучалась в рандомизированных контролируемых исследованиях [35, 195]. В настоящее время весьма эффективными средствами защиты мозга от ишемии считаются умеренная гипотермия и барбитураты, хотя единства на этот счет между исследователями нет. 1.3.1. Гипотермия Нейропротекторный эффект гипотермии широко известен и применяется в нейрохирургии с 1995 года [127]. Гипотермия снижает как метаболическую, так и функциональную активность головного мозга. Длительное время считалось, что гипотермическая защита основывается на значительном уменьшении церебрального метаболизма и потребности нейронов в кислороде [17]. При снижении температуры мозга на каждый градус по Цельсию его метаболизм уменьшается на 5-7 %. Исследования, проведенные на крысах в условиях гипоксии, показали, что снижение температуры мозга на 3ºС приводит к значительному снижению ишемических изменений нейронов [58]. В настоящее время известно, что защитный эффект гипотермии обеспечивается не только снижением церебрального метаболизма. Предполагается, что при гипотермии подавляется выброс глутамата и аспартата [60, 87, 159, 178], уменьшается продукция окиси азота [107], которая участвует в образовании свободных радикалов и жирных кислот. Кроме того, гипотермия предотвращает 16 проникновение кальция в клетку [148], что является важным звеном запуска ишемического каскада. Гипотермия способствует стабилизации клеточных мембран и восстановлению функций ГЭБ [171]. В практической нейрохирургии нашли применения две методики гипотермии – общая и локальная. Общая гипотермия бывает умеренной и глубокой [151, 198]. Нейропротекторный эффект глубокой гипотермии является более значимым [20, 199]. Однако для рутинного использования этот метод не применяется из-за возможных осложнений в виде тяжелых нарушений сердечного ритма, ацидоза, сенсорных нейропатий и замедленного выхода из анестезии [102]. Локальная гипотермия реализуется при помощи перфузии желудочков охлажденными растворами, а также охлаждением мозга через наружные покровы головы [13, 27, 33]. В настоящее время методы локальной гипотермии мало распространены в связи с их трудоемкостью и малой эффективностью. 1.3.2 Внутривенные препараты для анестезии Барбитураты Классическая теория защиты мозга основана на концепции, свидетельствующей, что выживание нейрона во время неадекватного кровоснабжения будет обеспечиваться снижением метаболических потребностей мозга [136, 165]. В настоящее время барбитураты (тиопентал натрия) остаются единственными препаратами, которые показали свою эффективность при фармакологической защите мозга от ишемического повреждения. Барбитураты вызывают вазоконстрикцию и уменьшают МК только в хорошо снабжаемых кровью участках мозга, таким образом, повышая перфузию в очагах ишемии, поскольку в этой зоне сосуды максимально расширены и находятся в состоянии вазомоторного паралича (феномен Робин Гуда или обратного 17 обкрадывания) [147]. Нейропротекторный метаболического эффект ацидоза, барбитуратов уменьшением объясняется коррекцией судорожной активности, стабилизацией мембран и снижением ВЧД [98, 149]. В экспериментах эффект защиты мозга лучше проявлялся при введении барбитуратов до возникновения ишемии [118]. Барбитураты снижают метаболизм головного мозга дозозависимо и до тех пор, пока ЭЭГ не станет изоэлектрической. При этом, энергетические затраты нейрона могут уменьшаться на 50% [28, 140, 142], что позволяет использовать имеющиеся запасы для обеспечения внутриклеточного метаболизма (основных нужд нейрона). Другие возможные механизмы нейропротекции у барбитуратов включают в себя антогонизм NMDA-рецепторов и блокаду кальциевых каналов. В рандомизированном исследовании, направленном на изучение нейропротекторных применения эффектов отмечалось барбитуратов, снижение у пациентов количества после их послеоперационых неврологических и психических осложнений. Следует отметить, что хороший неврологический результат сочетался с угнетенным кровообращением и замедленным пробуждением больных после анестезии [156]. Этомидат Этомидат является препаратом короткого действия. По механизму своего действия он сходен с барбитуратами. Этомидат также снижает церебральный метаболизм вплоть до появления изоэлектрического молчания на ЭЭГ [16, 144, 146]. В отличие от барбитуратов, оказывает очень незначительное влияние на кровообращение и имеет короткую продолжительность действия [60, 165]. Этомидат обладает свойствами нейропротектора: он снижает ПМО2 практически на 50%, сохраняя достаточную церебральную перфузию [51, 77, 143, 176]. Доказана 18 взаимосвязь этомидата с глутаматными рецепторами – при его введении в условиях ишемии происходит уменьшение выброса глутамата [60, 160]. Развитие известных осложнений при длительной инфузии этомидата крайне ограничивают его применение [1, 79]. Пропофол Пропофол, также как барбитураты, вызывает дозозависимое снижение МК и церебрального метаболизма, приводя к появлению изоэлектрической ЭЭГ в клинически допустимых дозах [75, 138, 186]. Эффективно уменьшает ВЧД за счет своего сосудосуживающего эффекта. Однако за счет отрицательного инотропного эффекта он может нарушать стабильность гемодинамики, что приводит к уменьшению ПДМ [60]. Нейропротективное действие пропофола также обусловлено антиоксидантной активностью [150] и антагонизмом к глутаматным NMDA-рецепторам [157]. Существует ряд исследований, проведенных на животных и пациентах, доказывающих эффективность пропофола в отношении улучшения неврологических исходов после ишемических эпизодов [165]. Кетамин Кетамин – блокирует NMDA-рецепторы, которые активируются возбудительными нейротрансмиттерами, высвобождаемыми во время ишемии [34, 81, 149, 186]. Угнетает функцию нейронов ассоциативной зоны коры головного мозга и таламуса, и одновременно стимулирует части лимбической системы, включая гиппокамп [26], обеспечивая диссоциативную анестезию [84]. В лабораторных исследованиях показано, что кетамин также блокирует трансмембранный вход кальция в клетку [84]. Использование кетамина у пациентов с внутричерепной патологией не рекомендуется. Он увеличивает церебральный метаболизм, МК и ВЧД [61, 70, 99]. 19 Бензодиазепины У нейрохирургических ограничено. Их пациентов длительный период применение бензодиазепинов полувыведения препятствует послеоперационной оценки неврологического статуса. Тем не менее, эта группа препаратов обладает снотворным, седативным, анксиолитическим, миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Их действие связано с воздействием на рецепторы ГАМК. 1.3.3 Ингаляционные анестетики Все мощные ингаляционные анестетики являются церебральными вазодилататорами и поэтому в той или иной степени повышают МК и ВЧД. Этот эффект может быть ослаблен предварительной гипервентиляцией. Ингаляционные анестетики также снижают ПМО2, одновременно разобщая мозговой кровоток и ПМО2. Ауторегуляция ухудшается, но СО2- реактивность сохраняется. Исследования на животных с фокальной или частичной ишемией гемисферы показали, что изофлуран, севофлуран и десфлуран могут уменьшать зону инфаркта и улучшать неврологический исход при их применении до наступления ишемии. Практически все ингаляционные анестетики, подобно барбитуратам, вызывают дозозависимую депрессию ЭЭГ, достигающую изоэлектрического молчания при ингаляции 1,5 – 2 МАК, одновременно происходит снижение церебрального метаболизма примерно до 50% от исходного. Из-за этого сходства с барбитуратами ингаляционные анестетики часто используются для защиты мозга [139]. Они в меньшей степени, чем барбитураты угнетают гемодинамику и быстрее выводятся из организма после окончании операции. Исключение составляют галотан и энфлуран. 20 Галотан увеличивает ВЧД посредством церебральной вазодилатации, изоэлектрическое молчание на ЭЭГ вызывает в концентрации 4 МАК, что неприемлемо для клинической практики. Энфлуран способен провоцировать возникновение судорожной активности на ЭЭГ особенно в сочетании с гипервентиляцией [186]. Изофлуран обеспечивает наибольшее снижение ПМО2 (на 40–50 %) и является самым слабым вазодилататором. ЭЭГ достигает изолинии при МАК равной 2. Изучение воздействия изофлурана на моделях животных при ишемии и гипоксии выявило ограниченный защитный эффект. Прекондиционирование изофлураном обеспечивает лучшую переносимость ишемии. Исследования in vitro показали улучшение восстановления после ишемии и снижение уровня клеточной смерти за счет постишемической активации АТФ-регулируемых калиевых каналов и протеинкиназы. Если даже и наблюдается небольшое увеличение МК и ВЧД при использовании изофлурана, то этот эффект нивелируется применением умеренной гипервентиляции. Ряд исследований на животных показали, что изофлуран уменьшает размеры зоны инфаркта при очаговой и общей ишемии [55, 145, 192]. Церебральные эффекты севофлурана подобны эффектам изофлурана; оба вызывают небольшое повышение мозгового кровотока и ВЧД и снижение ПМО2 [16]. Севофлуран может обеспечивать защиту мозга от ишемии через механизм прекондиционирования. Прекондиционирование севофлураном и последующая церебропротекция были продемонстрированы при неполной ишемии in vitro. Улучшенное восстановление пирамидальных клеток крыс отмечалось при использовании клинических концентраций севофлурана. Десфлуран подобно изофлурану обладает цереброваскулярным релаксирующим действием, но влияние на ВЧД выражено более значимо [16]. 21 По данным ряда авторов, снижение церебрального метаболизма не является основным механизмом, обеспечивающим нейропротективный эффект анестетиков [44, 69, 111, 113, 114, 145, 155, 162, 183]. Исследования показывают, что имеется очень малая корреляция между снижением церебрального метаболизма и эффектом защиты мозга. В значительной мере нейропротекторная активность анестетиков обусловлена их способностью снижать концентрацию свободных радикалов, взаимодействовать с аденозиновыми и глутаматными рецепторами. Ксенон Ксенон открыт в 1898г. английскими учеными Ramsay и Travers как примесь к криптону. Его экспериментальные исследования продолжаются более 60 лет [67]. С 1999г. ксенон разрешен для применения в клинической анестезиологии. Многочисленные исследования показали преимущества его использования в сравнении с другими мощными ингаляционными анестетиками: Быстрое начало и прекращение действия, что обусловлено низким коэффициентом распределения кровь/газ - 0,115 [91, 92, 152]. Гемодинамическую стабильность. Малая степень депрессии сердечно – сосудистой системы. [54, 56, 72, 101, 116, 129, 175, 190]. Анальгетические свойства [116, 154]. Органопротективные и нейропротективные свойства [64, 73, 130, 131, 137, 163, 164, 174, 182, 193]. МАК ксенона - 63-71% [66, 90]. Использование его в качестве средства моноанестезии приводит к снижению FiO2 ниже 30%. В РНЦХ РАМН разработана методика анестезии комбинированной анестезии ксеноном в сочетании с севофлураном и изофлураном [153]. Эта методика позволяет сохранить достаточно высокую концентрацию ксенона (50 об%), компенсируя недостаточную глубину анестезии применением малых доз галогенсодержащих ингаляционных анестетиков. 22 Точные механизмы и мишени действия ксенона, как и других анестетиков, неизвестны. Основой его анестетического действия считается блокада NMDA-рецепторов. В отличие от других антагонистов NMDA- рецепторов, ксенон не обладает нейротоксичностью [131]. Это позволило причислить ксенон к препаратам с нейропротективным действием. Ксенон также оказывает влияние на GABA рецепторы и кайнат-рецепторы [71, 74, 82]. Данные о влиянии ксенона на интракраниальное давление противоречивы [85, 96]. Schmidt et al. в серии работ отметили сохранность ауторегуляции при ингаляции 75% ксенона, отсутствие повышения регионарного МК и ВЧД. Авторы этого исследования считают, что ксенон не будет противопоказан пациентам с повышенным ВЧД [173]. Экспериментальные исследования у животных показали, что в течение первых 5 минут экспозиции ксенон увеличивает МК, но чувствительность мозгового кровотока к CO2 сохраняется. Ксенон вызывает умеренную депрессию церебрального метаболизма [83, 169]. А Fink et al. сообщают, что ксенон не влияет на регионарный МК и ауторегуляцию МК и поэтому может применяться в нейроанестезиологии. Возможные воздействием на нейропротективные NMDA-рецепторы, эффекты активация ксенона, связанные которых с признается решающей в инициации нейронального повреждения, были изучены в серии исследований [126, 174]. В работе Wilhelm et al., Dingley и в исследовании Homi были получены сходные результаты о положительном влиянии ксенона на функциональный исход и гистологические данные о размере очага инфаркта у мышей после окклюзии средней мозговой артерии [100]. Эксперименты на свинях Schmidt et al. показали, что уровень маркеров нейронального повреждения во время реперфузии был ниже в группе ксенона по сравнению с контрольной [173, 174]. Применение ксенона при остановке кровообращения значительно уменьшает количество погибших 23 нейронов и периваскулярные изменения в особо чувствительных зонах головного мозга [182]. Работа Ма et al. на крысах показала, что ксенон оказывает дозозависимое нейропротективное действие [131]. Кроме того, нейропротективный эффект проявляется при использовании ксенона даже в субанестетических концентрациях как до, так и после возникновения церебральной ишемии [73, 193, 196]. Интересна работа Ма et al., в которой изучали нейропротективные свойства ксенона при прекондиционировании для предупреждения развития ишемических повреждений в условиях гипоксии [130]. Предварительная ингаляция ксенона у новорожденных крысят, которых подвергали асфиксии, уменьшала размеры инфаркта мозга. При травматическом повреждении головного мозга ксенон редуцировал общее повреждение на 50%, вторичное на 75% [132, 181]. При сочетании ксенона с другими методиками защиты мозга, исследователи отмечают синергизм в отношении нейропротективного действия [87, 90, 91, 197] . В работах Goto показано, что сочетание ксенона с умеренной гипотермией потенцирует нейропротективный эффект друг друга. Изучаются и другие возможные механизмы нейропротекции ксеноном: влияние на АТФ зависимые К-каналы [52, 53, 18]. В настоящее время ксенон единственный инертный газ, который используется в клинической практике анестезиолога. Несмотря на достаточный экспериментальный опыт, все клинические работы в России и за рубежом выполнены на малых выборках. Его более широкому применению мешает высокая стоимость. Описанные выше методы и средства нейропротекции до настоящего времени подвергаются дискуссии. Можно отметить, что весьма эффективными мерами считаются умеренная гипотермия и барбитураты, хотя единства на этот счет между исследователями также не наблюдается. Доказанные в эксперименте нейропротективные свойства препаратов 24 зачастую не подтверждаются клинически. Возможно, это связано с отсутствием чувствительных шкал неврологического статуса. А для точной клинической методы оценки нейровизуализации и электрофизиологического обследования, которые являются традиционными для обследования нейрохирургических пациентов, не всегда удобны в использовании, финансово затратны и не обладают достаточно чувствительной характеристикой. Особое место в оценке эффекта различных средств нейропротекции занимает лабораторная диагностика, которая включает в себя определение концентраций нейроспецифических белков (НСБ). К преимуществам этого направления относятся необходимого для малые количества исследования, сыворотки высокая или ликвора, чувствительность и диагностическая точность. 1.4 Нейроспецифические белки НСБ уникальные продукты биосинтетической активности нейронов и глиальных клеток, изменения концентраций которых в крови или ликворе способны отражать выраженность и прогрессирование церебрального поражения. С 1965 года накоплен большой фактический материал о более чем 60 цитоплазматических и мембраноассоциированных НСБ, локализованных в различных типах нервных клеток. Некоторые из этих белков характерны для нормального функционирования головного мозга, другие выявляются только при патологии ЦНС. На сегодняшний день перспективным считается направление, базирующееся на определении в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости нейронспецифической енолазы (NSE) и белка S100. 25 1.4.1 Нейронспецифическая енолаза NSE была впервые идентифицирована B.W. Moore в 1965 г. [147]. Свое название (белок 14-3-2) NSE получила по номерам фракций выхода в процессе очистки. При использовании радиоиммунного анализа была показана преимущественная локализация NSE в головном мозге, наиболее низкий уровень отмечается в периферических нервах, а концентрация этого белка в спинном мозге имеет промежуточное значение [93, 104, 134, 135, 170, 200]. У здоровых людей уровень NSE в сыворотке крови составляет 1,4 – 5,7 мкг/л. Со времени открытия значимости NSE накоплен обширный экспериментальный и клинический материал, касающийся анализаизменений его концентрации патологических в биологических состояниях [9]. Много жидкостях работ при различных посвящено изучению диагностических возможностей NSE, где она исследуется как маркер когнитивных нарушений [40, 123]. В 1981 г. F.J. Tapia et al. предложили использовать NSE в качестве специфического маркера для диагностики нейроэндокринных опухолей [179]. R. Dauberschmidt et al. показали, что уровень NSE в ликворе в первые часы после черепно-мозговой травмы коррелирует с ее тяжестью [128]. При ишемических и геморрагических инсультах, так же при черепно-мозговых травмах, уровень NSE возрастает в сыворотке крови, и ее концентрация прямо зависит от тяжести патологического процесса [50, 68, 172]. В 1992 – 1994 гг. R. Hatfield и A.J. Rabinowicz et al. независимо друг от друга доказали возможность использования NSE как клинико-диагностического критерия в оценке степени поражения нейронов при ишемических и геморрагических инсультах [38, 40]. Ими продемонстрирована корреляционная зависимость уровня этого антигена от тяжести патологического процесса [11, 14, 30, 38]. По мнению P.J. Marangos, NSE является общим маркером всех дифференцированных 26 нейронов [46, 112]. При заболеваниях, где в патологический процесс вовлечена нервная ткань, качественные и количественные определения этого белка в спинномозговой жидкости или сыворотке крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности ГЭБ [30, 108]. Энзимная активность NSE бывает более высокой при распространении патологического процесса на мозговые оболочки по сравнению с повреждением только паренхимы мозга [15]. P. Martens et al. в 1996 г. показали, что сывороточный уровень NSE достоверно повышается в первые сутки после кардиохирургических операций в условиях ИК [88, 133]. Эти данные были подтверждены и другими исследователями [47, 86, 167, 168]. L.S. Rasmussen et al. установили, что уровень сывороточной NSE в раннем послеоперационном периоде коррелирует со степенью когнитивных нарушений при выписке больных из стационара [168]. В последних исследованиях, проведенных L.S. Rasmussen et al. в 2002 г. было показано, что оптимальным временем исследования сывороточного уровня NSE для выявления ранней когнитивной дисфункции являются вторые сутки (приблизительно 36 часов) после операции [167]. 1.4.2 Белок S100 S100 был открыт B.W. Moore в 1965 году [95]. Концентрация его в клетках мозга в 100000 раз превышает содержание в других тканях и составляет до 90% растворимой фракции белков нервных клеток. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100 [41]. Белок S100 – секретируется глиальными клетками, которые обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, а также интенсивно взаимодействуют с ними [89, 103, 147, 185]. 27 Исследованию уровня S100 в крови и ликворе у пациентов с травматическим повреждением мозга посвящен ряд работ. Нормальные значения белка в сыворотке крови менее 0,105 мкг/л. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100 как в крови, так и в ликворе [62, 105], которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга по данным КТ и МРТ и может быть предиктором неблагоприятного исхода. Максимальный уровень концентрации отмечается сразу после травмы, белок S100 из повреждённых клеток мозга выделяется в системную циркуляцию и может быть определён в крови уже через несколько минут. Уровень S100 в таких ситуациях может быть использован для исключения легких травматических повреждений мозга с высокой чувствительностью (98,8%) и специфичностью (99,7%). В ряде исследований обнаружена корреляция когнитивных нарушений у пациентов спустя 6 или 12 месяцев после легкого травматического повреждения мозга с повышением сывороточной концентрации S100 в остром периоде травмы [57]. Многочисленные исследования были направлены на изучение S100 в качестве маркера ишемического повреждения мозга, так как он является ранним, легко измеряемым, имеющим высокое прогностическое значение белком. Большое число публикаций посвящено оценке корреляции уровней S100 с клинико-неврологическим обследованием и /или оценкой объема мозгового инфаркта. После гипоксического повреждения мозга в результате остановки сердца концентрация S100 достигает пика в интервале 2–24 часа [36] и коррелирует с исходом и степенью комы [117]. S100 может быть обнаружен у пациентов с повреждениями мозга разного происхождения, включая травматические повреждения, инсульт и субарахноидальное кровоизлияние [2, 57]. Доказанные корреляции уровней S100 в биологических жидкостях при различных внутричерепных патологиях позволяют использовать исследование его концентрации как биохимический показатель когнитивных 28 нарушений, а также мониторировать эффективность проводимой терапии [109]. В изученной литературе накоплено достаточно экспериментальных материалов посвященных современным анестетикам, обладающих нейропротективным потенциалом. Клинические исследования, освещающие данную проблему, не столь многочисленны и однозначны. До сих пор не определен приоритетный вид анестезиологического обеспечения при интракраниальных вмешательствах. Появление нового анестетика ксенона, с его позитивными функциональными характеристиками, побуждает к его использованию в областях медицины, которые особенно нуждаются в органопротекции: кардиохирургия, нейрохирургия. Однако, несмотря на богатый экспериментальный материал отечественных и зарубежных коллег, о выраженных нейропротективных свойствах ксенона, научные работы, посвященные серьезному клиническому изучению ксенона, единичны. Это и определило цель нашего исследования, применение ксенона в реальных клинических условиях, для оценки его нейропротективного действия посредством изучения динамики сывороточного уровня нейронспецифических маркеров, концентрация которых коррелирует со степенью повреждения нервной ткани. Возможно, данная работа позволит сделать маленький шаг, который позволит целенаправленному использованию ксенона у пациентов, нуждающихся в защите мозга от ишемии. 29 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ, ВАРИАНТОВ АНЕСТЕЗИИ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Характеристика групп пациентов В отделении нейрохирургии ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН в период с 2010 по 2013 гг. было обследовано 77 пациентов. В исследование включены пациенты обоего пола в возрасте от 22 до 72 лет, средний возраст составил 50,0 ± 12,76 лет. Среди них мужчин было 27 (35,0%), женщин – 50 (65,0%). Распределение пациентов по возрасту и полу представлено в таблице 1. Таблица 1 Распределение пациентов по возрасту и полу Возраст 21-40 лет 41-60 лет 61 год и старше n 4 45 18 % 18,1 58,5 23,4 М 5 18 4 % 6,5 23,3 5,2 Ж 9 27 14 % 11,7 35,1 18,2 Итого 77 100 27 35,0 50 65,0 Всем пациентам были выполнены операции на головном мозге. Большую часть вмешательств составили удаление объемных образований (опухолей) головного мозга – 59, также осуществлялись криодеструкции объёмных образований – 18. Характер и количество операций представлены в табл. 2. Продолжительность операций варьировала от 90 мин до 420 мин, продолжительность анестезий – от 240 до 590 мин. 30 Таблица 2 Виды хирургических вмешательств n % Удаление конвекситальных опухолей Удаление опухолей основания головного мозга Криодеструкция опухолей головного мозга 30 29 39,0 37,6 18 23,4 Итого 77 100 Физический статус пациентов оценивали по классификации ASA (принята Американским обществом анестезиологов в 1963 г.). Таблица 3 Шкала физического статуса по ASA КЛАСС ФИЗИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ Пациенты без органических, физиологических, биохимических и психических расстройств. Слабые или умеренные системные расстройства, связанные или не связанные с предстоящим хирургическим II вмешательством. Выраженные системные расстройства, связанные или не связанные с предстоящим хирургическим III вмешательством. Выраженные системные расстройства, несущие угрозу жизни как в связи с хирургическим вмешательством, IV так и без него. Умирающие пациенты с невысокой вероятностью выжить, у которых хирургическое вмешательство V рассматривается в качестве последнего шанса. Если пациенту предстоит срочная операция, к цифре соответствующего класса добавляется символ «Е» - emergency. I Основной причиной отнесения больных к III классу являлось наличие сопутствующих заболеваний, в основном сердечно – сосудистой системы (артериальной гипертонии), ожирения, неврологического дефицита. Характер сопутствующих заболеваний представлен в таблице 4. 31 Таблица 4 Характер сопутствующих заболеваний Сопутствующие заболевания n Артериальная гипертония ИБС: стенокардия напряжения мерцательная аритмия Мультифокальный атеросклероз Хронический бронхит Бронхиальная астма Хронический гастрит, дуоденит Мочекаменная болезнь Хронический пиелонефрит Хронический простатит Аутоиммунный тиреоидит Сахарный диабет Ожирение I – II степени 42 7 4 10 7 2 17 6 3 4 7 5 31 Как следует из таблицы, основная группа пациентов имела несколько заболеваний, как следствие этого сопутствующая патология нередко носила сочетанный характер, что и обусловило распределение пациентов по физическому статусу (см. табл. 5, 7). Пациенты, включенные в исследование, не имели: 1) психических и острых неврологических заболеваний; 2) оценку сознания 13 и менее баллов по шкале ком Глазго; 3) злокачественные образования легких; 4) меланому. Данные показателями критерии уровней исключения были нейронспецифических обусловлены белков у высокими пациентов с перечисленными сопутствующими заболеваниями, что могло повлиять на чистоту проводимого исследования. Пациенты, у которых послеоперационный период осложнился появлением грубого очагового неврологического дефицита или смертью, были также исключены из исследования. 32 Основу распределения пациентов на группы составлял характер применявшейся методики общей комбинированной анестезии: с применением ксенона в схеме анестезии и анестезия без участия ксенона. 1. Группа А – общая комбинированная анестезия на основе севофлурана с ксеноном. 2. Группа Б – общая комбинированная анестезия на основе севофлурана без применения ксенона. Однако, учитывая, послеоперационного что периода на результаты оказывает влияние лечения и характер течения операции (локализация опухоли) и применение нейрохирургической техники (удаление образования традиционным методом и удаление при помощи криохирургической установки), мы сочли нужным разделить группы А и Б на подгруппы: 1, 2, 3. Поэтому, в дальнейшем изложении, мы будем обозначать группы при подразделении в зависимости от характера анестезии как А и Б, а при сравнении подгрупп будем обозначать их как А1, А2, А3 и Б1, Б2, Б3 соответственно. Подгруппа 1 – удаление конвекситальных опухолей. группа А1 и группа Б1 Подгруппа 2 – удаление опухолей основания мозга: группа А2 и группа Б2 Подгруппа 3 – криодеструкция опухоли: группа А3 и группа Б3 Сравнения проводили в подгруппах, относящихся к группам с разной методикой анестезий. Характеристика пациентов группы А В группе А проводили комбинированную общую анестезию на основе севофлурана с ксеноном (методику см. далее). Возраст пациентов в группе А (n = 36) колебался от 22 до 72 лет и в среднем составил 48 ± 12,0 лет. Среди больных этой группы мужчин было 15 33 (41,7 %), женщин – 21 (58,3 %). Средний вес пациентов был равен 70 ± 15,0 кг (от 50 до 115 кг), средний рост – 169 ± 5,6 см (162,0 – 189,0 см). Таблица 5 Распределение больных группы А по физическому статусу ASA N % II III 18 18 50,0 50,0 В таблице 6 представлена характеристика пациентов входящих в группу А. Таблица 6 Характеристика пациентов подгрупп 1, 2, 3 группы А (M±σ) Группы Показатели Средний возраст, лет А А1 А2 А3 48 ± 12 49 ± 13 52 ± 14 43 ± 9 М / Ж, n 15 / 21 5/8 6/9 4/4 ASA II/III, n 18 / 18 10 / 3 5 / 10 3/5 Вес, кг 70 ± 15,0 80 ± 16,0 76 ± 16,0 81 ± 14,0 Рост, см 169 ± 5,6 171 ± 7,0 168 ± 4,0 169 ± 6,0 S поверхности тела, м2 1,91 ± 0,18 1,94 ± 0,22 1,9 ± 0,16 1,9 ± 0,16 Больные группы А были оперированы по поводу конвекситальных менингиом головного мозга, опухолей оснований мозга. Криодеструкцию применяли у восьми пациентов. Продолжительность операций составила от 100 до 420 мин, в среднем – 247 ± 61,0 мин. Средняя продолжительность анестезии была равна 370 ± 68,0 мин (от 240 до 590 мин). 34 Характеристика пациентов группы Б В группе Б проводили общую комбинированную анестезию на основе севофлурана (методику см. далее). Возраст пациентов в группе Б (n = 41) колебался от 25 до 72 лет и в среднем составил 54,0 ± 11,0 лет. Среди больных этой группы мужчин было 13 (31,7 %), женщин – 28 (68,3 %). Средний вес пациентов был равен 81,0 ± 13,0 кг (от 55 до 108 кг), средний рост – 167,0 ± 7,0 см (152,0 – 185,0 см). Таблица 7 Распределение пациентов группы Б по физическому статусу ASA n % II III 22 19 53,7 46,3 Большинству пациентов (n = 31) в группе Б удаляли объемные образования традиционным методом, а прочим (n = 10) выполняли криодеструкцию. Продолжительность операций варьировала от 150 до 420 мин, в среднем – 277,0 ± 70,0 мин. Средняя продолжительность анестезии была равна 359,0 ± 70,0 мин (от 240 до 540 мин). В таблице 8 представлена характеристика пациентов входящих в группу Б. Таблица 8 Характеристика пациентов подгрупп 1, 2, 3 группы Б (M±σ) Группы Показатели Б Средний возраст, лет 54 ± 11 М / Ж, n 13 / 28 ASA II/III, n 22 / 19 Вес, кг 81 ± 13,0 Рост, см 167 ± 7,0 2 S поверхности тела, м 1,92 ± 0,18 35 Б1 Б2 Б3 54 ± 9 3 / 14 13 / 4 77 ± 14,0 164 ± 7,0 1,87 ± 0,20 54 ± 12 6/8 4 / 10 79 ± 12,0 167 ± 8,0 1,9 ± 0,16 54 ± 13 4/6 5/5 87 ± 13,0 171 ± 6,0 2,0 ± 0,19 В таблице 9 представлена сравнительная характеристика пациентов групп А и Б. Таблица 9 Общая характеристика пациентов групп А и Б (M±) А Группа Б Параметры А1 А2 А3 Б1 Б2 Б3 Количество пациентов, n 13 15 8 17 14 10 49±13 52±14 43±9 549 54±12 54±13 М/Ж,n 5/8 6/9 4/4 3/14 6/8 4/6 ASA II/III, n 10/3 5/10 3/5 13/4 4/10 5/5 Вес, кг 8016 76±16 81±14 77±14 79±12 8713 Рост, см 1717 168±4 169±6 1647 167±8 171±6 Средний возраст, лет Площадь тела, м2 1,90,22 27 Индекс массы тела Продолжительность 25760 операции, мин. Продолжительность 37484 анестезии, мин. Продолжительность основного этапа операции, 107±38 мин. p> 0,05между группами А и Б 1,9±0,16 1,9±0,16 1,870,2 1,9±0,16 2,0±0,19 27 28 28 28 29 300±85 185±39 26480 301±93 167±39 422±85 316±37 36974 413±9 296±42 122±54 85±17 95±38 131±56 81±27 Сравнение соответствующих параметров в группах подгрупп различий не выявило. Группы А и Б сопоставимы по возрастным, антропометрическим параметрам, а также по распределению больных в зависимости от пола, физического состояния перед операцией, характера операции. Всем пациентам, включенным в наше исследование, перед операцией выполняли биохимический анализ крови и общий анализ мочи, поскольку на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов влияют также уровень белка, состояние водно-электролитного баланса и кислотноосновного состояния. 36 2.2 Методики анестезии Оперативные комбинированной вмешательства общей анестезии выполнялись на основе в условиях севофлурана, и комбинированной общей анестезии на основе севофлурана с ксеноном. Независимо от методики анестезии всем пациентам назначали одинаковую премедикацию. Вечером накануне операции – феназепам в дозе 1 мг per os. В день операции за 30 минут до индукции диазепам 10 мг в/м. Пациентам с сопутствующими заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки в премедикацию включали фамотидин в дозе 40 мг. В премедикацию на операционном столе включали препараты для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). Индукцию в анестезию начинали в операционной после подключения мониторного оборудования и установки венозной линии (канюляции периферической вены мягким тефлоновым катетером). Методика комбинированной общей анестезии на основе севофлурана Введение в анестезию осуществляли тиопенталом натрия в дозе 3 – 5 мг/кг и фентанилом в дозе 2,5 – 5 мкг/кг. Миоплегию обеспечивали введением цисатракурия (1,5 мг/кг). После индукции и интубации трахеи поддержание анестезии осуществляли севофлураном в концентрации 0,8 – 1,2 возвратного уровня МАК в течение всего времени операции. Ингаляцию анестетика проводили при потоке свежего газа 1,0 л/мин. Фентанил вводили болюсно в дозе 0,1 – 0,2 мг при признаках недостаточной аналгезии: повышении АД и увеличении ЧСС более чем на 20 %. Существуют хирургические стимулы, реакция на которые традиционно служит тестом уровня антиноцицептивной защиты. В общей хирургии это разрез кожи, в нейрохирургии роль такого теста играет введение спиц 37 жесткой фиксации Мейфилда скобы [65]. головы Перед Мейфилда всем – скоба наложением пациентам вводили болюсно фентанил в дозе 0,2 мг. Для оценки состоятельности качественного гемостаза после удаления опухоли уровень систолического Рис. 2. Скоба Мейфилда. АД повышали на 10 – 15 % выше привычного для пациента значения. Это мера продиктована необходимостью избежать в раннем послеоперационном периоде такого серьезного осложнения – как внутримозговая гематома. Осложнения в виде внутримозговых гематом в послеоперационном периоде у нейрохирургических пациентов составляют 1 – 5% случаев [39]. По завершении операции подачу севофлурана прекращали, скорость потока увеличивали до 4 л/мин с 40% кислородом. Экстубацию осуществляли, когда у пациентов восстанавливались самостоятельное дыхание, сознание, мышечный тонус. Для ингаляции севофлурана использовали испаритель наркознодыхательного аппарата Dräger-Primus (Германия). Методика комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и ксенона Индукция анестезии не отличалась от описанной выше. После интубации трахеи поддержание анестезии осуществляли севофлураном в концентрации 0,8 – 1,2 МАК до этапа вскрытия ТМО. Затем проводили денитрогенизацию, заполняли контур ксеноном до FiXe 50%, концентрацию севофлурана уменьшали до 0,2 – 0,3 уровня МАК. Такие концентрации ксенона и севофлурана поддерживали в течение всего основного периода операции (до достижения нейрохирургами надежного гемостаза). Ингаляцию 38 анестетиков проводили по методике minimal-flow (газоток 0,150 – 0,250 л/мин). После контроля гемостаза подачу ксенона прекращали и возвращались к комбинированной анестезии на основе севофлурана 0,8 – 1,2 уровня МАК, которую проводили до окончания операции. Фентанил вводили болюсно в дозе 0,1 – 0,2 мг при описанных ранее признаках недостаточной аналгезии. Все анестетики оказывают прямое подавляющее действие на миокард. Помимо снижения сократительной способности миокарда, многие из них также угнетают симпатическую стимуляцию сердечно-сосудистой системы. Как результат, наблюдается снижение сердечного выброса на фоне вазодилатации, что часто сопровождается гипотензией [1]. Для поддержания значения АД в пределах нормального для пациента уровня использовали симпатомиметики норэпинефрин и фенилэфрин в средней дозе 75 – 150 нг/кг/мин, при условии восполненного дефицита жидкости. ИВЛ осуществляли наркозно-дыхательным аппаратом AxeomaTM AlfaImpexOy, (Финляндия), предназначенным для проведения анестезии ксеноном и имеющим возможность работы по minimal– и metabolic–flow. Миоплегия С целью достижения глубокого нейромышечного блока и создания оптимальных условий для интубации трахеи индукционные дозы миорелаксантов во всех группах вводили болюсно: цисатракурий 0,15 мг/кг. Поддержание миорелаксации в течение анестезии также осуществляли болюсным введением цисатракурия в рекомендованной дозе 0,05-0,06 мг/кг по мере необходимости. Интубация трахеи Оптимальное время для выполнения интубации трахеи определяли на основании клинических признаков (степень расслабления жевательной и 39 дыхательной мускулатуры, стабильность гемодинамики) и с учетом фармакокинетики препаратов. Методика ИВЛ Все операции проводили в условиях искусственной вентиляции легких под контролем FiO2, etCO2, Ppeak, ДО, МОД, газов крови и кислотно– основного состояния. Для ИВЛ использовали наркозно–дыхательный аппарат AxeomaTM Alfa–ImpexOy (Финляндия). В качестве дыхательной смеси применяли кислородно-воздушную смесь (FiO2 35 – 40%). При необходимости проводили коррекцию параметров вентиляции так, чтобы величина etCO2 составляла 30 – 35 мм рт. ст. (умеренная гипервентиляция). Профилактики ПОТР Профилактика проводилась с учетом риска ПОТР по шкале Apfel: 1 – 2 балла – дексаметазон 8 мг, 3 балла – дексаметазон 8 мг + ондансетрон 8 мг или дексаметазон 8 мг + трописетрон 5 мг. Ондансетрон вводили внутривенно болюсно в дозе 4 мг на этапе индукции в анестезию и перед экстубацией. Трописетрон применяли по такой же схеме в дозе по 2,5 мг. Дексаметазон вводили внутривенно болюсно в дозе 8 мг однократно перед началом операции. Таблица 10 Шкала риска ПОТР по Apfel Параметр Баллы Женский пол 1 ПОТР в анамнезе/укачивание 1 Некурение 1 Применение опиоидов 1 Итого: 4 40 Частоту возникновения ПОТР оценивали по данным собственных наблюдений, регистрировали ранние (первые 6 ч) и поздние (6 – 24 ч) проявления. Инфузионная терапия, параметры газообмена и кислотно-основного состояния Состав интраоперационной инфузии включал кристаллоидные растворы: р-р Рингера и 0,9% р-р NaCl. Предоперационный дефицит определяли исходя из числа часов, проведенных без приема жидкости. Жидкость поддержания или физиологическую потребность в жидкости определяли согласно правилу «4-2-1». Согласно этому правилу физиологическую потребность в жидкости рассчитывают следующим образом: на первые 10 кг веса – 4 мл/кг, на вторые 10 кг веса – 2 мл/кг, на остальные килограммы веса по 1 мл/кг. Средние объемы инфузии составили 2300 ± 500 мл. Регистрацию параметров газообмена и кислотно-основного состояния проводили на следующих этапах исследования: 1 – начальный этап операции; 2 – основной этап операции; 2 – завершающий этап операции. 2.3 Методы исследования Гемодинамический и температурный мониторинг При проведении анестезии всем больным выполняли непрерывный интраоперационный неинвазивный и инвазивный мониторинг АД, ЧСС, SpO2, периферической и центральной температуры (монитор Infinity Delta XL, Dräger, Germany). Параметры регистрировали на этапах: Ι – исходный (пациент на операционном столе до индукции в анестезию); ΙΙ – во время индукции анестезии (выключение сознания); ΙΙΙ – после интубации трахеи (ИТ); ΙV – этап насыщения анестетиком; V – наложение скобы Мейфилда; 41 VΙ – перед вскрытием ТМО ( в группе А совпадал с переходом на анестезию с ксеноном); VΙΙ – в течении основного этапа операции; VIII – гемостаз (в группе А прекращение подачи ксенона); IX – конец операции; X – после экстубации трахеи; XI – перевод в ОРИТ. На основных этапах анестезии и операции измеряли центральную (Т1) и периферическую (Т2) температуру. Для измерения центральной температуры использовали термодатчик, который устанавливали в пищевод на глубину 15-20 см от резцов. Периферическую температуру измеряли с помощью термодатчика, прикрепленного на ногтевой фаланге большого пальца руки. Рис. 3. Центральная и периферическая температура. Для предупреждения потерь тепла, развития интраоперационной гипотермии и уменьшения послеоперационного озноба использовали согревающее одеяло Биотерм 5-У, ООО «МБ» (Россия) с рабочей температурой до 38С. Мониторинг газообмена Функцию газообмена исследовали с помощью газоанализатора наркозно – дыхательного аппарата Dräger Primus (Германия), монитора 42 Infinity Delta XL, Dräger (Германия). Параллельно исследовали газовый состав и КОС (pO2, SpO2, pCO2, pH, BE, SB) в венозной крови аппаратами AVL – 2 (Дания) и StatProfile – 9 (США). Забор крови производили до разреза кожи, до вскрытия ТМО и после достижения надежного гемостаза. Мониторинг электрической активности головного мозга Оценку глубины анестезии проводили, используя мониторинг слуховых вызванных потенциалов [10]. В нашем исследовании использовался мониторинг СВП (AlarisAEPTM Monitor/2, Danmeter, Odense, Дания; SM version 1.61; AAI version 4.2). Специальные электроды ALARIS AEP Monitor располагали на участках головы с наименьшим количеством Рис. 4. мышечных волокон. Кожу предварительно очищали абразивной лентой (“3M RedDotTracePrep”) и протирали сухой салфеткой. Как показано на рис. 4 и 5 положительный (белый) электрод устанавливали по центру лба, референтный (зеленый), то есть тот, относительно которого измеряются величины колебаний биопотенциалов – с левой стороны лба, отрицательный (черный) – над левым сосцевидным отростком. Рис. 5. схема расположения электродов для регистрации СВП. 43 Наушники устанавливали в соответствии с маркировкой и фиксировали лейкопластырем. Сила звукового сигнала устанавливалась автоматически (в среднем, 10 Дб). Регистрировали спонтанную электромиограмму лобной мышцы (EMG) в полосе частот 65 – 85 Гц, а также эпизоды так называемого сглаживания пиков ЭЭГ или периоды “вспышка – подавление” (BS – burstsupression). Уровень AAI стремились поддерживать в диапазоне 20 ± 5, что по данным фирмы-производителя соответствует хирургической стадии анестезии. Исследование нейронспецифических белков При заболеваниях или ишемическом повреждении ЦНС определение концентраций нейронспецифических белков в сыворотке крови дает ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности гематоэнцефалического барьера. В нашем исследовании образцы венозной крови на исследование концентрации нейронспецифических белков NSE и белка S-100 во всех группах брали на трех этапах: исход – до вскрытия ТМО; после ушивания ТМО и через 24 часа после окончания операции. Исследования осуществляли в течение 2011 – 2013 гг. в лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии ФГБУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» РАМН (заведующий – проф. Л.И. Винницкий). Кровь для исследования брали из локтевой вены в объеме 10 мл, центрифугировали в течение 10 минут при скорости 2000 оборотов в минуту. Сыворотку в объеме 3,0 мл замораживали при температуре – 35°С с дальнейшим хранением. Определение концентрации нейронспецифических белков выполняли методом иммуноферментного анализа на микроплашечном фотометре DRGE – Liza-Mat 3000 (США). Использовали реактивы производства Fujirebio Diagnostics (Швеция). Также проводилась оценка уровня глюкозы и лактата в венозной крови до вскрытия и после ушивания ТМО. 44 Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва. Исследование проводили на двух этапах: перед началом операции после индукции и интубации трахеи (для избегания дискомфорта пациента) и после окончания операции до пробуждения. Основные задачи, поставленные нами при УЗИ глаза: Овладеть методикой ультразвукового исследования глаза, для измерения диаметра оболочки зрительного нерва. Определить диаметр оболочки зрительного нерва до операции и перед пробуждением пациента, при условии отсутствия другой очевидной патологии глаза (смещение хрусталика, отслойка сетчатки, инородное тело). Выявить динамику изменения диаметра оболочки зрительного нерва и провести корреляцию с неврологическим статусом пациента. Методика УЗИ глаза Возможность неинвазивного измерения ВЧД была использована нами путем измерения диаметра оболочки зрительного нерва при УЗИ глаза. Увеличенное внутричерепное давление отражается на оболочке нерва, вызывая ее отек, набухание и увеличение диаметра. Расширение оболочки нерва измеряли при помощи УЗИ. К настоящему времени большинство специалистов считает, что диаметр оболочки зрительного нерва > 5 мм как у взрослых, и > 4,5 мм у детей свидетельствует о повышении внутричерепного давления [110, 119, 122]. Так как визуализируемые структуры лежат поверхностно, мы использовали конвексный датчик с частотой 10 МГц аппарата B-K Medical. Некоторые компании, производящие ультразвуковое оборудование, выпускают датчики специально для УЗИ глаза с очень маленькой сканирующей поверхностью и с частотой более высокой, чем для стандартного исследования сосудов (> 10 МГц в сравнении со стандартом 7 – 10 МГц). Но, наличие такого специализированного датчика не является обязательным условием для получения адекватных изображений при 45 решении диагностических задач, описываемых в данной главе (хотя чем выше частота, тем качественнее и детальнее изображение). Для проведения исследования линейный датчик устанавливали на край глазницы, используя гель, обеспечивающий контакт с глазным яблоком. Соблюдали осторожность при надавливании датчиком на глазное яблоко, для исключения вагусной реакции (окулокардиальный рефлекс). Визуализацию проводили в двух сечениях – поперечном и продольном. Плоскость сканирования перемещали до пересечения с нервом, который входит в полость орбиты под небольшим углом. При небольшом отклонении датчика или при небольшом его смещении к латеральному краю орбиты, оболочка нерва обычно появлялась в поле зрения. Расширение оболочки зрительного нерва более 5 мм расценивали как повышенное ВЧД. Рис. 6. Изображение, полученное при УЗИ глаза Восстановительный период анестезии Для исследования течения раннего восстановительного периода оценивали время от прекращения подачи анестетика до пробуждения; время от пробуждения до экстубации трахеи; время от экстубации до перевода в ОРИТ; регистрировали скорость появления сознания (фиксация взора, возможность речевого контакта с пациентом, появление произвольных движений и выполнение элементарных команд). 46 Таблица 11 Шкала седации Ramsay Уровень седации Клиническая картина I Пациент бодрствует, активен, беспокоен II III IV V VI Пациент сосредоточен, спокоен, ориентирован в окружающей обстановке Пациент дремлет, легко пробуждается в ответ на команды, выполняет их Пациент спит, быстро или с небольшой задержкой отвечает на громкий оклик Пациент спит, медленно и со значительной задержкой отвечает на громкий оклик Пациент спит, нет ответа на слуховые и болевые стимулы Таблица 12 Шкала комы Глазго Показатель Ответная реакция Оценка в баллах Открывание глаз Спонтанно На звук На боль Отсутствует По команде Локализация боль Отдергивание конечности на боль Сгибание конечности Разгибание конечности Отсутствует Осмысленный ответ Спутанная речь Отдельные слова Звуки отсутствует 4 3 2 1 6 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 Двигательная реакция Речевая реакция Оценивали пациентов по шкале оценки степени седации M.A. Ramsay et al., 1974 г. и уровень сознания по шкале комы Глазго (Jennett, Teasdale, 47 1974 г.), таблицы 11 и 12. Определяли наличие и выраженность двигательных и чувствительных расстройств. Ясное сознание – 15 баллов, умеренное оглушение – 13-14, глубокое оглушение – 10-12, сопор –8-9, кома умеренная – 6-7, кома глубокая – 4-5, кома терминальная –3 балла. Послеоперационный болевой синдром оценивали по визуальноаналоговой шкале (ВАШ) в баллах (рисунок 7). Рис. 7. Все пациенты перед операцией были подвергнуты комплексному обследованию, включавшему общий и неврологический осмотры, проведение магнитно резонансной томографии головного мозга. МРТ контроль проводили для выявления локализации, вида и объема кровоизлияния, очагов патологической плотности (ишемия, отек, гематомы), визуализации базальных цистерн (гемотампонада, деформация или отсутствие определения цистерн при развитии сосудистого спазма с отеком и ишемией мозга). Cтатистическая обработка Полученные данные обрабатывали с помощью программы STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc, США). При парном сравнении нескольких групп использовали критерий Крускала Уоллиса, при сравнении двух выборок - критерий Манна-Уитни, критерий Дана, Ньюмена-Кейлса, ANOVA, при сравнении долей – двусторонний вариант точного критерия 48 Фишера, для анализа зависимостей – коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Определялся критерий t (Стьюдента) для оценки средних и относительных независимых величин. Цифровые данные представлены в виде М σ. Различия считали достоверными при р 0,05. 49 ГЛАВА 3. СИСТЕМНАЯ ГЕМОДИНАМИКА И ГАЗООБМЕН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ОБЩЕЙ КОМБИНИРОВАННОЙ АНЕСТЕЗИИ НА ОСНОВЕ КСЕНОНА С СЕВОФЛУРАНОМ И ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА 3.1 Системная гемодинамика Традиционно нестабильность гемодинамики во время операции и анестезии считается фактором риска, она повышает риск возникновения периоперационных осложнений анестезий. Поэтому, при выполнении работы мы старались поддерживать нормальный для каждого пациента уровень АД. Регистрацию основных параметров гемодинамики, как представлено в материалах и методах проводили на этапах, отражавших в наибольшей степени особенности нейрохирургической операции и анестезии: Ι – исходный (пациент на операционном столе до индукции в анестезию); ΙΙ – во время индукции анестезии (выключение сознания); ΙΙΙ – после интубации трахеи (ИТ); ΙV – насыщение севофлураном; V – наложение скобы Мейфилда; VΙ – перед вскрытием ТМО (в группе А совпадал с переходом на анестезию с ксеноном); VΙΙ – в течении основного этапа операции; VIII – гемостаз; IX – конец операции; X – после экстубации трахеи; XI – перевод в ОРИТ. Динамика основных параметров кровообращения на этих этапах в группах А и Б приводится в таблицах 13, 15, 17. В каждой таблице рассмотрены подгруппы и группы, которым проводили разные методики общей анестезии. Для исключения влияния хирургического фактора на влияние интраоперационного и послеоперационного периода по характеру операций группы не отличались. Ниже приводятся рисунки и графики, характеризующие эти изменения и их обсуждение. 50 Таблица 13 Динамика параметров гемодинамики на этапах в группах А1 и Б1 (М±) Этапы А1 I Б1 А1 ΙΙ Б1 А1 ΙΙΙ Б1 А1 ΙV Б1 А1 V Б1 А1 VΙ Б1 А1 VΙΙ Б1 А1 VΙΙI Б1 А1 IX Б1 А1 X Б1 А1 XI Б1 АДсист. АДдиаст. АДср. ЧСС 144,9 ± 17,42 85,8 ± 10,95 105,5 ± 12,85 81,2 ± 7,80 141,9 ± 10,33 80,3 ± 10,86 100,8 ± 8,99 84,5 ± 15,12 108,7 ± 11,96 #* 60,2 ± 6,87 #* 76,4 ± 7,65 #* 56,9 ± 8,49 #* 110,5 ± 7,46 #* 61,9 ± 5,74 #* 78,1 ± 5,38 #* 62,4 ± 4,82 ∆ #* 125,5 ± 15,13 * 75,3 ± 8,84 * 92,1 ± 10,19* 72,3 ± 9,66* 124,9 ± 12,29 * 74,4 ± 9,16* 91,2 ± 9,17* 74,7 ± 10,09* 114,8 ± 13,50 # 70,9 ± 6,35 # 85,5 ± 7,29 # 60,0 ± 8,85 #* 114,1 ± 9,97 # 66,1 ± 7,26 #∆ 82,1 ± 7,63 # 61,9 ± 5,56 #* 127,7 ± 14,11 81,1 ± 11,65 96,6 ± 11,18* 66,6 ± 9,52 126,5 ± 9,15* 73,2 ± 6,47 ∆ 91,0 ± 5,85 67,4 ± 4,56 115,3 ± 10,26 # 67,0 ± 8,18 #* 83,1 ± 8,12 #* 58,8 ± 5,64 #* 121,0 ± 6,21 ∆ # 69,4 ± 7,52 # 86,6 ± 5,90 # 63,0 ± 7,14 # 121,6 ± 10,62 # 67,5 ± 8,32# 85,6 ± 8,13 # 59,1 ± 6,02 # 121,4 ± 9,77 # 62,7 ± 6,35 # 82,3 ± 6,02# 60,9 ± 8,03 # 138,3 ± 8,98 82,1 ± 5,22* 100,8 ± 5,26* 55,4 ± 6,06 # 143,2 ± 11,39 ∆* 78,4 ± 7,07* 99,9 ± 7,47* 59,1 ± 9,31 # 120,5 ± 10,41 # 70,6 ± 6,40 # 87,3 ± 6,26 #* 59,7 ± 3,99 # 121,4 ± 9,77 #* 72,6 ± 8,08 88,8 ± 6,99 #* 63,3 ± 6,24 # 133,8 ± 6,13* 75,6 ± 8,98 # 95,0 ± 6,42 73,2 ± 9,71 126,9 ± 9,63 ∆ 80,5 ± 10,20 96,0 ± 7,45 89,4 ± 11,71 ∆* 123,2 ± 13,25 # 71,7 ± 7,83 88,9 ± 6,75 57,8 ± 8,12* 119,9 ± 9,56 #* 72,6 ± 8,08 88,4 ± 6,98* 69,1 ± 5,15 ∆* *- р< 0,05 с предыдущим этапом; # - р < 0,05 с исходом; ∆- р < 0,05 между группами. Изменения показателей гемодинамики в группах А1 (n=13) и Б1 (n=17) заключались в достоверном (р 0,05) снижении среднего АД с 105,5 ± 12,85 и 100,8 ± 8,88 мм рт. ст. до 76,4 ± 7,64 и 78,1 ± 5,38 мм рт. ст., соответственно, и ЧСС с 81,2 ± 7,80 и 84,5 ± 15,12 до 56,9 ± 8,49 и 62,4 ± 4,83 в минуту во 51 время индукции, и повышении после ИТ. Эти изменения являются следствием фармакологических свойств препаратов для вводной анестезии (тиопентал натрия и фентанил) и реакцией сердечно сосудистой системы на интубацию трахеи. Увеличение значений показателей гемодинамики (АДср. – 92,1 ± 10,19 и 91,2 ± 9,17 мм рт. ст.; ЧСС – 72,3 ± 9,66 и 74,7 ± 10,09 в мин в группах А1 и Б1 соответственно) после ИТ не выходило за рамки исходных данных, что свидетельствует об адекватной защите от стрессорного воздействия ИТ. На рисунках 8 и 9 приводятся графики, характеризующие эти изменения. Рис. 8. Динамика АДср. в группах А1 и Б1 на основных этапах исследования. Рис. 9. Динамика ЧСС в группах А1 и Б1 на этапах исследования. 52 Этап наложения скобы Мейфилда (V этап) при адекватном обезболивании не оказал значительного влияния на значения параметров гемодинамики, отклонения не превышали 5% от исхода (АДср. с 85,5 ± 7,29 и 82,1 ± 7,63 до 96,6 ± 11,18 и 91,0 ± 5,85 мм рт. ст. и ЧСС с 60,0 ± 8,85 и 66,6 ± 9,52 до 61,9 ± 5,56 и 67,4 ± 4,56 в минуту в группах А1 и Б1 соответственно). Перед наложением скобы Мейфилда всем пациентам вводили болюсно фентанил Рис.10. Варианты положения пациента на операционном столе. в дозе 0,2мг. Наиболее выраженный гемодинамический эффект галогенсодержащих анестетиков – снижение АД. Такой результат объясняется как снижением производительности сердца за счет прямой депрессии сократимости, так и падением тонуса сосудов. В условиях нормоволемии снижение среднего АД примерно на 25% при Fi 1 МАК за счет снижения ОПСС характерно для севофлурана и других галогенсодержащих анестетиков. Для поддержания значения АД в пределах нормальных для пациента величин, использовали симпатомиметики. Частота их применения в группе А1 – 61,5% (8 пациентов). Норэпинефрин применяли у 5 пациентов в дозе 50 - 300 (87,3 ± 27,61) нг/кг в минуту. У трех пациентов использовали фенилэфрин 0,1 – 0,5 мкг/кг в минуту. Введение симпатомиметиков прекращали после отключения подачи севофлурана в связи со стабилизацией АД у всех пациентов. В группе Б1 норэпинефрин использовали у 5 пациентов, что составило 29,5% от общего числа пациентов в этой группе, фенилэфрин – у 4-х, что 53 соответствовало 23,5%. Частота применения симпатомиметиков приведена в табл. 14. Таблица 14 Частота применения вазоактивных препаратов в группах А1 и Б1 Норэпинефрин, % Фенилэфрин, % Итого,% Группа А1 38,5 23,0 61,5 Группа Б1 29,5 23,5 53,0 p> 0,05 Дозы симпатомиметиков между группами достоверно не различались. Уменьшение дозировок вазоактивных препаратов после перехода на ксенон в качестве основного анестетика в группе А1 наблюдали лишь в двух случаях. Факторы, характерные для периода выхода из анестезии – восстановление сознания, прекращение ИВЛ, дрожь и послеоперационная боль – вместе и по отдельности ведут к повышению потребления кислорода, тахикардии и росту АД. Статистически значимое увеличение ЧСС мы наблюдали в группе А1 по сравнению с предыдущим этапом от 63,3 ± 6,24 до 89,4 ± 11,71 в минуту, но оно не превышало исходное значение (табл. 13.) Различие значений ЧСС на данном этапе между группами А1 и Б1 также оказалось достоверны. Остальные показатели гемодинамики на этом этапе достоверно не различались. Изменения показателей гемодинамики в группах А2 (n=15) и Б2 (n=14) целом не отличались от предыдущей пары групп (таблица 15). Наблюдали достоверное снижение среднего АД в группе А2 и в группе Б2 с 99,8 ± 10,58 и 99,0 ± 12,52мм рт. ст. до 78,3 ± 9,38 и 78,2 ± 5,14 мм рт. ст. и ЧСС с 78,1 ± 9,86 и 81,2 ± 5,67 до 56,3 ± 6,70 и 58,1 ± 4,52 в минуту соответственно, в течение индукции. 54 Таблица 15 Динамика параметров гемодинамики на основных этапах в группах А2 и Б2 (М ± ) Этапы А2 I Б2 А2 ΙΙ Б2 А2 ΙΙΙ Б2 А2 ΙV Б2 А2 V Б2 А2 VΙ Б2 А2 VΙΙ Б2 А2 VΙΙI Б2 А2 IX Б2 А2 X Б2 А2 XI Б2 АДсист АДдиаст АДср ЧСС 142,3 ± 15,10 78,6 ± 10,68 99,8 ± 10,58 78,1 ± 9,86 146,1 ± 15,84 75,5 ± 13,12 99,0 ± 12,52 81,2 ± 5,67 108,6 ± 12,97*# 63,1 ± 8,96* # 78,3 ± 9,38* # 56,3 ± 6,70* # 114,4 ± 6,07*# 60,1 ± 7,51* # 78,2 ± 5,14* # 58,1 ± 4,52* ∆ # 130,9 ± 14,88* 71,9 ± 7,86 96,6 ± 8,60* 69,7 ± 11,78* 133,4 ± 11,33* 74,9 ± 12,55* 94,4 ± 9,86* 70,0 ± 4,27* 124,2 ± 7,77 # 63,9 ± 9,08 # 83,9 ± 7,57 # 62,7 ± 8,53 # 112,1 ± 5,16* # 66,9 ± 6,99 ∆ 81,9 ± 5,27* # 58,2 ± 8,77* # 133,5 ± 9,11 79,5 ± 11,13* 97,5 ± 9,33* 69,3 ± 8,17 127,4 ± 11,22* # 76,9 ± 12,37 ∆ 93,7 ± 11,39* 67,1 ± 7,56* 124,6 ± 6,92 # 72,1 ± 10,01 89,7 ± 6,97* # 62,7 ± 8,53 # 121,2 ± 7,33 ∆ # 67,4 ± 8,97 85,3 ± 7,75 # 58,0 ± 6,70* # 124,6 ± 12,60 72,2 ± 10,03 89,7 ± 8,04 62,8 ± 8,00 121,4 ± 8,91 72,2 ± 10,41 86,0 ± 5,82 57,2 ± 6,77* 137,3 ± 8,70 74,4 ± 10,93 95,4 ± 8,17 57,2 ± 6,78* # 136,6 ± 4,27 ∆ 74,9 ± 13,11 95,5 ± 9,83 53,3 ± 5,31* # 125,6 ± 11,94 # 73,5 ± 9,96 90,8 ± 9,66 63,8 ± 8,00* # 121,4 ± 8,91* # 71,2 ± 9,97 87,9 ± 9,00 57,2 ± 6,77 # 144,6 ± 9,88* 77,5 ± 12,96 99,8 ± 10,72 85,6 ± 8,12* 136,6 ± 4,27* ∆ 74,9 ± 13,11 95,5 ± 9,83 80,9 ± 7,02* 135,2 ± 10,37 75,33 ± 11,13 95,3 ± 9,91 70,4 ± 6,88 121,4 ± 8,91* # 72,2 ± 10,41 88,4 ± 6,98 66,1 ± 6,83 *- р< 0, 05 с предыдущим этапом; # - р < 0, 05 с исходом; ∆- р < 0, 05 между группами. На VIII этапе, как видно из таблицы и отражено на рисунке 11 значения АД (137,3 ± 8,70 и 136,6 ± 4,27 мм рт. ст. в группах А2 и Б2, соответственно) 55 были выше АД основного этапа операции (124,6 ± 12,60 и 121,4 ± 8,91мм рт. ст.). После достижения хирургами надежного гемостаза параметры АД возвращали до исходных цифр. Рис. 11. Динамика среднего АД в группах А2 и Б2 на этапах исследования. Рис. 12. Динамика ЧСС в группах А2 и Б2 на этапах исследования. Для поддержания нормального для пациента уровня АД в этих группах, при необходимости, также использовали вазоактивные препараты (табл.16.). 56 Таблица 16 Частота применения вазоактивных препаратов в группах А2 и Б2 Группа А2 Группа Б2 Норэпинефрин, % 60,0 57,1 Фенилэфрин, % 13,0 21,4 Итого,% 73,0 78,5 p> 0,05 Как видно из таблицы 16, достоверной разницы в использовании симпатомиметических средств между группой А2 (комбинированная общая анестезия ксенона с севофлураном) и группой Б2 (общая анестезия на основе севофлурана) не обнаружили. Однако у двух пациентов группы А2 при переходе на анестезию комбинацией ксенона и севофлурана отметили снижение дозы норэпинефрина в два раза. Как показывает анализ табл. 17 поэтапные изменения показателей гемодинамики групп А3 (n=8) и Б3 (n=10) в подгруппе 3 (криодеструкция опухоли), совпадали с изменениями в двух предыдущих подгруппах и отражали основные этапы операции и анестезии. Межгрупповые различия диастолического АД между группами были обнаружены на VI этапе (вскрытие ТМО, в группе А3 совпадал с переходом на анестезию ксеноном), (p< 0,05). На XI этапе (перевод в ОРИТ) – различия показателей среднего АД и ЧСС между группами А3 и Б3 также оказались достоверны, (p< 0,05). В группе А3 эти показатели были выше, но не превышали исходные значения. Межгрупповые различия диастолического АД между группами были обнаружены на VI этапе (вскрытие ТМО, в группе А3 совпадал с переходом на анестезию ксеноном), (p< 0,05). На XI этапе (перевод в ОРИТ) – различия показателей среднего АД и ЧСС между группами А3 и Б3 также оказались достоверны. В группе А3 эти показатели были выше, но не превышали исходные значения. 57 Таблица 17 Динамика параметров гемодинамики на основных этапах в группах А3 и Б3 (М ± ) Этапы А3 I Б3 А3 ΙΙ Б3 А3 ΙΙΙ Б3 А3 ΙV Б3 А3 V Б3 А3 VΙ Б3 А3 VΙΙ Б3 А3 VΙΙI Б3 А3 IX Б3 А3 X Б3 А3 XI Б3 АДсист АДдиаст АДср ЧСС 141,3 ± 9,27 84,7 ± 5,85 103,6 ± 5,33 78,4 ± 7,73 148,1 ± 19,22 76,8 ± 12,39 100,6 ± 12,75 72,2 ± 5,77 108,75 ± 10,53*# 68,1 ± 8,27*# 81,7 ± 9,59*# 60,5 ± 8,35*# 112,7 ± 5,44*# 62,4 ± 9,23*# 79,2 ± 5,49*# 55,5 ± 4,53*# 127,4 ± 8,48# 74,9 ± 3,55 92,4 ± 5,30* 73,9 ± 9,29 132,2 ± 14,71* 74,0 ± 13,18* 93,4 ± 11,87* 68,8 ± 4,34* 120,5 ± 10,15 72,1 ± 3,41# 88,3 ± 7,56# 62,9 ± 6,39 # 113,9 ± 4,43*# 67,5 ± 5,68 83,0 ± 8,9 *# 59,4 ± 6,91# 126,6 ± 10,64 71,1 ± 6,94# 89,6 ± 7,56 # 77,1 ± 7,74 123,3 ± 5,19# 70,2 ± 9,02 87,9 ± 6,89 71,5 ± 7,47* 122,6 ± 11,76 73,3 ± 8,67 89,7 ± 9,99 # 65,5 ±11,02# 116,1 ± 5,02# 65,0 ± 7,53#∆ 82,0 ± 5,78# 62,3 ± 6,39# 125,1 ± 13,92 70,0 ± 10,50 88,4 ± 10,95 68,4 ± 21,16 121,6 ± 10,69* 68,7 ± 8,68* 86,3 ± 8,47*# 70,6 ± 14,32* 129,3 ± 13,76 81,1 ± 7,27 97,2 ± 9,08 63,9 ± 12,62# 134,0 ± 9,50 ∆ 80,1 ± 11,69 98,1 ± 10,37 62,9 ± 9,11*# 132,4 ± 7,92 77,0 ± 8,90 95,5 ± 7,98 68,8 ± 5,29 119,4 ± 8,37#∆ 70,5 ± 11,55 86,8 ± 10,13 64,5 ± 7,18 148,0 ± 10,90* 81,3 ± 12,73 103,5 ± 12,51 88,4 ± 6,40 136,7 ± 4,76*∆ 78,3 ± 12,94 97,8 ± 9,88 81,5 ± 10,13 139,9 ± 8,34 77,8 ± 9,77 98,5 ± 8,86 76,6 ± 14,41 119,4 ± 8,37*#∆ 70,5 ± 11,55 86,8 ± 10,13 ∆ 68,5 ± 12,01 ∆ *- р < 0, 05 с предыдущим этапом; # - р < 0, 05 с исходом; ∆- р < 0, 05 между группами. 58 А3 АДср,мм рт ст 120 Б3 100 80 60 40 20 0 1 2 3 4 5 6 7 Рис. 13. Динамика исследования. А3 8 9 10 11 среднего АД в группах А3 и Б3 на этапах 120 Б3 100 60 40 20 ЧСС, в мин 80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 этапы Рис. 14. Динамика ЧСС в группах А3 и Б3 на этапах исследования. Частота применения симпатомиметиков в группе А3 – 25% (2 пациента). У всех пациентов применяли норэпинефрин в дозировке 50 – 150 нг/кг в минуту. В группе Б3 норэпинефрин использовали у 3 пациентов, что составило 30% от общего числа пациентов в этой группе. Дозы симпатомиметиков между группами достоверно не различались. Уменьшение дозировки норэпинефрина после перехода на ксенон в качестве основного анестетика в группе А3 наблюдали лишь в одном случае. Для объективизации оценки показателей системной гемодинамики учитывали результаты мониторинга гипнотического компонента анестезии. 59 температурного баланса и 3.2 Водно-электролитный баланс и кислотно-щелочное состояние крови пациентов во время операции Объем инфузии в группах составил 4,5±0,9 мл/кг (табл. 18). Таблица 18 Объем инфузионной терапии, диуреза и кровопотери (M ± ) Группа Объем инфузии, мл Скорость, инфузии мл/кг в час Диурез, мл А1 2460±494 5,1±0,99 1170±599 165±24 1125±129 Б1 2650±457 5,6±0,69 1100±605 175±26 1375±174 А2 2716±762 5,1±1,4 1135±590 254±75 1327±97 Б2 2640±610 4,9±1,2 1220±408 275±89 1145±113 А3 1675±422 3,9±0,9 520±183 117±75 1038±164 Б3 1600±374 3,7±0,8 483±165 104±72 1013±137 Кровопотеря, Гидробаланс, мл мл p>0,05 между группами с разными методиками анестезий А и Б Регистрацию параметров газообмена и кислотно-основного состояния проводили на следующих этапах исследования: 1 – начальный этап операции; 2 – основной этап операции; 3 – завершающий этап операции. Парциальное напряжение углекислого газа в крови (pCO2) менялось в течение оперативного вмешательства, но не выходило за пределы ожидаемых значений, и составило в группе А1 и группе Б1 36,5 ± 6,40 и 37,3 ± 5,97 мм рт. ст. соответственно. Содержание гидрокарбоната (НС03) в плазме крови оставалось в пределах нормы на всех этапах операции (23,1 ± 1,68 и 22,8 ± 1,88 мм рт. ст.), практически отсутствовал значимый избыток или дефицит оснований (ВЕ). Показатели кислотно-основного состояния в группах А1 и Б1 в динамике представлены в таблице 19. 60 Таблица 19 Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного баланса в группах А1 и Б1 (M ± ) Этапы Группы А1 1 рH 7,39± 0,03 pvCO2 36,1± 6,98 HCO3 23,6± 2,07 Параметры гомеостаза BE Na K CL Glu -0,98 139,2 3,9± 108,7± 5,7± ± 2,07 ±2,70 0,62 5,32 1,49 Б1 7,36 ± 37,6 ± 0,04# 5,92 23,1 ± -1,6 ± 2,20 2,09 140,2 3,7 ± 106,4 6,4 ± ± 4,58 0,36 ± 2,07 1,35 1,2± 0,77 А1 7,38± 0,05 23,0± 1,15 -1,4± 1,41 141,6 ±3,05 4,3± 105,5± 6,5± 0,26 4,95 1,07 1,6± 0,50 Б1 7,34 ± 38,3 ± 0,03# 2,83# 22,8 ± -2,2 ± 1,92 1,29 141,6 ± 5,6 4,2 ± 107,6 0,40 1,53 7,4 ± 2,19 1,6 ± 0,77 А1 7,37 ±0,05 22,3± 1,26 141,2 ±3,27 4,2± 107,5± 6,4± 0,12 2,12 1,78 1,6± 0,74 36,0± 6,22 2 3 Lac 1,0± 0,25 37,0 ±4,00 -2,6± 1,39* 1,7 ± Б1 0,44 * - р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; #- р < 0,05 при сравнении между группами. 7,35 ± 38,3 ± 0,04 4,04 22,0 ± -2,7 ± 1,0 0,21 139,0 4,4 ± 107,0 8,1 ± ± 1,50 0,17 ± 1,59 0,3# На протяжении операции в группах не было статистически значимых сдвигов В ионном балансе. Содержание катионов натрия (Na+) в группах колебалось от 135 до 149 (140,3 ± 3,67) ммоль/л, калия (К+) - от 3,1 до 5,2 (4,0 ± 0,46) ммоль/л, при необходимости проводили коррекцию электролитного состава. Содержание анионов хлора (Cl) в плазме крови также было в пределах нормы и не изменялось на разных этапах операции (см. табл. 19). Концентрация глюкозы (Glu) к окончанию операции повышалась с 6,0 ± 1,43 до 7,0 ± 1,66 ммоль/л (р> 0,05), что, вероятно, было следствием операционного стресса и действия контринсулярных гормонов. Содержание молочной кислоты (Lac) на протяжении операции было нормальным (1,2 ± 0,63 - 1,6 ± 0,61ммоль/л), что свидетельствовало об отсутствии серьезных метаболических сдвигов у пациентов в обеих группах. 61 Таблица 20 Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного баланса в группах А2 и Б2 (M ± ) Этапы Группы Параметры гомеостаза рH CO2 HCO3 BE Na K CL Glu Lac А2 7,37± 40,0± 0,04 5,0 23,8± 1,59 -0,7± 1,7 140,4 ±2,43 4,0± 0,38 108,0 ±0,75 4,9± 0,71 1,3± 0,21 Б2 7,35 ± 0,3 44,4± 4,6 # 23,6± 1,36 -1,9± 1,31# 140,8 3,7 ± ±3,12 0,52 108,5 ± 0,50 6,8± 1,85# 1,3± 0,23 А2 7,35± 37,3± 0,04 5,38 23,4± 1,69 -1,8± 0,9 141,7 ±2,46 108,0 ±0,75 6,2± 2,1* 1,5± 0,28 1 4,4± 0,24 2 7,34± 38,3± 20,3± -3,35± 142,3 4,2± 108,5 7,6± 1,4± 0,04 3,63# 1,09# 2,01# ±1,48 0,53* ± 0,75 3,23 0,17 7,31± 37,0± 22,7± -1,5± 142,8 4,5± 109,0 7,2± 1,5± А2 0,04 5,23 1,53 0,8 ±1,64 0,60 ±0,75 0,14 0,14 3 7,33± 37,5± 21,5± -2,8± 141,0 4,6± 109,0 7,7± 1,5± Б2 0,03 1,50 0,50 0,86 ± 1,5 0,15* ± 0,70 3,30 0,15 *- р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; # - р < 0,05 при сравнении между группами. Б2 Таблица 21 Динамика показателей кислотно-щелочного состояния и ионного баланса в группах А3 и Б3 (M ± ) Параметры гомеостаза рH pCO2 HCO3 BE Na 7,38± 37,2± 23,5± -0,1 ± 139,2 А3 0,03 6,98 2,07 2,07 ±2,70 1 7,37± 38,5± 23,1± -1,5 ± 140,2 Б3 0,04 4,92 2,20 2,05 ± 4,58 7,38± 36,0± 23,2± -1,4 ± 140,6 А3 0,05 6,22 1,15 1,4 ±3,05 2 7,35± 37,3± 22,8± -2,3 ± 141,6 Б3 0,03 2,83 1,92 1,22 ± 5,6 7,36± 36,7± 22,2± -2,6 ± 141,2 А3 0,05 4,00 1,26 1,39 ±3,27 3 7,35± 37,5± 22,1± -2,2 ± 140,0 Б3 0,04 4,03 1,0 0,21 ± 1,50 *- р < 0,05 при сравнении с предыдущим этапом; # - р группами. Этапы Группы K 3,9± 0,62 3,8 ± 0,36 4,2± 0,26 4,2± 0,40 4,3± 0,12 4,4± 0,17 < 0,05 CL Glu Lac 107,7 5,7± 1,0 ± ±4,30 1,49 0,25 106,4 5,4± 1,3 ± ± 2,07 1,35 0,75 107,5 6,3± 1,5± ±4,75 1,07 0,50 107,6 7,4± 1,6± ± 1,53 2,39 0,77 105,5 6,6± 1,6± ±2,10 1,78 0,74 107,0 8,1± 1,7± ± 1,59 1,36 0,24 при сравнении между Результаты регистрируемых параметров представленных в группах А2 и Б2 (см. табл. 20) и группах А3 и Б3 (см. табл. 21) также не выходили за 62 рамки нормальных значений. Существенных различий в параметрах газообмена и КОС между группами на этапах исследования не обнаружено. Регистрируемый в процессе непрерывного мониторирования показатель EtCO2 прямо коррелировал с РvСО2 независимо от применявшейся методики анестезии. При необходимости проводили коррекцию электролитов. 3.3 Ультразвуковое исследование диаметра оболочки зрительного нерва Исследование проводили в группах А3 и Б3. Основные задачи, поставленные нами при УЗИ диаметра оболочки зрительного нерва, написаны в главе результаты и методы. Полученные нами результаты отображены в таблице 22. Таблица 22 Данные УЗИ диаметра оболочки зрительного нерва (M± ) d оболочки Исход (М±σ) зрительного Конец операции (М±σ) нерва, мм Разница (М±σ) Корреляция с динамикой НСБ *p < 0,05 между этапами Группа А 3,7 ± 0,76 3,6 ± 0,85 0,1 ± 0,98 нет ГруппаБ 4,1 ± 0,60 3,7 ± 0,67* 0,4 ± 0,49 нет В обеих группах среднее значение диаметра оболочки зрительного нерва в исходе не превышало 5 мм, более того в конце операции мы отметили уменьшение диаметра оболочки зрительного нерва, что связали с уменьшением объема мозга и ВЧД к концу операции, как следствие удаления объемного образования. К концу операции хорошо виднелась пульсация головного мозга, косвенных признаков отека головного мозга хирурги не отмечали, что совпадало с данными УЗИ глаза. Корреляционной взаимосвязи между динамикой уровня НСБ и данными УЗИ глаза мы также не отметили. 63 Таким образом, гладкое гемодинамическое течение анестезии в группах А и Б в сравниваемых подгруппах 1, 2, 3, удовлетворительные показатели газообменных функций, глубина гипнотического компонента, подтверждаемая мониторингом АЕР, отсутствие эпизодов эксплицитных воспоминаний, в определенной мере позволяют сделать заключение об адекватности обеих методик анестезии. Следует еще раз отметить, что используемые методы анестезиологического анестезии позволяют обеспечения операций осуществить на все головном цели мозге (обеспечивают поддержание ЦПД, не вызывают повышения ВЧД, легко управляемы). сохранить Используемые концентрации ксенона (50 об%) позволяют значительный резерв для FiO2. Мы используем обе представленные анестезиологические техники в своей рутинной практике. А для изучения эффективности той или иной методики анестезии на повреждающее влияние характеров вмешательств, применительно к характеру анестезии, требуется детальный анализ динамики маркеров ишемического повреждения. Для этого нам потребовалось изучение динамики белка S-100 и NSE. 64 ГЛАВА 4. Динамика показателей НСБ (белок S-100 и NSE) Исследуемая подгруппа 1: Группа А1 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=13); Группа Б1 – общая анестезия на основе севофлурана (n=17). Характер операции – удаление конвекситальных менингиом. Напомним, что в нашей работе кровь на исследование концентраций маркеров повреждения головного мозга брали на трех этапах: 1 – начало операции, для выявления исходного уровня, 2 – после ушивания ТМО (закончен основной этап операции), 3 – через 24 часа после операции. Значения и динамика показателей НСБ представлены в таблице 23 и на рисунках 15 и 16. Таблица 23 Динамика НСБ в группахА1 и Б1 Этапы 1 2 3 Группы S – 100, нг/л NSE, мкг/л А1 59,0 ± 22,94 3,6 ± 0,75 Б1 59,8 ± 23,13 3,9 ± 1,25 А1 102,9 ± 29,82*†∆ 4,5 ± 1,19*† Б1 81,6 ± 30,77*†∆ 4,1 ± 1,10 А1 88,4 ± 27,67* 4,1 ± 0,88∆ Б1 103,8 ± 54,56*† 5,2 ± 1,35*†∆ *p< 0,05 в сравнении с исходом; † p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆ p< 0,05 между группами. Исходные уровни белков (S-100 и NSE) между исследуемыми группами не различались и составили: в группе А1 – 59,0 ± 22,94 нг/л и 3,6 ± 0,75 мкг/л в группе Б1 – 59,8 ± 23,13 нг/л и 3,9 ± 1,25 мкг/л, соответственно, и превышали нормальные значения концентраций маркеров у здоровых 65 людей. Среднее значение сывороточного уровня белка S-100 в крови у здоровых лиц составляет 50 нг/л и не зависит от возраста, пола и интоксикаций. Содержание NSE в сыворотке крови в норме составляет менее 3 мкг/л. Повышенные значения нейромаркеров в первых образцах крови пациентов объясняются структурно-функциональными изменениями центральной нервной системы и наличием объемных образований. Как мы и предполагали, концентрации НСБ (S-100 и NSE) в образцах крови обеих групп на втором этапе увеличились и составили: в группе А1 102,9 ± 29,87нг/л и 4,5 ± 1,19 мкг/л; в группе Б1 - 81,6 ± 23,13 нг/л и 4,1 ± 1,10 мкг/л, p < 0,05. Высвобождение НСБ в кровь в течении основного этапа операции свидетельствует о повреждении нервной ткани (локализация нейронспецифических белков: нейроны, аксоны, дендриты, глиальные клетки, синаптические контакты). Через сутки после операции уровень S-100 в группе А1 снизился до 88,4 ± 27,67нг/л, а в группе Б1 продолжал увеличиваться и составил 103,8 ± 54,56 нг/л. То есть, на третьем этапе исследования в группе, где проводилась анестезия с применением ксенона уровень S-100 оказался ниже, чем в группе, где ксенон не применялся (рис.15, 16), в сравнении между группами p> 0,05. Рис. 15. Динамика уровня белка S-100 в группах А1 и Б1. *- p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆- p< 0,05 между группами 66 Рис.16. Динамика уровня NSE в группах А1 и Б1. * - p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆- p< 0,05 между группами. Динамика уровня NSE обеих группах в целом повторяла динамику значений S-100. Уровень NSE в группе А1 также как и уровень S-100 снизился через 24 часа после операции (4,1 ± 0,88 мкг/л), а в группе Б1 продолжил рост и составил 5,2 ± 1,35 мкг/л. Полученная разница уровней NSE между группами на третьем этапе исследования была статистически значима, p< 0,05. Сравнительный анализ динамики концентраций НСБ на трех этапах исследования выявил тенденцию к восстановлению исходных значений сывороточных уровней маркеров (S-100 и NSE) в группе А1, в которой общая анестезия проводилась с применением ксенона. В группе Б1 сывороточные уровни маркеров через 24 часа после операции уменьшались незначительно или не менялись. Различие концентраций NSE в подгруппе конвекситальных опухолей было литературными статистически данными достоверным, что экспериментальных согласуется с исследований нейропротективных свойств ксенона. Увеличение концентраций нейронспецифических белков в конце основного этапа операции (гемостаз) свидетельствует о внутричерепном повреждающем воздействии. В нейрохирургической практике при подходе к 67 опухоли и ее удалении используют самоудерживающие ретракторы, при этом порой происходит значительная тракция вещества мозга, во время которой происходит пережатие сосудов венозной сети, что способствует развитию ишемии ткани мозга, а затем реперфузионным повреждениям данной области. Важен не только сам факт тракции вещества мозга, но и время, в течение которого она происходит. Это время основного этапа операции: после вскрытия ТМО до гемостаза. Мы решили выяснить, существует ли корреляционная связь между длительностью основного этапа операции и уровнем нейронспецифических белков, которые характеризуют степень повреждение мозга. Корреляционный анализ показал наличие статистически значимой умеренно выраженной линейной взаимосвязи между продолжительностью основного этапа операции и увеличением сывороточной концентрации S-100 (рисунки 17 и 18). Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) в группе А1 равен 0,643, в группе Б1 равен 0,722, что больше критических значений при уровне значимости p = 0,05 (критическое значение r (А1) 0,05 = 0,560, r(Б1) 0,05 = 0,485). нг/л 150 120 90 Ряд1 60 30 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 Рис. 17. Анализ зависимостей, rs = 0,643 (группа А1) 68 нг/л 150 120 90 Ряд1 60 30 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Рис. 18. Анализ зависимостей, rs = 0,722 (группа Б1). Чем дольше длился основной этап операции, тем больше была разница концентраций S-100 между 1 и 2 этапами в обеих группах, что свидетельствует о большем повреждении мозговой ткани. Коэффициент Спирмена в группе А1 меньше чем в сравниваемой, что указывает на меньшую взаимосвязь параметров в группе, где применялся ксенон. Линейной связи между продолжительностью операции и нарастанием концентрации NSE в конце операции в этой паре групп мы не выявили. Исследуемая подгруппа 2: Группа А2 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=15); Группа Б2 – общая анестезия на основе севофлурана (n=14). Характер операции – удаление опухолей основания головного мозга. Как и в рассмотренных ранее группах, кровь на исследование концентраций маркеров повреждения нейронов брали на трех этапах. 69 Значения и динамика показателей НСБ представлены в таблице 24 и на рисунках 19 и 20. Исходные уровни белков (S-100 и NSE) между исследуемыми группами не различались и составили: в группе А2 – 59,3 ± 20,61нг/л и 4,1 ± 1,38 мкг/л в группе Б2 – 82,8 ± 38,95 нг/л и 4,6 ± 1,43 мкг/л соответственно. У пациентов групп А2 и Б2, объемные образования характеризовались более глубоким расположением. Тракция мозга, проводимая хирургами для доступа к опухоли и ее удаления была более выражена. Мы ожидали получить на этом этапе более высокие значения концентраций маркеров, чем в подгруппе конвекситальных опухолей. К концу операции сывороточные уровни белка S-100 увеличились до 101,9 ± 47,67 нг/л в группе А2 и 107,5 ± 52,83 нг/л в группе Б2. Эти данные не отличались от данных в подгруппе конвекситальных опухолей полученных на втором этапе (табл. 23). Динамика концентрации белка S-100 совпадала с изменениями в подгруппе конвекситальных опухолей. В группе А2 концентрация S-100 на 3 этапе уменьшилась, а в группе Б2 не изменилась, что указывает на большее повреждение нейронов в последней группе (86,9 ± 29,65 нг/л и 106,4 ± 44,94 нг/л, соответственно), p> 0,05 между группами. Таблица 24 Динамика НСБ (M±σ) Этапы 1 2 3 Группы S – 100, нг/л NSE, мкг/л А2 59,3 ± 20,61 4,1 ± 1,38 Б2 82,8 ± 38,95 4,6 ± 1,43 А2 101,9 ± 47,67 *† 5,1 ± 1,94* Б2 107,5 ± 52,83 *† 4,9 ± 1,24 А2 86,9 ± 29,65 † 4,2 ± 1,52 Б2 106,4 ± 44,94 4,1 ± 0,82 * p< 0,05 в сравнении с исходом; †p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆ p< 0,05 между группами. 70 Рис.19. Динамика уровня белка S-100 в группах А2 и Б2. - p< 0,05 в сравнении с исходом; †- p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆- p< 0,05 между группами Рис. 20. Динамика уровня NSE в группах А2 и Б2 - p< 0,05 в сравнении с исходом; † - p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆ - p< 0,05 между группами. Сывороточные уровни NSE в обеих группах на втором этапе увеличивались и возвращались к исходным значениям на третьем этапе, в сравнении между группами p> 0,05. Как и в предыдущей паре групп (А1 и Б1) мы решили посмотреть существует ли корреляционная связь между временем основного этапа операции и динамикой уровня нейронспецифических белков. Анализ показал наличие статистически значимой умеренно выраженной линейной взаимосвязи между продолжительностью основного этапа операции и 71 увеличением концентрации S-100 в обеих группах. Коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) в группе А2 равен 0,550, в группе Б2 равен 0,775, что больше критических значений при уровне значимости p = 0,05 (критическое значение r(А2)0,05 = 0,521; r(Б2)0,05 = 0,538). нг/л 150 120 90 Ряд1 60 30 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Рис. 21. Анализ зависимостей, r(А2)s = 0,550 нг/л 150 120 90 Ряд1 60 30 0 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Рис. 22. Анализ зависимостей, r(Б2)s = 0,775 Чем дольше длился основной этап операции, тем больше была разница концентраций S-100 между 1 и 2 этапами в группахА2 и Б2 . Линейной связи между продолжительностью операции и нарастанием концентрации NSE в конце операции, как и с группами А1 и Б1 нам не удалось обнаружить. 72 Исследуемая подгруппа 3: Группа А3 - анестезия на основе комбинирования севофлурана с ксеноном (n=8); Группа и Б3 – общая анестезия на основе севофлурана (n=10). Характер операции – удаление опухолей при помощи малоинвазивной криохирургической техники. Значения и динамика показателей НСБ в группах А3 и Б3 представлены в таблице 25 и на рисунках 23 и 24. Исходные уровни белков (S-100 и NSE) достоверно не различались между исследуемыми группами и составили: в группе А3– 57,7 ± 50,92 нг/л и 4,3 ± 1,83мкг/л в группе Б3 – 56,7 ± 32,95нг/л и 3,2 ± 0,6мкг/л, соответственно. Значительный рост концентраций нейромаркеров во вторых образцах крови разительно отличался от данных в литературе и не коррелировал с неврологическим статусом. Таблица 25 Динамика НСБ Этапы 1 2 3 Группы S – 100, нг/л NSE, мкг/л А3 57,7 ± 50,92 4,3 ± 1,83 Б3 56,7 ± 32,95 3,2 ± 0,64 А3 941,4 ± 758,22# 6,3 ± 0,76*# Б3 1162,6 ± 313,51# 8,2 ± 2,17# А3 169,2 ± 99,69# 6,0 ± 1,55* Б3 243,6 ± 148,80# 8,2 ± 2,76 * p< 0,05 между группами; # p< 0,05 между этапами Во время II этапа сывороточные концентрации S-100 в обеих составили: 941,4 ± 758,22 нг/л в группе А3 и 1162,6 ± 313,51 нг/л в группе Б3 (p < 0,05). Столь резкое изменение концентрации мы связываем с массивным 73 поступлением этого белка в кровь в результате грубого холодового разрушения опухоли и перифокального отека вокруг очага деструкции. Рис.23. Динамика уровня белка S-100 в группах А3 и Б3. † p < 0,05 с предыдущим этапом На III этапе значения концентраций существенно снизились, при этом в группе А3 сывороточный уровень S-100 оказался ниже, составив 169,2 ± 99,69 нг/л, чем в группе Б3 243,6 ± 148,80 нг/л (p < 0,05 с исходом). Различие концентраций между группами на 2 и 3 этапах не установлено. Сывороточные концентрации NSE на II этапе также увеличились: 6,3 ± 0,76 мкг/л и 8,2 ± 2,17 мкг/л в группах А3 и Б3, соответственно (p< 0,05 в сравнении с исходом). В отличие от белка S-100 изменения концентраций NSE нашли статистическое подтверждение. В группе, где применяли ксенон, концентрации NSE были ниже, и это отличие сохранялось на III этапе. Через 24 часа (III этап) в обеих группах не отмечено снижения уровня сывороточного NSE (p> 0,05 между этапами 2 и 3). 74 Рис.24. Динамика уровня NSE в группах А3 и Б3. *p < 0,05 в сравнении с исходом; † p < 0,05 с предыдущим этапом; ∆ p < 0,05 между группами Анализ динамики сывороточных концентраций нейронспецифических белков показал, что в группе А3, где в схеме анестезии применяли ксенон, показатели NSE в конце операции и через 24 ч послеее окончания были ниже, что может быть обусловлено нейропротективными свойствами анестетика. В этой же группе также отмечали более выраженную тенденцию к снижению сывороточного уровня S-100 через 24 ч после операции, чем в группе Б3. Но вариабельность уровней этого маркера после криодеструкции объемных образований головного мозга не позволила подтвердить влияние ксенона на степень нейронального повреждения в столь малой статистической выборке. Не было выявлено линейной корреляции между продолжительностью основного этапа операции и динамикой уровня нейронспецифических белков. Характер операций в этих группах – криодеструкция глиальных опухолей, отличается от других групп малой инвазивностью, относительно небольшой продолжительностью, отсутствием тракционной травмы. В тоже время, температурному воздействию подвергается и здоровая мозговая ткань – зона «перехода», окружающая ice-ball. Сравнение методик защиты нейронов от повреждения в этих группах наиболее информативно, так как 75 размеры и характер патологических процессов обладают наибольшей схожестью у всех пациентов. Таким образом, при исследовании маркеров в 1 и 3 подгруппе (удаление конвекситальных опухолей) мы получили достоверное различие динамики NSE. У этих же пациентов мы наблюдали выраженную тенденцию к изменению концентрации S100. Такая динамика маркеров свидетельствует о меньшей степени нейронального повреждения в группе, где применялся ксенон, что может служить основанием для его применения в комплексе мер защиты нервной ткани от температурного, тракционного или ишемического интраоперационного повреждения. С точки зрения математической статистики, очевидных достоверных признаков нейропротективного влияния ксенона мы не получили. Однако, динамическая оценка уровней НСБ (ишемических маркеров) дает основание предположить и рассчитывать на то, что при увеличении базы данных эти отличия могут возникнуть. Корреляционный анализ в подгруппах 1 и 2 выявил линейную зависимость между динамикой сывороточного уровня белка S-100 и продолжительностью основного этапа операции. Во время доступа к опухоли и ее удаления длительная тракция мозга приводит к стазу крови в венозной сети, что способствует развитию ишемии ткани мозга, а затем реперфузионным повреждениям данной области. Выявленная в исследовании линейная зависимость указывает на необходимость проведения нейропротективного обеспечения при длительных операциях на головном мозге. 76 ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА С КСЕНОНОМ И ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ НА ОСНОВЕ СЕВОФЛУРАНА НА ВОССТАНОВИТЕЛЬНЫЙ ПЕРИОД Одной из задач анестезиологического нейрохирургических операций обеспечения является раннее восстановление сознания. Быстрое пробуждение пациента после оперативного вмешательства и оценка неврологического статуса, позволяют своевременно диагностировать ранние осложнения (гематома, отек) и своевременно начать проведение соответствующей терапии. Ингаляционные анестетики севофлуран и ксенон за счет хороших фармакокинетических свойств позволяют обеспечить раннее пробуждение пациентов, в связи с чем находят широкое применение при нейрохирургических операциях [8, 24, 29, 31]. Методики анестезии с применением севофлурана и ксенона направлены на раннее пробуждение и восстановление психомоторных функций. В этой связи, поиск оптимального варианта общей анестезии предопределил необходимость сравнения временных показателей раннего послеоперационного периода. При оценке течения раннего восстановительного периода в группах А и Б сравнивали следующие показатели: 1) время от окончания операции до достижения пробуждения; 2) время от пробуждения до экстубации трахеи; 3) время от экстубации до перевода в ОРИТ. Как видно из таблицы 26, скорость восстановления была несколько выше в группе А, в этой группе подачу ксенона прекращали после окончания основного этапа операции и переходили на общую анестезию на основе севофлурана до окончания операции. Мы также отметили, что в этой группе готовность к экстубации трахеи также наступала быстрее. Эти данные совпадают с полученными в других исследованиях, установивших, что после 77 анестезии ксеноном или анестезии севофлураном восстановление психомоторных функций и экстубация осуществляется в предсказуемые сроки [31, 76]. Однако, мы не выявили различия между группами в готовности пациентов к переводу в ОРИТ, р 0,05. Таблица 26 Параметры, характеризующие восстановительный период пациентов групп А и Б, мин (M) Параметр А Б Время от окончания операции до пробуждения, мин 7,3 3,2 15,1 5,5* Время от пробуждения до экстубации, мин 2,2 1,3 3,52 2,2* Время до перевода в ОРИТ, мин 25,4 6,5 33,2 7,1 *p< 0,05 Осложнения послеоперационного периода были зафиксированы лишь у небольшого количества пациентов и представлены в нижеприведенной таблице. Таблица 27 Осложнения во время восстановительного периода в группах А и Б (n) Осложнения Группа А Группа Б 3(8,3%) - Тризм жевательных мышц - - Икота - 1 (2,4%) 9 (25%) 13 (32%)* Реседация, перевод на ИВЛ - - Ларингоспазм - 1 (2,4%) 3 (8,3%) 2 (4,9%) Возбуждение Выраженная слабость Изменения на ЭКГ *p< 0,05 78 Следует отметить, что группа А характеризовалась внезапным пробуждением и, как видно из табл. 27, у 3 (8,3%) больных зафиксировано возбуждение, проявляющееся двигательной активностью и дезориентацией, p > 0,05. Возбуждение длилось 1-2 минуты и разрешалось самостоятельно. Напротив, в группе Б во всех наблюдениях пробуждение было гладким и не сопровождалось психомоторным возбуждением. Через 1-2 минуты больные были ориентированы во времени и окружающей обстановке. Случаев реседации в обеих группах не было. Во время основного этапа операции регистрировали стабильную кривую AAI на уровне 12 – 21. После окончания операции инсуффляция севофлурана прекращалась, и уровень индекса AAI повышался по мере элиминации анестетика. В группе Б отмечен постепенный подъем показателя AAI, и при пробуждении он в среднем был выше уровня засыпания. Для группы А (анестезия на основе ксенона с севофлураном), напротив, характерен был быстрый подъем индекса AAI. Индекс AAI при пробуждении был выше такового восстановления при засыпании, адекватного но ниже самостоятельного исходного. дыхания После проводилась экстубация. К моменту экстубации трахеи в группе А индекс СВП составил 90 ±3, в группе Б 92 ± 6. Пробуждение пациентов в группе с применением ксенона, как было написано выше, часто сопровождалось гипердинамической реакцией кровообращения. Данные мониторинга СВП представлена в таблице 28. Таблица 28 Индекс слуховых вызванных потенциалов (AAI) на этапах анестезии (M) Группа А Группа Б p> 0,05 Исход Интубация 95 ± 3 95 ± 4 17 ± 4 16 ± 4 Основной этап 20 ± 4 21 ± 3 79 Экстубация 90 ± 6 92 ± 7 После экстубации 91 ± 6 92 ± 6 Обе методики анестезии позволяли обеспечивать достаточную глубину гипнотического воздействия на всех этапах анестезии. По окончании операции и анестезии, а так же после экстубации трахеи оценивали степень седации пациентов по шкале Ramsay, полученные данные представлены в таблице 29. Таблица 29 Степень седации по шкале Ramsay у пациентов групп А и Б Группа А, n Группа Б, n I 10 6* II 14 20* Уровень седации III IV 7 5 8 7 V 0 0 VI 0 0 *p< 0,05 Данные таблицы показывают, что уровень бодрствования был несколько выше в группе А. Принципиально важным в оценке особенно на раннем этапе, является восстановительного периода, вопрос об адекватности самостоятельного дыхания и признаках его центральной депрессии, часто связываемой с действием опиоидов. Использование в процессе анестезии недеполяризующего релаксанта средней продолжительности действия (цисатракурия), обладающего предсказуемым действием, позволяло достигать спонтанного восстановления мышечного тонуса. Необходимости в реверсии нейро-мышечной блокады не возникала в обеих группах. Динамика неврологического статуса пациентов подгруппы 1 (конвекситальные опухоли) После окончания операции самостоятельное дыхание и сознание восстановились у всех пациентов, и они были экстубированы в операционной и для дальнейшего наблюдения переведены в отделение реанимации. В случаях неосложненного течения интраоперационного периода у пациентов после пробуждения восстанавливалось сознание до 14-15 баллов по ШКГ, не 80 было появления или нарастания очаговой неврологической симптоматики по сравнению с прелоперационным состоянием. Вечером в день операции после полного регресса медикаментозной седации в группе А1 уровень сознания по ШКГ 15 баллов (ясное сознание) был 10 больных (77 %), 14 баллов (умеренное оглушение) – у 3 пациентов (23 %); в группе Б1 15 баллов по ШКГ отметили у 12 человек (71 %) , 14 баллов – у 5 больных (29 %), см. таблицу 30. На 2-е сутки после операции уровень сознания по ШКГ оценивался в 15 баллов уже у 100 % больных в обеих группах. Таблица 30 Уровень сознания по ШКГ группа 14 баллов 15 баллов А1 Б1 А1 Б1 А1 Б1 3 (23 %) 5 (29 %) 0 0 0 0 10 (77 %) 12 (71 %) 13 (100 %) 17 (100%) 13 (100 %) 17 (100%) 1-е сутки 2-е сутки 7-е сутки p> 0,05 Пациентам на вторые и седьмые сутки после операции проводили контрольную МРТ головного мозга. Не было выявлено патологических изменений, что соответствовало неврологической картине. Динамика неврологического статуса пациентов подгруппы 2 (опухоли основания мозга) После окончания операции самостоятельное адекватное дыхание и сознание также восстановились у всех пациентов, и они были экстубированы в операционной. Данные таблицы 31 демонстрируют, что пациенты групп А и Б подгруппы 2 по уровню сознания в день операции отличались. 15 баллов по 81 ШКГ регистрировали у 11 пациентов (73%) в группе А2 и у 8 больных в группе Б (57%). Однако следует отметить, что на вторые сутки эти различия нивелировались. Пациентам на вторые и седьмые сутки после операции проводили МРТ контроль головного мозга. Данные контрольных МРсканирований у пациентов этих групп, как и у пациентов подгруппы конвекситальных опухолей, также не выявили патологических изменений. Таблица 31 Уровень сознания по ШКГ Группа 1-е сутки А2 Б2 2-е сутки А2 Б2 7-е сутки А2 Б2 *p < 0,05 между группами 14 баллов 4 (27 %) 6 (43 %) 0 0 0 0 15 баллов 11 (73 %) 8 (57 %)* 15 (100 %) 14 (100%) 15 (100 %) 14 (100%) Динамика неврологического статуса пациентов подгруппы 3 (криодеструкция) По окончании операций криодеструкции объемных образований все пациенты обеих обеспечивающего групп дыхания, после восстановления мышечного тонуса самостоятельного и сознания были экстубированы в операционной. При оценке неврологического статуса по ШКГ достоверных различий между группами не обнаружили. Не было проявления или нарастания очаговой неврологической симптоматики по сравнению с состоянием до операции. В день операции после полного выхода из медикаментозной седации уровень сознания по ШКГ в группе А3 у 6 больных (75 %) составил 15 баллов (ясное сознание), у 2-х (50 %) - 14 баллов; в группе Б3 оценка 15 баллов была у 8 человек (80 %) и 14 баллов у 2-х (20%) пациентов (таблица 32). На вторые сутки оценка 15 баллов была у всех восьми пациентов (100%) в 82 группе А3, и у девяти пациентов группы Б (90%). На 7 сутки после операции уровень сознания по ШКГ 15 баллов регистрировали у всех пациентов. Таблица 32 Уровень сознания по ШКГ 1-е сутки 2-е сутки 7-е сутки Группа А3 Б3 А3 Б3 А3 Б3 14 баллов 2 (25 %) 2 (20 %) 0 1 (10 %) 0 0 15 баллов 6 (75 %) 8 (80 %) 8 (100 %) 9 (90 %) 8 (100 %) 10 (100%) При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга в послеоперационном периоде в зоне криовоздействия определялся участок гиперинтенсивного сигнала, что соответствовало МР-картине локального отека. Участков кровоизлияния выявлено не было. На 3 сутки были выявлены МР-признаки деструкции с геморрагическим пропитыванием. К 7 суткам было отмечено незначительное увеличение зоны перифокального отека вокруг зоны деструкции. Неврологической симптоматики к 7 суткам мы не выявили. В дизайн нашего исследования не входило изучение уровней маркеров повреждения нервной ткани на этом этапе. Криодеструкция опухолей головного мозга является редким видом хирургического вмешательства. Особый интерес для нейроанестезиолога представляет, как указано в предыдущей главе, зона здорового вещества головного мозга, которая подвергается температурному воздействию по периферии айсболла. Послеоперационное МРТ сканирование выявило участки гиперинтенсивного сигнала, которые соответствуют проявлениям локального отека, который сохранялся и даже несколько увеличивался на 7-е сутки послеоперационного периода. Неврологический дефицит, который является следствием грубого повреждения нейронов отсутствовал. Изучение динамики НСБ в отдаленном послеоперационном периоде не входило в задачи нашего исследования, но может быть небезынтересным и значимым 83 для будущих работ, ведь оно позволяет оценить степень нейронального повреждения, даже когда оно не проявляется на клиническом уровне. Послеоперационная тошнота и рвота Большое количество работ, посвященных профилактике синдрома послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР), свидетельствует об отсутствии идеального способа профилактики этого осложнения. Внедрение селективных блокаторов 5-НТ3-рецепторов эту проблему не решает. Полностью избежать ПОТР при применении севофлурана практически невозможно, поскольку он, как и другие ингаляционные анестетики, сам может провоцировать развитие этого синдрома. По данным литературы применение ксенона повышает риск ПОТР в несколько раз [7, 8]. В нашем исследовании частота раннего и позднего возникновения синдрома ПОТР при применении КОА на основе ксенона с севофлураном оказалась несколько выше по сравнению с группой Б (анестезия на основе севофлурана). В группе А ПОТР регистрировали у 5 пациентов (14,5%), а в группе Б у 3 пациентов (7,3%). Резюмируя результаты исследования особенностей восстановительного периода после КОА на основе ксенона с севофлураном и КОА на основе севофлурана мы отметили, что скорость восстановления сознания и способности ориентироваться во времени и пространстве в раннем периоде наблюдения у анализируемых пациентов была связана с используемым в качестве гипнотического компонента анестетиком. Однако нами не было выявлено статистически значимых отличий в уровне сознания пациентов между группами с разными методиками анестезий на следующие сутки. В то же время, судя по абсолютным значениям балльных оценок, можно говорить о сопоставимости обеих применяемых методик анестезии. 84 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Опухоли головного мозга развиваются в жестко ограниченном пространстве полости черепа, приводя к сдавливанию, отеку, дислокации прилежащих структур, что обусловливает возникновение местных нарушений гемодинамики, ишемии тканей. Кроме того, нейрохирургические вмешательства сами по себе индуцируют ишемическое повреждение мозга: при использовании ретракторов, приводящих к механическому сдавливанию и, как следствие, к ишемии нервной ткани [21, 45]; в результате холодового воздействия при криодеструкции опухолей [5]; на этапе временного клипирования сосуда. В таких случаях актуальным остается вопрос об анестетике, обладающем нейропротективным свойством. Несмотря на проведенные исследования [23], проблема выбора оптимального средства для защиты мозга в интраоперационном периоде остается нерешенной. В изученной нами литературе накоплено достаточно экспериментальных материалов, посвященных нейропротективному потенциалу современных анестетиков. Клинические исследования по этой проблеме не столь многочисленны и однозначны. Наиболее эффективными считаются барбитураты (наряду с гипотермией), но они имеют свои осложнения. А доказанные в эксперименте нейропротективные свойства современных ингаляционных анестетиков клинически не подтверждаются. Появление нового анестетика ксенона, с его экспериментально доказанным нейропротективным свойством, стимулировало к его изучению в качестве средства для анестезии в нейрохирургии и церебропротекции. В литературе имеются сведения о применения ксенона в нейроанестезиологии, но они, главным образом, носят методологический характер и не исследуют нейропротективный потенциал. Несмотря на большое количество экспериментальных работ, клинических сведений о нейропротективных свойствах ксенона нет. В значительной степени это объясняется отсутствием объективных методик клинической 85 оценки эффективности фармакологической нейропротекции. В связи с этим была определена цель нашего исследования: Оценить нейропротективные свойства ксенона при операциях у больных с объемными образованиями головного мозга при помощи нейронспецифических белков - белка S-100 и NSE. Лабораторное определение биохимических маркеров ишемического повреждения головного мозга может оказаться информативным. Мы выбрали два самых чувствительных оценочных биохимических теста повреждения головного мозга: определение белка S-100 и нейроноспецифической енолазы (Neuron-specificenolase, NSE), сывороточные уровни которых высоко коррелируют со степенью повреждения нервной ткани и клиническим исходом. Для решения выше обозначенных проблем было необходимо провести сравнительный анализ динамики концентраций нейронспецифических белков в сыворотке крови на этапах анестезии и после различных методик комбинированной общей анестезии, провести корреляционный анализ уровней нейронспецифических белков с длительностью основного этапа операции, а также провести клиническую оценку восстановительного периода после комбинированной общей анестезии на основе севофлурана и севофлурана с ксеноном. Обследовано 77 пациентов, которым было выполнено удаление объемного образования головного мозга, в условиях различных методик общей анестезии. В исследование не были включены пациенты с заболеваниями, способными влиять на уровень нейромаркеров (психические и острые неврологические заболевания, злокачественные образования легких, меланома). Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от методики общей анестезии. Группу А составили 36 пациентов, которым проводили комбинированную общую анестезию на основе ксенона с севофлураном. В группу Б (n=41), вошли пациенты, которым проводили общую анестезию на 86 основе севофлурана. Для исключения влияния хирургического фактора (доступ к опухоли, использование нейрохирургической техники) на результаты лечения и течение послеоперационного периода, группы А и Б были разделены на соответствующие подгруппы: 1– конвекситальные опухоли (А1 и Б1); 2– опухоли основания (А2 и Б2); 3– криодеструкция опухоли (А3 и Б3). Сравниваемые группы были сопоставимы по всем показателям, представленным в таблице 33. Таблица 33 Общая характеристика пациентов групп А и Б (M±) А Группа Параметры Б А1 А2 А3 Б1 Б2 Б3 13 15 8 17 14 10 49±13 52±14 43±9 549 54±12 54±13 М/Ж,n 5/8 6/9 4/4 3/14 6/8 4/6 ASA II/III, n 10/3 5/10 3/5 13/4 4/10 5/5 Вес, кг 8016 76±16 81±14 77±14 79±12 8713 Рост, см 1717 168±4 169±6 1647 167±8 171±6 Количество пациентов, n Средний возраст, лет Площадь тела, м2 1,90,22 27 Индекс массы тела Продолжительность 25760 операции, мин. Продолжительность 37484 анестезии, мин. Продолжительность основного этапа 107±38 операции, мин. p> 0,05между группами А и Б 1,9±0,16 1,9±0,16 1,870,2 1,9±0,16 2,0±0,19 27 28 28 28 29 300±85 185±39 26480 301±93 167±39 422±85 316±37 36974 413±9 296±42 122±54 85±17 95±38 131±56 81±27 Независимо от методики анестезии индукцию осуществляли болюсным введением тиопентала натрия (3 – 5 мг/кг), фентанила (2,5 – 5 мкг/кг), цисатракурия (0,15 мг/кг). После интубации поддержание анестезии обеспечивали ингаляцией севофлурана в концентрации 0,8 – 1,1 МАК. Поддержание миорелаксации - болюсным введением цисатракурия (0,05-0,06 мг/кг). Фентанил по 0,1-0,2 мг дробно добавляли перед травматичными 87 этапами операции и при признаках недостаточной аналгезии: повышении АД и увеличении ЧСС более чем на 20%. Пациентам группы А (ксенон с севофлураном) за 15 минут до вскрытия твердой мозговой оболочки (ТМО) осуществляли денитрогенизацию, затем заполняли контур ксеноном до FiXe 50%, концентрацию севофлурана уменьшали до 0,2–0,3 МАК. Такие концентрации ксенона и севофлурана поддерживали в течение всего основного периода операции (до достижения нейрохирургами надежного гемостаза). После чего прекращали подачу ксенона и возвращались к комбинированной анестезии на основе севофлурана 0,8–1,1 МАК до окончания операции. Всем пациентам проводили инфузию, которая включала кристаллоидные растворы: NaCl 0,9% и раствор Рингера. При введении препаратов угнетающих гемодинамику, ортостатической реакции или при увеличении потребности в симпатомиметиках болюсно вводили 4-6 мл/кг кристаллоидного раствора. Клинические исследования были основаны на оценке общего состояния, психосоматического и неврологического статуса до и после операции с использованием шкалы комы Глазго. Функциональные исследования включали: неинвазивное измерение АД и ЧСС, пульсоксиметрию, газоанализ на вдохе и выдохе, периферическую и центральную термометрию, слуховые вызванные потенциалы (СВП), а также проведение МРТ головного мозга. Проводили ультразвуковое (УЗ) исследование диаметра оболочки зрительного нерва Лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи, динамическое исследования электролитного состава (натрий, калий, кальций, хлор), глюкозы, лактата в сыворотке венозной крови, анализ КОС и газового состава венозной крови. Определяли сывороточные концентрации белка S100 и NSE: Статистическая обрабатывали обработка данных. Полученные данные с помощью программы STATISTICA 7.0 (StatSoft Inc, 88 США). Вычисляли критерии Манна-Уитни, Фридмана, Ньюмена-Кейлса, Дана, Фишера, коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Цифровые данные представлены в виде средних арифметических величин и стандартного отклонения (М). Различия считали достоверными при р 0,05. Результаты исследования Полученные данные динамики гемодинамических параметров пациентов в группах А и Б совпадали и отражали основные этапы нейрохирургической операции и анестезии. Для поддержания нормальных значений АД во время основного этапа операции при сохранении нормоволемии при необходимости использовали симпатомиметики. Частота их использования соответствовала данным литературы при проведении общей анестезии на основе ингаляционных анестетиков. Объем инфузии составил 4,5±0,9 мл/кг и не различался между сравниваемыми группами. У всех пациентов были схожие изменения показателей газообмена и метаболизма. Отсутствовали значимые метаболические сдвиги у пациентов во всех группах на этапах операции и анестезии. При необходимости проводили коррекцию электролитного состава крови (гипокалиемии). Следует отметить, что используемые методики общей анестезии обеспечивают безопасное течение с минимальными гемодинамическими колебаниями на всех этапах анестезии и оперативного вмешательства. Для объективизации оценки показателей системной гемодинамики учитывали результаты термометрии и гипнотического компонента анестезии. Мы используем обе представленные анестезиологические техники в своей рутинной практике. Таким образом, мы исключили влияние фактора анестезии на показатели нейронспецифических маркеров, полученные в исследовании. Продолжительность операции и анестезии, длительность основного этапа операции, технология оперативного доступа и метода, объем 89 интраоперационной кровопотери и инфузионная терапия, а также климатические условия в операционной в группах исследования не различались. После завершения операции всех пациентов переводили в отделение реанимации для мониторного наблюдения, проведения интенсивной терапии. Приведенные характеристики пациентов обеих групп свидетельствовала, что они не были специально подобраны и поэтому по основным признакам группы были репрезентативны и выявленные в процессе исследования закономерности можно считать объективными. Следует еще раз отметить, что используемые методы анестезии позволяют осуществить все цели анестезиологического обеспечения операций на головном мозге ксенона (обеспечивают поддержание ЦПД, не вызывают повышения ВЧД, легко управляемы). Используемые концентрации ксенона (50 об%) позволяют сохранить значительный резерв для FiO2. Изучаемые методы общей анестезии обеспечивают безопасное течение с минимальными гемодинамическими колебаниями на всех этапах анестезии и оперативного вмешательства. Динамика нейронспецифических белков (НСБ). Подгруппа 1- конвекситальные опухоли (А1 и Б1). Анализ динамики сывороточных концентраций белка S-100 и NSE показал их увеличение в образцах крови на втором этапе (рис. 25), что свидетельствует о повреждении нервной ткани. В группе А1 (анестезия сочетанием ксенона с севофлураном) - уровень S-100 достоверно увеличивался на втором этапе (102,9 ± 29,87 нг/л), снижался в течение суток (88,4 ± 27,67 нг/л), но к исходным значениям не возвращался. А в группе Б1 (анестезия на основе севофлурана) значение концентраций S100 также возрастало к концу операции (81,6 ± 23,13 нг/л) и продолжало расти в течение суток и составило 103, 8 ± 54,56 нг/л. 90 *p< 0,05 в сравнении с исходом; † p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆ p< 0,05 между группами. Рис. 25. Динамика белка S-100 и NSE в группах А1 и Б1 Динамика уровня NSE обеих группах в целом повторяла динамику значений S-100. Уровень NSE в группе А1 снижался через 24 часа после операции (4,1 ± 0,88 мкг/л), а в группе Б1 продолжал увеличиваться и составил 5,2 ± 1,35 мкг/л. Следует отметить, что различие значений NSE через сутки после операции (при исходно одинаковых уровнях) в группах с разными методиками анестезий достоверна (p<0,05), что свидетельствует о меньшем повреждении нейронов в группе А1. Подгруппа 2 - опухоли основания головного мозга (А2 и Б2). При анализе динамики нейрональных маркеров повреждения в сравниваемых группах отмечены изменения, схожие с выявленными конвекситальными опухолями (рис. 26). у пациентов с В группе А2 – уровень S-100 увеличивался на втором этапе (101,9 ± 47,67 нг/л) и значимо снижался в течение суток (86,9 ± 29,65 нг/л). В группе Б2 – уменьшение концентрации S100 в течении суток не происходило и составило 106,4 ± 44,94 нг/л. Разницы между значениями уровней NSE в обеих группах через 24 часа после операции отмечено не было. 91 *p< 0,05 в сравнении с исходом; † p< 0,05 с предыдущим этапом. Рис.26. Динамика белка S-100 и NSE в группах А2 и Б2 Подгруппа 3 – криодеструкция (А3 и Б3). Отметили значительный рост сывороточных уровней нейромаркеров во вторых образцах крови пациентов этих групп по сравнению с первыми (1этап: группа А3– 57,7 ± 50,92 нг/л и 4,3 ± 1,83 мкг/л; группа Б3 – 56,7 ± 32,95 нг/л и 3,2 ± 0,6 мкг/л, значения белка S-100 и NSE соответственно). На III этапе концентрации белка S-100 существенно снизились. В группе А3 сывороточный уровень S-100 оказался ниже (169,2 ± 99,69 нг/л), чем в группе Б3 (243,6 ± 148,80 нг/л), по сравнению с предыдущим этапом p < 0,05. *p< 0,05 в сравнении с исходом; † p< 0,05 с предыдущим этапом; ∆ p< 0,05 между группами. Рис. 27. Динамика белка S-100 и NSE в группах А3 и Б3. Сывороточные концентрации NSE на II этапе также увеличились: 6,3 ± 0,76 мкг/л и 8,2 ± 2,17 мкг/л в группах А3 и Б3, соответственно (p< 0,05 в сравнении с исходом). В группе, где применяли ксенон, концентрация 92 NSEоказалась ниже. Изменения были достоверны и сохранялись через 24 часа (III этап), p < 0,05. При исследовании маркеров в 1 и 3 подгруппе (удаление конвекситальных опухолей) мы получили доказательное p<0,05 при сравнении динамики NSE. В этой же группе мы наблюдали выраженную тенденцию к изменению параметра второго белка. Такая динамика маркеров свидетельствует о меньшей степени нейронального повреждения в группе, где применялся ксенон, что может служить основанием для его применения в комплексе мер защиты нервной ткани от температурного, тракционного или ишемического математической интраоперационного статистики, повреждения. очевидных С точки достоверных зрения признаков нейропротективного влияния ксенона мы не получили. Динамическая оценка уровней НСБ (ишемических маркеров) дает основание предположить, что при увеличении базы данных эти отличия могут возникнуть. Корреляционный анализ в группах А1, Б1 и А2, Б2 выявил линейную зависимость между динамикой сывороточного уровня белка S-100 и продолжительностью основного этапа операции. Во время доступа к опухоли и ее удаления длительная тракция мозга приводит к стазу крови в венозной сети, что способствует развитию ишемии ткани мозга, а затем реперфузионным повреждениям данной области. Выявленная в исследовании линейная зависимость указывает на необходимость проведения нейропротективного обеспечения при длительных операциях на головном мозге. После окончания операции самостоятельное адекватное дыхание и сознание восстановились у всех пациентов, и они были экстубированы в операционной. Не было появления или нарастания очаговой неврологической симптоматики по сравнению с состоянием до операции. Резюмируя результаты исследования восстановительного периода КОА на основе ксенона с севофлураном (группы А1, А2, А3) и КОА на основе севофлурана 93 (группы Б1, Б2, Б3) мы отметили, что скорость (время) восстановления сознания и ориентированности во времени и пространстве в раннем периоде наблюдения у анализируемых пациентов было связано с анестетиком, применявшимся в качестве гипнотического компонента. Однако, не было выявлено статистически значимых отличий уровня сознания пациентов между группами с разными методиками анестезий на следующие сутки. При УЗИ глаза мы выявили тенденцию к уменьшению диаметра оболочки зрительного нерва после операции у пациентов в обеих группах, что может являться косвенным показателем снижения ВЧД в результате удаления объемного образования головного мозга. Используемые методики анестезиологического обеспечения не приводили к клиническим проявлениям, характеризующими рост ВЧД: не отмечено оперирующими хирургами пролабирования мозга в краниотомический дефект и напряжения ТМО на последних этапах операции. В день операции после пробуждения уровень сознания пациентов оценивался в 14-15 баллов по ШКГ. 94 Выводы 1. Динамика изменений концентраций нейронспецифических белков свидетельствует о наличии нейропротективных свойств ксенона при использовании его в качестве компонента базисной анестезии при хирургическом лечении конвекситальных опухолей. 2. Динамика показателя белка S-100 как ишемического маркера находится в линейной зависимости от длительности основного этапа операции и косвенно подтверждает индуцирование ишемического повреждения хирургическими манипуляциями как результат тракционной травмы. 3. Анализ клинического течения и неврологического статуса пациентов в период восстановления показал тенденцию к более быстрому восстановлению уровня сознания у пациентов в группе, где проводили общую комбинированную анестезию с применением ксенона. 4. При анестезии с ксеноном характер изменений показателей сывороточной концентрации нейронспецифических белков свидетельствует о меньшей степени нейронального повреждения и оправдывает его использование как компонента комбинированной общей анестезии при операциях удаления опухолей головного мозга. 95 Практические ркомендации 1. Мониторинг сывороточных концентраций S-100 и NSE показан для комплексной диагностики ишемических осложнений нейрохирургических операций. 2. Комплексное нейропротективное обеспечение нейрохирургических операций должно включать поддержание ЦПД 70 – 100 мм рт.ст. и SpO2 не менее 95%. 3. Для обеспечения фармакологической нейропротекции при операциях на головном мозге целесообразно использование ксенона как компонента общей анестезии по методике его комбинации с субанестетическими дозами севофлурана. 4. В процессе анестезиологического обеспечения у нейрохирургических пациентов для диагностики изменения внутричерепной гипертензии рекомендуется измерение диаметра оболочки зрительного нерва, в качестве быстрого и неинвазивного метода косвенной оценки ВЧД. 96 Список литературы 1. Базовый курс анестезиолога: учебное пособие. Под ред. Э. В. Недашковского, В.В. Кузькова. – Архангельск: Северный государственный медицинский университет, 2010. - 238 с. 2. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани в норме и при патологии. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Днепропетровск, 1985. 3. Бокерия Л.А., Беришвили И.И., Сигаев И.Ю. Минимально инвазивная реваскуляризация миокарда. - М.: Изд. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2001. - 276 с 4. Буров Н.Е., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии. Клиникоэкспериментальные исследования. – М.: Пульс, 2000. – 356 с. 5. Васильев С.А., Песня-Прасолов С.Б. и соавт. Криодеструкция в нейрохирургии // Хирургия. – 2013. - № 2. – С. 105-108. 6. Верещагин И.П., Рабинович C.С., Астраков С.В. Стандарты анестезиологической защиты при хирургической декомпрессии головного мозга у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой: Методические рекомендации. - Новосибирск, 2001. - 34 с. 7. Вяткин А.А., Мизиков В.М. Ксенон в анестезиологии: достоинства и недостатки, реальность и перспективы // Анест. и реаниматол. – 2008. – №5. – С. 103-107. 8. Вяткин А.А., Мизиков В.М., Васильев С.А. Оптимизация применения ксенона в нейроанестезиологии // Ксенон и инертные газы в отечественной медицине: Материалы 2-й конф. анестезиологов-реаниматологов мед. учреждений МО РФ, Москва, 22 апреля 2010, – С. 79-82. 9. Гайдар Л.И. Экспрессия глиального фибриллярного кислого белка в развивающемся мозге человека // Биохимия. - 1991. - Т. 56. - № 7. - С. 1322-1329. 10. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы клинической практике. - М., - 1997. – 252 с. 97 головного мозга в 11. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости ГЭБ при болезни Альцгеймера // Ж. невропатологии и психиатрии. - 1991. - № 3. - С. 50-52. 12. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М.: Медицина, 2001. – 327 с. 13. Дарбинян Т.М., Руководство по анестезиологии. - М.: Медицина, 1973. – 333 с. 14. Долгих В.Т., Меерсон Ф.А. Применение Гамма-оксибутирата Na для предупреждения повреждения сердца при острой смертельной кровопотере // Анестезиология и реаниматология. - 1982. - № 5. - С. 71-74. 15. Егоров А.В., Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М. и соавт. Анализ дипольных источников КВП (Р300) мозга человека // Труды конференции "Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине". Украина, Ялта-Гурзуф. – 1996. - С. 106-108. 16. Зельман В., Баяйат А., Крохин С. и др. Стратегия защиты мозга во время операций по поводу внутричерепных артериальных аневризм; сравнение интраоперацнонного применения пропофола, этомидата и кетамина с использованием корковых вызванных потенциалов и мониторинга биоэлектрического молчания ЭЭГ во время временного клипирования несущего сосуда // Вестник интенсивной терапии. - 1998. № 2. - С. 26-30. 17. Зильбер А.П. Клиническая физиология в анестезиологии н реаниматологии. - М.: Медицина, 1984. - 479 с. 18. Козлов И.А., Степанова О.В., Воронин С.В. Центральная гемодинамика, газообмен и кислородтранспортная функция крови при комбинированной анестезии с использованием ксенона во время операций с искусственным кровообращением // Анестезиология и реаниматология. – 2006. - № 5. – С. 20-25. 19. Короткоручко A.A., Полищук Н.Е. Анестезия н интенсивная терапия в нейрохирургии. Киев : Четверга хвиля, 2004. - 526 с. 98 20. Коттрелл Д.Е. Защита мозга // Анестезиология и реаниматология. – 1996. - № 2. - С. 81-85. 21. Крылов В.В., Годков И.М. Ретракционное изменение мозговой ткани после операций по поводу аневризм // Нейрохирургия. – 2009. - № 1. – С. 23-30. 22. Крылов В.В., Гусев С.А., Титова Г.П., Гусев A.C. Сосудистый спазм при субарахноидальном кровоизлиянии : клинический атлас. - М.; Макцентр, 2000. – 191 с. 23. Лихванцев В.В., Гребенчиков О.А., Шмелева Е.А. Анестетическое прекондиционирование: почему данные, полученные в эксперименте, не всегда подьверждаются в клинике? // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - № 4. – С. 9-14. 24. Лубнин А.Ю. Практические проблемы современной нейронанестезиологии // Вопросы нейрохирургии. – 2011. – № 1. – С. 47. 25. Лубнин А.Ю., Ретракционное Лукьянов давление – В.И., Коршунов новый А,Г., параметр Горячев A.C. интраоперационного мониторинга у нейрохирургических больных // Анестезиология и реаниматология. – 1996. - № 2. – С. 32-39. 26. Лубнин А.Ю., Шмигельский A.B., Сазонова О.Б. и др. Фармакологическая зашита мозга во время операций у больных с гигантскими артериальными аневризмами церебральных сосудов // Анестезиология и реаниматология. - 2000. - № 4. - С. 25-27. 27. Маневич А.З., Салалыкин В.И. Нейроанестезиология. - М.: Медицина, 1977. – 319 с. 28. Морган-мл. Дж. Эдвард, Михаил Мэгид С. Клиническая анестезиология : книга 2-я / Пер. с англ. – М.-СПб., : БИНОМ – Невский диалект, 2000. 366 с. 29. Мощев Д.А., Лубнин А.Ю. Применение севофлурана в нейроанестезиологии // Анестезиология и реаниматология. – 2006. - № 2. – С. 25-32. 99 30. Недзведский B.C., Березин В.А., Оберняк Т.И. и др. Характеристика специфических белков промежуточных филаментов в опухолях головного мозга человека. Биохимия филаментов в опухолях головного мозга человека. // Биохимия. - 1986. - № 51 (11). - С. 1843-1850. 31. Рылова А.В. Ксеноновая анестезия у нейрохирургических больных. Автореф. дис. …канд. мед. наук. М., 2010. 32. Рылова А.В., Лубнин А.Ю., Салова Е.М. Динамика ВЧД во время ксеноновой анестезии у нейрохирургических больных без внутричерепной гипертензии // Анестезиология и реаниматология. – 2010. – № 2. – С. 36-39. 33. Согомонян С.А., Салалыкин В.И., Лубнин А.Ю. Применение гипотермии в нейрохирургии // Анестезиология и реаниматология. – 1996. - № 2. - С. 90-92. 34. Толпекин Е.Л., Федулов A.C., Олешкевич Ф.В, Хадрус Н.М. Влияние нейропротекгоров на течение очаговых травматических повреждений головного мозга // Материалы 3 съезда нейрохирургов России. - СПб., 2002. – С. 438-439. 35. Федин А.И., Румянцева С.А., Миронова О.Л, Евсеев В.Н. Применение актиоксиданта "Мексидол" у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: Методические рекомендации. – М., 2002. - 42 с. 36. Хватова Е.М., Мартынов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. – Горький, 1977. – С. 45-48. 37. Царенко С.В. Интенсивная терапия при внутричерепных кровоизлияниях. Автореф. дис. …докт. мед. наук. – М., 2000. 38. Чехонин В.П., Какелидзе З.И., Рябухин И.А. и соавт. Комплексный иммунохимический анализ нейроспецифических белков как критерий оценки проницаемости ГЭБ при нервно-психических заболеваниях // Российский психиатрический журнал. - 1998. - № 2. С. 49-54. 39. Эджелат Ф.И., Забродская Ю.М. Послеоперационные геморрагические осложнения у больных с глиальными опухолями головного мозга // Деп. рукопись. - СПб., 1999. 100 40. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогениатрии // В сб. «Достижения в нейрогениатрии». - М., ММА им. И.М. Сеченова, 1995. – С. 9-29. 41. Яхно Н.Н. Неврология деменции // В кн.: VII Всеросийский съезд неврологов, тезисы докладов. - Нижний Новгород, 1995. – С. 331. 42. Absalom A., Pledger D., Kong A. Adrenocortical function in critically ill patients 24 hours after a single dose of etomidate // Anaesthesia. - 1999. - № 54. - P. 861-867. 43. Adams H., del Zoppo G., von Kummer R. Management of stroke: A practical guide for the prevention, evaluation, and treatment of acute stroke // Professional Communications Inc. - 2002. - P. 303. 44. Almaas R., Saugstad O., Pleasure D., Rootweh T. Effect of barbiturates on hydroxy radicals, lipid peroxidation, and hypoxic cell death in human NT2-N neurons // Anesthesiology. – 2000. - № 92 (3). - P. 764-774. 45. Andrews R.J, Вringas J.R. A review of brain retraction and recommendations for minimizing intraoperative brain injury // Neurosurgery. 1993. - № 33 (6). - P. 1052-1064. 46. Aoki M. et al. Effects of aprotinin on acute recovery of cerebral metabolism in pigs following hypothermic circulatory arrest // Ann Thorac Surg. – 1994. – 58. – P. 146-153. 47. Astudillo R. et al. Elevated serum levels of S-100 after deep hypothermic arrest correlate with duration of circulatory arrest // Eur J Cardiothorac Surg. 1996. – 10. – P. 1107-1112. 48. Auer R.N. Hypoglycemic brain damage // Metab Brain DLs. - 2004. - № 19 (3-4). – P. 169-175. 49. Banks P., Franks N.P., Dickinson R. Competitive inhibition at the glycine site of the N-Methyl-D-Aspartate receptor mediates xenon neuroprotection against hypoxia–ischemia // Anesthesiology. – 2010. – 112. – P. 614 –622. 50. Barone F.C., Clerk R.K., Price W.J. et al. Neuronspecific enolase increases in cerebral and systemic circulation following focal ischemia // Brain Res. 1993. - V.1. - P. 71-82. 101 51. Baughman V.L., Hoffman W.E., Miletich D.J., Albrerht R.F. Cerebral metabolic depression and brain protection produced by midazolam and etomidate in the rat // J Neurosurg Anesthesiol. - 1989. – Vol. 1. - P. 22-28. 52. Baumert J., Falter F., Eletr D. et al. Xenon anaesthesia may preserve cardiovascular function in patients with heart failure // Acta Anaesthesiol Scand. - 2005. – 49. – P. 743-749. 53. Baumert J., Hecker K., Hein M., Reyle-Hahn S. et al. Haemodynamic effects of haemorrhage during xenon anaesthesia in pigs // Br J Anaesth. – 2005. – 94 (6). – P. 727-732. 54. Baumert J., Hein M., Hecker K., Satlow S. et al. Autonomic cardiac control with xenon anaesthesia in patients at cardiovascular risk // Br J Anaesth. – 2007. - 98 (6). – P. 722–727. 55. Bickler P.E., Buck L.T., Hansen B.M. Effects of isoflurane and hypothermia on glutamate receptor-mediated calcium influx in brain slices // Anesthesiology. – 1994. – 81 (6). – P. 1461-1469. 56. Boomsma F., Rupreht J., Man In`t Veld A., de Jong F. et al. Haemodynamic and neurohumoral effects of xenon anaesthesia. A comparison with nitrous oxide // Anaesthesia. – 1990. – 45. – P. 273-278. 57. Bruggemans E.F. et al. Residual cognitive dysfunctioning at 6 month following coronary artery bypass grafting // Eur J Cardiothorac Surg. – 1995. 9. – P. 636-643. 58. Busio R., Dietrich W., Globus M. et al. Small differences in intraischemic brain temperature critically determine the extent of neuronal injury // J Cereb Blood Flow Metabol. - 1987. - № 7. - P. 729-738. 59. Chang H., Hongo K., Nakagawa H. Adverse effects of limited hypotensive anesthesia on the outcome of patients with subarachnoid hemorrhage // H J Neurosurg. - 2000. - № 92 (6). - P. 971-975. 60. Cheng M., Theard M., Tempelhoff R. Intravenous agents and intraoperative neuroprotection beyond barbiturates // Crit Care Clinics. – 1997. - № 13 (1). - P. 185-199. 102 61. Church J., Zeman S., Lodge D. The neuroprotective effect of keiamine and MK801 after transient cerebral ischemia in rats // Anesthesiology. - 1988. - № 69 (5). - P. 702-709. 62. Cicero T.I., Cowan W.M., Moore B.W. Changes in the concentration of the two brain specific proteins S - 100, 14-3-2 during the development of the avian optic tecbum // Brain Res. - 1990. - V. 24. - P. 1-10. 63. Coburn M., Baumert J., Roertgen D., Thiel V. et al. Emergence and early cognitive function in the elderly after xenon or desflurane anaesthesia: a doubleblinded randomized controlled trial // Br J Anaesth. – 2007. – 98 (6). – P. 756762. 64. Coburn M., Maze M., Franks N.P. The neuroprotective effects of xenon and helium in an in vitro model of traumatic brain injury // Crit Care Med. – 2008. – 36. – P. 588-595. 65. Costello Т.G., Cormock J.R. Clonidine premedication decreases hemodynamic responses to pin head-holder application during craniotomy // Anesth Analg. - 1998. - Vol. 86. - P. 1001-1004. 66. Cullen S., Eger E., Cullen B., Gregory P. Observations on the anesthetic effect of the combination of xenon and halothane // Anesthesiology. – 1969. – 31. – P. 305-309. 67. Cullen S.C., Gross E.G. The anaesthetic properties of xenon in animals and human beings, with additional observations on krypton // Science. – 1951. - Vol. 113 (2942). - P. 580-582. 68. Cunningham R., Watt M., Winder J. et al. Serum neuronespecific enolase as an indicator of stroke volume // Eur J Clin Invest. - 1996. - Vol. 26 (4). - P. 298303. 69. Cutrn J., Perrelli M., Cavalieri B., Peralta C. et al. Microvascular dysfunction induced by reperfusion injury and protective effect of ischemic preconditioning // Free Radic Biol Med. – 2002. – 33. – P. 1200-1208. 103 70. Dawson B., Michenfelder J., Theye R. Effect of ketamine on canine cerebral blood flow and metabolism: modification by prior administration of thiopental // Anesth Analg. - 1971. - № 50 (3). - P. 443-447. 71. De Sousa S., Dickinson R., Lieb W., Franks N. Contrasting synaptic actions of the inhalational general anesthetics isoflurane and xenon // Anesthesiology. – 2000. – 92. – P. 1055-1066. 72. Dingley J., King R., Hughes L. et al. Exploration of xenon as a potential cardiostable sedative: a comparison with propofol after cardiac surgery // Anaesthesia. – 2001. – 56. – P. 829-835. 73. Dingley J., Tooley J., Porter H., Thoresen M. Xenon provides short-term neuroprotection in neonatal rats when administered after hypoxia-ischemia // Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 501-506. 74. Dinse A., Föhr K., Georgieff M., Beyer C. et al. Xenon reduces glutamate-, AMPA-, and kainate-induced membrane currents in cortical neurones // Br J Anaesth. – 2005. – 94 (4). – P. 479-485. 75. Doyle P.W., Matta B.F. Burst suppression or isoelectric encephalogram for cerebral protection; evidence from metabolic suppression studies // Br J Anaesth. - 1999. - № 83 (4). - P. 580-584. 76. Ebert T.J., Robinson B.J., Uhrich T.D. et al. Recovery from sevoflurane anesthesia: a comparison to isoflurane and propofol anesthesia // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 89. - P. 1524 – 1531. 77. Edelman G., Hoffman W., Charbel F. Cerebral hypoxia after etomidate administration and temporary cerebral artery occlusion // Anesth Analg. - 1997. - № 85 (4). - P. 521-825. 78. Evans P.H. Free radicals in brain metabolism and pathology // British Medical Bulletin. - 1993. - № 49 (3). - P. 577-587. 79. Fellows I.W., Bastow M.D., Byrne A.J. et al. Adrenocortical suppression in multiply injured patients; a complication of etomidate treatment // Br Med J, 1983. - № 287 (6408). – P. 1835-1837. 104 80. Fisher M., Brott T. Emerging therapies for acute ischemic stroke: New therapies on trial // Stroke. - 2003. - Vol. 34.- P. 359-361. 81. Fitzal S. Ketamine and neuroprotection // Clinical outlook Anaesthesist. - 1997. - № 46 (1). - P. 65-70. 82. Franks N.P., Dickinson R., de Sousa S.L., Hall A.C., Lieb W.R. How does xenon produce anaesthesia? // Nature. – 1998. - 396. – P. 324. 83. Frietsch T., Bogdanski R., Blobner M., Werner C. et al. Effects of xenon on cerebral blood flow and cerebral glucose utilization in rats // Anesthesiology. – 2001. – 94. – P. 290-297. 84. Fukuda S., Murakawa T., Takeshita H. et al. Direct effects of ketamine on isolated canine cerebral and mesenteric arteries // Anesth Analg. – 1983. - № 62 (6). - P. 553-558. 85. Fukuda T., Nakayama H., Yanagi K. et al. The effects of 30% and 60% xenon inhalation on pial vessel diameter and intracranial pressure in rabbits // Anesth Analg. – 2001. – 92. – P. 1245-1250. 86. Georgiadis D. et al. Predictive value of S-lOObeta and neuron-specific enolase serum levels for adverse neurologic outcome after cardiac surgery // J Thorac Cardiovasc Surg. - 2000. – 119 (1). – P. 138-147. 87. Ginsberg M.D., Stemau L.L., Globus M.Y. et al. Therapeutic modulation of brain temperature: relevance to ischemic brain injury // Cerebrovascular and Brain Metabolism Reviews. - 1992. - № 4 (3). - P. 189-225. 88. Goodin D., Martin S. P300, cognitive capability, and personality: a correlational study of university undergraduates // Peuson individ Diff. – 1992. – 13 (5). - P. 533-543. 89. Goodin D., Squires K., Starr A. Long latency event-related components of the auditory evoked potential in dementia // Brain. – 1978. – 101. – P. 635-648. 90. Goto T., Nakata Y., Ishiguro Y., Niimi Y. et al. Minimum alveolar concentration-awake of Xenon alone and in combination with isoflurane or sevoflurane // Anesthesiology. – 2000. – 93. – P. 1188-1193. 105 91. Goto T., Saito H., Shinkai M., Nakata Y. et al. Xenon provides faster emergence from anesthesia than does nitrous oxide-sevoflurane or nitrous oxideisoflurane // Anesthesiology. – 1997. – 86. - P. 1273-1278. 92. Goto T., Suwa K., Uezono S., Ichinose F. et al. The blood gas partition coefficient of xenon may be lower than generally accepted // Br J Anaesth. – 1998. – 80. – P. 255-256. 93. Grasso A., Roda G., Hogue-Angeleetti R. et al. Preparation and properties of the brain-specific protein 14-3-2 // Brain res. - 1977. - Vol. 124 (3). - P. 479507. 94. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 306-307. 95. Harris D.N. et al. Brain swelling in first hour after coronary artery bypass surgery // Lancet. – 1993. – 342. – P. 586-587. 96. Hartmann A., Wassman H., Czernicki Z., Dettmers C. et al. Effect of stable xenon in room air on regional cerebral blood flow and electroencephalogram in normal baboons // Stroke. – 1987. – 18. – P. 643-648. 97. Hecker K., Baumert J., Horn N., Rossaint R. Xenon, a modern anaesthesia gas (summary) // Minerva Anestesiol. – 2004. – Vol. 70. – P. 255-260. 98. Hoffman W., Charbel F., Edelman G., Ausman J. Thiopental and desflurane treatment for brain protection // Neurosurgery. - 1998, - № 43 (5). – P. 10501053. 99. Hoffman W., Pelligrino D., Werner C. et al. Ketamine decreases plasma catecholamines and improves outcome from incomplete cerebral ischemia in rats // Anesthesiology. - 1992. - № 76 (5). – P. 755-762. 100. Homi H., Yokoo N., Ma D. et al. The neuroprotective effect of xenon administration during transient middle cerebral artery occlusion in mice // Anesthesiology. – 2003. – 99. – P. 876-881. 101. Huneke R., Jungling E., Skasa M., Rossaint R., Luckhoff A. Effects of the anesthetic gases xenon, halothane, and isoflurane on calcium and potassium 106 currents in human atrial cardiomyocytes // Anesthesiology. – 2001. – 95. – P. 999-1006. 102. Hwang C., Rubinstein H. Intravenous magnesium sulfate after aneurismal. Prevention of Intraoperative Morbidity. The Role of the Anesthesiologist // Seminars in Anesthesia, Perioperative Medicine, and Pain. - 2003. - № 22 (2). P. 234. 103. Hyden D. Membrane activity of a brain-specific protein // Biochem Physiol. - 1992. - V. 67. - P. 413- 422. 104. Hyden D., Ronnback L. Distribution of S-100 and 14-3-2 proteins on neuronal cell membranes // J. Neurochem. - 1993. - V. 39. - P. 157-167. 105. Joo F. Insight into the regulation by second messenger molecules of the permeability of the blood-brain barrier // Microsc Pes Tech. - 1994. - V. 27. - P. 507-515. 106. Juurtink B., Sweeney M. Mechanisms that result in damage during and following cerebral ischemia // Neurosci Biobehav Rev. - 1997. - № 21 (2). - P. 121-128. 107. Kader A., Frazzini V., Baker C. et al. Effect of mild hypothermia on nitric oxide synthesis during focal cerebral ischemia // Neurosurgery. - 1994. - № 35 (2). - P. 272-277. 108. Kato K., Suzuki F., Semba R. Determination of brain enolase isoenzymes with an enzym immunoassay at the level of single neuron // J Neurochem. 1981. – 37 (4). – P. 998-1005. 109. Kawamura T., Wakusawa R., Okada K., Inada S. Elevation of cytokines during open heart surgery with cardiopulmonary bypass: participation of interleukin 8 and 6 in reperfusion injury // Can J Anaesth. – 1993. – 40. - P. 1016-1021. 110. Kimberly H., Shah S., Marill K., Noble V. Correlation of optic nerve sheath diameter with direct measurement of intracranial pressure // Acad Emerg Med. – 2008. – 15 (2). – P. 201-204. 107 111. Kimbro J., Kelly P., Drummond J. et al. Isoflurane and pentobarbital reduce AMPA toxicity in vivo in the rat cerebral cortex // Anesthesiology. - 2000. - № 92 (3). - P. 806-812. 112. Krause D., Kurz I., Dermictzel R. Cerebral pericytes a second line of deferens in controlling blood-brain barrier peptide metabolism // Adv Exp Med Biol. - 1993. - V. 133. - P. 149-152. 113. Kudo M., Aono M., Lee Y. et al. Absence of direct antioxidant effects from volatile anesthetics in primary mixed neuronal-glial cultures // Anesthesiology. 2001. - № 94 (2). - P. 303-312. 114. Kudo M., Aono M., Lee Y. et al. Effects of volatile anesthetics on Nmethyl-D-aspariate excitotoxicity in primary rat neuronal-glial cultures // Anesthesiology. – 2001. - № 95 (3). - P. 756-765. 115. Kudo M., Aorao M., Lee Y. et al. Absence of direct antioxidant effects from volatile anesthetics in primary mixed neuronal-glial cultures // Anesthesiology. 2001. - № 94 (2). - P. 303-312. 116. Lachmann B., Armbruster S., Schairer W. et al. Safety and efficacy of xenon in routine use as an inhalational anaesthetic // Lancet. – 1990. – 335. - P. 14131415. 117. Lango R., Anisimowicz L., Siebert J., Rogowski J. et al. IL-8 concentration in coronary sinus blood during early coronary reperfitsion after ischemic arrest // Eur J Cardiothorac Surg. - 2001. – 20. – P. 550-554. 118. Lanier W.L. The prevention and treatment of cerebral ischemia // Can J Anesth. - 1999. - № 46 (5) - P. 46-56. 119. Le A., Hoehn M., Smith M., Spentzas T. et al. Bedside sonographic measurement of optic nerve sheath diameter as a predictor of increased intracranial pressure in children // Ann Emerg Med. – 2009. – 53 (6). – P. 785791. 120. Lees K. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 308-309. 108 121. Lees K., Hankey G., Hacke W. Design of future acute-stroke treatment trials // Lancet Neurol. - 2003. - Vol. 2. - P. 54-61. 122. Legrand A., Jeanjean P., Delanghe F., Peltier J. еt al. Estimation of optic nerve sheath diameter on an initial brain computed tomography scan can contribute prognostic information in traumatic brain injury patients // Critical Care. - 2013. - 17: R61. 123. Li H., Kostulas N., Huang Y., Xiao B. et al. IL-17 and IFN-gamma mRNA expression is increased in the brain and systemically after permanent middle cerebral artery occlusion in the rat // J Neuroimmunol. – 2001. – 116. – P. 5-14. 124. Li L., Sengupta A., Haque N., Grundke-Iqbal I. et al. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration // FEBS Letters. - 2004. - Vol. 566. - P. 261-269. 125. Lipton S. Failures and successes of NMDA receptor antagonists: Molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2004. - Vol. 1. - P. 101-110. 126. Lipton S., Rosenberg P. Excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders // N Engl J Med. – 1994. – 330. – P. 613-622. 127. Loughhecd W.M., Sweet W.H., White J.C., Brewster W.R. The use of hypothermia in surgical treatment of cerebral vascular lesion: a preliminary report // J Neurosurg. - 1955. - 12. - P. 240-255. 128. Loventhal A., Noppe M., Gheuen J. et al. Postalbumine (GFAP) in normal and pathological human brain cerebrospinal fluid // J Neurol Sci. - 1994. - V. 219. - P. 87-91. 129. Luttropp H., Romner B., Perhag L., Eskilsson J. et al. Left ventricular performance and cerebral haemodynamics during xenon anaesthesia. A transoesophageal echocardiography and transcranial Doppler sonography study // Anaesthesia. – 1993. – 48. – P. 1045-1049. 109 130. Ma D., Hossain M., Chow A., Arshad M. et al. Xenon and hypothermia combine to provide neuroprotection from neonatal asphyxia // Ann Neurol. – 2005. – 58. – P. 182-193. 131. Ma D., Wilhelm S., Maze M., Franks N. Neuroprotective and neurotoxic properties of the `inert' gas, xenon // Br J Anaesth. – 2002. – 89. – P. 739-746. 132. Ma D., Yang H., Lynch J., Franks N. et al. Xenon attenuates cardiopulmonary bypass-induced neurologic and neurocognitive dysfunction in the rat // Anesthesiology. – 2003. – 98. – P. 690-698. 133. Mackay C.R. Chemokines: immunology's high impact factors // Nat Immunol. – 2001. - 2 (2). – P. 95-101. 134. Marangos P., Zomzely-Neurath С., York С. Immunological studies of a nerve specific protein // Arch Biochem And Biophys. - 1975. - Vol. 170. - № 1. - P. 289-293. 135. Marangos P.J., Zis A.P., Clark R.L. et al. Neuronal, non-neuronal and hybrid forms of enolase in brain: structural, immunological and functional comparison // Brain Res. - 1978. – Vol. 150. - P. 117-133. 136. Marion D.W., Penrod L.E., Kelsey S.F. et al. Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia // N Engl J Med. – 1997. - № 336 (8). - P. 540-547. 137. Martin J., Ma D., Hossain M., Xu J. et al. Asynchronous administration of xenon and hypothermia significantly reduces brain infarction in the neonatal rat // Br J Anaesth. – 2007. – 98. – P. 236-240. 138. McCulloch T., Vicso E., Lam A.M. Graded hypercapnia and cerebral autoregulation during sevoflurane or propofol anesthesia // Anesthesiology. – 2000. - № 93 (5). – P. 1205-1209. 139. Meyer F., Muzzi D. Cerebral protection during aneurysm surgery with isoflurane anesthesia. Technical note. // J Neurosurg. – 1992. - № 76 (3). – P. 541-543. 110 140. Michenfelder J., Milde J., Sundt T. Cerebral protection by barbiturate anesthesia. Use of middle cerebral artery occlusion in Java Monkeys // Arch Neurol. – 1976. - № 33 (5). - P. 345-350. 141. Michenfelder J., The interdependency of cerebral function and metabolic effects following massive doses of thiopental in the dog // Anesthesiology. 1974. - № 41 (3) - P. 231-236. 142. Michenfelder J., Theye R. Cerebral protection by thiopental during hypoxia // Anesthesiology. – 1973. - № 39 (5). - P. 510-517. 143. Milde L., Milde J. Preservation of cerebral metabolites by etomidate during incomplete cerebral ischemia in dogs // Anesthesiology. – 1986. - № 65 (3). - P. 272-277. 144. Milde L., Milde J., Michenfelder J. Cerebral functional, metabolic, and hemodynamic effects of etomidatc in dogs // Anesthesiology. - 1985. - № 63 (4). - P. 371-377. 145. Miura Y., Grocott H., Bart R. et al. Differential effects of anesthetic agents on outcome from near-complete but not incomplete global ischemia in the rat // Anesthesiology. - 1998. - 89 (2). - P. 391-400. 146. Modica P., Tempelhoff R. Intracranial pressure during induction of anaesthesia and tracheal intubation with etomidate-induced EEG burst suppression // Can J Anaesth. - 1992. - № 39 (3). - P. 236-241. 147. Moore B., Mc Gregor D. Chromatographic and electrophoretic fraction of soluble protein of brain and liver // J Biol Chem. - 1965. - V. 240. - N. 4. - P. 1642-1653. 148. Murdoch J., Hall R. Brain protection: physiological and pharmacological considerations. Part I; The physiology of brain injury // Can J Anaesth. – 1990. — № 37 (6). - P. 663-671. 149. Murdoch J., Hall R. Brain protection: physiological and pharmacological considerations, Part II: The pharmacology of brain protection // Can J Anaesth. 1990. - № 37 (7). - P. 762-777. 111 150. Murphy P.G., Myers D.S., Davies M.J. et al. The antioxidant potential of propofol (2,6-diisopropylphenol) // Br J Anaesth. - 1992. - 68 (6). - P. 613-618. 151. Nagao S., Irie K., Kawai N. et al. The use of mild hypothermia for patients with severe vasospasm: a preliminary report // Journal of Clinical Neuroscience - 2003. - № 10 (2). - P. 208-212. 152. Nakata Y., Goto T., Morita S. Comparison of inhalation inductions with xenon and sevoflurane // Acta Anaesthesiol Scand. – 1997. – 41. – P. 11571161. 153. Nakata Y., Goto T., Morita S. Effects of xenon on hemodynamic responses to skin incision in humans // Anesthesiology. – 1999. – 90. – P. 406-410. 154. Nakata Y., Goto T., Saito H. et al. Plasma concentration of fentanyl with xenon to block somatic and hemodynamic responses to surgical incision // Anesthesiology. – 2000. – 92. – P. 1043-1048. 155. Nishikawa K., Maclver M. Excitatory synaptic transmission mediated by NMDA receptors is more sensitive to isoflurane than are non-NMDA receptormediated responses // Anesthesiology. - 2000. - № 92 (I). - P. 228-236. 156. Nussmeier N., Arlund C., Slogoff S. Neuropsychiatric complications after cardiopulmonary bypass: cerebral protection by a barbiturate // Anesthesiology. - 1986. - № 64 (2). - P. 165-170. 157. Orser B., Bertlik M., Wang L. et al. Inhibition by propofol (2,6 di isopropylphenol) of the N-methyl-D-aspartate subtype of glutamate receptor in cultured hippocampal neurons // Br J Pharmacol. - 1995, - № 116 (2). – P. 1761 1768. 158. Ozaki M. Thermoregulatory research in the field of anesthesia and intensive care: a review // Masui. - 1996. - № 45 (7). - P. 804-812. 159. Patel P., Drummond J., Cole D. et al. Differential temperature sensitivity of ischemia-induced glutamate release and eicosanoid production in rats // Brain Res. - 1994. - № 650 (2). - P. 205-211. 112 160. Patel P., Goskowicz R., Dnimmond J. el al. Etomidate reduces ischemiainduced glutamate release in the hippocampus in rats subjected to incomplete forcbrain ischemia // Anesth Analg. - 1995. - № 80 (5). - P. 933-939. 161. Paulson O.B., Sharbrough F.W. Physiologic and pathophysiologic relationship between the electroencephalogram and the regional cerebral blood flow // Acta Neurol Scand. - 1974. - № 50 (2). - P. 194-220. 162. Peters C.E., Korcok J., Gelb A.W., Wilson J.X. Anesthetic concentrations of propofol protect against oxidative stress in primary astrocyte cultures / Anesthesiology. - 2001. - .№ 94 (2). -P. 313-321. 163. Petzelt C., Blom P., Schmehl W., Muller J., Kox Wj. Prevention of neurotoxicity in hypoxic cortical neurons by the noble gas xenon // Life Sci. – 2003. – 72. – P. 1909-1918. 164. Petzelt C., Blom P., Schmehl W., Muller J., Kox Wj. Xenon prevents cellular damage in differentiated PC-12 cells exposed to hypoxia // BMC Neurosci. – 2004. – 5. – P. 55. 165. Polls T.Z., Lanier W.L. Anesthesia for the patient with neurologic disease // Anesthesiology Clinics of N America. - 1997. - 15. - P. 691-717. 166. Pulsinetli W., Levy D., Sigsbee B. et al. Increased damage after ischemic stroke in patients with hyperglycemia with or without established diabetes mellitus / U Am J Med. - 1983. - № 74 (4). - P. 540-544. 167. Rasmussen L.S. et al. Biochemical markers for brain damage after cardiac surgery time profile and correlation with cognitive dysfunction // Acta Anaesthesiol Scand. - 2002. – 46 (5). – P. 547-551. 168. Rasmussen L.S. et al. Do blood levels of neuron-specific enolas and S- 100 protein reflect cognitive dysfunction after coronari artery bypass? // Acta Anaesthesiol Scand. – 1999. – 43. – P. 495-500. 169. Rex S., Schaefer W., Meyer P. et all. Positron emission tomography study of regional cerebral metabolism during general anesthesia with xenon in humans // Anesthesiology. – 2006. – 105 (5). – P. 936-943. 113 170. Ronnback L., Persson L., Hannson H. et al. 14-3-2 protein in rat brain synapses // Experimentia. - 1977. - V. 33. - P. 1094-1095. 171. Sano T., Drummond J., Patel P. el al. A comparison of the cerebral protective effects of isoflurane and mild hypothermia in a model of incomplete forebrain ischemia in the rat // Anesthesiology. – 1992. - № 76 (2). - P. 221-228. 172. Schaarschmidt H., Prange H., Reiber H. Neuron-specific enolase and S-100 protein levels in cerebrospinal fluid of patients with various neurological diseases // J Neurol Sci. - 1994. - V. 60. - P. 443-451. 173. Schmidt M., Marx T., Armbruster S., Reinelt H., Schirmer U. Effect of Xenon on elevated intracranial pressure as compared with nitrous oxide and total intravenous anesthesia in pigs // Acta Anaesthesiol Scand. – 2005. – 49. – P. 494-501. 174. Schmidt M., Marx T., Glöggl E., Reinelt H., Schirmer U. Xenon attenuates cerebral damage after ischemia in pigs // Anesthesiology. – 2005. – 102. – P. 929-936. 175. Schroth S., Schotten U., Alkanoglu O., Reyle-Hahn M. et al. Xenon does not impair the responsiveness of cardiac muscle bundles to positive inotropic and chronotropic stimulation // Anesthesiology. – 2002. – 96. – P. 422-427. 176. Smith D.S., Keykhah M.M., ONeill J.J. et al. The effect of etomidate pretreatment on cerebral high energy metabolites, lactate, and glucose during severe hypoxia in the rat // Anesthesiology. - 1989. - № 71 (3). - P. 438-442. 177. Suzuki T., Koyama H., Sugimoto M., Uchida I., Mashimo T. The diverse actions of volatile and gaseous anesthetics on humancloned 5- hydroxytryptamine3 receptors expressed in Xenopus oocytes // Anesthesiology. – 2002. – Vol. 96. – P. 699-704. 178. Takagi E., Ginsberg M., Globus M. et al. Effect of hyperthermia on glutamate release in ischemic penumbra after middle cerebral artery occlusion in rats // Am J Physiol. - 1994. - № 267. - P. 1770-1776. 179. Tapia F.J., Polak J.M., Barbossa A.J. Neuron-specific enolase is produced by neuroendocrine tumors // Lancet. - 1981. - Vol. 1. - P. 808-811. 114 180. Teasdale G., Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale // Lancet. – 1974. – 13. – 2 (7872). – P. 81-84. 181. Thornton C., Barrowcliffe M., Konieczko K. et al. The auditory evoked response as an indicator of awareness // Br J Anaesth. – 1989. – 63. – P. 113115. 182. Timper A., Kottmann K., Rossaint R., Fries M., Demir F. Xenon ameliorates cognitive performance after CPR in pigs // Crit Care Med. – 2006. - 34: A13. 183. Tohdoh Y., Narimatsu E., Kawamata H., Namiki A. The involvement of adenosine neuromodulation in pentobarbital-induced field excitatory postsynaptic potentials depression in rat hippocampal slices // Anesth Analg. 2000. - № 91 (6). - P. 1537-1541. 184. Tolias C., Bullock R. Critical appraisal of neuroprotection trials in head injury: What have we learned? // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2004. - Vol. 1. - P. 71-79. 185. Van Nostrand W.E., Wagner S.L., Shankle W.R. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - N. 7. - P. 2551-2555. 186. Vandesteenc A., Tnempont V., Engelman E. et al. Effect of propofol on cerebral blood flow and metabolism in man // Anaesthesia. – 1988. - № 43. - P. 42. 187. Verna L. Brain protection during neurosurgery // Anesthesiology Clinics of North America. - 2002. - № 20 (2). - P. 315-327. 188. Vyatkin A., Mizikov V. Xenon anaesthesia in neurosurgery // Eur J. Anaesthesiol. – 2008. – Vol. 25 (44). – P. 92-93. 189. Vyatkin A., Mizikov V., Vasiliev S. Use of Xenon for anaesthesia during intracranial aneurysms clipping // Eur J Anaesthesiol. – 2010. – Vol. 27 (47). – P. 127. 190. Wappler F., Rossaint R., Baumert J., Scholz J. et al. Multicenter randomized comparison of xenon and isoflurane on left ventricular function in patients undergoing elective surgery // Anesthesiology. – 2007. – 106. – P. 463. 115 191. Warner D., Gionet T., Todd M., McAllister A. Insulin-induced normoglycemic improves ischemic outcome in hyperglycemic rats // Stroke. 1992. - № 23 (12). - P. 1775-81. 192. Warner D., Ludwig P., Pearlstein R, Brinkhous A. Halothane reduces focal ischemic injury in the rat when brain temperature is controlled // Anesthesiology. - 1995. – 82 (5). – P. 1237-1245. 193. Wilhelm S., Ma D., Maze M., Franks N.P. Effects of xenon on in vitro and in vivo models of neuronal injury // Anesthesiology. – 2002. – 96. – P. 14851491. 194. Wilson J.X., Gelb A.W. Free radicals, antioxidants, and neurologic injury: possible relationship to cerebral protection by anesthetics // J Neurosurg Anesthesiol. - 2002. - № 14 (1). - P. 66-79. 195. Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B., Crailsheim K. et al. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca-dependent protease, calpain // J Neural Transm. - 2000. - Vol. 107. - P. 145-157. 196. Yamaguchi S., Midorikawa Y., Okuda Y., Kitajima T. Propofol prevents delayed neuronal death following transient forebrain ischemia in gerbils // Can J Anaesth. – 1999. – 46. – P. 593-598. 197. Yao L., Bandres J., Nemoto E., Boston J. et al. Effect of 33% xenon inhalation on whole-brain blood flow and metabolism in awake and fentanylanesthetized monkeys // Stroke. – 1992. – 23. – P. 69-74. 198. Yasui N., Kawamura S., Suzuki A. el al. Role of hypothermia in the management of severe cases of subarachnoid hemorrhage // Acta Neurochirurgica. - 2002. - № 82. - P. 93-98. 199. Yu C., Tan P., Wu C. et al. Anesthesia with deep hypothermic circulatory arrest for giant basilar aneurysm surgery // Acta Anaesthesiol Sin. - 2000. - № 38 (1) - P. 47-51. 200. Zomzely-Neurath С. Nervous-System-specific Proteins: 14-3-2 Protein, Antigen Alpha and Neuron-specific enolase // Scand J Immunol. - 1982. - V. 15. - P. 1-40. 116
