Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет»

Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Сибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Цыренжапова Рада Батуевна
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
ПРИ НАРУШЕНИЯХ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
14.01.11–«Нервные болезни»
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Валентина Михайловна Алифирова
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор
Ирина Николаевна Ворожцова
Томск-2015
2
Оглавление
Введение ……………………………………………………………….………. 4
Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОРАЖЕНИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕННОЙ ГЛИКЕМИЕЙ НАТОЩАК, НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ГЛЮКОЗЕ И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2
ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ….………………………….…….
17
1.1.Медико-социальная значимость диабетических нарушений зрительного анализатора ………………………………….…………….
17
1.2.Патогенез диабетической оптической нейропатии .…………….
22
1.3.Классификация диабетической оптической нейропатии ……….
25
1.4.Современные подходы в диагностике диабетической оптической
нейропатии ……………………………………………….…………..
27
1.5.Современные аспекты диагностики диабетической периферической нейропатии ……………………………………….…………..
30
1.5.1. Электронейромиография при диабетической нейропатии
33
1.5.2. Кожно-пункционная биопсия при диабетической нейропатии …………………………………………….…………..
36
1.5.3. Прижизненная конфокальная микроскопия роговицы глаза ………………………………………………….…………..
39
1.6.Оптическая когерентная томография в диагностике диабетической оптической нейропатии ………………………….…………..
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………………
44
2.1.Общая характеристика клинического материала …………………
44
2.2.Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование ………………………………………………………………….
48
2.3.Лабораторные методы иссследования ……………………………..
50
2.4.Клинические методы оценки периферической нейропатии ……
52
2.5.Количественная оценка соматической периферической нервной
системы ………………………………………………………………
54
2.6.Электронейромиография …………………………………………..
56
2.7.Оценка степени тяжести диабетической нейропатии ……………
57
2.8.Оптическая когерентная томография ……………………………..
58
2.9.Методы медицинской статистики …………………………………
61
3
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ …………
63
3.1.Результаты лабораторного обследования …………………………
64
3.2.Результаты клинических методов обследования ………………..
67
3.3.Результаты количественной оценки соматической периферической нервной системы …………………………………………….
68
3.4.Результаты электронейромиографии нижних конечностей
77
3.5.Результаты оценки степени тяжести диабетической нейропатии
80
3.6Результаты оптической когерентной томографии: исследование
толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки …..
81
Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) ……………..
92
ВЫВОДЫ ………………………………………………………………………. 100
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………………. 101
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ …………….. 102
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ …………………………… 103
ПРИЛОЖЕНИЯ ………………………………………………………………..
127
4
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность исследования
Нарушения углеводного обмена являются одной из самых актуальных проблем современной медицины. Сахарный диабет (СД) определен Всемирной организацией здравоохранения как эпидемия неинфекционного заболевания, распространенность которого во всех странах мира ежегодно увеличивается. Число
больных СД в мире в 2013 году достигло 382 миллионов. Согласно высказываемым прогнозам, не менее чем через 25 лет эта цифра возрастет до 592 миллионов
человек [3, 10].
Наибольший прирост заболеваемости СД прогнозируется в странах Африки, Южной Америки и Азии, где в частности и расположена большая часть территориального пространства России. Столь бурный рост заболеваемости СД объясняется изменением образа жизни людей, а именно снижением физической активности и высокой калорийностью пищи, которые в совокупности с течением времени приводят к избыточному весу и ожирению. В соответствии с данными Международной диабетической ассоциации (IDF), большая часть из 382 миллионов
людей с СД входит в возрастную группу от 40 до 59 лет, причем 80 % из них живут в странах с низким и средним уровнями доходов. Заболеваемость всеми типами СД, особенно СД второго типа (далее – 2 типа), неуклонно растет: к 2035 г.
количество людей с СД в мире возрастет на 55 % [9, 10].
В последние десятилетия распространенность СД приобрела характер пандемии, охватившей все развитые страны мира, в связи с чем явилась актуальной
проблемой для мирового медицинского сообщества. СД является одной из сложных и социально значимых проблем современной медицины, что в первую очередь определяется его распространенностью, устойчивым повышением заболеваемости, непредсказуемостью течения, поражением лиц молодого, наиболее трудоспособного возраста, сопровождающегося частой инвалидизацией [4, 8, 9, 11].
Ранняя инвалидизация больных СД связана, прежде всего, с развитием сосудистых и неврологических осложнений, к примеру, таких как нефропатия, ретинопатия, полинейропатия [4, 12, 18, 19, 22, 27, 30, 32].
5
СД является ведущей причиной слепоты среди жителей развитых стран
в возрасте от 20 до 70 лет. Считается, что у подавляющего большинства пациентов потерю зрения, связанную с диабетической ретинопатией, можно предотвратить. Следует отметить, что риск развития слепоты у больных СД в 25 раз выше,
чем у лиц, не страдающих диабетом [13, 23, 26].
СД 2 типа составляет примерно 90 % от общего числа больных диабетом.
Его распространенность постоянно растет в связи с увеличением продолжительности жизни, распространением «диабетогенного» образа жизни (гиподинамия,
высококалорийное питание, ожирение), а также совершенствованием методов диагностики диабета [163, 164]. В большинстве случаев СД 2 типа остается не выявленным на протяжении многих лет, в течение которых люди даже не подозревают, что заболевание наносит долгосрочный вред их здоровью. Часто у больных
СД 2 типа поражение зрительного анализатора обнаруживается в момент установления основного диагноза, а иногда вначале регистрируется поражение сетчатки, а затем только диагностируется диабет [31].
Таким образом, актуальность исследования зрительного анализатора очевидна и не вызывает сомнений [7, 71]. Известно, что при СД поражаются все отделы зрительного анализатора [12,79]. Наряду с этим в литературе приводятся
данные о поражении проводящих путей – зрительных нервов, центральных отделов нервной системы [49, 55, 66].
Диабетическая оптическая нейропатия (ДОН) представляет собой частный
случай системной диабетической полинейропатии, при которой происходит поражение II пары черепно-мозговых нервов – зрительных нервов. Проблема ДОН
является малоизученной. Исследования, результаты которых опубликованы в отечественной и зарубежной литературе, носят фрагментарный характер и не дают
целостного представления о поражении оптического пути при СД. Существуют
современные методы объективной оценки зрительной и мозговой функции, такие
как оценка зрительных вызванных потенциалов, электроретинография и метод
оптической спектральной томографии [42, 60, 70, 84, 158].
6
Несмотря на имеющиеся публикации, не выработано единого мнения о состоянии проводящего отдела зрительного анализатора у лиц с СД 2 типа и его
ранних форм, таких как нарушенная гликемия натощак, нарушение толерантности
к глюкозе [55].
Представляется интересным изучение взаимосвязи изменений проводящих
отделов зрительного нерва, центральных отделов нервной системы с наиболее
частой встречающейся формой поражения периферической нервной системы
у лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе
и у больных СД 2 типа.
Диагностика диабетической полинейропатии нижних конечностей основана
на оценке элекрофизиологических данных с помощью электронейромиографии
[80].
Известно, что около 40 % случаев диабетической полинейропатии (ДПН)
возникает на стадии нарушенной толерантности к глюкозе, т. е. когда диагноз СД
2 типа еще не установлен. Частота ДПН в общей выборке больных СД 2 типа характеризуется широким диапазоном – от 12 до 95 %, очевидно, такой размах связан с различиями в сроках обследования больных, применением разных клиникоинструментальных критериев и зависит от чувствительности методов диагностики и низкой приверженности специалистов к диагностике диабетической полинейропатии на доклиническом этапе СД 2 типа [4, 63].
Высокая распространенность осложнений со стороны периферической
нервной системы, приводящих к ранней инвалидизации и ухудшению качества
жизни больных с нарушениями углеводного обмена, определили цель и задачи
данного исследования.
Другой аспект чрезвычайной актуальности обсуждаемой проблемы заключается в изучении взаимосвязи неврологических нарушений с метаболическими
и эндокринными процессами.
7
Степень разработанности темы исследования
Поражение нервной системы при СД показано в работах многих исследователей [26, 43, 53, 76, 79, 81, 82]. Тем не менее приводимые сведения об их частоте
и степени выраженности в клинической картине заболевания носят противоречивый характер. Несмотря на значимость неврологических нарушений и тяжелые
исходы, возникающие в результате данных процессов, эти вопросы изучены в недостаточной степени и требуют дальнейшей разработки. В отечественной литературе отсутствуют исследования, посвященные качественному и количественному
анализу неврологических расстройств у лиц с нарушенной гликемией натощак
и нарушенной толерантностью к глюкозе. До сих пор не выработано единого мнения относительно предикторов, влияющих на развитие дисфункции при СД и связанной с ней полинейропатией. Отсутствуют данные о взаимосвязи изменений
проводящих отделов зрительного нерва, центральных отделов нервной системы
с дистальной диабетической полинейропатией нижних конечностей у лиц с нарушениями углеводного обмена. Также не проводились комплексные исследования по применению оптической когерентной томографии у больных с сахарным
диабетом 2 типа, нарушенной толерантностью к глюкозе и нарушенной гликемией натощак. Данные иностранной литературы так же весьма противоречивы и
требуют уточнения [102, 134, 136, 140, 177].
Таким образом, актуальным исследованием в данном направлении является
поиск новых неивазивных методик, удобных для применения, изучение взаимосвязей поражения, построение алгоритмов ранней диагностики заболеваний.
Цель исследования
Выявить особенности поражения периферической нервной системы и состояния дистальных и проксимальных отделов зрительного анализатора у лиц
с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе
и у больных сахарным диабетом 2 типа.
8
Задачи исследования
1. В сравнительном аспекте исследовать состояние и степень вовлечения в патологический процесс нарушения периферической нервной системы у лиц
с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе
и у больных сахарным диабетом 2 типа.
2. Изучить функциональное состояние зрительного анализатора у пациентов
с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе
и у больных сахарным диабетом 2 типа.
3. Дать характеристику толщины слоя нервных волокон перипапиллярного
слоя сетчатки глаза с помощью метода оптической когерентной томографии
сетчатки глаза у лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа для обоснования нового способа ранней диагностики диабетической оптической нейропатии.
4. Установить электронейромиографические особенности поражения периферической нервной системы у больных с нарушенной гликемией натощак,
нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2
типа.
5. Разработать алгоритм ранней диагностики поражения периферической
нервной системы и зрительного анализатора у лиц с нарушенной гликемией
натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2
типа
Научная новизна работы
Впервые с помощью метода спектральной оптической когерентной томографии сетчатки глаза изучено состояние проводящих путей зрительного анализатора у больных с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью
к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа.
Впервые определены наиболее значимые показатели для диагностики диабетической оптической нейропатии.
9
Впервые в сравнительном аспекте изучены неврологические проявления
при различных типах нарушений углеводного обмена – от нарушенной гликемии
натощак до развития сахарного диабета 2 типа.
Впервые отмечено, что у больных с нарушенной гликемией натощак в сочетании с транзиторными нарушениями гликемии, ассоциированными с метаболическим синдромом, имеются признаки неврологического дефицита, характерные
для диабетической полинейропатии нижних конечностей наряду с нарушениями
со стороны зрительного анализатора.
Впервые исследована и выявлена взаимосвязь изменений толщины слоя
нервных волокон в височных и носовых секторах сетчатки глаза у больных с симптомными и бессимптомными типами течения диабетической нейропатии среди
пациентов с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью и с установленным диагнозом сахарного диабета 2 типа с помощью метода оптической
когерентной томографии сетчатки глаза.
Теоретическая и практическая значимость работы
Разработан алгоритм ранней диагностики поражения проводящих путей
зрительного анализатора.
Доказана значимость оптической когерентной томографии в диагностике
ранних проявлений диабетической оптической нейропатии.
На основании результатов проведенного исследования можно судить об
особенностях течения полинейропатии у лиц с нарушенной гликемией натощак,
нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа; показана диагностическая значимость клинических, лабораторных, электрофизиологических
методов и оптической когерентной томографии сетчатки глаза. Это позволяет на
научной основе объединить диагностику полинейропатии и ассоциированных
с ней нарушений углеводного обмена в неврологии и эндокринологии на ранних
этапах развития заболевания, а также определить характер и объем лечебных мероприятий сразу после установления клинического диагноза.
10
Анализ полученных данных позволяет сформировать группу больных с высоким риском развития поражений со стороны периферической нервной системы
среди лиц с нарушениями углеводного обмена.
Методология и методы исследования
Диссертационное исследование проводилось последовательно, поэтапно согласно целям и задачам. Были тщательно проанализированы российские и зарубежные литературные данные, посвященные изучаемой проблеме. За весь период
работы изучено 187 источников, из них 84 публикации на русском языке, 103 – на
иностранных языках. Следующий этап исследования включал анализ 103 пациентов с различными видами нарушений углеводного обмена и 30 здоровых добровольцев, валидных по полу и возрасту.
Больные включены в исследование в соответствии с разработанными критериями включения и критериями исключения, утвержденными локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России.
Для оценки изменений, характерных для метаболического синдрома, и последующего распределения пациентов на группы всем больным было проведено
общеклиническое обследование, включая биохимическое исследование крови
(гликемический профиль, определение глюкозы венозной плазмы, пероральный
глюкозотолерантный тест, HbА1С, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП),
общий холестерин, триглицериды, индекс атерогенности, липопротеиды низкой
плотности – ЛПНП); оценивались стадия артериальной гипертонии (АГ), индекс
массы тела. После распределения пациентов на группы больные подвергались
комплексному лабораторному и инструментальному обследованию.
Таким образом, больные были разделены на группы в соответствии с типом
нарушения углеводного обмена, согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2013 г.) и в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
1-я группа – 31 человек с нарушенной гликемией натощак.
2-я группа – 32 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе.
3-я группа – 40 больных с сахарным диабетом 2 типа.
11
Всем пациентам проводили стандартное исследование неврологического
статуса и количественную оценку поражения периферической нервной системы
с применением опросников и шкал. Для дополнительного обследования пациенты
проконсультированы эндокринологом, офтальмологом. Количественный анализ
жалоб осуществлялся по общей шкале неврологических симптомов (TSS). При
этом оценивались следующие параметры: «стреляющие» боли, жжение, онемение,
парестезии (интенсивность низкая – менее 4,88, интенсивность умеренная – 4,88–
9,76, интенсивность высокая – 9,76–14,64). По шкале неврологических расстройств (NDS) оценивались: порог вибрационной чувствительности, температурная, болевая чувствительность и рефлекс с ахиллова сухожилия. Выраженность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале – ВАШ
(боль низкой интенсивности – 1–3 балла, умеренной интенсивности – 4–6 баллов,
высокой интенсивности – 7–10 баллов). Наряду с этим больным была проведена
электронейромиография (ЭНМГ) нижних конечностей на аппарате Нейрон-спектр
4ВП с помощью программы Нейро-МВП (фирма «Нейро-Софт»). На основании
проведенного опроса и обследования у обследованных больных устанавливали
стадию заболевания, согласно американской классификации (Dyck P. B. et al.,
1999), которая основана на степени тяжести ДН.
Кроме того, всем исследуемым проводилась общепринятая офтальмологическая диагностика с исследованием глазного дна и оценка зрительного анализатора с помощью спектрального оптического томографа на аппарате RTVue-100
(фирма OptovueInc., Fremont, США). Исследование проводилось на базе Центра
микрохирургии глаза «ТомОко», под руководством сертифицированноного специалиста офтальмолога.
По результатам проведенного исследования произведен статистический
анализ данных. При статистическом анализе данных различия сравниваемых показателей считали значимыми при p<0,05.
Использование современных методов обследования пациентов с нарушениями углеводного обмена, применение информативных методик статистического
анализа позволили получить достоверные данные и сформулировать обоснованные выводы.
12
Положения, выносимые на защиту
1. Клинические проявления полинейропатии в виде нарушений по данным неврологических тестов и изменений в ходе неврологического обследования отмечаются у лиц с нарушенной гликемией натощак и на стадии преддиабета.
Вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы происходит на стадии преддиабета до манифестации сахарного диабета 2 типа.
2. По данным электронейромиографии у больных с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе выявлен аксональный тип поражения
3. У лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных сахарным диабетом 2 типа имеют место изменения в системе
проводящих путей зрительного анализатора, подтверждающие наличие диабетической оптической нейропатии, которые усугубляются с увеличением продолжительности заболевания и уровня гликемии.
4. Ранними признаками нарушения зрительной афферентации у лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и сахарным
диабетом 2 типа являются снижение показателей толщины слоя нервных волокон в височных и носовых секторах сетчатки.
Степень достоверности и апробация результатов
С целью изучения периферической нервной системы было обследовано 133
человека, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении
клиник ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России, в клинике неврологии
ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России и обратившихся на амбулаторный прием в городскую поликлинику № 6 г. Томска. Исследование зрительного
анализатора проводилось на базе Центра микрохирургии глаза «ТомОко»
Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ГБОУ
ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России (протокол заседания № 2087 от
26.09.2011 г.).
13
Согласно современным нормативам статистического анализа, объем выборки
являлся достаточным для выполнения поставленных в исследовании задач. Больные были разделены на группы в соответствии с типами нарушения углеводного
обмена, согласно алгоритмам оказания специализированной медицинской помощи больным СД (2013 г.). Для эпидемиологических или скрининговых целей достаточно одного значения уровня глюкозы натощак или 2-часового уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста.
В работе учитывались рекомендации по использованию теста на гликированный гемоглобин (HbA1C) в соответствии с Американской диабетической ассоциацией (ADA), Национальной программой стандартизации по гликированному
гемоглобину (National Glicohemoglobin Standardization Program – NGSP), Международной клинической федерацией (International Federation of Clinical Chemists –
IFCC), Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for
the Study of Diabetes – EASD) и стандартизованные в соответствии с референсными значениями, принятыми в исследовании по контролю и осложнениям диабета
(Diabetes Control and Complications Trial – DCCT). Нормальным считается уровень
HbA1C до 6,0 %.
В 2011 году ВОЗ одобрила возможность использования HbA1C для диагностики СД 2 типа [3, 4].
Содержание HbA1c определяли в лаборатории «In vitro» на основе метода
жидкостной катионно-обменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastal» фирмы «Bio-Rad» (США). Липидный обмен
оценивался по показателям уровней холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП
в сыворотке крови. Содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови определяли энзиматическим методом с использованием стандартных наборов фирмы «Cormway» (Польша). Содержание ЛПНП определяли по формуле
W. Friedwald. Интерпретацию данных исследования липидного обмена осуществляли согласно практическим рекомендациям (ВНОК, 2009) [64]. Верификация метаболического синдрома оценивалась согласно по рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК 2009) [64].
14
Основные факторы риска ДПН у обследуемых лиц оценивались по унифицированным критериям. Артериальную гипертензию диагностировали при артериальном давлении 140/90 мм рт. ст. и выше, а также при нормальном артериальном давлении, если диагноз был установлен ранее, а на момент осмотра обследуемый получал адекватное антигипертензивное лечение. Избыточную массу тела
регистрировали при индексе Кетле (вес в кг/рост в м² ≥ 29).
В соответствии с общепринятой методикой всем больным проведена электронейромиография (ЭНМГ) нижних конечностей на аппарате Нейрон-спектр
4ВП с помощью программы Нейро-МВП (фирма «Нейро-Софт»).
Кроме того, всем больным проводилась общепринятая офтальмологическая
диагностика с исследованием глазного дна. Состояние зрительного анализатора
оценивали с помощью спектрального оптического томографа на аппарате RTVue-100 (фирма Optovue Inc., Fremont, США).
Для статистического анализа данных применялся пакет статистических программ. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS (версия 17.0 for Windows). Первичная документация
и материалы статистической обработки проверены и признаны достоверными.
Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии
«Актуальные проблемы нейроэндокринологии» Государственного бюджетного
образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 37 от 23.01.2014 г.). Основные положения диссертации были представлены и доложены на XIII Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск;
Томск, 28–29 ноября 2012 г.); на X Всероссийском съезде неврологов (Нижний
Новгород, 17–21 июня 2012 г.); на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эндокринология: Проблемы, инновации,
решения» (Томск, 30 октября – 1 ноября 2013 г.); на XV Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» с обсуждением
смежных вопросов неврологии и физиологии (Новосибирск; Томск, 27–28 ноября
15
2013 г); на X региональной научно-практической конференции (Родинские чтения) «Социально значимые аспекты общей медицинской практики» «Актуальные
вопросы эндокринологии» (Северск, 22–23 апреля 2014 г); на Международном
конгрессе по нейронауке (Красноярск, 19–21 июня 2014 г).
Личный вклад автора
Автор лично участвовал в получении результатов, изложенных в диссертации. Автор принимал участие в диагностике поражений периферической нервной
системы и состояния проводящих отделов зрительного анализатора у лиц с нарушениями углеводного обмена. Автор проводил сбор материала, систематизировал
данные лабораторных и инструментальных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и их обобщение, анализ полученного материала, подготовку его для представления на конференциях и к публикациям.
Реализация результатов исследования
Основные положения работы используются в педагогической, научной
и клинической практике на кафедре неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО
«Сибирский ГМУ» Минздрава России, кафедре эндокринологии и диабетологии
ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России. Результаты исследования
и предложенные рекомендации применяются в диагностике диабетической полинейропатии, а также в качестве дополнительного метода для своевременной диагностики нарушений углеводного обмена и внедрены в практическую деятельность
неврологической и эндокринологической клиник ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ»
Минздрава России.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 – в изданиях,
рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов
диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.
16
Структура и объем диссертации
Диссертация оформлена согласно национальному стандарту Российской
Федерации ГОСТ Р7.0.11–2011 и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, в которой представлены результаты собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст диссертации изложен на 129 страницах машинописного текста, проиллюстрирован 21 таблицей
и 3 рисунками. Список использованной литературы содержит 187 источников,
в том числе 84 публикации на русском языке и 103 – на иностранных языках.
17
Глава 1
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОРАЖЕНИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ
НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С НАРУШЕННОЙ ГЛИКЕМИЕЙ
НАТОЩАК, НАРУШЕННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ГЛЮКОЗЕ
И САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Медико-социальная значимость
диабетических нарушений зрительного анализатора
Сахарный диабет (СД) представляет собой важнейшую медико-социальную
проблему, являясь одной из основных причин смертности и инвалидизации населения во всем мире. Распространенность СД приобрела масштабы пандемии; согласно прогнозам экспертов ВОЗ, в 2035 году в мире будет насчитываться более
592 миллионов больных СД, из которых около 90 % составят пациенты с СД 2 типа. К этому следует добавить, что около 500 миллионов человек страдают метаболическим синдромом [26].
Распространенность СД в Российской Федерации продолжает расти, прежде
всего, за счет увеличения категории больных СД 2 типа. Численность больных СД
2 типа, по данным ГосРегистра (2013), составляет 3 452 954 человека. Данные за
2013 г. весьма драматичны: более 50 % больных не знают о своем заболевании,
а 4,6 миллиона больных умерли от СД 2 типа [4, 9, 36]. Согласно данным Международной федерации диабета, в 2013 г. в мире зарегистрировано 382 миллиона
больных, страдающих СД, 175 миллионов человек имеют не диагностированные
формы заболевания, а 361 миллион человек имеют преддиабет [10]. Срок жизни
больных СД 2 типа значительно снижен – на 5—10 лет [26].
Большое количество людей с СД 2 типа могут даже не подозревать о своем
заболевании в течение длительного времени, иногда могут пройти годы, прежде
чем проявятся первые симптомы СД или их можно будет распознать. В течение
этих лет повышенное содержание глюкозы в крови наносит организму непоправимый вред. Часто диагноз выявляют уже после развития осложнений СД [69].
Половина пациентов с СД 2 типа выявляется на 5—7-м году от начала заболевания.
18
У 20—30 % этих больных уже имеются такие осложнения СД 2 типа, как
нейропатия, ретинопатия, нефропатия и ангиопатия различной локализации.
У больных СД 2 типа в 2—3 раза чаще развивается инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения, в 10 раз чаще встречается слепота, в 20 раз – гангрена и ампутация нижних конечностей [10, 27, 32, 131, 136].
Масштаб болезни и ее опасность актуализируют подходы, которые необходимо противопоставить распространению пандемии. В первую очередь это касается ранней диагностики и выявления заболевания, разработки эффективных методов диагностики, профилактики и лечения.
Несмотря на активное изучение, СД продолжает оставаться проблемой со
многими нерешенными вопросами. Одной из них является позднее выявление СД
2 типа [31]. В реальных условиях в подавляющем большинстве случаев СД 2 типа
диагностируется случайно и, как правило, уже при наличии осложнений.
НГН и НТГ без активного выявления диагностируется еще реже и также
в большей мере случайно. В подавляющем большинстве случаев категории нарушений углеводного обмена, то есть стадии преддиабета, остаются нераспознанными, а больные не используют шанс нормализовать углеводный обмен или отдалить сроки развития СД 2 типа [10, 105]. Следует отметить что большинство
взрослых людей с НТГ относятся к возрастной группе лиц моложе 50 лет (153
миллиона), поэтому если данное состояние своевременно не выявлено и лечение
не начато, то риск прогрессирования НТГ в сторону развития СД 2 типа у них
очень высок. Именно по этой причине во всем цивилизованном мире, включая
Россию, существует необсуждаемая рекомендация выявлять данное заболевание
активно, путем скрининга.
Поражение нервной системы при СД встречается с высоким неизменным
постоянством; согласно данным разных авторов, обнаруживается в широком диапазоне – от 30 до 90 % больных [36, 38, 39, 43, 82]. Диабетическая оптическая
нейропатия представляет собой частный случай системной диабетической полинейропатии, при котором отмечается поражение зрительного нерва.
19
Данное заболевание возникает в условиях системной диабетической микроангиопатии, нарушения тканевого метаболизма и питания нерва, несостоятельности гематоретинального барьера, развития нейроспецифических иммунных процессов. Оно сопровождается постепенными функциональными и органическими
изменениями в волокнах зрительного нерва, нарушением нейронального метаболизма [165], уменьшением синтеза и транспорта нейротропных субстанций по
нерву, появлением дефектов ламеллярной структуры миелина и частичной демиелинизацией, что проявляется снижением амплитуды зрительных потенциалов, замедлением скорости проведения импульса по нервному волокну, вплоть до прекращения его проведения [166]. Кроме того, отмечаются дистрофические изменения в шванновских клетках и периневральных тканях зрительного нерва.
Функциональные симптомы, сопровождающие диабетическую оптическую
нейропатию, варьируют от незначительного снижения зрительных функций
вплоть до полной их утраты.
Некоторые исследования выявляют корреляцию частоты развития ДОН
с длительностью СД, уровнем гликированного гемоглобина и частотой гипогликемических состояний [34, 107, 149]. Нарушения со стороны зрительной сферы
включает в себя диабетическую ретинопатию, которая также является причиной
слабовидения и слепоты у лиц среднего возраста. По данным ряда исследований
выявлено, что приблизительно у 75 % всех пациентов, страдающих СД, развивалась диабетическая ретинопатия при СД 2 типа [35, 49]. Также отмечена необходимость в периодической оценке зрительных функций, как основной профилактической меры для анализа риска развития слепоты у пациентов СД. Диабетическая ретинопатия является сосудистым осложнением СД, которая диагностируется врачом-офтальмологом с применением биомикроскопии, визометрии и офтальмоскопии с широким зрачком [51, 168]. В большинстве случаев офтальмологи
не учитывают поражение зрительного анализатора у больных СД в широком аспекте, как нарушение всего зрительного аппарата [19, 36]. При СД отмечаются
изменения как в периферической, так и центральной нервной системы.
20
Поражение периферической и вегетативной нервной системы при СД проявляется в виде диабетической полинейропатии, при этом диабетическая энцефалопатия представляет собой частный случай нарушения центральной нервной
системы (ЦНС).
Эпидемиологические исследования показали, что представленность ДПН
в различных выборках колеблется от 5 до 100 % [37, 108, 115, 186, 187]. Факторы,
определяющие столь большую вариабельность публикуемых разными исследователями данных, следующие: использование диагностических методов с разной
степенью специфичности и воспроизводимости; большинство методов диагностики характеризуется значительной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью; отсутствие согласованных, стандартизованных критериев диагностики
(многообразные проявления нейропатии).
В обзоре P. B. Dyck et al. приведены результаты 5-летнего эпидемиологического исследования, проведенного в Рочестере, в котором оценивали частоту
и степень выраженности (по стадиям) диабетической нейропатии в популяции
больных СД [38, 103]. Было обследовано 378 пациентов в возрасте не старше 70
лет. Используя клинический алгоритм и лабораторные критерии, авторами было
выявлено, что 24 % имели СД 1 типа, 76 % – СД 2 типа. На основе четких критериев диагностики диабетическая нейропатия обнаружена у 60,8 % пациентов,
47,6 % имели диабетическую полинейропатию. Показано, что самой частой формой ДН является дистальный тип поражения периферической нервной системы.
Основным фактором риска развития диабетической нейропатии является
неадекватный гликемический контроль [106, 132, 169]. Исследование DCCT (Контроль диабета и оценка его осложнений) продемонстрировало, что интенсивная
инсулинотерапия снижает риск развития ДН у больных СД 1 типа на 60 % [115].
К другим факторам риска относятся возраст и увеличение длительности заболевания [119]. Оба фактора демонстрируют позитивную корреляцию со значительно
высоким риском развития сенсорной нейропатии. Некоторые исследования показали, что избыточный вес, повышение артериального давления, повышение уровня триглицеридов также входят в группу риска развития ДН.
21
По данным исследования в Рочестере, частота нейропатии (как симптомной,
так и бессимптомной) среди пациентов с СД 1 типа составляла 54 %, среди пациентов с СД2 типа – 45 %. Представленность симптомной нейропатии была соответственно 15 % при СД 1 типа, 13 % при СД 2 типа. Более выраженную по степени тяжести диабетическую полинейропатию имели пациенты с СД 1 типа (1—
2 %), при впервые выявленном СД 2 типа – 14—20 % [120].
Таким образом, представленность диабетической нейропатии в популяции
больных СД, согласно данным различных авторов, широко варьирует и зависит от
многих факторов, основными из которых являются вариабельность в критериях
и степень чувствительности применяемых методов для диагностики ДН. На основе
проводимых в последние годы эпидемиологических исследований, а также с учетом опыта исследования диабетической нейропатии в Рочестере были разработаны
следующие критерии, которые могут быть использованы для диагностики ДН:
1.
Наличие СД.
2.
Симметричная дистальная сенсомоторная полинейропатия нижних
конечностей как характерный и наиболее частый вид поражения.
3.
Наличие хронической гипергликемии.
4.
Связь с диабетической ретинопатией или нефропатией.
5.
Исключение других неврологических заболеваний.
Применение указанных критериев, использование стандартных тестов, оценивающих симптомы и неврологические нарушения, электрофизиологические параметры и другие, а также более чувствительных методов позволит определить
поражение периферической нервной системы на раннем этапе и поможет наиболее точно установить истинную представленность в популяции больных с нарушениями углеводного обмена [170].
Термин «диабетическая энцефалопатия» предложил R. de Jong в 1950 г.
В соответствии с данными литературы частота этой патологии колеблется от 2,5
до 78 % (такие значительные расхождения в частоте обнаружения обусловлены
неоднородными контингентами обследованных больных и методами диагностики
данного заболевания [144].
22
В течение двух последних десятилетий появились более современные методы оценки зрительной и мозговой функции, например, такие как электроретинография и исследование зрительных вызванных потенциалов (ЗВП). Данные инструментальные методы позволяют оценить зрительные функции. Также применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) обеспечило выявление структурных изменений головного мозга, связанное с СД [49, 52]. В объем исследования
включаются психофизические исследования зрительных функций, а именно визоконтрастометрия (ВКМ), и определение цветовой чувствительности становится
очевидным, так как оценка состояния зрительного анализатора у больных СД является приоритетной в интегральной науке.
1.2. Патогенез диабетической оптической нейропатии
Процессы инициации диабетической оптической нейропатии разнообразны
и сложны. Среди многих патогенетических факторов развития заболевания должны быть отмечены следующие: микроциркуляторные изменения, метаболические
нарушения, нейроспецифические иммунные нарушения, электрофизиологические
нарушения зрительного нерва.
При местных нарушениях микроциркуляции, вызванных диабетическим поражением сосудов зрительного нерва и сетчатки, мембрана пери- и эндоневральных сосудов значительно утолщается, десквамация эндотелия проявляется поразному – от частичного отделения клеток до полного оголения прилежащей базальной мембраны. Перициты определяются с выраженными изменениями внутриклеточных органелл, расширяются межэндотелиальные щели, низкомолекулярные белки проникают в перивазальное пространство периневральных щелей [45,
54, 172]. При этом не только нарушается метаболизм нейронов, но и происходит
механическое сдавление транссудатом нервных волокон, причем транспорт веществ по аксонам замедляется.
Метаболические нарушения при диабетической нейропатии являются следствием хронической гипергликемии и гипоксии, которые активизируют патофизиологические внутриклеточные процессы: активацию альдозоредуктазы и нако-
23
пление в клетках сорбитола, истощение запасов миоинозитола, снижение активности Na+-K+-АТФазы, уменьшение Na+-каналов и развитие демиелинизации;
гликозилирование белков и нейронов. Развитие патологических процессов в зрительном нерве тесно связано с нарушением углеводного обмена, активизацией
полиолового пути, окислительным стрессом, усилением перекисного окисления
липидов, соотношением инсулин/С-пептид, нарушением метаболизма эссенциальных полиненасыщенных жирных кислот и увеличением концентрации неэтерифицированных жирных кислот в интерстициальном пространстве [2, 117].
Вследствие этого нарушается транспорт кислорода и питательных веществ
к нерву, накапливаются недоокисленные продукты гликолиза, что больше ухудшает питание нейронов [46, 116, 173]. В основе развития диабетической нейропатии лежат процессы взаимодействия продуктов обмена глюкозы с белками или
липопротеидами с дальнейшим образованием супероксиданион [18,47].
Известно, что большая концентрация свободных радикалов в интерстициальном пространстве снижает скорость проведения импульса по нерву [28].
Согласно данным зарубежных исследований зрительных нервов, взятых от
больных СД посмертно, были обнаружены патологические изменения, которые
были характерны для аксонопатии; уменьшение количества нейрофиламентов,
демиелинизация и сектообразная дегенерация, ампулообразное расширение аксонов и дегенеративные изменения в клетках Шванна [123, 134, 136]. При электронно-микроскопическом исследовании волокон зрительного нерва больных диабетом было выявлено изменение ламинарной структуры миелина, его гомогенизация и вакуолизация, уменьшение количества митохондрий и вакуолизация цитоплазмы нейрона [130, 138].
Показано, что важная роль в нарушении функции зрительного нерва также
принадлежит неполноценным процессам окислительного фосфорилирования
в митохондриях со снижением образования энергии: концентрации NADH в митохондриальных кристах, матриксе и цитозоле снижается [31, 155]. В экспериментальных работах [160, 161] было показано, что в условиях гипергликемии
снижается активность Na+- K+-АТФазы и начинается рост трансмембранного по-
24
тока K+ в клетку, при этом увеличивается рефрактерный период и уменьшается
скорость проведения возбуждения по нервному волокну. В ответ на увеличение
концентрации ионов K+ в клетке Ca2+ активирует блокаторы K+ -каналов, и поток
K+ в клетку уменьшается вплоть до полной остановки. В это время открываются
Ca2+-каналы, когда концентрация Ca2+ в клетке достигает определенного уровня,
поток K+ в клетку восстанавливается. Избыток Ca2+, в свою очередь, приводит
к дегенеративным изменениям в нервном волокне.
Нарушение метаболизма глюкозы инициирует избыток диацилглицерола
в нервном волокне, что активирует протеинкиназу С и нитрооксидсинтетазу. Повышенное содержание протеинкиназы С в нервном волокне приводит к гиперфосфорилированию нейрофиламентов, это негативно влияет на транспорт нейротропных субстанций вдоль аксона [31, 121]. Нитрооксидсинтетаза приводит к накоплению оксида азота внутри нейрона с последующим нарушением нейронального метаболизма [136].
Обнаружено, что нарушения гематоретинального и гематонейронального
барьера в условиях системной диабетической ангиопатии играют существенную
роль в развитии аутоиммунных механизмов поражения нейронов. При изучении
иммунного статуса больных с диабетической оптической нейропатией было установлено подавление клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Были выявлены антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, к ганглиозидам GM-3,
GD-3, GT-1β, антинейрональные антитела [55, 138].
По данным Г. Д. Жабоедова, у больных с разными формами диабетической
оптической нейропатии наблюдается сенсибилизация нейтрофилов к основному
белку миелина и нейронспецифической энолазе различной степени выраженности, также установлен высокий уровень антител к нейрональным маркерам [31].
Показано, что уже через 3–4 месяца после начала заболевания снижается
амплитуда вызванных зрительных потенциалов, удлиняется латентный период,
уменьшается скорость проведения импульса по нервному волокну. После проведения инсулинотерапии все показатели несколько улучшаются, но не достигают
уровня контрольной группы [59, 182].
25
1.3. Классификация диабетической оптической нейропатии
M. Algan et al. [71] различают следующие формы диабетической оптической
нейропатии: 1) аксиальная оптическая нейропатия; 2) передняя ишемическая оптическая нейропатия; 3) острый отек диска зрительного нерва; 4) атрофия зрительного нерва.
Аксиальная оптическая нейропатия с типичной формой поражения зрительного нерва при СД. При этом нарушается кровообращение в глазничной и внутренней сонной артерии. Патологические изменения в аксонах ганглиозных клеток
возникают в любой части ретробульбарного отрезка зрительного нерва. Среди
причин ишемического поражения нерва следует указать диабетическую ангиопатию, сужения и неравномерность заполнения глазничной артерии, а также атеросклеротические изменения стенок сосудов.
Диабетическая оптическая нейропатия характеризуется снижением остроты
зрения до 0,1 и ниже. Возможно выпадение полей зрения: сектообразные скотомы, парацентральные и периферические абсолютные и относительные скотомы.
Различные изменения полей зрения можно объяснить особенностями хода нервных волокон в ретробульбарном участке нерва и величиной ишемизированной зоны зрительного нерва.
Клинически с помощью офтальмоскопии достаточно трудно диагностировать данную форму нейропатии, так как изменения на глазном дне.
В диагностике ранней стадии аксиальной нейропатии может помочь исследование времени зрачкового рефлекса, происходит увеличение зрачкового цикла
на 40 мс по сравнению со здоровым глазом [12, 59, 142].
По данным зарубежных исследователей [114, 128, 180, 181], у 51 % больных
с аксиальной диабетической оптической нейропатией выявляются нарушения
цветоощущения в виде дисхроматопсии в голубовато-желтых тонах, а у 38 %
больных снижены показатели зрительных вызванных потенциалов.
Передняя ишемическая оптическая нейропатия происходит вследствие нарушения кровоснабжения интраокулярной области части зрительного нерва [154].
26
Диабетическое поражение стенок артериол, наряду с нарушением баланса
между внутриглазным и внутрисосудистым давлением с атеросклеротическими
изменениями, ведет к нарушению кровообращения в задних коротких цилиарных
артериях. Возможно уменьшение остроты зрения, изменение цветоощущения
(чаще в одном глазу). Острота зрения зависит от количества нервных волокон, которые погибли при метаболическом стрессе. Характер нарушений полей зрения
зависит от особенностей кровоснабжения разных участков интрабульбарной части нерва [61]. Постепенно диск проминирует, развивается отек, со временем наблюдается частичная или полная атрофия зрительного нерва. Иногда после исчезновения отека и проминенции диска возникает перипаппилярная отслойка заднегиалоидной мембраны.
В основе острого отека диска зрительного нерва лежит перипаппилярная
капилляропатия, в сосудах нерва возникает транзиторное нарушение перфузионного давления, связанное с резкими перепадами уровня глюкозы в крови [88]. При
осмотре изменения зрительного нерва похожи на новообразованные сосуды, покрывающие паппилярную поверхность нерва.
Атрофия зрительного нерва является финалом развития аксиальной и передней ишемической оптической нейропатии. При офтальмоскопическом обследовании больных определяется изменение окраски волокон зрительного нерва от
частичной секторальной деколорации до полного его побледнения. Функциональные показатели нерва прогредиентно ухудшаются в течение всего времени заболевания диабетом.
Проблема потери зрения при СД обостряется ежегодно [67, 156], и актуальным механизмом в нарушении зрительных функций является развитие диабетической оптической нейропатии.
Несмотря на чрезвычайную важность данной проблемы, она изучена всѐ
ещѐ недостаточно. Возможной причиной такого состояния проблемы диабетической оптической нейропатии является то, что функциональные нарушения зрительного нерва долгое время протекают бессимптомно и не видны офтальмоскопически. Изменения становятся заметными только при гибели значительного ко-
27
личества волокон зрительного нерва. Кроме того, постепенное развитие изменений в самой сетчатке, рост новообразованных сосудов и пролиферация фиброваскулярной ткани не только скрывают изменения в зрительном нерве, но и при постановке диагноза диабетического поражения органа зрения смещают акценты
в пользу диабетической ретинопатии.
Изучение поражения зрительного нерва на этапах системного диабетического заболевания будет способствовать решению проблемы потери зрения
у больных с диагнозом диабетической оптической нейропатии.
1.4. Современные подходы в диагностике
диабетической оптической нейропатии
Для оценки биоэлектрической активности сетчатки применяется электроретинография (ЭРГ), которая позволяет определить ранние биохимические и функциональные изменения сетчатки до того, как они будут очевидны клинически.
Электроретинограмма – особый тип вызванных потенциалов, который образуется
в рецепторах сетчатки [49, 84, 133].
Различают несколько видов ЭРГ: общая ЭРГ – показывает электрическую
активность клеточных элементов сетчатки и зависит от количества здоровых
функционирующих клеток, сетчатка стимулируется вспышкой света. Макулярная
(локальная) ЭРГ – описывает деятельность колбочковой системы. Паттерн ЭРГ –
ретинальный биопотенциал, который является ответом на стимул в виде полосчатого или шахматного поля, генерируется ганглиозными клетками. В последнее
время появились исследования по изучению особенностей паттерна ЭРГ у пациентов с СД. Наибольшее значение в данных исследованиях уделено уменьшению
амплитуды осцилляторных потенциалов у пациентов с СД без очевидной ретинопатии по сравнению с группой здоровых лиц [52, 55, 57, 79].
Оценка результатов исследования больных СД при применении данных
двух методик различна. Так, исходя из анализа научных данных [130,138], выявлено, что у лиц с СД при наличии ангиопатии показатели паттерна ЭРГ не изменяются, при этом определяются патологические изменения в виде снижения об-
28
щей ЭРГ. Также не выявлено никаких изменений паттерна ЭРГ и сделано заключение, что ЭРГ имеет крайне ограниченное применение для раннего определения
зрительной дисфункции при СД.
Методом объективной оценки проводимости оптического пути у больных
СД являются зрительные вызванные потенциалы. Электрическая реакция головного мозга в ответ на предъявление зрительного раздражителя представляет собой
ЗВП. Для определения зрительных вызванных потенциалов на диффузную
вспышку света применяют нумерацию для негативных N (N1, N2) и позитивных Р
(Р1, Р2) или вместо номера используют значение латентности соответствующего
пика [34, 60, 182], например Р100.
Пик Р100, как часть паттерна зрительных вызванных потенциалов, представляет собой усредненный ответ биоэлектрической активности мозга, связанный со
стимуляцией зрительного анализатора. Длительность пика приблизительно равна
100 миллисекундам (мс) после начала подачи стимула [70, 71, 79]. Кроме того,
она является результатом вызванного ответа, генерируемого в полосатом ядре
и парастриарной зрительной коре.
Для оценки зрительных вызванных потенциалов чаще всего используется
оценка пика Р100 при исследовании на шахматном паттерне. Абсолютная латентность – это время ожидания, определяемое как интервал между началом подачи
стимула и точкой начала пика Р100.
Небольшое количество исследований посвящено изучению зрительных вызванных потенциалов у больных СД [79, 80, 148]. Во многих исследованиях не
проводилось сравнений между типом и продолжительностью СД, наличием осложнений, не учитывали остроту зрения и уровень гликемии [67, 92].
Изучением значений зрительных вызванных потенциалов при СД 2 типа занимались зарубежные ученые [114, 134, 146]. Выявлено что у 39 % пациентов
с СД 2 типа наблюдалось увеличение абсолютной латентности P100 более чем в 2
раза по сравнению со здоровыми. При непосредственном сравнении пациентов
с СД 1 типа и СД 2 типа отмечаются изменения латентности в каждой группе:
у 18 % пациентов с СД 1 типа, у 21 % пациентов с СД 2 типа [78].
29
Изменение показателей гликемического контроля коррелируют с признаками периферической нейропатии. Выявлены изменения зрительных вызванных потенциалов (P100) в группе декомпенсированного СД 1 и 2 типов, с уменьшением
после частого подкожного введения инсулина, но все же отмечалось превышение
значений здоровых лиц [124].
Данные о взаимосвязи между изменениями в периферической и центральной нервной системе изучаются в течение длительного времени. Зарубежными
учеными был изучен метаболизм глюкозы в ЦНС в сочетании с исследованием
мультимодальных вызванных потенциалов (включая P300, P100 и периферическую
скорость проведения возбуждения по нерву). Несмотря на то что значительных
изменений Р100 не найдено, метаболизм глюкозы в ЦНС был ниже, чем в группе
пациентов с диабетической полинейропатией, что свидетельствует о связи между
периферической диабетической нейропатией и потреблением глюкозы в ЦНС
[118, 123, 125].
Особый интерес представляют научные данные о пациентах с ретинопатией
В данных работах корреляционной взаимосвязи между изменениями Р 100 и ретинопатией доказано не было [140, 155, 160].
Таким образом, необходимо отметить, что изменения зрительных вызванных потенциалов присутствуют в виде изменения показателя Р100 у пациентов
с СД до манифестации ретинопатии.
Нормализация уровня глюкозы крови может привести к нормальным значениям показателя Р100. Взаимосвязи между ретинопатией Р100, гликемическим контролем и продолжительностью диабета считаются незначительными.
Волна Р300 – компонент усредненного биоэлектрического потенциала головного мозга, связанный с механизмами восприятия информации и ее обработки,
пиковое время ожидания приходится приблизительно на 300 миллисекунд после
начала стимула у взрослых пациентов. Некоторые исследователи выявили, что
показатель Р300 зрительных вызванных потенциалов у больных СД несколько увеличивался; кроме того, изучена взаимосвязь с гипогликемией, периферической
скоростью, проводимостью нерва, метаболизмом глюкозы ЦНС [145].
30
Оценка зрительных потенциалов, а именно показателя Р300 по отношению
к СД, остается практически не изученной. Небольшое количество работ не показало наличие существенных нарушений у пациентов с СД 1 типа и СД 2 типа.
Зрительные нарушения у больных СД должны рассматриваться как нарушения сенсорной системы, начинающейся с сетчатки, переходящей в зрительный
нерв, зрительные тракты, затылочную кору головного мозга и в дальнейшем требующие высшей мозговой деятельности, чтобы отвечать на стимул. Данные методы обследования позволяют проанализировать функционирование зрительной
системы на разных стадиях патологического процесса, еще до появления офтальмоскопической видимой патологии. Это имеет большое значение и предоставит
новые данные о влиянии СД на электрофизиологические, нейроретинальные
функции.
1.5. Современные аспекты диагностики
диабетической оптической нейропатии
Клинические проявления диабетической оптической нейропатии возникают,
как правило, не ранее чем через 5 лет после манифестации СД 1 типа; в то же
время у части пациентов, страдающих СД 2 типа, одновременно с диагностикой
заболевания [30, 144].
В зависимости от наличия или отсутствия жалоб неврологического характера принято разделять на стадии: N0 – отсутствие нейропатии, N1 – бессимптомная
нейропатия (по данным электрофизиологического обследования и количественной оценки чувствительности), N2 – клинически выраженная нейропатия (N2а –
нет слабости сгибателей стопы, N2b – нет слабости сгибателей стопы), N3 – нейропатия с признаками нарушения трудоспособности [40, 105].
Для оценки динамики диабетической нейропатии в течение непродолжительного времени или выявления эффекта лекарственной терапии будет неадекватным использование лишь классификаций стадий. Для этого применяются различные оценочные шкалы выраженности субъективных и объективных симптомов.
31
Диагностика диабетической нейропатии основана на анализе субъективных
проявлений (жалобы больных), клинических нарушений (симптомы) и данных
инструментальных методов диагностики.
Субъективными признаками диабетической нейропатии являются боли,
онемение, парестезии, жжение преимущественно в нижних отделах конечностей.
При этом в первую очередь поражаются тонкие волокна [93, 95]. Больные описывают «режущие», «прокалывающие» боли в ногах. Как правило, боли усиливаются в ночное время и могут сопровождаться жжением и онемением в голенях, стопах. Клиническая диагностика включает в себя выявление расстройств в чувствительной и двигательной сферах, фиксацию изменений со стороны вегетативной
нервной системы. Двигательные нарушения протекаютв виде слабости в дистальных отделах ног, обычно в разгибателях стопы, или атрофией мышц стопы, которые особенно на ранних стадиях наблюдаются редко. Снижение или отсутствие
рефлексов на ногах, в первую очередь ахилловых, характерно для поражения периферической нервной системе при СД 2 типа; во многих исследованиях этот
признак служит основным показателем наличия нейропатии [73, 82, 94]. Чувствительные нарушения варьируют в широком диапазоне – от легкого онемения пальцев ног до глубокой анестезии с нейропатическими язвами и артропатией. Расстройства чувствительной сферы представлены в виде гипестезии по типу «перчаток» и «носков».
При преимущественном нарушении функции толстых волокон снижается
вибрационная и проприоцетивная чувствительность.
При поражении тонких волокон отмечается нарушение болевой и температурной чувствительности. По приводимым P. Thomas данным, поражение тонких
волокон всегда опережает дефектность толстых волокон: можно выявить отдельно нарушение температурной чувствительности (поражение тонких волокон) без
нарушения вибрационной, но нарушение вибрационной чувствительности (поражение толстых волокон) всегда сопровождается снижением температурной чувствительности [41, 80, 129].
32
Для получения количественных данных при оценке жалоб используются
следующие шкалы: TSS (шкала общих симптомов), предложенная D. Ziegler et al.
На основе этой шкалы оценивают наличие и выраженность боли, жжения, онемения и парестезии за последние сутки [38, 185, 186]. Интенсивность каждого симптома подразделяется на 4 степени: 1) отсутствие симптома; 2) слабая выраженность; 3) средняя выраженность; 4) сильная выраженность.
Наличие и различная интенсивность каждого симптома имеет определенное
значение, которое представлено в шкалированных значениях от 0 до 3,66 балла.
Каждый из 4 симптомов оценивается по шкале TSS; затем баллы, полученные по
каждому отдельному симптому, суммируются. Важным преимуществом шкалы
TSS является возможность получить количественную оценку выраженности диабетической нейропатии. Однако тот факт, что шкала построена на оценке жалоб,
является ее определенным недостатком [17, 29]. Исследование ALADIN показало
слишком большую плацебо-зависимость результатов при оценке симптомов по
шкале TSS [28, 175]. Кроме того, уменьшение жалоб может отмечаться не только
при улучшении состояния периферических нервов, но и при гибели нервных волокон, что также ставит под сомнение однозначность трактовки результатов, полученных при помощи шкалы TSS.
Одной из шкал, также основанной на субъективных признаках, является
шкала NSC (Neuropathysymptoms and Change – невропатические симптомы и изменения). Данная шкала используется для оценки выраженности различных симптомов, степени тяжести и изменений проявлений диабетической нейропатии [28,
104, 161]. Отсутствие характерных жалоб не исключает наличие у больного диабетической нейропатии, и это более опасно вследствие поздней диагностики осложнений.
Целью неврологического осмотра является выявление чувствительных
и двигательных нарушений и степени их выраженности. Эти нарушения фиксируются либо как качественные признаки (наличие или отсутствие нарушения),
либо оцениваются количественные в составе существующих шкал [171].
33
Наиболее известны из них следующие: NIS-LL – наличие невропатических
нарушений в нижних конечностях; MNSI – Мичиганский инструментальный
скрининг невропатии. Данные шкалы широко используются в клиниках Европы
и США при первичном осмотре пациентов, а также для оценки динамики диабетической нейропатии [171, 174]. Исследователи Американской академии неврологии [89, 118, 152] применяют для скрининга короткий опросник жалоб и физикальное обследование, включающее визуальный осмотр стоп; определение тактильной, вибрационной чувствительности с большого пальца стопы, ахилловы
рефлексы. Эта шкала получила название Мичиганского инструментального скрининга невропатии (MNSI).
Применение только клинических методов диагностики не всегда оправдано, поскольку не позволяет выявить начальные субклинические формы диабетической полинейропатии, поэтому целесообразно использовать электронейромиографическое обследование (ЭНМГ).
1.5.1. Электронейромиография при диабетической нейропатии
Электрофизиологическая оценка состояния периферических нервов доступна, специфична в выявлении и определении степени поражения у пациентов с СД
[11, 25, 29]. К наиболее широко используемым электронейромиографическим методам относятся: определение скорости распространения возбуждения (СРВ) по
двигательным и чувствительным волокнам нервов конечностей, оценка параметров вызванных М-ответов, а также потенциалов двигательных единиц, полученных при игольчатой миографии. Определение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам периферических нервов при
СД распространена повсеместно [62, 80].
Для измерения скорости распространения возбуждения в проксимальных
участках нервов используют показатели F-волны [112]. Рядом авторов подтверждена ценность исследования данного параметра в диагностике поражения проксимальных участков нервов при различных нейропатиях [75, 80, 112].
34
Было показано [110, 119], что при длительности СД 1 типа более 10 лет
ежегодные величины скорости распространения возбуждения снижаются для малоберцового нерва (на 0,6 м/с в год), для икроножного нерва (на 0,7 м/с в год)
в группах лиц с плохим гликемическим контролем.
Важную роль в диагностике скрытых форм полинейропатии играет изучение проксимально-дистального градиента, что позволяет определить относительное снижение скорости распространения возбуждения при нормальных абсолютных величинах [68].
В зависимости от преимущественного поражения миелиновой оболочки или
осевого цилиндра нерва выделяют аксональную и демиелинизирующую полинейропатии [12, 91, 111].
Большинство авторов отмечают, что нейрофизиологические показатели
коррелируют с клиническими проявлениями диабетической нейропатии [125,
136], а нередко электронейромиографическое исследование позволяет выявить
ДН на субклинической стадии [80, 125]. Изучение нервной проводимости может
выявлять как демиелинизацию, так и аксональную дегенерацию. Так Г. Райхель
[62] обнаружил преимущественно демиелинизирующий тип нарушения ЭНМГ
параметров у больных СД 2 типа пожилого возраста. Демиелинизация проявляется нарушением скорости распространения возбуждения, которая, как правило,
снижается. Аксональная дегенерация выражается снижением амплитуд в сенсорных толстых волокнах и потенциала действия (ПД моторного нерва). При СД
в процесс постепенно вовлекаются все участки периферической нервной системы
(клетки переднего рога, аксоны, мышцы). Ведущей является патология чувствительных волокон. Однако следует учитывать, что при электронейромиографическом исследовании тестируется преимущественно состояние волокон большого
диаметра, хорошо миелинизированые [86, 125].
Для дифференциальной диагностики неврологических нарушений при СД
существуют также методы оценки соматосенсорных вызванных потенциалов, исследование Н-рефлекса и параметров F-волны. Исследование Н-рефлекса позволяет судить о состоянии проводимости всей сегментарной дуги, включая сенсор-
35
ные двигательные волокна вне спинного мозга, интраспинальную часть, а также
об уровне возбудимости мотонейронов.
Ограничениями в применении электронейромиографии являются следующие причины: этот метод оценивает состояние только отдельных параметров
(в частности амплитуда), а они имеют достаточно высокий индивидуальный порог; метод является зависимым от внешних факторов, таких как местоположение
электродов или температура тела. Однако без использования электронейромиографии в современных условиях достаточно сложно адекватно охарактеризовать
выраженность диабетической нейропатии и проследить за динамикой процесса.
1.5.2. Кожно-пункционная биопсия при диабетической нейропатии
Относительно современной, высокоспецифичной процедурой считается
кожно-пункционная биопсия. Этот метод заключается в извлечении малого (3—4
мм) образца кожи, проводимом под местной анестезией, и иммуногистохимическом окрашивании антителами против белково-генетического продукта 9,5 (PGP
9,5), который обнаруживается во всех периферических нервных волокнах.
Эта техника дает возможность точно оценить плотность нервного волокна,
которая строго коррелирует с тяжестью невропатии.
В обзоре Periquett et al. приводятся результаты исследования, проведенного на большой когорте пациентов с периферической нейропатией. В 38 % случаев
диагноз диабетической нейропатии был установлен морфологически [88, 95, 143].
Прямое морфологическое исследование нерва является довольно специфичным
методом в диагностике периферических невропатий и является достаточно сложной процедурой в рутинной клинической практике. Также отсутствует достаточная база данных нормальных показателей при различных переменных (возраст,
раса и т. Д.), наряду с этим биопсия нерва как инвазивная процедура нежелательна, а в ряде случаев и противопоказана пациентам с СД 2 типа.
1.5.3. Прижизненная конфокальная микроскопия роговицы глаза
36
Одним из наиболее актуальных, неинвазивных методов диагностики является прижизненная конфокальная микроскопия роговицы c целью определения
раннего повреждения мелких нервных волокон у пациентов с диабетом [90, 135,
136, 147]. Актуальность исследований в этом направлении в первую очередь определяется тем, что повреждение ретинального слоя нервных волокон при СД
может быть одним из ранних проявлений заболевания или предшествовать развитию диабетической нейропатии. Несмотря на то что предполагается патогенетическая взаимосвязь между присутствием ретинальной микроваскулопатии при
диабете и тяжестью диабетической периферийной нейропатии, отчетливая связь
между ретинопатией и диабетической нейропатией не была установлена, и только
ограниченное число исследований изучает эту взаимосвязь [126, 137, 153]. Поражение периферической нервной системы при СД может быть вызвано разнообразием механизмов, включая гипоксию, окислительный стресс, процесс свободнорадикального окисления липидов [14, 96, 128]. Данные патогенетические механизмы
оказывают непосредственное влияние на ретинальный слой нервных волокон, и эти
изменения могут быть предикторами развития диабетической нейропатии [159].
В совместном исследовании R. Malik et al. [100, 126] измеряли ретинальный
слой нервных волокон у 137 пациентов с двумя типами диабета. Авторы использовали зеленые фильтрованные ахроматические фотографические негативы, чтобы оценить нервный слой. Все обследованные пациенты с ретинопатией были
распределены в 4 группы, в одной из групп были больные без сосудистой и неврологической патологии, в других группах – пациенты с разной степенью ретинопатии. Результаты показали, что у 20 % пациентов, отнесенных к категории лиц
с отсутствием ретинопатии, выявлено повреждение ретинального слоя нервных
волокон. Авторы предположили, что тяжесть ретинопатии была потенциальным
фактором риска для повреждения ретинального слоя нервных волокон. Высказано
также предположение, что «ватные» пятна на сетчатке, которые в основном появляются на более развитых стадиях ретинопатии, вероятно, вызывают повреждения
ретинального слоя нервных волокон [162].
37
В коллективном исследовании L. Tavakoli et al. [97, 98, 166, 167] провели
количественную оценку толщины ретинального слоя нервных волокон, используя
конфокальную микроскопию роговицы. Каждое из этих исследований предполагало, что прогрессирующая потеря корнеальной чувствительности тем выше, чем
выше степень поражения нейропатии. Данный метод в силу оригинальной конструкции микроскопа и его большой разрешающей способности позволяет визуализировать живые ткани роговицы глаза на клеточном уровне, измерить толщину
каждого из ее слоев, оценить количество, форму, размер клеток эпителия, стромы,
заднего эпителия роговицы, степень десквамации эпителиальных клеток [99, 127,
178, 179].
Данный прибор позволяет исследовать роговицу по всей ее толщине, размер исследуемой зоны составляет 440х330 мкм; толщина слоя сканирования – 5
мкм. Исследование проводится с использованием иммерсионной жидкости, которая находится между роговицей и объективом линзы, в результате чего исключается непосредственный контакт линзы и роговицы и сводится к минимуму риск
повреждения эпителия. Проведение данного исследования возможно без применения анестетиков. В качестве иммерсионной жидкости используется гель («Видисик»). Линза с каплей геля подводится к роговице до касания, толщина слоя
иммерсионной жидкости должна быть равна 2 мм. Конструкция прибора позволяет исследовать роговицу в центральной зоне и ее парацентральных участках.
В обзоре С. Э. Аветисова и др. [1] приведены результаты исследования
функционального состояния прибора. Показано, что конфокальная микроскопия
дает возможность визуализировать волокна нервных сплетений роговицы. Субэпителиальное нервное сплетение находится под боуменовой мембраной. Его
нервные волокна, перфорируя боуменову мембрану на уровне базального эпителия, формируют суббазальное нервное сплетение, волокна которого идут поверхностно, обеспечивая иннервацию базального эпителиального слоя, и заканчиваются в области поверхностных эпителиальных слоев. В качестве критериев оценки нервных волокон используют такие показатели, как плотность, ширина, извилистость, рефлективность, ориентация, ветвление.
38
В норме можно увидеть длинные, параллельно идущие тяжи или пучки
нервов [98, 178]. Часто нервные волокна яркие, хорошо контрастирующие на фоне непрозрачного темного фона. Строма роговицы занимает от 80 до 90 % толщины роговицы глаза и состоит из 3 основных компонентов: клеточного, бесклеточного, нейросенсорного. Клеточный компонент в основном состоит из кератоцитов
и составляет примерно 5 % всего вещества. Бесклеточный компонент – от 90 до
95 % стромы, включает правильные (регулярные) коллагеновые пластинчатые
структуры и интерстициальную ткань [79, 83, 99, 137].
Нейросенсорный компонент представлен стромальным глубоким нервным
сплетением. Типичная конфокальная микроскопическая картина стромы включает
несколько ярких неправильной овальной формы тел, которые являются ядрами
кератоцитов и лежат в толще прозрачного (темно-серого или черного цвета) бесклеточного матрикса. При отсутствии патологических изменений стромы визуализация внеклеточных структур невозможна из-за их прозрачности. Строма может быть условно разделена на субслои: передний (непосредственно под боуменовой мембраной), переднесредний, средний и задний. Средняя плотность кератоцитов выше в передней строме (10 % толщины), их количество уменьшается по
направлению к задним слоям. Плотность клеток прогрессивно уменьшается от
передней (100 %) к задней (53,7 %) строме.
При диабетической нейропатии морфологические изменения достаточно
многообразны, особенно в области роговицы, вовлеченной в эктатический процесс. В эпителиальном слое могут определяться различные варианты эпителиопатии. Поверхностные клетки становятся деформированными и вытянутыми в косом направлении, клеточные границы нечеткие. Участки с большей отражательной способностью свидетельствуют о нарушении прозрачности [99, 101]. Цвет
клеток характеризует состояние их жизнедеятельности. Светлые клетки характеризуются более сглаженной поверхностью и большей отражательной способностью, что является следствием их атрофии. Большое количество светлых клеток
свидетельствует об их повышенной десквамации.
39
Неравномерный рефлекс с боуменовой мембраны косвенно свидетельствует о нарушении ее структуры и прозрачности. В базальном эпителии обнаруживаются деформация и неправильность формы клеток и иногда возможно определить небольшие зоны, в которых базальный эпителий отсутствует. Строма роговицы глазапри полинейропатии всегда вовлечена в патологический процесс: повышенная отражательная способность передних отделов стромы и стрии Вогта
в задних отделах стромы являются типичными находками. Основные изменения
стромы представлены микростриями, которые выглядят как разнородные тонкие
линии со сниженной отражательной способностью (гипорефлекторные), контрастирующие с более светлой стромой и располагаются внеклеточно [34, 102, 109].
1.6. Оптическая когерентная томография
в диагностике диабетической оптической нейропатии
Для своевременной диагностики поражения зрительных проводящих путей
большое значение, помимо магнитно-резонансной томографии, существуют
и другие функциональные методы исследования: статическая компьютерная периметрия, кинетическая хронопериметрия, цветовая компьютерная кампиметрия,
визоконтрастометрия, запись зрительных вызванных потенциалов, исследование
электрической чувствительности и лабильности зрительного анализатора. В последние годы появился новый высокоинформативный метод диагностики – оптическая когерентная томография, который позволяет детально неизвазивным способом исследовать сетчатку глаза, изменения в которой позволяют судить о процессах, происходящих в ЦНС. Ведь по образному выражению лауреата Нобелевской премии (1906) нейроанатома Рамон-и-Кахала: «Сетчатка представляет собой
часть мозга, вынесенного на периферию» [8]. В 1974 году L. Frisen et W. Hoyt
впервые у пациентов с рассеянным склерозом с помощью визуализации ручным
офтальмоскопом оценили слой нервных волокон сетчатки. Это был первый субъективный опыт исследования, который не позволял количественно описать видимые изменения.
40
Только с появлением в 1993 г. метода оптической когерентной томографии
впервые появилась возможность не только детально визуализировать сетчатку
и слой ее нервных волокон, но и количественно на более высоком уровне документировать изменения [5, 139, 183].
Оптическая когерентная томография зарекомендовала себя неинвазивным
методом исследования, создающим картину слоя нервных волокон сетчатки
(СНВС), состоящего из аксонов ганглиозных клеток, формирующих зрительный
нерв, хиазму и зрительный тракт [15, 140, 141, 177].
Сетчатка глаза является уникальным образованием в пределах ЦНС, поскольку она содержит аксоны и глию, но не содержит миелиновых волокон. Миелиновые волокна окружают аксоны ганглиозных клетоксетчатки лишь при выходе
зрительного нерва за пределы склеральной оболочки глаза. Поэтому сетчатка является идеальной структурой, которая позволяет визуализировать нейродегенеративные состояния нервных волокон. Оптическая когерентная томография позволяет с высоким разрешением исследовать строение и архитектонику сетчатки и
оценить слой нервных волокон сетчатки как непосредственно у диска зрительного
нерва, так и в центральной зоне сетчатки – макуле, которая отвечает за высокие
зрительные функции [6].
Данная методика позволяет оценить толщину сетчатки, нервных волокон,
которая, наряду с конфокальной микроскопией роговицы, является высокочувствительным методом исследования.
В ряде работ проведен сравнительный анализ диагностической значимости
данных методик [1, 7, 74, 77]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что
наибольшей чувствительностью в диагностике толщины сетчатки и нервных волокон обладает оптическая когерентная томография (чувствительность для конфокальной микроскопиии составила 0,94, специфичность – 0,78; k – 0,69; чувствительность OКT – 0,98, специфичность – 0,85; k – 0,84). Таким образом, сделан
вывод, что наилучшим из сравниваемых методов диагностики является оптическая когерентная томография [7, 56, 57].
41
Спектральная оптическая томография предоставляет новые возможности
построения карт глазных структур [72]. Прежде всего, высокая скорость сканирования повышает их точность, поскольку на единицу площади приходится большее
количество А-сканов. Кроме того, выполнение стандартного протокола исследования занимает не более 1,28 с, следовательно, движения глазного яблока оказывают минимальное воздействие на конечный результат.
Высокая разрешающая способность позволяет четко идентифицировать
границы между слоями сетчатки в автоматическом режиме. В результате становится возможным получать не только карту толщины сетчатки, но и ее отдельных
слоев (слой ганглиозных клеток и нервных волокон, фоторецепторных клеток,
пигментного эпителия). Однако главным отличием спектральных методов оптической когерентной томографии стала возможность трехмерной визуализации
объекта (участок сетчатки, головка зрительного нерва, роговица). Полученное
изображение позволяет оценить профиль поверхности изучаемой структуры, ее
внутреннюю топографию.
Возможна четкая визуализация границ патологических образований, наблюдение за их динамикой. Также эта функция незаменима в поиске небольших
по размерам изменений, вероятность попадания в которых в одиночный линейный скан ничтожно мала. Трехмерная модель головки зрительного нерва открывает новые возможности в оценке профиля экскавации.
Карта толщины слоя нервных волокон (ТСНВ) и ганглиозных клеток сетчатки расширяет возможности прибора в плане диагностики разнообразных патологий зрительного нерва. Данный метод в силу оригинальной конструкции томографа и его большой разрешающей способности позволяет не только визуализировать живые ткани структур заднего отрезка глаза на клеточном уровне, но и измерить толщину каждого из его слоев, оценить количество, форму, размер ганглиозных клеток эпителия, диск зрительного нерва, макулярную область [58, 65,
77, 102, 122].
Проведение оптической когерентной томографии диска зрительного нерва
позволяет оценить объем нейроретинального пояска (НРП), который является ин-
42
тегральным показателем, зависящим от объема, глубины, формы экскавации, размеров диска зрительного нерва, имеющихся явлений отека или атрофии нервных
волокон [48, 50].
У здоровых лиц, согласно полученным данным, этот показатель находится
в пределах 0,38—0,85 мм³ (в среднем составляет 0,563±0,14 мм³ (n=22), асимметрия с парным глазом не превышает 0,12 мм³. У пациентов с начальной стадией
диабетической нейропатии наблюдается постепенное уменьшение объема нейроретинального пояска (НРП). Диагностически значимыми следует считать размеры
НРП менее 0,31 мм³ (по данным оптической когерентной томографии), свидетельствующие о явлениях истончения и частичной атрофии нервных волокон диска
зрительного нерва. Объем НРП 0,31—0,38 мм³ (при средних размерах диска зрительного нерва) требует комплексной оценки и дальнейшего наблюдения. Асимметрия объема НРП 0,12 мм³ и более при отсутствии значимой асимметрии размеров дисков зрительных нервов парных глаз или явлений отека диска зрительного нерва на одном глазу свидетельствует в пользу атрофии НРП в глазу с меньшим объемом НРП [33]. Оптическая когерентная томография дает возможность
исследовать толщину и структуру перипапиллярных нервных волокон. Обычно
используется стандартный протокол обследования «RNFL 3,4», снабженный нормативной базой для оценки толщины перипапиллярных нервных волокон у пациентов старше 18 лет. Данная методика исследования позволяет оценить абсолютную толщину нервных волокон в каждом сегменте и произвести сравнительную
оценку толщины перипапиллярных нервных волокон парных глаз, а также соотнести возможные участки истончения с площадью и объемом НРП диска зрительного нерва [136, 140].
При повторных обследованиях пациента возможность оценки изменений
параметров диска зрительного нерва в абсолютных числах сводит к минимуму вероятность ошибки и позволяет оценить адекватность проводимой терапии.
На основе результатов, получаемых с использованием оптической когерентной томографии, возможно объективно оценить площадь диска зрительного
нерва и объем экскавации, состояние НРП и перипапиллярных нервных волокон
43
При диабетической нейропатии морфологические изменения достаточно
многообразны, особенно в области глаза, вовлеченной в патологический процесс.
Таким образом, несмотря на то что поражение нервной системы встречается
часто и имеет характерные клинические признаки, своевременная диагностика на
ранних стадиях развития заболевания затруднена. В исследовании GOALA1C
(Glycemic Optimization with Algorithms and LabsAtpoint of Care) с участием 7 892
больных СД 2 типа продемонстрировано, что правильный диагноз легких или
умеренных форм диабетической нейропатии был выставлен лишь одной трети пациентов [145]
Описанные методы обследования позволяют оценить зрительную сферу на
различных стадиях патологического процесса и имеют большое значение на клинической стадии, расширяя имеющиеся знания о влиянии СД на электрофизиологические и нейроретинальные параметры и нарушения на уровне ЦНС. Также необходимо оценить, какую роль играет методика и информация, которую они
обеспечивают, могут применяться к текущей клинической практике, для улучшения подходов к профилактике и лечению осложнений СД.
Исходя из вышесказанного, тщательный анализ новых доступных методов
диагностики относится к первоочередным задачам современной медицины.
Выявление ранних маркеров поражения периферической нервной системы
во многом зависит от чувствительности, степени воспроизводимости, специфичности применяемых методов. Таковой является оптическая когерентная томография, которая позволит выявить поражение периферической нервной системы
у пациентов c нарушениями углеводного обмена. Использование наиболее современных методов позволит усовершенствовать программу мероприятий по ранней
диагностике и профилактике поражений нервной системы и улучшить качество
жизни данной категории пациентов.
Глава 2
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
44
2.1. Общая характеристика клинического материала
В соответствии с поставленными задачами изучали состояние периферической нервной системы и проводящих путей зрительного анализатора у больных
с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе, СД 2
типа.
Обследованы 133 человека, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России,
в клинике неврологии ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России и обратившихся на амбулаторный прием в городскую поликлинику № 6 г. Томска. Исследование зрительного анализатора проводилось на базе Центра микрохирургии
глаза «ТомОко».
Клиническое наблюдение проведено за период с 2011 по 2014 год.
Все обследуемые проходили тщательный предварительный анамнестический и клинический отбор, который осуществлялся с использованием критериев
включения и исключения.
Критериями включения в исследование были следующие.
1. Добровольное письменное информированное согласие пациента на проведение исследования.
2. Мужчины и женщины от 40 до 70 лет с нарушениями углеводного обмена
(нарушенная гликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, СД 2
типа) включительно, на момент подписания информированного согласия.
Критериями, исключающими из исследования, были следующие.
1. Декомпенсация СД, оцениваемая по уровню гликированного гемоглобина
(HbAlc более 8,5 % за период не менее 2 последних месяцев).
2. Пациенты с верифицированным диагнозом СД 1 типа.
3. Больные с наличием других неврологических заболеваний, которые могут
вызвать слабость, потерю чувствительности, вегетативные нарушения,
в том числе с алкогольной нейропатией и миопатией любого генеза.
45
4. Пациенты с тяжелыми заболеваниями периферических кровеносных сосудов.
5. Больные с пролиферативной ретинопатией.
6. Больные с глаукомой.
7. Больные с клинически значимыми сердечно-сосудистыми, легочными, желудочно-кишечными и эндокринными заболеваниями, которые могли бы
повлиять на результаты исследования.
8. Пациенты с недавним кетоацидозом (в течение последних 3 месяцев).
9. Пациенты с тяжелыми анафилактическими реакциями на лекарства.
10. Больные с наличием язв стоп.
11. Пациенты с онкологическими заболеваниями.
12. Пациенты с тяжелой формой нефропатии и хронической почечной недостаточностью II–IV стадии.
13. Пациенты с травмами, операциями и другими заболеваниями глаз.
14. Больные шизофренией, шизоаффективными расстройствами и другими заболеваниями, связанными с нарушениями психики.
15. Пациенты с острым инфарктом миокарда.
16. Отказ пациента от участия в исследовании.
Всем пациентам, давшим письменное согласие на участие в исследование,
были объяснены его цели и условия.
В соответствии с действующими критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 1999) значение гликемии венозной плазмы натощак ниже 6,1
ммоль/л является нормой и не требует диагностики СД в ближайшее время.
Однако после многолетних исследований American Diabetes Association
(ADA, 2013) утвердила в Соединенных Штатах Америки (США) в качестве нормального значение глюкозы венозной плазмы натощак менее 5,6 ммоль/л.
Соответственно в США диагностические мероприятия в виде перорального
теста толерантности к глюкозе рекомендовано проводить уже при уровне глюкозы венозной плазмы натощак в 5,6 ммоль/л и более. Международная диабетическая ассоциация предложила проводить пероральный глюкозотолерантный тест
46
(ПГТТ) всем лицам с метаболическим синдромом, у которых гликемия натощак
соответствует значению 5,6 ммоль/л и более [3, 157, 176]. Пероральный глюкозотолерантный тест должен быть сохранен как диагностический тест по следующим
причинам:
определение только глюкозы венозной плазмы не дает возможности диагностировать около 30 % случаев ранее не диагностированного СД 2 типа;
единственный способ выявления лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе;
диагностический тест необходим для подтверждения или исключения нарушенной толерантности к глюкозе;
у лиц с отсутствием симптомов.
Пероральный глюкозотолерантный тест должен использоваться у лиц
с уровнем глюкозы венозной плазмы 6,1–6,9 ммоль/л для подтверждения статуса
толерантности к глюкозе, согласно критериям ВОЗ (1999—2006).
При суммировании всех рекомендаций ВОЗ верифицированы окончательные диагностические критерии, которые представлены в таблице 1.
Диагностика заболевания проводится на основании лабораторных определений уровня глюкозы.
Натощак – означает уровень глюкозы утром после предварительного голодания в течение не менее 8 часов и не более 14 часов.
Случайное определение – означает уровень глюкозы в любое время суток
вне зависимости от времени приема пищи.
Для эпидемиологических или скрининговых целей достаточно одного значения уровня глюкозы натощак или 2-часового уровня глюкозы в ходе перорального глюкозотолерантного теста.
Таблица 1. – Диагностические критерии СД и других нарушений гликемии
(ВОЗ, 1999—2006)
Время определения
Концентрация глюкозы,ммоль/л
Венозная плазма
47
Норма
Натощак и через 2 часа после перорального
глюкозотолерантного теста
Сахарный диабет
Натощак или через 2 часа после перорального
глюкозотолерантного теста или случайное
определение
< 6,1
< 7,8
≥ 7,0
≥ 11,1
≥ 11,1
Нарушенная толерантность к глюкозе
Натощак и через 2 часа после перорального
< 7,0
глюкозотолерантного теста
≥ 7,8 и <11,1
Нарушенная гликемия натощак
Натощак и через 2 ч после перорального
глюкозотолерантного теста
≥ 6,1 и < 7,0
< 7,8
Рекомендации по использованию теста на гликированный гемоглобин
(HbA1C) в соответствии с Американской диабетической ассоциацией (ADA), Национальной программой стандартизации по гликированному гемоглобину (National Glicohemoglobin Standardization Program, NGSP), Международной клинической федерацией (International Federation of Clinical Chemists, IFCC), Европейской
ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes,
EASD) и стандартизованные в соответствии с референсными значениями, принятыми в исследовании по контролю и осложнениям диабета (Diabetes Control and
Complications Trial, DCCT), нормальным считается уровень HbA1C до 6,0 %.
В 2011 году ВОЗ одобрила возможность использования HbA1C для диагностики СД 2 типа [4, 9].
В качестве диагностического критерия СД 2 типа выбран уровень HbA1C
≥6,5 %. Значения HbA1C <6,0 % соответствуют критерию нарушенной толерантности к глюкозе. Данные целевых уровней HbA1C для значений пре- и постпрандиального уровня глюкозы плазмы крови отражены в таблице 2.
Большое значение имеет определение соответствия уровня HbA1C к данным
глюкозы венозной плазмы крови (табл. 2).
Таблица 2. – Соответствие целевым уровням HbA1C к целевым значениям
пре- и постпрандиального уровней глюкозы плазм
48
HbA1C %
Глюкоза плазмы натощак/
перед едой, ммоль/л
Глюкоза плазмы через
2 часа после еды, ммоль/л
<6,5
<7,0
<7,5
<8,0
<6,5
<7,0
<7,5
<8,0
<8,0
<9,0
<10,0
<11,0
Таблица 3 – Соответствие HbA1C среднесуточному уровню глюкозы
плазмы (ССГП) за последние 3 месяца
HbA1C, %
4
4,5
5
6
ССГП, ммоль/л
3,8
4,6
5,4
7,0
HbA1C, %
6,5
7
7,5
8
ССГП, ммоль/л
7,8
8,6
9,4
10,2
Практическое значение имеет соответствие среднесуточного уровня глюкозы плазмы за последние 3 месяца, данные представлены в таблице 3.
2.2. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование
Общее количество пациентов, включенных в программу комплексного обследования, составило 133 человека.
В литературе представлено достаточное количество сведений о том, что лица, имеющие один или несколько критериев, входящих в симптомокомплекс метаболического синдрома, составляют группу высокого риска развития СД 2 типа
и его неврологических проявлений [26, 89]. Для верификации диагноза использованы критерии диагностики метаболического синдрома в соответствии с рекомендациями экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК,
2009) [64]. Основные факторы риска диабетической полинейропатий у обследуемых лиц оценивались по унифицированным критериям.
Артериальную гипертензию диагностировали при артериальном давлении
140/90 мм рт. ст. и выше, а также при нормальном артериальном давлении, если
диагноз был установлен ранее, а на момент осмотра обследуемый получал адекватное антигипертензивное лечение. Избыточную массу тела регистрировали при
индексе Кетле (вес в кг/рост в м²) ≥ 29. Наследственность считали отягощенной
49
по СД, если у ближайших кровных родственников (родители, родные братья и сестры) обследуемого пациента имелся установленный диагноз СД.
Для оценки изменений, характерных для метаболического синдрома, и распределения пациентов на группы было проведено общеклиническое обследование, включавшее биохимическое исследование крови (гликемический профиль,
определение глюкозы венозной плазмы, пероральный глюкозотолерантный тест –
ПГТТ, HbА1С, липопротеиды высокой плотности – ЛПВП, общий холестерин,
триглицериды, индекс атерогенности, липопротеиды низкой плотности – ЛПНП),
оценивались стадия артериальной гипертензии, индекс массы тела.
По результатам обследования из общей выборки обследованных (133 пациента) были сформированы 2 группы. Основная группа включала 103 пациента
с нарушениями углеводного обмена. Контрольная группа состояла из 30 человек,
практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами основной группы.
Все тесты проводились в одном помещении, в условиях одинакового температурного режима воздуха (18—21˚ С) и в абсолютной тишине.
Обнаружено, что более 75 % больных СД 2 типа имели поздние осложнения
диабета. Так, непролиферативная ретинопатия выявлена у 1/3 больных, пролиферативная ретинопатия зарегистрирована у 17,3 % больных СД 1 типа и 13 % больных СД 2 типа. Все пациенты с пролиферативной и непролиферативной диабетической ретинопатией были исключены из дальнейшего исследования. Диабетическая нефропатия у больных СД 2 типа выявлялась на стадии микроальбуминурии
и была диагностирована в единичных случаях.
Сравнение результатов исследований проводили с группой здоровых лиц,
в которую вошли 30 добровольцев. Критериями включения в группу здоровых
были: отсутствие субъективных жалоб, отсутствие объективной неврологической
симптоматики, отсутствие хронических заболеваний. Здоровые лица по полу, возрасту были валидны группе обследованных пациентов.
50
2.3. Лабораторные методы исследования
Исследование показателей углеводного обмена проведено согласно целевым значениям HbА1С, на основе определения уровня глюкозы венозной плазмы,
проведения перорального глюкозотолерантного теста. Содержание HbA1c определяли в лаборатории «In vitro» методом жидкостной катионно-обменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе «Diastal» фирмы
«Bio-Rad» (США).
Тест проводили утром на фоне не менее чем 3-дневного неограниченного
питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности. Следует исключить факторы, которые могли бы повлиять на результаты теста (например, прием лекарственных препаратов, низкая физическая активность, наличие инфекции). Проведению теста должно предшествовать ночное голодание,
продолжавшееся в течение 8–14 часов (можно только пить воду). Последний вечерний прием пищи должен содержать 30–50 г углеводов. После забора крови натощак испытуемый должен не более чем за 5 минут выпить 75 г безводной глюкозы или 82,5 г моногидрата глюкозы, растворенных в 250–300 мл воды. В процессе
теста испытуемому не разрешается курение. Через 2 часа осуществляется повторный забор крови.
Для предотвращения гликолиза и ошибочных результатов исследования определение концентрации глюкозы должно проводиться сразу после взятия крови,
или кровь должна быть центрифугирована сразу после взятия или храниться при
температуре 0–4° С, допустимо взять в пробирку с консервантом (флуорид натрия).
Липидный обмен оценивался по уровню холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) в сыворотке крови. Содержание общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови определяли энзиматическим
методом
с
использованием
стандартных
наборов
фирмы
«Cormway» (Польша). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по формуле W. Friedwald. Интерпретацию данных исследования липид-
51
ного обмена осуществляли согласно практическим рекомендациям (ВНОК, 2009)
[64].
Определение глюкозы венозной плазмы определяли в лаборатории глюкозооксидазным методом. При хранении образцов при комнатной температуре в результате гликолиза происходит существенное снижение содержания глюкозы.
Для ингибирования процессов гликолиза и стабилизации уровня глюкозы в пробу
крови добавляют фторид натрия (NaF). При взятии образца крови, согласно докладу экспертов ВОЗ (2006), если немедленное отделение плазмы невозможно, образец цельной крови должен быть помещен в пробирку, содержащую ингибитор
гликолиза, которую следует хранить во льду до выделения плазмы или проведения анализа.
Особенности взятия и хранения образца: перед исследованием необходимо
исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки у обследуемого. Образец следует отделить от форменных элементов не позднее чем через
30 минут после взятия крови, следует избегать гемолиза. Образцы стабильны не
более 24 часов при температуре 2–8 °C.
Глюкоза в присутствии фермента глюкозооксидазы окисляется кислородом
воздуха с образованием в ходе реакции перекиси водорода. Перекись водорода
в присутствии фермента пероксидазы окисляет ортотолуидин образованием окрашенного соединения, интенсивность окраски которого пропорциональна содержанию глюкозы. Данный метод позволяет определить уровень глюкозы
в плазме крови, сыворотке и спинномозговой жидкости.
2.4. Клинические методы оценки периферической нейропатии
Всем пациентам, входящим в группу обследования, проводили стандартное
исследование неврологического статуса.
52
Для оценки диабетической дистальной симметричной полинейропатии проводилось обследование всех видов чувствительности, сухожильных рефлексов,
мышечной силы [85].
Исследование поверхностной и глубокой чувствительности проводили на
каждой конечности.
1. Определение порога тактильной чувствительности проводили с помощью
прибора «Tactile circumferential discriminator» (фирмы Wyeth-Ayerst International
Inc). Прибор состоит из цилиндрического алюминиевого диска диаметром 6,25
см, имеющего 8 стержней (от 0 до 7), каждый из которых имеет длину 1,7 см,
площадь стержней прогрессивно увеличивается от 12,5 до 40 мм. Исследование
проводили в двух стандартных точках: указательный палец на руке, концевая фаланга на большом пальце ноги. Оценка результатов производилась с учетом размеров стержня, а не силы давления последнего. Время прикосновения стержнем
было стандартным и равнялось приблизительно 2 секундам. При исследовании
пациенты находились в расслабленном состоянии и при закрытых глазах. В случае если больные правильно различали наименьший из стержней, следующий по
величине стержень сравнивали с предыдущим. Порог устанавливали по шкале
с учетом возраста пациентов и степени тяжести нарушений.
2. Определение порога болевой чувствительности проводили при помощи
тупой иглы в трех стандартных точках рук и ног:
рука: 1) точка – середина латеральной стороны предплечья; 2) точка – у головки второй пястной кости; 3) точка – ладонная поверхность концевой фаланги
указательного пальца;
нога: 1) точка – середина большеберцовой кости с фронтальной стороны ноги; 2) точка – под медиальной лодыжкой; 3) точка – подошвенная поверхность
концевой фаланги первого пальца.
Порог болевой чувствительности обследуемого определялся как средняя величина после трижды повторенного теста. Сначала иглой (или другим предметом)
дотрагивались до кожи рук (локтя или предплечья) для того, чтобы пациент знал,
какого ощущения следует ожидать. Затем прикасались иглой по внутренней по-
53
верхности ноги от кончика большого пальца до колена. Болевая чувствительность
считалась ненарушенной, если пациент чувствовал боль на всей поверхности исследования. Порогом нарушения болевой чувствительности считается уровень,
с которого пациент начинает ощущать боль от укола.
3. Температурную чувствительность обследуемого оценивали при помощи
специального прибора, представлявшего собой термический наконечник (ThipTerm) с пластмассовой и металлической головками, которые поочередно прикладывали к симметричным участкам конечностей. Исследования проводили в стандартных точках рук и ног.
рука: 1) точка – на 2 см выше локтя; 2) точка – верхушка мизинца; 3) точка –
thenar;
нога: 1) точка – на 20 см проксимальнее медиальной лодыжки; 2) точка –
над медиальной лодыжкой; 3) точка – подушечка большого пальца.
4. Порог тактильной чувствительности обследуемого определялся как средняя величина после трижды повторенного теста.
Сначала следовало поочередно прикасаться металлической (холод) и резиновой (тепло) частями молоточка в симметричных участках для того, чтобы пациент ощутил разницу температур. Во время исследования спрашивали, чувствует
ли пациент разницу температур, и уточняли, какое из прикосновений было теплым, а какое прикосновение холодным. Температурная чувствительность считалась ненарушенной, если пациент ощущал разницу температур во всех исследуемых точках. Порогом температурной чувствительности считается тот уровень,
с которого пациент начинает ощущать разницу температур. Например, пациент
указывает на то, что он ощущает холод и тепло на уровне колена, следовательно,
температурная чувствительность снижена до уровня колена.
5. Определение порога вибрационной чувствительности оценивали при помощи камертона С128 (фирмы Boeringer Mannheim). Исследующий легким ударом приводит камертон в состояние вибрации. Частота колебаний контактного
стержня была всегда постоянной и равнялась 128 Гц (128 колебаний в секунду),
амплитуда была величиной изменяемой. Основание вибрирующего камертона ус-
54
танавливается на участки костных выступов. Прибор необходимо располагать
перпендикулярно исследуемой зоне с постоянным давлением. Сначала камертон
необходимо установить на ладонной стороне указательного пальца обеих рук, затем на тыльной стороне концевой фаланги указательного пальца обеих рук, тыльной стороне концевой фаланги большого пальца обеих ног и медиальных лодыжках. Значение на шкале камертона, при котором пациент перестает ощущать вибрацию, считалось порогом вибрационной чувствительности на уровне исследования. Вибрационная чувствительность считается ненарушенной, если значение
шкалы камертона, при которых пациент ощущает вибрацию, соответствует 5 или
6 УЕ. Вибрационная чувствительность считается значительно сниженной, если
показания шкалы камертона, при которых пациент перестает ощущать вибрацию,
ниже 4 УЕ.
Мышечно-суставное чувство оценивали в суставах терминальных фаланг
больших пальцев на ногах.
2.5. Количественная оценка соматической
периферической нервной системы
Для достоверной оценки изменения соматосенсорной нервной системы общепризнанным в диабетологии и неврологии является применение специальных
опросников и шкал для количественной оценки неврологических проявлений [28,
29, 38].
Болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), которая представляет собой отрезок прямой линии длиной 100 мм, начальная точка
соответствует отсутствию боли, а конечная точка соответствует невыносимым
болевым ощущениям.
В общей группе обследования оценивались следующие субъективные симптомы: стреляющие боли, жжение, покалывание, онемение. Количественный анализ жалоб осуществлялся по шкале TSS (Total Symptoms Score), данные отражены
таблице 4 (приложение 1).
55
Каждый симптом оценивался по интенсивности и частоте. Интенсивность
симптома подразделяется на 4 степени: 1) отсутствие; 2) слабая выраженность;
3) средняя выраженность; 4) сильная выраженность. Частота симптома представлена в виде редкого, частого и постоянного наличия. Сочетания различной интенсивности и частоты каждого симптома имеет определенное значение, которое
представлено в шкале показателями от 0 до 3,66 балла. Каждый из 4 симптомов
оценивается по шкале TSS, затем баллы, полученные по каждому отдельному
симптому, суммируются.
Таким образом, общая оценка по шкале TSS может иметь значение от 0 до
14,64 балла. Подсчет баллов проводится с учетом тех симптомов, которые наблюдаются у больного в течение последних 24 часов. Учитывается наличие симптомов только в нижних конечностях.
Суммарная оценка выраженности нейропатических симптомов по шкале
Neuropathy Symptoms Score (NSS) позволяет выявлять в ходе опроса наличие
жжения, покалывания, судорог и болей, детализируется их локализация, время
и условия их изменения (приложение 2) [38].
Для оценки выраженности нейропатических нарушений применена шкала
NDS (Neuropathy Dysfunctional Score), одобренная Neurodiab при Европейской ассоциации по изучению диабета (приложение 3).
При использовании шкалы NDS при оценке чувствительной сферы соответствует определенный балл в зависимости от выявленного нарушения. Одновременно оценивались сухожильные рефлексы. К преимуществам данной шкалы относится простота метода и минимальные затраты времени. Совокупность представленных факторов делает данный метод возможным для скрининга диабетической нейропатии [17, 29, 150].
2.6. Электронейромиография
Электронейромиография (ЭНМГ) представляет собой метод, основанный на
регистрации и анализе биоэлектрической активности мышечных и перифериче-
56
ских нервных волокон, отражает состояние их в покое и при мышечном напряжении, а также вызванной активности, обусловленной электрической стимуляцией
нерва или мышцы различной интенсивности и частоты [16, 86, 94, 110].
Всем больным проведена электронейромиография нижних конечностей на
аппарате Нейрон-спектр 4ВП с помощью программы Нейро-МВП (фирма «Нейро-Софт»). Регистрация ЭНМГ-показателей проводилась в затемненной комнате
при температуре 22º С в состоянии спокойного бодрствования. Проведена оценка
функций двигательных (m. Extensor digitorum brevis peroneus) и чувствительных
(n. suralis) нервов.
Изучение проводящей функции сенсорных нервов проводилось на основе
анализа нейрограммы, изучение моторных нервов – на основе анализа миограммы.
При исследовании моторных волокон малоберцового нерва активный электрод располагался на двигательной точке m. Extensor digitorum brevis; стимулирующие электроды – на передней поверхности голеностопного сустава и позади
головки малоберцовой кости и в области предплюсны. Референтный электрод
располагался на 3—5 см дистальнее стимулирующего. При исследовании чувствительных волокон икроножного нерва активный электрод располагался в области проекции икроножного нерва позади латеральной лодыжки; стимулирующий
электрод – на 10—15 см проксимальнее активного электрода; референтный – на
3—5 см дистальнее активного.
Резидуальная латентность (РЛ) – это время в секундах, которое необходимо
для прохождения волны возбуждения от места стимуляции до начала ветвления
по миелинизированному участку нерва на терминале, до двигательной точки на
мышце. Увеличение резидуальной латентности наблюдается при патологии дистального участка нерва при СД.
Проводилась оценка скорости распространения возбуждения (СРВ), амплитуда М-ответов моторных нервов, резидуальная латентность, амплитуда и скорость распространения возбуждения сенсорных нервов.
За нормальные показатели принимали скорость распространения возбуждения по моторным волокнам малоберцового нерва > 40 м/с, по сенсорным волок-
57
нам икроножного нерва также > 40 м/с. Амплитуда М-ответа малоберцового нерва > 3,5 милливольт (мВ). Норма резидуальной латентности составляет 2,5 миллисекунды (мс), для малоберцового нерва – 3,0 мс.
2.7. Оценка степени тяжести диабетической нейропатии
На основании проведенного опроса и обследования пациента устанавливается стадия заболевания, согласно американской классификации (Dyck P. B. et al.,
1999), которая основана на степени тяжести диабетической нейропатии [105]. По
тяжести проявлений различают несколько стадий диабетической нейропатии:
N0 – нет объективных признаков нейропатии.
N1 – бессимптомная нейропатия.
N1a – нет симптоматики, но имеются нарушения по данным количественных
чувствительных или автономных тестов, электрофизиологических изменений.
N1b – есть нарушения по данным неврологических тестов и изменения, выявляемые в ходе неврологического обследования.
N2 – симптоматическая нейропатия.
N2a – cимптоматика + положительные тесты.
N2b – N2a + значительное нарушение функции сгибателей голени.
N3 – стадия осложнений полинейропатии (высокий риск образования язвенных дефектов, нейроостеоартропатии, нетравматические ампутации).
Таким образом, клиническая стадия «нейропатии нет» является эквивалентом N0, N1a по классификации (Dyck P. B. et al., 1999); «клиническая нейропатия»
эквивалента N1b, N2a или N2b; «поздние осложнения» служат эквивалентом N3
(Dyck P. B. et al., 1999). Представленное деление широко используется в клинической практике, эпидемиологических и клинических исследованиях [93, 105, 106].
2.8. Оптическая когерентная томография
Пациентам проводилась общепринятая офтальмологическая диагностика
с исследованием глазного дна. Состояние зрительного анализатора оценивали
с помощью спектрального оптического томографа на аппарате RTVue-100 (фирма
58
Optovue Inc., Fremont, США) на базе Центра микрохирургии глаза «ТомОко», под
руководством сертифицированного специалиста офтальмолога (Кравченко Александр Викторович).
Использовали протокол лазерного сканирования высокого поперечного разрешения 5 мкм, длина пучка скана – 810 нм, частота А-скана – 25 000 сканов в секунду. В ходе исследования исключались сканы с грубыми артефактами от мелких движений глаз (нистагма) и с низким уровнем сигнала (анализировались
только те сканы, у которых индекс силы сигнала был выше 45), так как это могло
повлиять на точность определения границ слоев сетчатки. Если при повторных
сканированиях так и не удавалось получить сканы достаточного качества, данный
глаз исключался из исследования.
Для проведения сканирования методом оптической когерентной томографии вначале необходимо поместить подбородок пациента на опору. Затем пациент должен зафиксировать взгляд на внутренней фиксационной мишени. После
этого осуществляется наведение с помощью камеры, расположенной внутри инструмента, которая передает изображение глазного дна и сканирующего луча.
При достаточном опыте испытующего оптическая когерентная томография
глазного дна может проводиться через зрачок диаметром 3 мм, что необходимо
при невозможности мидриаза (например, в случае иридолентикулярной адгезии,
лекарственной аллергии или узкоугольной глаукомы). Естественно, мидриаз значительно упрощает проведение исследования. Производители рекомендуют расширять зрачок как минимум до размера 3 мм для достижения оптимального качества изображения.
Программное обеспечение оптического когерентного томографа включает
в себя достаточно много различных протоколов сканирования, которые обеспечивают оптимальный подход к исследованию патологических изменений сетчатки.
Во время процедуры сканирования можно автоматически или в ручном режиме
корректировать положение скана на дисплее [21, 102, 113].
После окончания сканирования необходимо выбрать протокол анализа полученных изображений. Программное обеспечение позволяет, например, провес-
59
ти картирование макулярной зоны по толщине и объему сетчатки, используя радиальные сканы макулы длиной 6 мм. Меридиональные линии сканирования при
этом имеют точку пересечения в фовеоле. Расположение меридиональных сканов
отличается между собой на 30 °; каждый меридиональный скан состоит из 128
поперечных (аксиальных, уходящих вглубь сетчатки) сканов, в которых измеряется толщина сетчатки. В свою очередь, каждый поперечный скан содержит 1 204
информационных точки, расположенных на равном расстоянии друг от друга на
протяжении 2 мм. Толщина сетчатки между участками измерения определяется
методом интерполяции. На цветной карте толщины сетчатки белым цветом обозначены участки толщиной более 470 микрон, красным цветом – от 350 до 470
микрон, оранжевым цветом – от 320 до 350 микрон, желтым цветом – от 270 до
320 микрон, зелѐным цветом – от 210 до 270 микрон, голубым цветом – от 150 до
210 микрон. При картировании макулярной области выделяется центральный участок радиусом 500 микрон и две концентрично расположенных кольцевых зоны,
поделѐнных в свою очередь на квадранты. Программа анализа рассчитывает среднюю толщину сетчатки в разграниченных таким образом участках. При картировании сетчатки здорового человека область макулы, средняя толщина которой составляет 200–250 микрон, обозначена зеленым цветом, с естественным истончением в зоне фовеолы (голубой цвет, средняя толщина 170 микрон). Протоколы
позволяют провести одиночное линейное сканирование, последовательное сканирование по параллельным направлениям, обеспечивают прямоугольное, радиальное и циркулярное (концентрическое) направление сканирования [13]. Анализ
проводился по данным протокола сканирования «RNFL Analysis», снабженный
нормативной базой волокон у пациентов старше 18 лет для оценки толщины перипапиллярных нервных волокон (см. рис. 1).
Программное обеспечение оптического когерентного томографа позволяет
получить изображение поперечного среза сетчатки не только в условно-цветовом,
но и в черно-белом варианте. Преимуществом такой обработки изображения является его более высокая контрастность [122, 139, 140, 141].
60
Нормативные базы данных позволяют статистически сравнивать полученные результаты с соответствующими показателями, полученными в популяции
здоровых лиц.
Рисунок 1. Протокол сканирования«RNFL Analysis» пациента с СД 2 типа,
диабетической нейропатией N1b (по Dyck P. B. et al., 1999).
61
2.9. Методы медицинской статистики
Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ SPSS (версия 17.0 for Windows). Описание качественных
данных проводилось путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных (%) частот встречаемости признаков. Для определения
достоверности различий качественных признаков использовали анализ таблиц сопряженности (критерий χ2 Пирсона, а также двусторонний точный тест Фишера
в случае, если ожидаемое значение хотя бы в одной ячейке таблицы сопряженности было меньше 5). Проверка на нормальность распределения количественных
данных проводилась по критерию Шапиро-Вилка.
62
Обобщение результатов исследования проводили с использованием описательных статистик: медиана (Me) и интерквартильный размах (в виде 25 и 75 процентилей, Q1–Q3) – для данных, не соответствующих нормальному закону распределения; среднее значение (M) и стандартное отклонение ( ) – для нормально
распределенных данных. Сравнение двух независимых выборок проводили при
помощи критерия Стьюдента для нормально распределенных количественных
признаков, критерия Манна–Уитни – для сравнения количественных признаков,
не подчиняющихся нормальному закону распределения, и порядковых признаков.
Сравнение количественных признаков в нескольких независимых выборках
проводилось при помощи критерия Краскела–Уоллиса с последующим попарным
сравнением выборок при помощи критерия Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез
в данном исследовании принимался равным 0,05 (p – достигнутый уровень значимости, p<0,05) [24, 44].
63
Глава 3
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
С целью раннего выявления поражения периферической нервной системы
у больных с нарушениями углеводного обмена было проведено обследование 133
человек, проходивших стационарное лечение в эндокринологическом отделении
ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России, в клинике неврологии ГБОУ
ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России и обратившихся амбулаторно в городскую поликлинику № 6 г. Томска в период с 2011 по 2014 г.
В основную группу включено 103 человека, в возрасте от 32 до 74 лет, из
них 52 мужчины и 81 женщина, у которых имелись различные нарушения углеводного обмена. В результате проведенного общеклинического исследования пациенты были разделены на 3 группы. В первую группу включены 31 пациент
в возрасте от 41 до 59 лет (54 [41; 59] лет), из них 15 женщин и 16 мужчин с диагнозом «нарушенная гликемия натощак». Вторая группа состояла из 32 человек
в возрасте от 49 до 56 лет (53 [49; 54] лет), из них 20 женщин и 12 мужчин с диагнозом «нарушение толерантности к глюкозе». В третью группу вошло 40 больных
в возрасте от 48 до 61 года (58 [48; 61] год), из них 23 женщины и 7 мужчин с диагнозом «сахарный диабет 2 типа». Группу контроля составили 30 клинически
здоровых людей в возрасте от 45 до 55 лет (54 [45, 55] лет), в том числе 23 женщины и 7 мужчин.
Данные по исследовательской выборке (распределение по полу и по диагнозу) представлены в таблице 6, рисунке 2.
Таблица 6. – Характеристика обследуемых пациентов по полу
Пол Женщины
Мужчины
Частота
% в DS
Частота
% в DS
Контроль
(n=30)
23
76,7 %
7
23,3 %
Группа пациентов
НГН
НТГ
(n=31)
(n=32)
15
20
48,4 %
62,5 %
16
12
51,6%
37,5 %
Итого
СД 2 типа
(n=40)
23
57,5 %
17
42,5 %
81
60,9 %
52
39,1 %
64
Рисунок 2. – Распределение пациентов по полу в исследуемых группах
3.1. Результаты лабораторного обследования
По результатам проведенного лабораторно-клинического обследования у 29
обследуемых показатели глюкозы венозной плазмы натощак находились в пределах 5,6—7,0 ммоль/л. Из 103 пациентов основной группы у 83 из них выявлены
признаки метаболического синдрома. В соответствии с рекомендациями IDF (International Diabetes Federation) [87] им был проведен пероральный глюкозотолерантный тест. У 17 обследуемых пациентов полной картины метаболического
синдрома не было, однако у них присутствовали факторы риска развития СД 2
типа, в связи с чем им тоже был назначен данный диагностический тест.
По результатам теста ПГТТ и в соответствии с критериями ВОЗ (1999) у 20
лиц с метаболическим синдромом был верифицирован СД 2 типа, нарушенная толерантность к глюкозе – у 32 человек, нарушенная гликемия натощак диагностирована у 31 пациента. Кроме того, всем пациентам, включенным в исследование,
определялся HbA1. В качестве диагностического критерия СД 2 типа выбран уровень HbA1C ≥6,5 %. Значения HbA1с >6,0 %, но при этом <6,5 % соответствуют
критерию нарушенной толерантности к глюкозе.
65
Таким образом, больные были разделены на группы в соответствии с выявленным типом нарушения углеводного обмена, согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (2013) и рекомендациям ВОЗ [3].
Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в таблице 7.
Таблица 7. – Клиническая характеристика пациентов обследованных групп
Показатель
1-я группа
НГН
2-я группа
НТГ
3-я группа
СД 2 тип
Группа
контроль
ρ
Количество пациентов,
n
Средний возраст, Mе
[Q25;Q75], лет
HbА1С, Mе [Q25;Q75], %
31
32
40
30
нз
54 [41;59]
53 [49;56]
58 [48;61]
54 [45;55]
6 [6;6]
7 [6;7]
7 [7;7]
5 [5;5]
0,164
0,001*
Примечание: ρ *– достигнутый уровень значимости, нз – нет статистически значимых
отличий.
В первую группу вошли 31 человек, у которых уровень HbA1C составлял
≤6,0 %. Среднее значение HbA1C составляло 6 % [6], с транзиторными нарушениями углеводного обмена (показатели глюкозы натощак плазмы находились
в пределах от 6,2 до 6,5 ммоль/л). Среднесуточный уровень глюкозы плазмы
(ССГП) был равен 7,0 ммоль/л, что было обозначено в нашем исследовании как
нарушенная гликемия натощак. Средний возраст этих пациентов составил 54 [41;
59] года. У обследованных больных выявлены факторы риска СД 2 типа: артериальная гипертензия – 25 пациентов (80,6 %); ожирение I степени с индексом массы тела, равным 28,0—30,9 кг/м2, верифицировано у 14 лиц (45 %); ожирение II
степени со значением индекса массы тела от 31 до 35,9 кг/м 2 обнаружено у 14 человек (45 %). Общий холестерин в среднем был равен 7 ммоль/л в интервале [6;
5,6] ммоль/л, триглицериды – 1 [1; 2] ммоль/л, ЛПНП – 4 [3; 4] ммоль/л.
Во вторую группу вошло 32 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе и показателями уровня HbA1C ≤7 %, но ≥6,0 %. Все эти пациенты имели высокий риск развития СД 2 типа. Cредний уровень HbA1C составил 7 % [6;7] %.
Средний возраст пациентов оказался равным 53 [49; 56] года.
66
Обнаружено, что все пациенты данной группы страдали артериальной гипертензией. При этом ожирение I степени было верифицировано у 23 больных
(72 %), ожирение II степени зафиксировано у 9 человек (28 %). У всех обследованных были выявлены нарушения показателей липидного спектра: общий холестерин – 6 [6; 7] ммоль/л, триглицериды – 2 [1; 2] ммоль/л, ЛПНП – 4 [4; 5]
ммоль/л.
Третья группа состояла из 40 больных с верифицированным диагнозом СД
2 типа. Показатель HbA1C составлял >6,5 %. Среднее его значение составляло 7 %
[7; 7]. Средний возраст лиц составил 58 лет [48; 61]. Артериальная гипертензия
выявлена у 36 больных (90 %), при этом ожирение I степени диагностировано у 23
пациентов (57,5 %), а ожирение II степени отмечалось у 13 человек (32,5 %). Нормальная масса тела выявлена только у 4 лиц (10 %). Среднее значение показателя
общего холестерина было равным 7 [6; 7] ммоль/л, триглицеридов – 1 [1; 2]
ммоль/л, ЛПНП – 4 [3; 5] ммоль/л.
Группа контроля состояла из 30 добровольцев с показателями уровня
HbA1C 5 %, интерквартильный размах [5; 5].
Представляет интерес частота случаев метаболического синдрома в исследовательских группах (таблица 8).
Таблица 8. – Показатели метаболического синдрома в исследуемых группах
Показатель
Метаболический синдром
Частота
% в DS
НГН (n=31)
14
45 %
Группы
НТГ
(n=32)
22
68,7 %
СД 2 типа
(n=40)
32
80 %
Итого
(n=103)
68
66 %
Метаболический синдром, включающий нарушения углеводного обмена,
дислипидемию, артериальную гипертензию и ожирение, был зарегистрирован
у пациентов с нарушенной гликемией натощак в 45 % случаев (14 человек), среди
пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе в 68,7 % случаев (22 больных). У больных СД 2 типа частота встречаемости метаболического синдрома составляла 80 % (32 пациента) (рисунок 3).
67
Рисунок 3 – Распределение пациентов в зависимости от частоты
встречаемости метаболического синдрома в исследуемых группах
35
30
25
20
Показатель Частота
15
10
Метаболический
синдром Частота
5
0
СД 2 (n=40)
НГН (n=31)
НТГ (n=32)
DS
Всем пациентам, включенным в исследование, были проведены клинические методы обследования.
3.2. Результаты клинических методов обследования
Следует подчеркнуть, что наибольший практический интерес представляла
оценка клинических проявлений со стороны периферической нервной системы.
С этой целью у пациентов определяли субъективные проявления в виде покалывания, ощущения жжения, онемения кожи голеней, стоп, ползания мурашек.
Часть пациентов предъявляли жалобы на судороги, преимущественно
в ночное время, постоянную слабость в ногах, усиливающуюся при физической
нагрузке и ходьбе. При анализе неврологического статуса обследованных пациентов обнаружено симметричное снижение глубоких рефлексов нижних конечностей, в том числе у некоторых из них отсутствовали не только ахилловы рефлексы, но и коленные рефлексы с двух сторон. Данная клиническая картина является
следствием гликирования миелина, когда развивается демиелинизация и происходит нарушение проводимости нервных волокон.
68
Со стороны соматосенсорной нервной системы у обследованных пациентов
преобладало снижение болевой и температурной чувствительности в дистальных
отделах ног, реже выявлялись нарушения глубокой чувствительности. Поражение
сенсорной сферы принято связывать с ирритацией или повреждением тонких немиеилинизированных C-волокон, проводящих болевую, температурную чувствительность и наиболее восприимчивых к изменению активности метаболических
процессов.
3.3. Результаты количественной оценки соматической
периферической нервной системы
С целью диагностического поиска проявлений нейропатии всем пациентам
исследуемых групп были применены следующие шкалы: Total Symptoms Score
(ТSS), Neuropathy Dysfunctional Score (NDS), Neuropathy Symptoms Score (NSS),
Визуальная аналоговая шкала (ВАШ).
Полученные данные по результатам обследования с использованием этих
шкал представлены в таблице 9.
Таблица 9. – Количественная оценка периферической нервной системы
у пациентов с нарушением углеводного обмена
Показатель
HbA1C
Группа пациентов
МежгрупНГН (n=31)
НТГ (n=32)
CД 2 типа (n=40) повое сравнение
Значение медианы и интерквартильный размах
Me Q25 Q75 Me Q25 Q75 Me Q25 Q75
р
6
6
6
7
6
7
7
7
7
0,001*
1
1
3
2
1
2
2
1
5
0,016*
Продолжительность
заболевания нарушений
углеводного обмена, лет
Шкала TSS
2
1
2
2
2
2
2
1
3
0,075
Шкала NSS
4
2
6
6
4
6
4
3
6
0,001*
Шкала NDS
4
4
5
6
6
7
8
6
15
0,001*
Шкала ВАШ
0
0
5
3
0
4
5
4
5
0,001*
Примечание: n – количество пациентов, * – статистически значимые различия.
Обнаружено, что средняя продолжительность нарушений углеводного обмена в группе пациентов с нарушенной гликемией натощак составляет 1 год в интервале [1; 3] года, в группе пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе –
69
1 год [1; 3] года. В то же время у пациентов с СД 2 типа средняя продолжительность нарушений углеводного обмена оказалась более продолжительной и медиана составила 2 года [1; 5] лет. Значения HbА1С у больных СД 2 типа – 7 % [7;7 ] %,
что статистически значимо выше, чем в группе пациентов с нарушенной гликемией натощак, у которых данный показатель составил 6 % [6; 6] %, а также в группе
пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе –7 % [6; 7] %; полученное
распределение соответствует статистически значимым значениям (р=0,001).
У лиц с нарушенной гликемией натощак исследуемые признаки (парестезии, онемение, жжение) встречались редко. Показатель шкалы TSS составил 2
балла [1; 2], что соответствует легкой и средней степени выраженности.
У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе анализируемый показатель
составил 2 балла [2; 2] (р=0,075). Интенсивность наиболее часто встречающихся
жалоб у пациентов с СД 2 типа была средней и сильно выраженной и составила в
среднем 2 балла [1; 3], что подтверждается использованием шкалы TSS.
Таким образом, несмотря на то что у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа отмечались более частые и выраженные субъективные нарушения, чем у пациентов с нарушенной гликемией натощак, тем не менее
статистически значимых различий по данному параметру установлено не было
(р=0,075).
У пациентов с нарушенной гликемией натощак сумма баллов по шкале NSS
составляла 4 баллов [2; 5]. При этом превалировало наличие жалоб на редкие покалывания и ощущения жжения. При обследовании пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе медиана составляла 6 баллов в интерквартильном размахе от 4 до 6. Они преимущественно жаловались на раздражение в ногах и стопах
при прикосновении к постельному белью, периодические эпизоды онемения
и жжения. Общая сумма показателей выраженности симптомов сенсорного компонента по шкале NSS в группе пациентов с СД 2 типа составляла 4 балла [3; 6],
что соответствует усиленному характеру проявлении симптомов нарушения чувствительности на ногах. Следует отметить, что данные были статистически достоверно значимы (р=0,001).
70
Следующим этапом является анализ шкалы Neuropathy Dysfunctional Score
(NDS), включающий неврологический осмотр пациента. В группе пациентов с нарушенной гликемией натощак суммарный балл по данной шкале составил 4 балла
[4; 5], что характеризует пограничное состояние нейропатии. При оценке группы
больных с нарушенной толерантностью к глюкозе медиана составляет 6 баллов
[6; 7], а у пациентов с диагнозом СД 2 типа данный показатель составил 8 баллов
[6; 15], что также свидетельствует об умеренной нейропатии. Статистический
анализ позволил выявить наличие различной степени выраженности нейропатии
у пациентов СД 2 типа и больных с нарушенной толерантностью к глюкозе по
сравнению с пациентами с нарушенной гликемией натощак, полученные данные
статистически достоверны (р=0,001). Полученные данные на первый взгляд могут
казаться противоречивыми. Преимущественно количественные жалобы среди пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе встречались в виде редких нарушений чувствительности, которые были оценены высоким баллом, характеризующим степень выраженности. В то же время пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе и СД 2 типа были менее сконцентрированы на субъективных
ощущениях.
Наиболее частой жалобой в группах пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и с СД 2 типа явилась боль. Количественная оценка последней
проводилась по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ), с помощью которой установлены достоверные различия в степени выраженности болевого синдрома у обследованных лиц. Так, болевой синдром оценивался пациентами с СД 2 типа в 5
баллов [4; 5], пациентами с нарушенной толерантностью к глюкозе – в 3 балла
[0;4], в группе пациентов с нарушенной гликемией натощак – 0 баллов [0; 5].
Данный показатель у пациентов с СД 2 типа достоверно отличался от показателей болевого синдрома в исследуемых группах (р=0,001). Наиболее выраженный характер боли установлен у больных СД 2 типа, что свидетельствует о наиболее грубом повреждении чувствительных волокон, данные были статистически
достоверны (р=0,001).
71
Учитывая тесную взаимосвязь эндокринных и неврологических нарушений,
выявленных в результате количественной оценки по шкалам, нами был проведен
корреляционный анализ структуры неврологических проявлений между отдельными признаками. В группе больных СД 2 типа была обнаружена высокая степень сопряженности между применявшимися шкалами, отражающими состояние
периферической нервной системы.
Обращает на себя внимание тот факт, что клинические проявления оцениваемые по шкалам Neuropathy Symptoms Score (NSS), Total Symptoms Score (TSS),
присутствовали постоянно и образовывали положительные корреляционные связи
с данными неврологического осмотра по шкале Neuropathy Dysfunctional Score
(NDS) (r=0,333, р=0,036). Коэффициент корреляции оказался высоким и статистически значимым.
Необходимо отметить, что в группе больных СД 2 типа отмечается взаимосвязь между стажем заболевания пациентов и данными оценочных шкал Total
Symptoms Score (TSS), Визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Обращает на себя
внимание сопряженность между признаками, что обусловлено ее напряженным
состоянием, выраженным клиническими неврологическими нарушениями в совокупности с объективными данными.
Кроме того, отмечается зависимость между уровнем HbA1C и продолжительностью заболевания ( r=0,358, р=0,023), что говорит о взаимосвязи уровня
гликемии и стажа заболевания. Обращает на себя внимание и тот факт, что возраст отражает наличие более выраженного болевого синдрома у пациентов группы, которые представлены в виде корреляционной зависимости слабой силы между показателями по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и возрастом (r=0,333,
р=0,036), данные представлены в таблице 10.
Совершенно иной характер имела структура корреляционных связей у пациентов с нарушенной гликемией натощак. Данные, характеризующие структуру
корреляционных связей в группе пациентов с нарушенной гликемией натощак,
представлены в таблице 11.
72
Таблица 10. – Структура корреляционных связей у больных группы СД 2 типа
Показатель
Критерий
Возраст HbAC1 Продолжительность
НУО, лет
Возраст
Коэффициент 1,000 0,169
0,358
корреляции
р
0,298
0,023
HbAC1
Коэффициент 0,169 1,000
0,326
корреляции
р
0,298
0,040
Продолжи- Коэффициент 0,358 0,327
1
тельность корреляции
НУО, лет
р
0,023 0,040
TSS
Коэффициент 0,345 0,208
0,317
корреляции
р
0,029 0,198
0,046
NSS
Коэффициент 0,370 0,198
0,268
корреляции
р
0,019 0,220
0,094
NDS
Коэффициент 0,241 0,220
0,262
корреляции
р
0,134 0,173
0,101
ВАШ
Коэффициент 0,333 0,181
0,544
корреляции
р
0,036 0,264
0,001*
TSS
NSS
NDS
ВАШ
0,345
0,369
0,240
0,333
0,029
0,208
0,019
0,198
0,134
0,219
0,036
0,180
0,198
0,317
0,220
0,268
0,173
0,262
0,264
0,544
0,046
1
0,094
0,862
0,101
0,842
0,001*
0,461
0,862
0,001*
1
0,001*
0,722
0,003
0,571
0,001*
0,842
0,722
0,001*
1
0,001*
0,405
0,001*
0,461
0,001*
0,571
0,405
0,009
1
0,003
0,001*
0,009
Примечание: p* – Корреляция значима на уровне 0,05 (2-сторон.). p** – Корреляция значима на уровне 0,01 (2-сторон.).
При анализе полученных результатов была выявлена сопряженность между
данными оценочной шкалы Neuropathy Dysfunctional Score (NDS) и показателями
HbA1C (r=0,454, р=0,010) со стажем заболевания (r=0,396, р=0,028). Высокий коэффициент корреляции указывает на значимость и статистическую достоверность
данных. Следует отметить, что в отличие от пациентов с СД 2 типа, у пациентов
с нарушенной гликемией натощак и у пациентов с нарушенной толерантностью
к глюкозе данная взаимосвязь отсутствует. Показатели оценочной шкалы Total
Symptoms Score (TSS) образовывали отрицательные корреляционные связи с показателями по шкале Neuropathy Dysfunctional Score (NDS) (r=-0,466, р=0,008),
что говорит о начальных, умеренных изменениях со стороны соматосенсорной
нервной системы.
73
Таблица 11. – Структура корреляционных связей у больных
с нарушенной гликемией натощак
Показатель
Критерий
Возраст HbAC1 Продолжительность
НУО, лет
TSS
NSS
NDS
ВАШ
Возраст
Коэффициент
1,000 0,187
0,625
0,071
0,525
0,139
0,154
корреляции
р
0,314
0,001*
0,705 0,002* 0,456
0,407
HbAC1
Коэффициент
0,187 1,000
0,585
-0,249 -0,164
0,454
0,345
корреляции
р
0,314
0,001*
0,177
0,379
0,010* 0,057
Продолжи- Коэффициент
0,625 0,585
1,000
-0,158
0,325
0,396
0,233
тельность корреляции
НУО, лет
р
0,001* 0,001*
0,395
0,075
0,028* 0,206
TSS
Коэффициент
0,071 -0,249
-0,158
1,000
0,568
-0,466
0,167
корреляции
р
0,705 0,177
0,395
0,001* 0,008* 0,369
NSS
Коэффициент
0,525 -0,164
0,325
0,568
1,000
-0,246
0,082
корреляции
р
0,002* 0,379
0,075
0,001*
0,181
0,662
NDS
Коэффициент
0,139 0,454
0,396
-0,466 -0,246
1,000
0,161
корреляции
р
0,456 0,001*
0,028*
0,008* 0,181
0,388
ВАШ
Коэффициент
0,154 0,345
0,233
0,167
0,082
0,161
1,000
корреляции
р
0,407 0,057
0,206
0,369
0,662
0,388
Примечание: p* – Корреляция значима на уровне 0,05 (2-сторон.). p** – Корреляция значима на уровне 0,01 (2-сторон.).
Выявляемые субъективные жалобы пациентов на фоне метаболического
синдрома имеют незначительный характер или вообще отсутствуют. Вместе с тем
дисбаланс в работе периферической нервной системы отражен суммарными данными по шкале Neuropathy Dysfunctional Score (NDS) и связан со степенью тяжести нейропатии. Таким образом, подтверждается целесообразность проведения
оценки объективных данных по данной шкале (таблица 12).
Каждый компонент этой системы связан со многими элементами и ведет себя строго в соответствии со своим окружением; так же имеет место глобальная
кооперация, которая приводит к спонтанному переходу всей системы под воздействием метаболических изменений в новое состояние, при котором многие структурные элементы системы находятся в новом, ином соотношении друг с другом.
74
Таблица 12. – Структура корреляционных связей у больных
с нарушенной толерантностью к глюкозе
Показатель
Критерий
Возраст HbAC1 ПродолжиTSS
NSS
NDS
ВАШ
тельность
НУО, лет
Возраст
Коэффициент 1,000 -0,056
-0,144
-0,283 -0,311 -0,034 -0,042
корреляции
р
0,762
0,432
0,117
0,083
0,851
0,820
HbAC1
Коэффициент -0,056 1,000
-0,332
0,342
0,332
0,351
-0,192
корреляции
р
0,762
0,063
0,055
0,063
0,049* 0,293
Продолжи- Коэффициент -0,144 -0,332
1,000
-0,085 -0,442 -0,020
0,558
тельность корреляции
НУО, лет
р
0,432 0,063
0,645 0,011* 0,913 0,001*
TSS
Коэффициент -0,283 0,342
-0,085
1,000
0,455
-0,297 -0,396
корреляции
р
0,117 0,055
0,645
0,009* 0,099
0,025
NSS
Коэффициент -0,311 0,332
-0,442
0,455
1,000
0,115
-0,417
корреляции
р
0,083 0,063
0,001*
0,009*
0,529 0,017*
NDS
Коэффициент -0,034 0,351
-0,020
-0,297
0,115
1,000
0,073
корреляции
р
0,851 0,049*
0,913
0,099
0,529
0,692
ВАШ
Коэффициент -0,042 -0,192
0,558
-0,396 -0,417
0,073
1,000
корреляции
р
0,820 0,293
0,001*
0,025* 0,017* 0,692
Примечание: p* – Корреляция значима на уровне 0,05 (2-сторон.). p** – Корреляция значима на уровне 0,01 (2-сторон.).
В связи с этим наиболее целесообразным является изучение корреляционных связей между количественными проявлениями в исследуемых группах в целом – у больных группы СД 2 типа, у пациентов с нарушенной гликемией натощак и у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе (таблица 13).
Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между значениями нарушений углеводного обмена и стажем заболевания (r=0,354, р=0,001).
Данная картина подтверждает факт избирательного воздействия HbA1C и стаж заболевания. Одновременно отмечена статистически значимая положительная корреляционная связь слабой силы между возрастом пациента и выраженностью
симптомов сенсорного компонента диабетической нейропатии по шкале Neuropathy Symptoms Score (NSS) (r=0,658, р=0,001).
75
Таблица 13. – Структура корреляционных связей у пациентов трех исследуемых
групп (с СД 2 типа, нарушенной гликемией натощак,
нарушенной толерантностью к глюкозе)
Показатель
Критерий
Возраст HbAC1 ПродолжиTSS
NSS
NDS
ВАШ
тельность
НУО, лет
Возраст
Коэффициент 1,000 0,195*
0,394**
0,168 0,269** 0,209* 0,262**
корреляции
р
0,049*
0,001*
0,09
0,006* 0,035* 0,008*
*
**
*
HbAC1
Коэффициент 0,195
1,000
0,354
0,197
0,102 0,675** 0,389**
корреляции
р
0,049*
0,000*
0,046
0,306
0,001* 0,001*
Продолжи- Коэффициент 0,394** 0,354**
1,000
0,157
0,170 0,307** 0,486**
тельность корреляции
НУО, лет
р
0,000* 0,001*
0,114
0,086
0,002* 0,001*
*
**
TSS
Коэффициент 0,168 0,197
0,157
1,000 0,658
0,397** 0,277**
корреляции
р
0,090 0,046*
0,114
0,001* 0,000* 0,005*
NSS
Коэффициент 0,269** 0,102
0,170
0,658** 1,000 0,362** 0,186
корреляции
р
0,006* 0,306
0,086
0,000*
0,001* 0,060
NDS
Коэффициент 0,209* 0,675**
0,307**
0,397** 0,362** 1,000 0,313**
корреляции
р
0,035* 0,001*
0,002*
0,001* 0,001*
0,001*
**
**
**
**
**
ВАШ
Коэффициент 0,262 0,389
0,486
0,277
0,186 0,313
1,000
корреляции
р
0,008* 0,001*
0,001*
0,005* 0,060
0,001*
Примечание: p* – Корреляция значима на уровне 0,05 (двусторонняя). p** – Корреляция
значима на уровне 0,01 (двусторонняя).
Выявлена также положительная корреляционная взаимосвязь средней силы
между продолжительностью нарушения углеводного обмена и возрастом исследуемых пациентов (r=0,394, p=0,001).
При анализе полученных результатов установлена достоверная положительная корреляция данных гликемии с показателями по шкале Neuropathy Dysfunctional Score (NDS), отражающей объективную оценку выраженности симптомов диабетической нейропатии (r=0,675, р=0,001). У всех исследуемых пациентов
обнаружена также значимо положительная корреляционная связь между уровнем
гликемии и выраженностью болевого синдрома, оцененного по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (r=0,389, р=0,001).
76
Исходя из полученной положительной корреляционной зависимости между
показателем HBA1C и данными оценочных шкал диабетической нейропатии, можно утверждать, что имеется достоверная прямо пропорциональная зависимость: то
есть чем выше уровень HbA1C, тем в большей мере выражена степень тяжести
диабетической нейропатии.
Установлена положительная корреляционная связь между продолжительностью основного заболевания и выраженностью болевого синдрома, оцениваемого
у больных с помощью Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) (r=0,489, p=0,001).
Наряду с этим следует отметить, что чем больше длительность заболевания у пациентов трех групп, тем выше у них балл по шкале Neuropathy Dysfunctional Score
(NDS) (r=0,307, p=0,002).
Определена корреляционная связь средней силы, высоко достоверно значимая между интенсивностью симптомов по шкале Total Symptoms Score (TSS)
и выраженностью объективной неврологической симптоматики по результатам
шкалы Neuropathy Dysfunctional Score (NDS) (r=0,397, p=0,001).
Определена также корреляционная зависимость между показателями разных шкал (TSS, NSS, NDS, ВАШ) с целью определения их диагностической значимости и связи.
По результатам данного исследования выяснено, что определяется сильная
положительная корреляционная зависимость между показателями шкал Total
Symptoms Score (TSS), Neuropathy Symptoms Score (NSS) (r=0,658, p=0,001),
Neuropathy Dysfunctional Score (NDS) (r=0,397, p=0,001), корреляционная зависимость средней силы с Визуальной аналоговой шкалой (ВАШ) (r=0,277, p=0,001).
Полученные результаты определяют целесообразность совокупного использования данных шкал с целью ранней диагностики диабетической нейропатии.
Установлено, что чем выше у пациента количество зафиксированных баллов по шкале Neuropathy Dysfunctional Score (NDS), тем больше отмечается клинических жалоб на парестезию, судороги, ноющие боли, ощущение жжения, онемения, регистрируемых по шкале Neuropathy Symptoms Score (NSS). Данная зависимость является достоверной и статистически значимой (r=0,362, p=0,001).
77
Отмечено что изменения, выявленные в результате неврологического осмотра, имеют сильную положительную корреляционную зависимость по отношению к постановке предположительного заключения выраженности нейропатии.
Помимо того, установлено, что степень неврологического дефицита напрямую зависит от наличия болей по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (r=0,313,
p=0,001) у пациентов исследуемых групп. Таким образом, в исследовании проанализировано 9 пар признаков по 3 группам. Показано, что в отличие от показателей группы контроля количество статистически значимых корреляционных связей возросло в основной группе исследования (р<0,05). При этом выявлено большое количество взаимосвязей между показателями с высоким коэффициентом
корреляции (r≥0,75). Также определены многообразные связи между компонентами системы, что свидетельствует о высокой напряженности в функционировании
нервной системы.
3.4. Результаты электронейромиографии нижних конечностей
Для подтверждения полученных данных по результатам количественной
оценки периферической нервной системы в исследуемых группах был проведен
метод электронейромиографического обследования, который позволяет объективно оценить нарушения при СД 2 типа, а также выявить особенности нейромиографической картины при различных клинических формах диабетической
нейропатии. Анализ электрофизиологических показателей проводился как в целом по группам, так и индивидуально (таблица 14).
Полученные данные указывают на наличие у больных СД2 типа с клиническими проявлениями диабетической нейропатии признаков субклинического поражения периферического нейромоторного аппарата в виде снижения скорости
распространения возбуждения по n. Peroneus слева – 46 [45; 52] м/c (р=0,013), в
дистальных и проксимальных отделах нервов ног, амплитуды М-ответа n. Peroneus слева – 2 [1; 5] мB (р=0,029), увеличения резидуальной латентности n. Peroneus слева – 2 [1; 2] мc.
78
Таблица 14. – Данные обследования методом электронейромиографии
больных СД 2 типа с разными клиническими проявлениями
дистальной симметричной нейропатии
Основная группа
СД 2 типа(n=40)
Me
Q25
Q75
12
14
62
72
2
2
3
3
3
2
2
2
3
2
46
56
46
54
46
131
4
42
4
Группа контроля (n=30)
Межгрупповое Сравнение с группой здосравнение
ровых (р)
СД 2 типа НТГ
Me
Q25
Q75
Хир
НГН
(n=40)
квадрат
(n=32) (n=31)
Amplituda D Suralis справа мB
8
32
5
5
12
8,221 0,016
0,001
0,283
0,117
Amplituda S Suralis слева мB
6
37
7
7
9
11,753 0,003
0,117
0,523 0,001*
Скорость проведения n. Suralis справа м/c
55
102
68
55
85
0,420
0,810
0,616
0,611
0,693
Скорость проведения n. Suralis слева м/c
69
111
61
54
87
1,115
0,573
0,250
0,106
0,192
Латентность n. Suralis справа, мc
1
2
2
2
3
0,106
0,948
0,001
0,215
0,147
Латентность n. Suralis слева, мc
1
2
2
2
4
0,922
0,631 0,034
0,127
0,280
Амплитуда Extensor digitorum brevis Peroneus справа предплюсна, мB
2
3
5
2
5
0,522
0,770 0,014
0,005
0,06
Амплитуда Extensor digitorum brevis Peroneus справа головка малоберцовой кости, мB
2
3
4
2
4
1,421
0,491 0,003
0,001
0,001*
Амплитуда справа Extensor digitorum brevis Peroneus подколенная ямка, мB
2
4
4
3
4
1,154
0,561 0,001
0,138 0,001*
Резидуальная латентность Extensor digitorum brevis Peroneus справа мc
1
2
2
2
2
19,376 0,001
0,976
0,132
0,006
Амплитуда слева Extensor digitorum brevis Peroneus предплюсна, мB
2
6
5
3
7
7,185 0,001
0,001
0,001
0,002
Амплитуда слева Extensor digitorum brevis Peroneus головка малоберцовой кости, мB
1
5
6
4
6
7,079 0,029
0,001
0,001
0,00
Амплитуда слева Extensor digitorum brevis Peroneus подколенная ямка, мB
3
5
6
3
6
23,147 0,001
0,001
0,236
0,00
Резидуальная латентность Extensor digitorum brevis Peroneus мc
1
2
2
1
2
1,013
0,603
0,874
0,271
0,629
Скорость справа Extensor digitorum brevis Peroneus головка малоберцовой кости, м/c
46
48
47
45
51
4,843
0,089
0,678
0,290
0,783
Скорость справа Extensor digitorum brevis Peroneus подколенная ямка, м/c
47
59
50
44
52
6,279 0,043
0,196
0,332
0,22
Скорость слева Extensor digitorum brevis Peroneus головка малоберцовой кости, м/c
45
52
49
45
50
8,686 0,001* 0,845
0,178
0,445
Скорость слева Extensor digitorum brevis Peroneus подколенная ямка, м/c
48
90
50
47
63
4,166
0,125
0,098
0,07
0,02
Латентность Fmin справа Peroneus, мc
44
74
49
48
52
9,066 0,011
0,100
0,572 0,001*
Амплитуда F справа Peroneus, мB
96
148
140
67
143
0,872
0,647
0,471 0,001
0,194
Латентность M справа Peroneus, мc
4
4
41
36
41
1,880
0,391 0,001
0,173 0,001*
Fmin M Латентность справа Peroneus, мc
41
70
37
36
47
12,448 0,002
0,110
0,162
0,051
Амплитуда Fsr/M справа Peroneus, %
2
5
3
2
4
4,511
0,105
0,073
0,054
0,05
79
Примечания:
– p<0,05 статистически значимые различия.
Как показано в таблице 14, приведенные результаты средних значений n.
Peroneus справа также отражают снижение скорости распространения возбуждения по n. Peroneus справа – 46 [46; 48] м/c (р=0,290), снижение амплитуды Мответа n. Peroneus – 3 [2; 3] мB (р=0,491.) Показатели амплитуды и скорости распространения возбуждения сенсорных нервов у пациентов основной группы по
сравнению с группой контроля статистически не изменялись.
Кроме того, при оценке взаимосвязи была выявлена статистически значимая
отрицательная связь между показателями по шкале Neuropathy Dysfunctional Score
(NDS) и значениями резидуальной латентности (r=-0,543, p=0,045), амплитуды Мответа n. Peroneus слева (r=-0,566, p=0,35). Установлено, что чем выше суммарный балл при объективной оценке NDS, тем ниже показатель амплитуды Мответа n. Peroneus слева и удлинение резидуальной латентности.
Представленные результаты свидетельствует о наличии субклинической
стадии дистальной диабетической нейропатии и указывают на раннее вовлечение
в патологический процесс периферических нервов нижних конечностей с аксонально-демиелинизирующим характером повреждения нервных волокон, что свидетельствует о поражении осевых цилиндров и миелиновых оболочек.
В группе больных с нарушенной гликемией натощак с преимущественно
сенсорными проявлениями дистальной диабетической нейропатии отмечалось
снижение амплитуды М-ответа – 1 [1; 3] мB (р=0,001) по двигательным волокнам
в дистальных отделах нервов ног справа – 1 [1; 3] мB (р=0,001) и слева. Сенсорных нарушений скорости распространения возбуждения и амплитуды М-ответа не
выявлено. При количественной оценке по шкале Neuropathy Dysfunctional Score
(NDS) выявлен низкий показатель амплитуды М-ответа n. Peroneus слева (r=0,663, p=0,37), что свидетельствует о поражении осевых цилиндров нервов.
Аксональный тип повреждения наблюдался в группе больных с нарушенной
толерантностью к глюкозе, обнаружено статистически значимое уменьшение амплитуды моторных нервов как справа – 3 [1; 3] мB (р=0,001), так и слева – 2 [1; 2]
80
мB (р=0,001). Изменений со стороны чувствительных нервных волокон, скорости
распространения возбуждения и амплитуды не выявлено.
Суммарный балл по шкале Total Symptoms Score (ТSS) показал положительную корреляционную взаимосвязь с данными скорости распространения возбуждения по моторным нервам справа (r=-0,654, p=0,40).
Полученные результаты позволяют объективизировать у больных с клиническими проявлениями нейропатии повреждение не только сенсорных, но и моторных волокон дистальных отделов нервов нижних конечностей.
3.5. Результаты оценки степени тяжести диабетической нейропатии
На основании результатов проведенного стандартизированного клиниконеврологического исследования с использованием лабораторных анализов, электрофизиологических данных наблюдаемая основная группа пациентов валидирована в соответствии со степенью тяжести диабетической нейропатии (таблица 15).
Таблица 15. – Классификация степени тяжести диабетической нейропатии
(по Dyck P. B. et al., 1999)
Показатель
Степень
тяжести ДН
Степень
тяжести
N0
N1
N1a
N1b
N2
Частота
Частота
% в DS
Частота
% в DS
Частота
% в DS
Частота
% в DS
Частота
% в DS
Основная группа (n=103)
СД2 типа (n=40) НГН (n=31) НТГ (n=32)
0
11
1
0%
35,5 %
3,1 %
11
11
14
27,5 %
35,5 %
43,8 %
4
6
10
10,0 %
19,4 %
31,3 %
4
2
5
10,0 %
6,5 %
15,6 %
21
1
2
52,5 %
3,2 %
6,3 %
Итого
12
11,7 %
36
35,0 %
20
19,4 %
11
10,7 %
24
23,3 %
В зависимости от степени тяжести диабетической нейропатии выделено несколько групп пациентов.
N0 – отсутствуют объективные признаки нейропатии у 12 человек, среди
них у 11 пациентов с нарушенной гликемией натощак, у 1 больного с нарушенной
толерантностью к глюкозе.
81
N1 – бессимптомная нейропатия выявлена у 36 человек, среди которых 11
пациентов с СД 2 типа, 11 больных с нарушенной гликемией натощак и 14 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.
N1a – нет симптоматики нейропатии, но выявлены нарушения по данным
количественных чувствительных или автономных тестов, а также зафиксированы
электрофизиологические изменения у 20 пациентов: 4 больных СД 2 типа, 6 пациентов с нарушенной гликемией натощак, 10 больных с нарушенной толерантностью к глюкозе.
N1b – обнаружены нарушения по данным неврологических тестов и изменения в ходе неврологического обследования у 11 пациентов, из них у 4 пациентов с СД 2 типа, 2 пациентов с нарушенной гликемией натощак, 5 больных с нарушенной толерантностью к глюкозе.
N2 – симптоматическая нейропатия зафиксирована у 24 пациентов, при
этом отмечено преобладание пациентов с СД 2 типа (21 человек). Симптоматическая нейропатия верифицирована также у 2 пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у 1 больной с нарушенной гликемией натощак.
Анализируя данные о степени тяжести диабетической нейропатии, можно
сделать заключение, что в 84 % пациентов с нарушенной гликемией натощак и с
нарушенной толерантностью к глюкозе преобладает бессимптомная форма диабетической нейропатии (N0, N1, N1а), а среди больных СД 2 типа в 64,5 % случаях
встречается симптоматическая нейропатия (N2).
3.6. Результаты оптической когерентной томографии: исследование
толщины перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки
Согласно результатам комплексного обследования, были выявлены субъективные и объективные признаки, подтверждающие изменения со стороны периферической нервной системы. Особый интерес представляет состояние зрительного анализатора и изучение взаимосвязи поражений со стороны периферической
нервной системы. В связи с этим был проведен неинвазивный метод диагностики
– оптическая когерентная томография (ОКТ). Данная методика позволяет оценить
82
состояние зрительного анализатора и выявлять изменения мелких нервных волокон.
Оценка толщины слоя нервных волокон диска зрительного нерва сетчатки
глаза была проведена всем пациентам, включенным в исследование, в том числе в
основной группе и группе контроля. С этой целью проводилась общепринятая офтальмологическая диагностика с исследованием глазного дна с помощью спектрального оптического томографа на аппарате RTVue-100 (фирма Optovue Inc.,
Fremont, США).
Исследование глазного дна проводилось на базе Центра микрохирургии глаза «ТомОко» сертифицированным специалистом офтальмологом. Каждому пациенту проводилось измерение внутриглазного давления, выполнялась офтальмоскопия на наличие глаукомы.
Использовали протокол лазерного сканирования высокого поперечного разрешения 5 мкм, длина пучка скана – 810 нм, частота А-скана – 25 000 сканов в секунду. Анализ проводился по данным протокола сканирования «RNFL Analysis»,
снабженный нормативной базой волокон у пациентов старше 18 лет для оценки
толщины слоя нервных волокон диска зрительного нерва сетчатки глаза. Проводился количественный анализ данных карты толщины слоя нервных волокон
(RNFL) в носовых (N, NI, NS) и височных (Т, ТI, TS) сегментах, а также общей
толщины (G) в основной группе и группе контроля.
Отмечается статистически значимое изменение общей толщины (G) перипапилярной области сетчатки глаза у больных СД 2 типа, полученные значения
равны 100 мкм [70; 104] мкм в правом глазу по сравнению с группой контроля –
105 мкм [105; 105] мкм (р=0,001). Имеют место достоверные изменения значений
толщины слоя нервных волокон в височных секторах (TS) – 134 [124; 144] мкм
в сравнении с группой контроля (TS) – 158 [155—159] мкм (р=0,001). Данные
толщины слоя нервных волокон в сегменте (T) – 61 [57; 76] мкм были статистически значимы по сравнению с группой контроля (T) – 82 [80; 89] мкм (р=0,001).
Отмечается изменение толщины слоя нервных волокон в носовых секторах в пра-
83
вом глазу (NS) – 104 [102; 117] мкм, которые значимо отличаются от данных
группы контроля – 135 [125; 155] (р=0,001) (таблица 16).
Таблица 16. – Средние значения толщины слоя нервных волокон
у пациентов группы СД 2 типа и в группе контроля (правый глаз)
Показатели
Контроль (n=30) RNFL, мкм СД 2 типа (n=40) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
Me
Q25
OD_TS
158
155
159
134
124
OD_NS
135
125
155
104
102
OD_N
74
74
80
72
70
OD_NI
116
112
123
108
105
OD_TI
144
144
149
145
113
OD_T
82
80
89
61
57
OD_G
105
105
105
100
70
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия.
Отличия
Q75
р
144
117
86
135
146
76
104
0,001*
0,001*
0,244
0,053
0,127
0,001*
0,001*
Проведенный анализ показателей общей толщины слоя нервных волокон
слева показал следующее. Выявлено достоверное изменение общей толщины (G)
перипапилярной области сетчатки у пациентов группы СД 2 типа и в группе контроля; данный показатель находился в пределах средних значений в левом глазу –
99 мкм [88; 104] мкм, что отличается от значений в группе контроля – 111 мкм
[102; 111] мкм (р=0,001). При сравнении средних значений толщины слоя нервных волокон в височных секторах (TS) – 124 [114; 133] мкм в сопоставлении
с группой контроля (TS) – 165 [136; 166] мкм выявлены статистически значимые
различия (р=0,0000). Показатели толщины слоя нервных волокон в височном сегменте (T) 69 [54;71] мкм по сравнению с группой контроля (T) – 81 [79; 81] мкм
также имели статистически значимые различия (р=0,000). Значения толщины слоя
нервных волокон височного сектора (TI) – 118 [103; 128] мкм по сравнению
с группой контроля значимо отличаются (TI) – 152 [133; 152] мкм (р=0,001).
При анализе средних показателей в носовых секторах левого глаза толщины
слоя нервных волокон носового сектора (NS) – 123 [106; 123] мкм обнаружено,
что данные достоверно отличаются от таковых в группе контроля – 144 [138; 144]
(р=0,001).
84
Статистически значимые различия не выявлены при анализе значений толщины слоя нервных волокон носового сектора (NI) –135 [123; 144] мкм в сравнении с группой контроля (NI) – 118 [103; 128] мкм (р=0,094) (таблица 17).
Таблица17. – Средние значения толщины слоя нервных волокон
у пациентов группы СД 2 типа и в группе контроля (левый глаз)
Показатели
Контроль (n=30) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
СД 2 типа (n=40) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
OS_TS
165
136
166
124
114
133
OS_NS
144
138
144
123
106
123
OS_N
75
71
75
73
69
75
OS_NI
135
123
144
118
103
128
OS_TI
152
133
152
130
125
132
OS_T
81
79
81
69
54
71
OS_G
111
102
111
99
88
104
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия баллов.
Отличия
р
0,001*
0,001*
0,094
0,004*
0,001*
0,001*
0,001*
Исходя из анализа группы СД 2 типа, выявлены статистически значимые
изменения показателей в височных секторах обоих глаз (TS, TI, T), общей толщины слоя (G), в носовых секторах RNFL (NI) по сравнению с группой контроля.
Выявлена отрицательная корреляция в зависимости от возраста в группе
пациентов с СД 2 типа и показателей средних значений толщины слоя нервных
волокон височного сектора (TS) правого глаза (r=-0,531, p=0,001) и левого глаза
(r=-0,367, p=0,001). Наряду с этим установлена корреляционная взаимосвязь с показателями общей толщины слоя (G) правого глаза (r=-0,450, p=0,004) и левого
глаза (r=-0,521, p=0,001), что подтверждается статистически значимыми изменениями. Таким образом, наблюдается зависимость возраста и изменение толщины
слоя нервных волокон в височном сегменте обоих глаз и общей толщины слоя
нервных волокон, то есть чем старше пациент, тем более выражены изменения.
Обращает на себя внимание корреляция значений HbA1C и изменений, наблюдаемых в височных секторах обоих глаз (TS), и общей толщины слоя нервных
волокон (G) зрительного нерва. Таким образом, чем хуже компенсация углеводного обмена, выраженная в данных HbA1C, тем более значимы нарушения в системе проводящих путей зрительного нерва (p=0,001)
85
Выявлена статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость слабой силы средних значений шкалы Total Symptoms Score (TSS) и средних показателей в височном секторе (TI) правого глаза (r=-0,344, p=0,03), левого
глаза (r=-0,630, p=0,001). Также выявлена отрицательная корреляционная взаимосвязь средней силы с данными карты толщины слоя нервных волокон височного
сектора (TS) левого глаза (r=-0,365, p=0,002).
Установлена статистически значимая отрицательная корреляционная связь
средней силы между данными шкалы Neuropathy Symptoms Score (NSS) и показателями карты толщины слоя нервных волокон в височном секторе (TS) правого
глаза (r=-0,434, p=0,005) и левого глаза (r=-0,457, p=0,003).
Данная связь говорит о том, что чем выше суммарный балл по шкалам NSS,
TSS, тем ниже средние значения толщины слоя нервных волокон (TS, TI), а это
позволяет говорить о том, что наличие сенсорных жалоб, их частота и интенсивность могут свидетельствовать об истончении толщины слоя нервных волокон
в височных секторах в области левого глаза (TS, TI) и об общем снижении толщины слоя нервных волокон (G) левого глаза.
Определена статистически значимая отрицательная корреляционная связь
слабой силы между данными по шкале Neuropathy Symptoms Score (NSS) и показателями общей толщины слоя нервных волокон (G) левого глаза (r=-0,431,
p=0,07). Также отмечается статистически значимая отрицательная корреляционная связь средней силы между продолжительностью заболевания и показателями
толщины слоя нервных волокон в височном секторе (Т) левого глаза (r=-0,498,
p=0,014).
Проведенная оценка показателей проводящих путей зрительного нерва
в группе пациентов с нарушенной гликемией натощак показала следующее.
Анализ полученных данных позволяет констатировать, что чем выше продолжительность заболевания, тем ниже показатель слоя нервных волокон в височном секторе (Т) правого глаза (r=-0,395, p=0,012) и левого глаза (r=-0,399,
p=0,011), что говорит о патологическом влиянии нарушений углеводного обмена
на состояние нервных волокон перипапиллярного слоя сетчатки глаза.
86
Определена отрицательная корреляционная связь средней силы между показателями по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) и показателями толщины
слоя нервных волокон височного сектора (ТS) правого глаза (r=-0,529, p=0,001).
Данный аспект указывает на то, что чем большую выраженность имеет болевой синдром, тем более изменен нейроэпителий зрительного нерва, преимущественно в области правого глаза.
Выявленные значения общей толщины слоя нервных волокон (G) перипапилярной области сетчатки глаза у больных с нарушенной гликемией натощак находятся в пределах средних значений – 88 мкм [87; 105] мкм в правом глазу,
а у обследованных группы контроля – 105 мкм [105; 105] мкм (p=0,02).
Показатели толщины слоя нервных волокон в височных секторах (TS) – 134
[119; 158] мкм отличаются от показателей группы контроля (TS) – 158 [155; 159]
мкм (р=0,014). Значения толщины слоя нервных волокон (T) 61 [57; 80] мкм имеют различия по сравнению с группой контроля (T) – 82 [80; 89] мкм (р=0,001).
Данные (TI) – 123 [117; 144] мкм при сопоставлении с группой контроля значимо
отличаются (TI) – 144 [144; 149] мкм (р=0,009).
Средние значения в носовых секторах в правом глазу (NS) – 114 [105; 154]
мкм) статистически значимо не отличаются от значений группы контроля – 135
[125; 154] (р=0,057). Результаты (NI) – 124 [122; 134] мкм в сравнении с группой
контроля (NI) – 116 [112; 123] мкм (р=0,0011) показали статистически значимые
различия (таблица 18).
Таблица 18. – Средние значения толщины слоя нервных волокон у пациентов
с нарушенной гликемией натощак и в группе контроля (правый глаз)
Контроль (n=30) RNFL, мкм
НГН (n=31) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
Me
Q25
Q75
OD_TS
158
155
159
134
119
158
OD_NS
135
125
155
114
105
154
OD_N
74
74
80
80
75
81
OD_NI
116
112
123
124
122
134
OD_TI
144
144
149
123
117
144
OD_T
82
80
89
61
57
80
OD_G
105
105
105
88
87
105
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия баллов.
Показатели
Отличия
р
0,014*
0,057
0,068
0,001*
0,009*
0,001*
0,020*
87
Значения толщины слоя нервных волокон общей перипапилярной области
сетчатки глаза у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе находится
в пределах значений в левом глазу – 102 мкм [98; 104] мкм, что значимо отличается от значений группы контроля – 111 мкм [102; 111] мкм. Различия средних значений в височных сегментах (TS) – 136 [118; 165] мкм по сравнению с группой
контроля (TS) – 165 [136; 166] мкм показали статистически значимые изменения
(р=0,028). Определены значения (T) – 75 [62; 81] мкм по сравнению с группой
контроля (T) – 81 [79; 81] мкм (р=0,013). Показатели толщины слоя нервных волокон (TI) – 142 [133; 152] мкм не имели статистических различий с показателями
толщины слоя нервных волокон (TI) в группе контроля – 152 [123; 152] мкм
(р=0,586).
Изучены результаты сканирования в носовых секторах левого глаза (NS) –
128 [121; 144] мкм в сравнении с группой контроля – 142 [138; 144] мкм (р=0,086).
Данные толщины слоя нервных волокон носовых сегментов (N) – 73 [70; 75] мкм
не имели статистически значимых отличий в сравнении с группой контроля (N) –
74 [71;75] мкм (р=0,694). Статистически значимых различий не выявлено по результатам (NI) – 133 [120; 135] мкм в сравнении с группой контроля (NI) – 135
[123; 144] мкм (р=0,731) (таблица 19).
Таблица 19. – Средние значения толщины слоя нервных волокон у пациентов
с нарушенной гликемией натощак и в группе контроля (левый глаз)
Контроль (n=30) RNFL, мкм
НГН (n=31) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
Me
Q25
Q75
OS_TS
165
136
166
132
118
166
OS_NS
144
138
144
121
117
144
OS_N
75
71
75
72
69
75
OS_NI
135
123
144
133
118
144
OS_TI
152
133
152
147
137
152
OS_T
81
79
81
69
59
81
OS_G
111
102
111
98
98
112
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия баллов.
Показатели
Отличия
р
0,251
0,013*
0,420
0,374
0,433
0,007*
0,167
Исходя из анализа группы пациентов с нарушенной гликемией натощак,
выявлено достоверное снижение толщины слоя нервных волокон в височных секторах обоих глаз в сегментах (TI, TS, T) и уменьшение общей толщины слоя
88
нервных волокон (G) по сравнению с группой контроля (р=0,05). Изменение в носовом сегменте слева выявлено (NI) справа по сравнению с группой контроля.
По данным анализа корреляционной взаимосвязи выявлена отрицательная
статистически значимая связь слабой силы между продолжительностью заболевания и средними значениями височного сектора – показателями височного сектора
правого глаза (r=-0,598, p=0,011), левого глаза (r=-0,575, p=0,016).
Определена отрицательная корреляция слабой силы между стажем заболевания с данными общей толщины слоя нервных волокон обоих глаз (r=-0,492,
p=0,045), что соответствует статистически значимым изменениям. То есть чем
длительнее стаж заболевания, тем ниже значение височного сектора обоих глаз
и общей толщины слоя нервных волокон с двух сторон. Выявленная зависимость
дает основание полагать, что даже при начальных проявлениях нарушений углеводного обмена (задолго до дебюта заболевания) отмечаются изменения диска
зрительного нерва в височном сегменте обоих глаз, также как и общей толщины
слоя нервных волокон.
При анализе показателей по шкале Neuropathy Dysfunctional Score (NDS)
выявлена отрицательная корреляционная связь слабой силы с данными значений
височного сектора (TI, TS) обоих глаз (r=-0,569, p=0,017).
Анализируемые данные говорят о сопряженности степени нейропатии по
данным шкалы NDS и изменениях в функциональном состоянии нервных волокон
в височных сегментах обоих глаз.
Отмечается высокая сопряженность между данными, отражающими степень
тяжести нейропатии по классификации P. B. Dyck et al. (1999), и изменениями перипапиллярных волокон височных сегментов (TS) левого глаза (r=-0,484,
p=0,047).
Проведен анализ результатов сканирования перипапиллярной области сетчатки обоих глаз пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. В результате были выявлены изменения (TS) в пределах средних значений – 133 мкм [124;
139] мкм в правом глазу в сравнении с группой контроля – 158 мкм [155; 159] мкм
(p=0,02), имеющие статистически значимые различия.
89
Изучены значения толщины слоя нервных волокон справа (T) – 74 [55; 85]
мкм по сравнению с группой контроля (T) – 82 [80; 89] мкм (р=0,005).
Полученные результаты сканирования в носовых секторах справа (NS) –
112 [106; 116] мкм показали значимые различия в сравнении с группой контроля –
158 [155; 159] мкм (р=0,000) (таблица 20).
Таблица 20. – Средние значения толщины слоя нервных волокон у пациентов
с нарушенной толерантностью к глюкозе и в группе контроля (правый глаз)
Контроль (n=30) RNFL, мкм
НТГ (n=32) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
Me
Q25
Q75
OD_TS
158
155
159
133
124
139
OD_NS
135
125
155
112
106
116
OD_N
74
74
80
87
74
93
OD_NI
116
112
123
132
112
150
OD_TI
144
144
149
138
112
152
OD_T
82
80
89
74
55
85
OD_G
105
105
105
103
55
111
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия баллов.
Показатели
Отличия
р
0,001*
0,001*
0,159
0,142
0,194
0,005*
0,056
Средние значения в височных секторах (TS) – 124 [114; 166] мкм в сравнении
с группой контроля (TS) – 165 [136; 166] мкм показали статистически значимые
различия (р=0,015). Изучены данные толщины слоя нервных волокон в височном
сегменте (T) – 68 [54; 86] мкм по сравнению с группой контроля (T) – 81 [79; 81]
мкм (р=0,008). Изучены изменения общей толщины перипапилярной области сетчатки у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе в левом глазу – 103 мкм
[85; 106] мкм по сравнении с группой контроля – 111 [102; 111] мкм (р=0,0059), не
выявлено статистически значимых различий. Представляют интерес результаты
сканирования в носовых секторах правого глаза и левого глаза (NS) – 122 [103; 141]
мкм в сравнении с группой контроля – 144 [138; 144] (р=0,001), так как полученные
данные оказались статистически значимы (таблица 21).
В группе пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе выявлены статистически значимые изменения показателей в височных секторах в правом глазу
(TS, T), общей толщины слоя нервных волокон (G) справа. Данные в височных
секторах левого глаза также показали значимые различия (TS, TI, T). Изменения
в носовых секторах (NS) выявлены симметрично.
90
Таблица 21. – Среднее значение толщины слоя нервных волокон у пациентов
с нарушенной толерантностью к глюкозе и в группе контроля (левый глаз)
Контроль (n=30) RNFL, мкм
НТГ (n=32) RNFL, мкм
Me
Q25
Q75
Me
Q25
Q75
OS_TS
165
136
166
124
114
166
OS_NS
144
138
144
122
103
141
OS_N
75
71
75
69
68
77
OS_NI
135
123
144
118
112
128
OS_TI
152
133
152
129
123
149
OS_T
81
79
81
68
54
86
OS_G
111
102
111
103
85
116
Примечания: * – p<0,05 – статистически значимые различия баллов.
Показатели
Отличия
р
0,015*
0,001*
0,124
0,008*
0,018*
0,008*
0,059
При анализе корреляционных взаимосвязей в группе пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе статистически значимых изменений не выявлено.
Полученные данные позволяют сделать предположение, что степень тяжести диабетической нейропатии, отражающая выраженность неврологических проявлений, сопровождается изменениями показателей височного сектора (TS) левого глаза, что определяет целесообразность оценки данного значения для анализа
состояния толщины слоя нервных волокон.
Проведенные исследования выявили изменения нейроэпителия сетчатки
глаза, нарушение проводимости зрительного пути при проведении межгруппового
сравнения респондентов с СД 2 типа и нарушенной гликемией натощак для оценки статистически значимых изменений. Обнаружено, что у лиц с СД 2 типа, так
же как и у пациентов с нарушенной гликемией натощак, отмечается достоверное
снижение толщины слоя нервных волокон в височном сегменте (р=0,02). При изменении уровня HbAC1 более 7 % у пациентов с СД 2 типа присоединяется потеря волокон сетчатки глаза в носовом сегменте с двух сторон (р=0,001). Следовательно, наиболее значимые нарушения со стороны зрительного анализатора имеются у больных с нарушенной гликемией натощак и СД 2 типа.
Из вышесказанного следует, что нарушения функций проводящих путей
зрительного анализатора могут сопровождать ранние нарушения углеводного обмена – от дебюта до манифестации СД 2 типа, оказывать влияние на клиническую
картину и исход заболевания, являться причиной слабовидения и слепоты.
91
Таким образом, знание особенностей патогенеза, клиники, функциональной
диагностики, нарушений проводящих путей зрительного анализатора может способствовать эффективному лечению и предупреждению осложнений многочисленной категории больных с нарушениями углеводного обмена.
92
Глава 4
ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ)
СД общепризнанно считается одной из важнейших проблем современной
клинической медицины, актуальность изучения обусловлена широкой распространенностью данной патологии, еѐ разнообразием и тяжестью осложнений.
Известно, что одним из наиболее распространенных осложнений СД 2 типа
является диабетическая полинейропатия. По данным многочисленных исследований, в зависимости от используемых методов диагностики встречаемость СД
варьирует от 5 до 100 % [86, 93, 94, 104, 105, 117, 136, 144].
Следует отметить высокую частоту встречаемости прогрессивного снижения остроты зрения, тяжесть зрительных нарушений у лиц с нарушениями углеводного обмена. Это свидетельствует о необходимости применения комплексного
подхода к диагностике диабетических осложнений в виде диабетической полинейропатии, так и нарушений со стороны зрительного анализатора. Особая опасность состоит в том, что диабетическое поражение проводящих путей зрительного анализатора и морфофункциональные изменения периферической нервной системы могут остаться незамеченными или носить бессимптомный характер. Наряду с этим в литературе приведено крайне мало сведений о состоянии периферической нервной системы и зрительного анализатора у лиц с СД 2 типа, преддиабетом, нарушенной гликемией натощак [94, 153].
Своевременное выявление на ранних стадиях патологических изменений
дает возможность остановить прогрессирование и снизить тяжесть заболевания.
Показатели толщины слоя нервных волокон сетчатки глаза способны обнаружить
нарушения на уровне нейроэпителия еще до появления офтальмоскопически регистрируемой патологии [70, 71].
Согласно представленным данным, для решения вопроса о роли нарушений
функций проводящих путей зрительного анализатора в возникновении зрительной дисфункции и диагностики диабетической полинейропатии нижних конечностей были изучены состояние, характер и выраженность этих нарушений у боль-
93
ных с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и
СД 2 типа с помощью комплекса клинических, лабораторных, электрофизиологических методов и методом оптической когерентной томографии сетчатки глаза.
Объектом изучения являлись 103 пациента с нарушениями углеводного обмена. Возраст пациентов в группах варьировал в пределах от 32 до 74 лет. В обследованной выборке выявлено преобладание женщин (81 – 60,9 %) над мужчинами (52 – 39,1 %). Для выполнения задач исследования были сформированы 3
группы пациентов.
Исследуемая группа больных с нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе представляет наибольший интерес при изучении,
так как в основе формирования данного заболевания лежит феномен инсулинорезистентности. В нашем исследовании пациенты данной группы имели значения
HbA1C 6 % интерквартильный размах [6; 6], с транзиторными нарушениями глюкозы. Показатели глюкозы плазмы натощак у данных пациентов соответствовали
6,2–6,5 ммоль/л, среднесуточная глюкоза плазмы крови составляла 7,0 ммоль/л.
В дальнейшем инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются одним из
основных факторов, ведущих к развитию СД 2 типа, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью к данной патологии [9, 10]. Известно, что одними
из важнейших последствий инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия
и гипергликемия. В условиях инсулинорезистентности происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности
бета-клеток реагировать на повышение глюкозы в крови компенсаторной гиперинсулинемией сохраняется состояние нормогликемии. Однако постоянная стимуляция бета-клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями,
влияющими на их функциональные возможности, с воздействием повышенной
концентрации свободных жирных кислот на бета-клетки (феномен липотоксичности) способствует развитию секреторной дисфункции бета-клеток, прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развивается СД 2
типа.
94
Полученные данные являются обоснованием для выделения группы пациентов с нарушенной гликемией натощак в связи с имеющимся у них высоким
риском заболевания СД 2 типа, так как формирование полного кластера метаболического синдрома в среднем составляет около 10 лет. При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов, повышается уровень
воспалительных маркеров, усиливается тромбообразование, запускается каскад
механизмов окислительного стресса, в частности нарушается синтез оксида азота
в сосудистой стенке, усиливается перекисное окисление липидов, что способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, повреждению
нервов. Выявленные изменения подтверждаются результатами многочисленных
исследований [18, 22, 27, 76].
При развитии СД 2 типа возникающая гипергликемия способствует дальнейшему прогрессированию нарушения секреции инсулина бета-клетками (феномен глюкозотоксичности), усугублению периферической инсулинорезистентности.
По результатам проведенного нами исследования при применении валидированных шкал выявлено, что неврологические проявления, характерные для
клинической картины диабетической нейропатии, также верифицированы у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. У пациентов с СД 2 типа превалируют жалобы сенсорного характера, умеренной и сильной интенсивности в сочетании с выраженным болевым синдромом, что соответствует уровню выраженной
нейропатии и также согласуется с литературными данными.
Установлено, что у больных с нарушенной гликемией натощак не выявлено
изменений, характерных для диабетической нейропатии, несмотря на то что больные высказывали жалобы на редкие покалывания и эпизоды онемения. Вероятнее
всего, это обусловлено бессимптомным, латентным течением нейропатии.
При анализе 3 групп пациентов с различными типами нарушениями углеводного обмена была выявлена статистически значимая положительная корреляционная взаимосвязь средней силы (r=0,574, p=0,001) между такими признаками,
как HbAC1 и продолжительность заболевания.
95
Обнаружено, что чем больше продолжительность нарушения углеводного
обмена, тем выше значения HbA1C и степень неврологического дефицита. Установленные нарушения могут приводить к необратимым изменениям вследствие
патогенетических механизмов, связанных с нарастающей инсулинорезистентностью и гипергликемией.
У всех исследуемых пациентов выявлена положительная корреляционная
зависимость уровня гликемии с выраженностью болевого синдрома, оцененного
с помощью Визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) (r=0,319, р=0,001). Присоединение болевого синдрома свидетельствует о поражении толстых миелинизированных волокон, нарушении их проводимости и значительной утрате функции,
что может привести в будущем к грубым нарушениям, в том числе к формированию синдрома диабетической стопы.
Функционирование нервной системы осуществляется так, что каждый ее
компонент динамически связан со многими элементами, и каждый элемент ведет
себя строго в соответствии со своим окружением. В то же время имеет место глобальная кооперация, которая приводит к спонтанному переходу всей системы под
воздействием метаболических нарушений в новое состояние, при котором многие
структурные элементы системы находятся в новом, ином соотношении друг
с другом. В связи с этим целесообразным является изучение корреляционных связей между количественными проявлениями в исследуемых группах в целом.
Исходя из полученной положительной корреляционной зависимости значений HbA1C и степени тяжести диабетической нейропатии, можно утверждать, что
чем выше уровень HbA1C, тем более выражена степень тяжести нейропатии
(r=0,311, р=0,001). Между тем коэффициент корреляции значений по шкале Total
Symptoms Score (TSS) с показателями возраста и уровня гликемии не показал статически значимых результатов.
Установлено, что чем больше число набранных баллов по шкале Neuropathy
Dysfunctional Score (NDS), тем больше пациент предъявляет клинических жалоб
на парестезию, судороги, ноющие боли, ощущение жжения, онемения по шкале
Neuropathy Symptoms Score (NSS).
96
Данная зависимость является статистически значимой (r=0,388, p=0,001).
Отмечено, что изменения, выявленные в результате неврологического осмотра,
имеют сильную положительную корреляционную зависимость по отношению
к постановке предположительного заключения о выраженности нейропатии. Кроме того, отмечается, что степень неврологического дефицита напрямую зависит
от наличия болей у пациентов по Визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (r=0,538,
p=0,001).
Согласно электрофизиологическим данным, в группе больных СД 2 типа по
сравнению с пациентами с нарушенной гликемией натощак отмечалось статистически значимое снижение скорости распространения возбуждения по двигательным и чувствительным волокнам нервов ног в дистальных и проксимальных отделах, что указывало на дальнейшее ухудшение функции проводимости. По сравнению с больными с нарушенной толерантностью к глюкозе снизились показатели амплитуды М-ответов мышц моторных нервов с двух сторон, несмотря на
нормальные значения скорости распространения возбуждения двигательных и
чувствительных нервов. Это указывает на более значительное повреждение осевых цилиндров нервов нижних конечностей. В целом у больных CД 2 типа отмечалось более выраженное по сравнению с больными с нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе сочетанное поражение осевых
цилиндров и миелиновых оболочек нервов нижних конечностей, причем преимущественно в дистальных сегментах. Установлено, что у больных СД 2 типа преобладает аксонально-демиелинизирующий тип поражения. Выявлена аксональная
дегенерация толстых миелинизированных волокон как у пациентов с нарушенной
толерантностью к глюкозе, так и у пациентов с нарушенной гликемией натощак.
Таким образом, аксональная дегенерация нервных волокон у лиц с нарушенной гликемией натощак связана с инсулинорезистентностью и ее влиянием на
субклинической стадии. Вероятнее всего, процесс имеет первичную природу метаболических нарушений, поскольку явление гипергликемии (пациенты СД 2 типа) корреллирует с клинической картиной демиелинизирующего процесса.
97
Возросшие технологические возможности сканирования сетчатки на основе
использования метода оптической когерентной томографии сетчатки глаза позволили более точно оценить корреляцию истончения толщины слоя нервных волокон с уменьшением как толщины, так и объема сетчатки глаза в макулярной области у больных с нарушениями углеводного обмена [35, 37].
Целесообразность изучения изменений нервных волокон можно объяснить
топографическим строением и особенностями иннервации глаза. Чувствительные
нервы глаза являются в основном разветвлениями первой ветви тройничного нерва. Основным нервным сплетением для глаза является цилиарный узел (2 мм), который находится рядом и снаружи от зрительных нервов. Цилиарный узел образуется за счет чувствительной ветви от носоресничного нерва, парасимпатической
– от глазодвигательного нерва, симпатической – от сплетения внутренней сонной
артерии. При диабетической нейропатии происходит изменение нервных миелиновых (A-) волокон, немиелинизированных С-волокон, тройничного нерва, образующих основное сплетение роговицы глаза, при этом связь с нейроархитектоникой зрительного нерва очевидна. Поэтому нами было принято решение изучить
слой нервных волокон сетчатки глаза. Нервные волокна передней части сетчатки,
наиболее удаленной от диска зрительного нерва, проходят в глубине слоя, ближе
к наружной стенке глаза, и в дальнейшем занимают более периферическую позицию в зрительном нерве. Эти нервные волокна также безмиелиновые С-волокна,
и только после выхода из глазного яблока покрываются миелиновой оболочкой,
образуя миелиновые (A-) волокна.
Аксоны ганглионарных клеток из центральной сетчатки глаза проходят
в этом слое поверхностно и занимают центральную позицию в зрительном нерве.
Также в этом слое содержатся центробежные нервные волокна (от головного мозга к сетчатке). Повреждение этого слоя приводит к необратимой слепоте [19, 23,
57, 184].
На начальной стадии заболевания в результате патологического процесса,
включающего гипоксию, окислительный стресс и процесс свободнорадикального
окисления липидов, происходит повреждение осевых цилиндров и миелиновой
98
оболочки нервных волокон, проводников как периферической нервной системы,
так и ЦНС и нередко зрительного нерва. Изменение миелиновых (A-) волокон,
немиелинизированных С-волокон тройничного нерва роговицы глаза доказано
при применении метода конфокальной микроскопии; по данным многочисленных
исследований, опубликованных в зарубежной литературе [90, 96, 97, 99, 101, 126],
является маркером развития диабетической нейропатии. Для изучения поражения
безмиелиновых С-волокон и миелиновых (A-) волокон, составляющих толщину
слоя нервных волокон зрительного нерва сетчатки глаза, особую диагностическую значимость имеет метод оптической когерентной томографии, в соответствии с результатами которого нам представляется возможным оценить патологические изменения на уровне сетчатки глаза при нарушениях углеводного обмена.
Таким образом, особую диагностическую значимость имеет выявленная обратная корреляционная связь в группе больных СД 2 типа между значениями
толщины слоя нервных волокон височного сектора (TS, TI, T) левого глаза и показателями по шкалам Total Symptoms Score (ТSS), Neuropathy Symptoms Score
(NSS), Визуальной аналоговой шкале, а также со стажем заболевания СД 2 типа
и коррелирует с данными изменения толщины слоя нервных волокон (T) справа.
Учитывая тесную взаимосвязь эндокринных и неврологических нарушений,
выявленных в результате количественной оценки по шкалам, нами был проведен
корреляционный анализ структуры неврологических проявлений между признаками. В группе больных СД 2 типа обнаружена высокая сопряженность между
показателями по шкалам, отражающим состояние периферической нервной системы, и изменениями в нервных волокнах сетчатки глаз (r=0,601, р=0,001). Обращает на себя внимание изменение значений слоя перипапиллярных значений сетчатки глаза в височном сегменте и его взаимосвязь с продолжительностью заболевания.
При проведении межгруппового сравнения показателей у пациентов с СД 2
типа и нарушенной гликемией натощак для оценки статистически значимых изменений отмечается достоверное снижение толщины слоя нервных волокон в височном сегменте (р=0,02). При изменении уровня HbAC1 более 7 %, зарегистри-
99
рованном в группе больных СД 2 типа, присоединяется потеря нервных волокон
перипапиллярного слоя сетчатки глаза в носовом сегменте с двух сторон
(р=0,004). То есть наиболее значимые нарушения со стороны зрительного анализатора имеются у больных с нарушенной гликемией натощак и СД 2 типа.
Данный контингент больных представляет собой группу риска развития СД
2 типа и подтверждает тот факт, что наличие инсулинорезистентности на фоне
метаболического синдрома предполагает наличие ранних неврологических изменений. У больных с нарушенной толерантностью к глюкозе выявлена гипергликемия, которая при переходе в СД 2 типа влечет более тяжелые неврологические
проявления и поражение как ЦНС, так и периферической нервной системы.
Полученные результаты убедительно демонстрируют существенную значимость протокола исследования в характеристике состояния толщины слоя нервных волокон перипапиллярного слоя сетчатки глаза. Очевидна целесообразность
проведения данного метода на начальных стадиях нарушений углеводного обмена. Одновременно доказана необходимость проведения оптической когерентной
томографии для диагностики поражения периферической нервной системы. В
первую очередь это касается больных с нарушенной гликемией натощак, которая
может быть отнесена к группе высокого риска для развития СД 2 типа.
Метод оптической когерентной томографии дает дополнительную возможность количественно и качественно оценить состояние зрительного анализатора
у больных с различными вариантами нарушений углеводного обмена, а в комплексе с неврологическими и нейровизуализационным обследованием предоставляют широкие возможности для ранней постановки диагноза, а также позволяют
проводить мониторинг у больных с уже установленным диагнозом СД 2 типа.
Проведенные исследования свидетельствуют о высокой степени значимости
раннего комплексного обследования пациентов с включением наряду с общеклиническими методами также тщательного неврологического осмотра, нейрофизиологического метода и проведения оптической когерентной томографии. Все это
позволит выявить ранние изменения в функционировании наиболее уязвимых
к метаболическим нарушениям структур нервной ткани.
100
ВЫВОДЫ
1. У 84 % пациентов с нарушенной гликемией натощак и с нарушенной толерантностью к глюкозе установлена бессимптомная диабетическая нейропатия
(N0, N1, N1а), а у 64,5 % больных, страдающих СД 2 типа, преобладает степень
тяжести N2 по классификации P. B. Dyck (1999) .
2. У лиц с нарушенной гликемией натощак отмечается статистически значимое уменьшение общей толщины нейроэпителия обоих глаз и толщины слоя
нервных волокон зрительного нерва в височных секторах, установленных с помощью метода оптической когерентной томографии сетчатки глаза.
3. У больных СД 2 типа отмечаются статистически значимые нарушения
в системе проводящих путей зрительного анализатора в виде уменьшения толщины слоя нервных волокон зрительного нерва в височных и носовых секторах.
4. Методом электронейромиографии показаны электрофизиологические изменения у исследуемых пациентов с нарушениями углеводного обмена. Выявлен
аксональный тип повреждения нервов нижних конечностей у лиц с нарушенной
гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе.
5. Статистически значимые изменения в системе проводящих путей зрительного анализатора у лиц с нарушенной гликемией натощак и нарушенной толерантностью к глюкозе установленных с помощью метода оптической когерентной томографии сетчатки глаза, позволяют применять данный метод в ранней диагностике поражения периферической нервной системы и зрительного анализатора у данной категории пациентов.
101
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Пациенты с субъективными проявлениями нейропатии (слабость, чувствительные нарушения периферического характера), классической клинической
картиной нейропатии и отсутствием других причин поражения периферической
нервной системы должны быть обследованы на предмет диагностики нарушений
углеводного обмена – как с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе, так и с СД 2 типа (гликемия плазмы натощак, пероральный
глюкозотолерантный тест, уровень гликированного гемоглобина – HbAlc).
2. При неврологическом обследовании пациентам с нарушенной гликемией
натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и с СД 2 типа следует проводить
нейрофизиологическое обследование (электронейромиографию), которое является универсальным, доступным методом, а также имеет высокую диагностическую
ценность для выяснения объема поражения периферических нервных волокон.
3. Всем пациентам с нарушениями углеводного обмена наряду с общеклиническими методами необходимо проводить тщательный неврологический осмотр, нейрофизиологический мониторинг и оптическую когерентную томографию.
4. Исследование толщины слоя нервных волокон перипапиллярного слоя
сетчатки глаза при нарушениях углеводного обмена позволит на субклинической
стадии диабетической нейропатии выявить поражения периферической нервной
системы, оценить состояние зрительного нерва для выработки своевременной
тактики лечения и профилактики заболевания и уменьшить риск развития тяжелых осложнений.
102
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АГ
ВАШ
ВКМ
ВОЗ
ДН
ДОН
ДПН
ЗВП
ИМТ
ЛПВП
ЛПНП
МРТ
мВ
мс
НГН
НРП
НТГ
НУО
ОКТ
ПД
ПГТТ
РЛ
СД
СД 2 типа
СРВ
ССГП
СНВС
ТСНВ
ЦНС
ЭРГ
ЭНМГ
ADA
EASD
IDF
IFCC
HbAC1
MNSINIS-LL
NDS
NSS
NGSP
TSS
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
артериальная гипертензия
Визуальная аналоговая шкала
визоконтрастометрия
Всемирная Организация Здравоохранения
диабетическая нейропатия
диабетическая оптическая нейропатия
диабетическая полинейропатия
зрительные вызванные потенциалы
индекс массы тела
липопротеиды высокой плотности
липопротеиды низкой плотности
магнитно резонансная томография
милливольты
миллисекунды
нарушенная гликемия натощак
нейроретинальный поясок
нарушенная толерантность к глюкозе
нарушения углеводного обмена
оптическая когерентная томография
потенциал действия
пероральный глюкозотолерантный тест
резидуальная латентность
сахарный диабет
сахарный диабет 2 типа
скорость распространения возбуждения
среднесуточный уровень глюкозы плазмы
слой нервных волокон сетчатки
толщина слоя нервных волокон
центральная нервная система
электроретинография
электронейромиография
American Diabetes Association
European Association for the Study of Diabetes
International Diabetes Federation
International Federation of Clinical Chemists
гликированный гемоглобин
Мичиганский инструментальный скрининг невропатии
счет невропатических нарушений в нижних конечностях
Neuropathy Disfunctional Score
Neuropathy Symptoms Score
National Glicohemoglobin Standardization Program
Total Symptoms Score
103
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Аветисов, С. Э. Возможности конфокальной микроскопии (Предварительное
сообщение) / С. Э. Аветисов, Г. Б. Егорова // Клиническая офтальмология.
Библиотека РМЖ. – 2006. – Т. 7, N 2. – С. 45–49.
2.
Активность ферментов антиоксидантной защиты и показатели перекисного
окисления липидов у больных сахарным диабетом 2-го типа в зависимости от
выраженности периферической сенсомоторной нейропатии / М. Е. Стаценко,
Л. В. Полетаева, С. В. Туркина и др. // Российские медицинские вести. –
2011. – Т. 16, № 3. – С. 51–56.
3.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным
диабетом : рекомендации / под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. – изд-е
6-е. – Москва, 2013. – 120 с.
4.
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным
диабетом / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. А. Александров и др. // Сахарный диабет. – 2011. – № 3, приложение 1. – С. 4–72.
5.
Александрова, Т. Е. Оптическая когерентная томография в оценке ганглиозных нейронов при вторичных хореоретинальных дистрофиях / Т. Е. Александрова, Н. С. Ходжаев // Русский медицинский журнал. Клиническая офтальмология. – 2011. – Т. 12, № 4. – С. 148–149.
6.
Алиев, Х. Д. Измерения макулярной толщины в здоровых глазах с помощью
спектральной оптической томографии / Х. Д. Алиев // Офтальмология. Восточная Европа. – 2012. – № 2. – С. 85–95.
7.
Алферов, Н. Н. Опыт использования оптической когерентной томографии
микроструктур глазного яблока в ранней диагностике зрительного анализатора / Н. Н. Алферов, А. О. Шестаков, К. Б. Казанцев // Фундаментальные исследования. – 2007. – № 10. – С. 63.
104
8.
Аль-Замиль, М. Х. Сахарный диабет и диабетическая невропатия: исторический аспект / М. Х. Аль-Замиль, О. В. Кочетова // Клиническая неврология. –
2009. – № 3. – С. 45–47.
9.
Аметов, А. С. Сахарный диабет 2 типа: проблемы и решения / А. С. Аметов. –
2-е изд. перераб. и доп. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 1032 с.
10.
Атлас диабета IDF / Международная Федерация диабета; под ред.
L. Guariguata, T. Nolan, J. Beagley и др. – 6-е изд. – 2013. – 159 с.
11.
Балаболкин, М. И. Диабетическая невропатия / М. И. Балаболкин, В. М. Креминская // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. – 2000. –
Т. 100, № 10. – С. 57–64.
12.
Баранцевич, Е. Р. Подходы к терапии неврологических проявлений сахарного
диабета / Е. Р. Баранцевич, О. В. Посохина // Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. – 2010. – № 4. – С. 63–66.
13.
Бобр, Т. В. Изменения макулярной зоны сетчатки при сахарном диабете (обзор литературы) / Т. В. Бобр // Офтальмология. Восточная Европа. – 2011. –
№ 4. – С. 62–72.
14.
Болезни нервной системы : руководство для врачей / А. И. Аверочкин,
Ю. Н. Аверьянов, В. В. Алексеев и др.; под. ред. Н. Н. Яхно. – изд. 4-е, перераб. и доп. – Москва : Медицина. –2007. – Т. 2. – 510 с.
15.
Ботабекова, Т. К. Оптическая когерентная томография в диагностике амблиопии / Т. К. Ботабекова, Н. С. Кургамбекова // Вестник офтальмологии. –
2005. – № 5. – С. 28–29.
16.
Варламова, Т. В. Параметры потенциала действия двигательных единиц
у больных сахарным диабетом при накожном отведении электромиограммы /
Т. В. Варламова, А. Ю. Мейгал, А. Л. Соколов // Физиология человека. –
2007. – Т. 33, № 1. – С. 92–96.
105
17.
Ващенко, Е. Н. Оценка начальных проявлений диабетической полинейропатии у пациентов с сахарным диабетом / Е. Н. Ващенко, Т. В. Григорович,
Г. Н. Романов // Медико-биологические проблемы жизнедеятельности. –
2010. – № 2. – С. 62–66.
18.
Воробьева, А. А. Диабетическая нейропатия: некоторые вопросы распространенности, патогенеза и лечения / А. А. Воробьева // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т. 17, № 11. – С. 748–750.
19.
Воробьева, И. В. Практические рекомендации о наблюдении больных с диабетической ретинопатией / И. В. Воробьева, М. Ю. Репкина // Русский медицинский журнал. – 2009. – Т. 17, № 24. – С. 1591–1595.
20.
Воробьева, О. В. Возможности альфа-липоевой кислоты в терапии полинейропатий, ассоциированных с соматическими заболеваниями / О. В. Воробьева // Consilium medicum. – 2006. – Т. 8, № 2. – С. 117–121.
21.
Восьмилетний опыт использования оптической когерентной томографии
в офтальмологии / А. Г. Щуко, С. А. Алпатов, С. И. Жукова и др. // Вестник
офтальмологии. – 2006. – № 3. – С. 34–36.
22.
Галстян, Г. Р. Диабетическая нейропатия: особенности клинического течения, современные возможности терапии / Г. Р. Галстян // Consilium medicum.
– 2006. – Т. 8, N 9. – С. 81–84.
23.
Гилязова, А. Р. Использование оптической когерентной томографии для исследования эффективности лечения больных с диабетической ретинопатией
препаратом пиявит / А. Р. Гилязова, А. Н. Самойлов, Р. Ф. Хафизьянова //
Современные технологии в медицине. – 2011. – № 4. – С. 154–157.
24.
Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ.
Ю. А. Данилова. – Москва : Практика, 1999. – 459 с.
106
25.
Гриб, В. А. Клиническое и электронейромиографическое тестирование функции нервов у больных сахарным диабетом 2 типа с дистальной симметричной
полиневропатией / В. А. Гриб // Украинский неврологический журнал. –
2008. – Т. 6, № 1. – С. 68–73.
26.
Дедов, И. И. Сахарный диабет в российской федерации: проблемы и пути
решения / И. И. Дедов // Сахарный диабет. – 1998. – № 1. – С. 7–18.
27.
Демидова, И. Ю. Диабетическая дистальная полинейропатия / И. Ю. Демидова, В. Н. Храмилин, О. Ю. Игнатова // Эндокринная хирургия. – 2008. – № 1.
– С. 29–39.
28.
Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, лечение : учебное пособие для врачей / Т. Е. Чернышова, И. В. Гурьева, Р. А. Алтунбаев и др. – Москва : Медпрактика-М, 2006. – 107 с.
29.
Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Патогенез, клиника и диагностика [Электронный ресурс] : методические рекомендации /
сост. И. В. Гурьева, Е. Ю. Комелягина, И. В. Кузина, А. С. Аметов. – 2-е изд.
перераб. и доп. – Москва : АСТА Медика, 2004. – Режим доступа: http://www.
voed. ru/sesomotor_neyrop. htm.
30.
Диабетическая полинейропатия: современные аспекты диагностики и лечения / С. А. Лихачев, В. И. Ходулев, Л. А. Василевская и др. // Неврология
и нейрохирургия. Восточная Европа. – 2011. – № 3. – С. 155–167.
31.
Жабоедов, Г. Д. Новое в диагностике и лечении оптической нейропатии /
Г. Д. Жабоедов, Р. Л. Скрипник, М. В. Сидорова // Международный медицинский журнал. – 2002. – № 1—2. – С. 92–96.
32.
Забелина, В. Д. Диабетическая нейропатия – проблема качества жизни больных сахарным диабетом / В. Д. Забелина // ConsiliumMedicum. – 2011. – Т. 13,
№ 12. – С. 40–45.
107
33.
Зборовская, А. В. Фовеа-центральный коэффициент в дифференциальной диагностике диффузного и осложненного видов диабетического макулярного
отека по данным оптической когерентной томографии у больных сахарным
диабетом II типа / А. В. Зборовская, Н. И. Прейс // Российская детская офтальмология. – 2013. – № 3. – С. 44–47.
34.
Иойлева, Е. Э. Особенности колориметрической картины диска зрительного
нерва при диабетической оптической нейропатии / Е. Э. Иойлева, Н. А. Гаврилова // Офтальмохирургия и терапия. – 2005. – Т. 5, № 1. – С. 34–37.
35.
Казарян, А. А. Морфологическая характеристика макулярной зоны сетчатки
у больных с сахарным диабетом II типа без диабетической ретинопатии /
А. А. Казарян, Т. Р. Овсепян, М. М. Шишкин // Российский офтальмологический журнал. – 2013. – Т. 6, № 4. – С. 17–23.
36.
Калинин, А. П. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях : руководство для врачей / А. П. Калинин, С. В. Котов, И. Г. Рудакова. –
изд. 2-е, перераб. и доп. – Москва : Медицинское информационное агентство,
2009. – 486 с.
37.
Касымова, М. С. Алгоритм ранней диагностики оптического неврита /
М. С. Касымова, Г. Х. Хамраева, Д. К. Махкамова // Офтальмология. – 2013. –
Т. 10, № 3. – С. 68–71.
38.
Клинические методы оценки диабетической полинейропатии / И. А. Строков,
М. В. Новосадова, А. Н. Баринов, Н. Н. Яхно // Неврологический журнал. –
2000. – № 5. – С. 14–18.
39.
Комелягина, Е. Ю. Диабетическая периферическая полинейропатия /
Е. Ю. Комелягина, М. Б. Анциферов // Consilium Medicum. – 2009. – Т. 11,
№ 9. – С. 87–90.
108
40.
Комелягина, Е. Ю. Современные аспекты классификации, патогенеза диагностики и лечения диабетической периферической полинейропатии / Е. Ю. Комелягина, М. Б. Анциферов // Фарматека. – 2008. – № 17. – С. 55–61.
41.
Котов, С. В. Диабетическая нейропатия / С. В. Котов, А. П. Калинин,
И. Г. Рудакова. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2011. – 438 с.
42.
Краморева, Л. И. Оптическая когерентная томография / Л. И. Краморева,
Ю. И. Рожко // Журнал прикладной спектроскопии. – 2010. – Т. 77, № 4. –
С. 485–506.
43.
Кугай, Е. П. Периферическая сенсомоторная нейропатия при сахарном диабете I и II типов / Е. П. Кугай, Г. Г. Белых // Медицина и образование в Сибири. – 2013. – № 4. – С. 77.
44.
Ланг, Т. А. Как описывать статистику в медицине : руководство для авторов,
редакторов и рецензентов / Т. А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ.; под ред.
В. П. Леонова. – Москва : Практическая медицина, 2011. – 477 с.
45.
Маркин, С. П. Неврологические проявления сахарного диабета / С. П. Маркин // Неврология и ревматология. Приложение к журналу Consilium
Medicum. – 2011. – № 1. – С. 60–63.
46.
Морозова, О. Г. Полинейропатии в соматической практике / О. Г. Морозова //
Журнал неврологии и психиатрии им. C. C. Корсакова. – 2001. – № 12. –
С. 11–15.
47.
Морфологические изменения нервной системы при алкогольной и диабетической полиневропатии / М. М. Одинак, О. Н. Гайкова, А. Ю. Емельянов и
др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2011. – Т. 5,
№ 1. – С. 19–23.
109
48.
Морфометрические показатели сетчатки при диффузном диабетическом макулярном отеке у пациента с сахарным диабетом 2-го типа / Е. Л. Сорокин,
О. В. Коленко, М. В. Пшеничнов, А. А. Московченко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2013. – № 2. – С. 73–75.
49.
Мошетова, Л. Клинико-функциональные характеристики органа зрения при
сахарном диабете / Л. Мошетова, Г. Аржиматова, А. Комаров // Врач. – 2012.
– № 5. – С. 24–27.
50.
Нероев, В. В. Молекулярные механизмы ретинальной ишемии / В. В. Нероев,
М. В. Зуева, Г. Р. Каламкаров // Вестник офтальмологии. – 2010. – № 3. –
С. 59–64.
51.
Никифоров, А. С. Нейроофтальмология : руководство / А. С. Никифоров, М.
Р. Гусева. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 621 с.
52.
Новые приборы в офтальмологии в диагностике диабетической ретинопатии
у больных сахарным диабетом 2-го типа / И. В. Воробьѐва, С. А. Кочергин,
Е. А. Нешкова, Д. Н. Гигинеишвили // Биомедицинская радиоэлектроника. –
2012. – № 8. – С. 67–72.
53.
Новый метод ранней диагностики диабетической полинейропатии / Г. А. Киричкова, Н. А. Шнайдер, О. Б. Курумчина и др. // Вестник российской военно-медицинской академии. – 2009. – Приложение 1 (25), Ч. II. – С. 395.
54.
Одинак, М. М. Современные представления об этиопатогенезе и лечении
дисметаболических полиневропатий (Спорные вопросы диагностики и терапии) / М. М. Одинак, С. А. Живолупов, Д. В. Токарева // Медицинский академический журнал. – 2008. – Т. 8, № 1. – С. 173–180.
55.
Оптическая когерентная томография в диагностике нейропатии у больных
с эндокринной офтальмопатией / С. В. Харинцева, О. В. Серебрякова,
110
В. В. Харинцев, Д. М. Серкин // Бюллетень Восточно-Сибирского научного
центра СО РАМН. – 2011. – № 6. – С. 97–99.
56.
Оптическая когерентная томография в офтальмологии / Д. А. Аверьянов,
С. А. Алпатов, В. В. Букина и др.; под ред. А. Г. Щуко, В. В. Малышев. – Иркутск : НЦРВХ ВСНЦ СО РАМН, 2005. – 110 с.
57.
Оптическая когерентная томография: новый метод диагностики диабетической ретинопатии / И. В. Воробьева, С. А. Кочергин, Е. А. Нешкова, Д. Н. Гигинеишвили // Медицинский алфавит. – 2012. – Т. 3, № 18. – С. 46–49.
58.
Особенности оптической когерентной томографии у больных с передней
ишемической нейропатией / С. В. Харинцева, С. Ю. Щербакова, Л. А. Голуб,
М. Г. Зимина // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – № 1. – С. 90–
93.
59.
Панькив, В. И. Управление диабетической нейропатией: ориентация на пациента / В. И. Панькив // Международный эндокринологический журнал. –
2013. – Т. 51, № 3. – С. 47–52.
60.
Полякова, М. А. Современные представления о патогенетических механизмах развития диабетической оптической нейропатии / М. А. Полякова,
Н. А. Гаврилова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.
– 2012. – № 3. – С. 129–132.
61.
Попелянский, Я. Ю. Болезни периферической нервной системы : руководство
для врачей / Я. Ю. Попелянский. – 2-е изд. – Москва : МЕДпресс-информ,
2009. – 351 с.
62.
Райхель, Г. Электронейромиографическая диагностика диабетической полинейропатии / Г. Райхель // Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров.
Седьмой Всесоюзный съезд невропатологов и психиатров : тез. докладов. –
Москва, 1981. – Т. 2. – С. 447–448.
111
63.
Распространенность сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена в зависимости от критериев диагностики / А. В. Древаль,
И. В. Мисникова, И. А. Барсуков и др. // Сахарный диабет. – 2010. – № 1. –
С. 116–121.
64.
Рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов по
диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр [Электронный ресурс] / Всероссийское научное общество кардиологов. – Москва
2009.
–
Режим
доступа:
http://www.cardiosite.info//files/rdr/files/articles/
6247/1256734941022.pdf.
65.
Родин, А. С. Современные тенденции в технологиях клинической визуализации структур сетчатки на основе оптической когерентной томографии /
А.С. Родин // Катарактальная и рефракционная хирургия. – 2009. – № 4. –
С. 18–21.
66.
Рожко, Ю. И. Результаты томографического исследования сетчатки у больных с сахарным диабетом / Т. В. Бобр, Ю. И. Рожко // Медико-биологические
проблемы жизнедеятельности. – 2009. – № 1. – С. 77–81.
67.
Сахарный диабет в России: проблемы и решения [Электронный ресурс] /
Сост. И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Ю. И. Сунцов. – Москва, 2008. – 16 с. –
Режим доступа: http://www.endogyn.ru/frm/bk2.pdf.
68.
Сергеев, В. В. Диагностика доклинической стадии периферической диабетической нейропатии по данным электронейромиографии / В. В. Сергеев //
Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2011. – № 3.
– С. 36–38.
69.
Смирнова, О. М. Сахарный диабет типа 2: возможность профилактики микрососудистых осложнений / О. М. Смирнова // ConsiliumMedicum. – 2012. –
Т. 14, № 12. – С. 21–25.
112
70.
Современные методы исследования зрительного нерва при оптических нейропатиях различного генеза / Н. Л. Шеремет, И. А. Ронзина, Н. С. Галоян,
Э. Э. Казарян // Вестник офтальмологии. – 2011. – № 2. – С. 15–18.
71.
Сосорова, Д. В. Поражение зрительного нерва при сахарном диабете (обзор
литературы) / Д. В. Сосорова // Сибирское медицинское обозрение. – 2003. –
Т. 29, № 4. – С. 87–89.
72.
Спектральная оптическая когерентная томография: принципы и возможности
метода / А. В. Свирин, Ю. И. Кийко, Б. В. Обруч, А. В. Богомолов // Русский
медицинский журнал. Клиническая офтальмология. – 2009. – Т. 10, № 2. –
С. 50–53.
73.
Сунцов, Ю. И. Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета / Ю. И. Сунцов,
И. И. Дедов, С. В. Кудрякова // Сахарный диабет. – 1998. – № 1. – С. 41–43.
74.
Табеева, К. И. Оптическая нейропатия диагностика и лечение / К. И. Табеева,
И. М. Беловалова, Н. Ю. Свириденко // Проблемы эндокринологии. – 2008. –
Т. 54, № 6. – С. 38–42.
75.
Течение дистальной симметричной невропатии у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом / Ф. Е. Горбачева, О. Е. Зиновьева, О. И. Мохова,
Р. В. Щекина // Неврологический журнал. – 2003. –№ 3. – С. 21–25.
76.
Удовиченко, О. В. Диабетическая нейропатия и ее роль в развитии синдрома
диабетической стопы / О. В. Удовиченко // Consilium Medicum. – 2008. –
Т. 10, № 9. – С. 35–43.
77.
Файзрахманов, Р. Р. Изменение центрального отдела сетчатки при губчатом
диабетическом макулярном отеке по данным оптической когерентной томографии / Р. Р. Файзрахманов, М. М. Бикбов, А. Л. Ярмухаметова // Вестник
Оренбургского государственного университета. – 2012. – Т. 148, № 12.
С. 219–222.
113
78.
Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины /
Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер; пер. с англ. под общ. ред. С. Е. Бащинского, С. Ю. Варшавского. – 3-е изд. – Москва : Медиа Сфера, 2004. – 347 с.
79.
Шамшинова, А. М. Функциональные методы исследования в офтальмологии
/ А. М. Шамшинова, В. В. Волков. – 2-е изд., перераб. и доп. – Москва : Медицина, 2004. – 428 с.
80.
Шнайдер, Н. А. Методы диагностики диабетической полинейропатии : руководство для врачей / Н. А. Шнайдер, М. М. Петрова. – Красноярск : Буква С,
2009. – 150 с.
81.
Шнайдер, Н. А. Оптимизированный метод компьютерной паллестезиометрии
для диагностики диабетической полинейропатии на уровне амбулаторнополиклинического звена здравоохранения / Н. А. Шнайдер, О. Б. Курумчина,
Л. В. Липинский // Функциональная диагностика. – 2009. – № 3. – С. 50–56.
82.
Шпрах, В. В. Факторы риска и способ прогнозирования развития полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа / В. В. Шпрах, И. В. Тириков,
И. М. Михалевич // Сибирский медицинский журнал. – Иркутск, 2012. –
Т. 108, № 1. – С. 65–67.
83.
Щуко, А. Г. Оптическая когерентная томография в диагностике офтальмологических заболеваний / А. Г. Щуко, А. А. Пашковский, А. О. Шестаков //
Медицинская визуализация. – 2003. – № 3. – С. 59–62.
84.
Электроретинография в диагностике разных форм диабетического макулярного отека / В. В. Нероев, Н. Б. Мансурина, М. В. Зуева, В. С. Лысенко // Российский офтальмологический журнал. – 2013. – Т. 6, № 3. – С. 54–61.
85.
A comparison of nerve conduction velocities and current perception thresholds as
correlates of clinical severity of diabetic sensory neuropathy / M. S. Rendell,
J. J. Katims, R. Richter, F. Rowland // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1989. –
Vol. 52. – P. 502–511.
114
86.
A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for
the diagnosis and staging of diabetic neuropathy / E. L. Feldman, M. J. Stevens,
P. K. Thomas et al. // Diabetes Care. – 1994. – Vol. 17, N 11. – P. 1281–1289.
87.
Alberti, K. G. International Diabetes Federaration: a consensus on type 2 prevention / K. G. Alberti, P. Zimmet, J. Shaw // Diabet. Med. – 2007. – Vol. 24. –
P. 451–463.
88.
Altered sciatic nerve fiber morphology and endoneural microvessels in mouse
models relevant for obesity, peripheral diabetic polyneuropathy, and the metabolic
syndrome / M. Nowicki, J. Kosacka, H. Serke et al. // J. Neurosci. Res. – 2011. –
P. 122–131.
89.
American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical
practice for the management of diabetes mellitus / H. W. Rodbard, L. Blonde,
S. S. Braithwaite et al. // Endocr. Pract. – 2007. – Vol. 13, Suppl. 1. – P. 1–68.
90.
Automatic analysis of diabetic peripheral neuropathy using multi-scale quantitative
morphology of nerve fibres in corneal confocal microscopy imaging / M. A. Dabbah, J. Graham, I. N. Petropoulos et al. // Med. Image Anal. – 2011. – Vol. 15, N 5.
– P. 738–747.
91.
Balance interventions for diabetic peripheral neuropathy: a systematic review /
K. I. Ites, E. J. Anderson, M. L. Cahill et al. // J. Geriatr. Phys. Ther. – 2011. –
Vol. 34, N 3. – P. 109–116.
92.
Bloomgarden, Z. T. Developments in diabetes and insulin resistance /
Z. T. Bloomgarden // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 161–167.
93.
Boulton, A. J. Diabetic neuropathy: classification, measurement and treatment /
A. J. Boulton // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. – 2007. – Vol. 14, N 2. –
P. 141–145.
115
94.
Celicer, R. Early detection of neurological involvement in diabetes mellitus /
R. Celicer, O. Basgoze, M. Bayraktar // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. – 1996.
– Vol. 36. – P. 29–35.
95.
Comparison of diabetic neuropathy symptom score and medial plantar sensory
nerve conduction studies in diabetic patients showing normal routine nerve conduction studies / J. Y. An, M. S. Park, J. S. Kim et al. // Intern. Med. – 2008. –
Vol. 47, N 15. – P. 1395–1398.
96.
Confocal in vivo microscopy and confocal laser-scanning fluorescence microscopy
in keratoconus / S. Somodi, C. Hahnel, C. Slowik et al. // Ger. J. Ophthalmol. –
1996. – Vol. 5, N 6. – Р. 518–525.
97.
Corneal confocal microscopy detects improvement in corneal nerve morphology
with an improvement in risk factors for diabetic neuropathy / M. Tavakoli, P. Kallinikos, A. Iqbal et al. // Diabet. Med. – 2011. – Vol. 28, N 10. – P. 1261–1267.
98.
Corneal confocal microscopy: a novel noninvasive means to diagnose neuropathy
in patients with Fabry disease / M. Tavakoli, A. Marshall, L. Thompson et al. //
Muscle Nerve. – 2009. – Vol. 40. – P. 976–984.
99.
Corneal nerve loss detected with corneal confocal microscopy is symmetrical and
related to the severity of diabetic polyneuropathy / I. N. Petropoulos, U. Alam,
H. Fadavi et al. // Diabetes Care. – 2013. – Vol. 36, N 11. – P. 3646–3651.
100.
Corneal sensitivity is reduced and relates to the severity of neuropathy in patients
with diabetes / M. Tavakoli, P. A. Kallinikos, N. Efron et al. // Diabetes Care. –
2007. – Vol. 30. – P. 1895–1897.
101.
Correlation of diabetic retinopathy and corneal neuropathy using confocal microscopy / E. Nitoda, P. Kallinikos, A. Pallikaris et al. // Curr. Eye Res. – 2012. – Vol.
37, N 10. – P. 898–906.
116
102.
Detection and analysis of hard exudates by polarization-sensitive optical coherence
tomography in patients with diabetic maculopathy / J. Lammer, M. Bolz,
B. Baumann et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2014. – Vol. 55, N 3. –
P. 1564–1571.
103.
Diabetes mellitus: incidence, prevalence, survivorship, and causes of death in
Rochester, Minnesota, 1945—1970 / P. J. Palumbo, L. R. Elveback, C. P. Chu et
al. // Diabetes. – 1976. – Vol. 25. – P. 566–573.
104.
Diabetic neuropathy status and the concerns in underserved rural communities:
challenges and opportunities for diabetes educators / W. Wang, A. Balamurugan,
J. Biddle, K. M. Rollins // Diabetes Educ. – 2011. – Vol. 37. – P. 536–548.
105.
Diabetic polyneuropathies: update on research definition, diagnostic criteria and
estimation of severity / P. B. Dyck, J. W. Albers, H. Andersen et al. // Diabetes
Metab. Res. Rev. – 2011. – Vol. 27. – P. 620–628.
106.
Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Association
// Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, Suppl. 1. – Р. S62–S69.
107.
Dobretsov, M. Early diabetic neuropathy: triggers and mechanisms / M. Dobretsov, D. Romanovsky, J. R. Stimers // World J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 13,
N 2. – P. 175–191.
108.
Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the diabetic control
and complications trial / DCCT Research Group // Ann. Neurol. – 1995. – Vol. 38.
– P. 869–880.
109.
Efron, N. The Glenn A. Fry award lecture 2010: Ophthalmic markers of diabetic
neuropathy / N. Efron // Optom. Vis. Sci. – 2011. – Vol. 88, N 6. – P. 661–683.
110.
Electrodiagnostic consultation and identification of neuromuscular conditions i
persons with diabetes / M. W. Sohn, J. Whittle, L. E. Pezzin et al. // Muscle Nerve.
– 2011. – Vol. 43, N 6. – Р. 812–817.
117
111.
Electromyography and kinematic changes of gait cycle at different cadences in diabetic neuropathic individuals / A. A. Gomes, A. N. Onodera, M. E. Otuzi et al. //
Muscle Nerve. – 2011. – Vol. 44, N 2. – P. 258–268.
112.
Evaluation of clinical tools and their diagnostic use in distal symmetric polyneuropathy / K. Pourhamidi, L. B. Dahlin, E. Englund, O. Rolandsson // Prim. Care Diabetes. – 2014. – Vol. 8, N 1. – P. 77–84.
113.
Evaluation of heredity as a determinant of retinal nerve fiber layer thickness as
measured by optical coherence tomography / J. L. Hougaard, L. Kessel, B. Sander
et al. / Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2003. – Vol. 44. – P. 3011–3016.
114.
Exploring retinal and functional markers of diabetic neuropathy / A. M. Shahidi,
G. P. Sampson, N. Pritchard et al. // Clin. Exp. Optom. – 2010. – Vol. 93, N 5. –
P. 309–323.
115.
Factors in development of diabetes therapy on the development and progression of
neuropathy / DCCT Reserch Group // Diabetes. – 1988. – Vol. 37. – P. 476–483.
116.
Fagerberg, S. E. Diabetic neuropathy: a clinical and histological study on the significance of vascular affections / S. E. Fagerberg // Acta Med. Scand. Suppl. – 1959.
– Vol. 345. – P. 1–97.
117.
Farmer, K. L. Diabetic peripheral neuropathy: should a chaperone accompany our
therapeutic approach? / K. L. Farmer, C. Li, R. T. Dobrowsky // Pharmacol. Rev. –
2012. – Vol. 64, N 4. – P. 880–900.
118.
Harris, M. Symptoms of sensory neuropathy in adults with NIDDM in the U. S.
population / M. Harris, R. Eastman, C. Cowie // Diabetes Care. – 1993. – Vol. 16.
– P. 1446–1452.
119.
High prevalence of microvascular complications in adults with type 1 diabetes and
newly diagnosed celiac disease / J. S. Leeds, A. D. Hopper, M. Hadjivassiliou et al.
// Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, N 10. – P. 2158–2163.
118
120.
Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes / ADVANCE Collaborative Group, A. Patel, S. MacMahon et al. // N. Engl.
J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 2560–2572.
121.
Intraepidermal nerve fibers are indicators of small-fiber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients / G. L. Pittenger, M. Ray, N. I. Burcus et al. // Diabetes
Care. – 2004. – Vol. 27, Vol. 8. – P. 1974–1979.
122.
Kardon, R. H. Role of the macular optical coherence tomography scan in neuroophthalmology / R. H. Kardon // J. Neuroophthalmol. – 2011. – Vol. 31, N 4. –
P. 353–361.
123.
Kempler, P. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / P. Kempler; ed. P. Kemple. – Springer, 2002. – 208 p.
124.
King, R. H. The role of glycation in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy /
R. H. King // Mol. Pathol. – 2001. – Vol. 54. – P. 400–408.
125.
Lefaucheur, J. P. Neurophysiological testing correlates with clinical examination
according to fibre type involvement and severity in sensory neuropathy / J. P. Lefaucheur, A. Créange // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2004. – Vol. 75, N 3. –
P. 417–422.
126.
Malik, R. A. From the bedside to the bench and back again, with corneal confocal
microscopy [Electronic resource] / R. A. Malik // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. –
2014. – Vol. 55, N 3. – URL: http://www.iovs.org/content/55/3/1231.full.
pdf+html.
127.
Maser, R. E. The effects of age and diabetes mellituson nerve function / R. E.
Maser, C. Laudadio, G. S. De Cherney // J. Am. Geriatr. Soc. – 1993. – Vol. 41, N
11. – P. 1202–1204.
119
128.
Maser, R. E. The effects of age and diabetes mellituson nerve function / R. E.
Maser, C. Laudadio, G. S. De Cherney // J. Am. Geriatr. Soc. – 1993. – Vol. 41, N
11. – P. 1202–1204.
129.
Methods for assessing diabetic polyneuropathy: validity and reproducibility of the
measurement of sensory symptom severity and nerve function tests / G. D. Valk,
P. A. Grootenhuis, J. T. van Eijk et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2000. – Vol.
47, N 2. – P. 87–95.
130.
Microvascular complications and diabetic retinopathy: recent advances and future
implications / M. Barot, M. R. Gokulgandhi, S. Patel, A. K. Mitra // Future Med.
Chem. – 2013. – Vol. 5, N 3. – P. 301–314.
131.
Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction / S. M. Haffner, S.
Lehto, T. Ronnema et al. // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 229–234.
132.
Neurovascular disease, antioxidants and glycation in diabetes / P. J. Dickinson,
A. L. Carrington, G. S. Frost, A. J. Boulton // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2002. –
Vol. 18. – P. 260–272.
133.
New diagnostic tools for macular edema / M. Varano, C. Scassa, G. Ripandelli,
N. Capaldo // Doc. Ophthalmol. – 1999. – Vol. 97. – P. 373–379.
134.
Nichols, G. A. Progression from newly acquired impaired fasting glucose to type 2
diabetes / G. A. Nichols, T. A. Hillier, J. B. Brown // Diabetes Care. – 2007. –
Vol. 30, N 2. – P. 228–233.
135.
Normal human keratocyte density and corneal thickness measurement by using
confocal microscopy in vivo / S. Patel, J. McLaren, D. Hodge, W. Bourne // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. – 2001. – Vol. 42, N 2. – Р. 333–339.
120
136.
Novel insights on diagnosis, cause and treatment of diabetic neuropathy: focus on
painful diabetic neuropathy / M. Tavakoli, O. Asghar, U. Alam et al. // Ther. Adv.
Endocrinol. Meta. – 2010. – Vol. 1, N 2. – P. 69–88.
137.
Oliveira-Soto, L. Morphology of corneal nerves using confocal microscopy /
L. Oliveira-Soto, N. Efron // Cornea. – 2001. – Vol. 20, N 4. – P. 374–384.
138.
Optical coherence tom ography (OCT) for detection of macular oedema in patients
with diabetic retinopathy [Electronic resource] / G. Virgili, F. Menchini, V. Murro
et al. // Cochrane Database Syst. Rev. – 2011. – CD008081. – URL:
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008081.pub2/abstract.
139.
Optical coherence tomography and disease subtype in multiple sclerosis /
M. Pulicken, E. Gordon-Lipkin, L. J. Balcer et al. // Neurology. – 2007. – Vol. 69.
– P. 2085–2092.
140.
Optical coherence tomography of the retina and optic nerve – a review / L. M. Sakata, J. Deleon-Ortega, V. Sakata, C. A. Girkin // Clin. Experiment. Ophthalmol. –
2009. – Vol. 37, N 1. – P. 90–99.
141.
Optical coherence tomography segmentation reveals ganglion cell layer pathology
after optic neuritis / S. B. Syc, S. Saidha, S. D. Newsome et al. // Brain. – 2012. –
Vol. 135, Pt. 2. – P. 521–533.
142.
Osmotically-induced nerve taurine depletion and the compatible osmolyte hypothesis in experimental diabetic neuropathy in the rat / M. J. Stevens, S. A. Lattimer,
M. Kamijo et al. // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36. – P. 608–614.
143.
Painful sensory neuropathy: prospective evaluation using skin biopsy / M. I. Peiquet, V. Novak, M. P. Collins et al. // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 1641–
1647.
121
144.
Palumbo, P. J. Neurologic complications of diabetes mellitus: transient ischemic
attack, stroke, and peripheral neuropathy / P. J. Palumbo, L. R. Elveback,
J. P. Whisnant // Adv. Neurol. – 1978. – Vol. 19. – P. 593–601.
145.
Panzram, G. Mortality and survival in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes
mellitus / G. Panzram // Diabetologia. – 1987. – Vol. 30. – P. 123–131.
146.
Park, H. Y. Early diabetic changes in the nerve fibre layer at the macula detected
by spectral domain optical coherence tomography / H. Y. Park, I. T. Kim,
C. K. Park // Br. J. Ophthalmol. – 2011. – Vol. 95, N 9. – P. 1223–1228.
147.
Patel, D. V. Contemporary in vivo confocal microscopy of the living human cornea using white light and laser scanning techniques: a major review / D. V. Patel,
C. N. McGhee // Clin. Experiment. Ophthalmol. – 2007. – Vol. 35. – P. 71–88.
148.
Pilot study of optical coherence tomography measurement of retinal blood flow in
retinal and optic nerve diseases / Y. Wang, A. A. Fawzi, R. Varma et al. // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. – 2011. – Vol. 52, N 2. – P. 840–845.
149.
Pirart, J. Diabetes Mellitus and Its Degenerative Complications: A Prospective
Study of 4,400 Patients Observed Between 1947 and 1973 / J. Pirart // Diabetes
Care. – 1978. – Vol. 1, N 4. – P. 252–263.
150.
Podwall, D. Diabetic neuropathy: clinical features, etiology, and therapy / D. Podwall, C. Gooch // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. – 2004. – Vol. 4, N 1. – P. 55–61.
151.
Poncelet, A. N. Diabetic polyneuropathy. Risk factors, patterns of presentation, diagnosis, and treatment / A. N. Poncelet //Geriatrics. – 2003. – Vol. 58, 6. – P. 16–18.
152.
Practice Parameter: evaluation of distal symmetric polyneuropathy: role of autonomic testing, nerve biopsy, and skin biopsy (an evidence-based review). Report of
the American Academy of Neurology, American Association of Neuromuscular
and Electrodiagnostic Medicine, and American Academy of Physical Medicine and
122
Rehabilitation / J. D. England, G. S. Gronseth, G. Franklin et al. // Neurology. –
2009. – Vol. 72, N 2. – P. 177–184.
153.
Prediabetes/early diabetes-associated neuropathy predominantly involves sensory
small fibres / S. Divisova, E. Vlckova, M. Hnojcikova et al. // J. Peripher. Nerv.
Syst. – 2012. – Vol. 17, N 3. – P. 341–350.
154.
Predictive factors for the progression of diabetic macular ischemia / D. A. Sim,
P. A. Keane, J. Zarranz-Ventura et al. // Am. J. Ophthalmol. – 2013. – Vol. 156,
N 4. – P. 684–692.
155.
Predictors of normal optic nerve head, retinal nerve fiber layer, and macular parameters measured by spectral domain optical coherence tomography / H. L. Rao, A.
U. Kumar, J. G. Babu et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2011. – Vol. 52, N 2.
– P. 1103–1110.
156.
Predictors of vibration perception threshold in type 2 diabetic patients with proliferative retinopathy / C. J. Magri, N. Calleja, G. Buhagiar et al. // Postgrad. Med. J.
– 2011. – Vol. 87, N 1032. – P. 658–663.
157.
Prevalence of chronic kidney disease in US adults with undiagnosed diabetes or
prediabetes / L. C. Plantinga, D. C. Crews, J. Coresh et al. // Clin. J. Am. Soc.
Nephrol. – 2010. – Vol. 5, N 4. – P. 673–682.
158.
Quantifying axonal loss after optic neuritis with optical coherence tomography /
F. Costello, S. Coupland, W. Hodge et al. // Ann. Neurol. – 2006. – Vol. 59. –
P. 963–969.
159.
Rapid automated diagnosis of diabetic peripheral neuropathy with in vivo corneal
confocal microscopy / I. N. Petropoulos, U. Alam, H. Fadavi et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2014. – Vol. 55, N 4. – P. 2071–2078.
123
160.
Retinal nerve fibre layer thinning associated with diabetic peripheral neuropathy /
A. M. Shahidi, G. P. Sampson, N. Pritchard et al. // Diabet. Med. – 2012. – Vol.
29, N 7. – P. e106–e111.
161.
Reviewing the evidence base for the peripheral sensory examination / D. Williams,
J. Conn, N. Talley, J. Attia // Int. J. Clin. Pract. – 2014. – Vol. 68, N 6. – P. 756–
760.
162.
Risk factors for distal symmetric neuropathy in NIDDM. The San Luis Valley Diabetes Study / G. M. Franklin, S. M. Shetterly, J. A. Cohen et al. // Diabetes Care.
– 1994. – Vol. 17. – P. 1172–1175.
163.
Singh, H. Quality of life in diabetes / H. Singh, C. Bradley // International Journal
of Diabetes in Developing Countries. – 2006. – Vol. 26. – P. 7–10.
164.
Sugimoto, K. Diabetic neuropathy-a continuing enigma / K. Sugimoto, Y. Murakawa, A. A. Sima // Diabetes Metab. Res. Rev. – 2000. – Vol. 16. – P. 408–433.
165.
Summaries for patients. The effect of diet and exercise or metformin on the metabolic syndrome // Ann. Intern. Med. – 2005. – Vol. 142, N 8. – P. 611–619.
166.
Surrogate markers of small fiber damage in human diabetic neuropathy / C. Quattrini, M. Tavakoli, M. Jeziorska et al. // Diabetes. – 2007. – Vol. 56. – P. 2148–
2154.
167.
Tavakoli, M. Assessing corneal nerve structure and function in diabetic neuropathy
/ M. Tavakoli, I. N. Petropoulos, R. A. Malik // Clin. Exp. Optom. – 2012. – Vol.
95, N 3. – P. 338–347.
168.
The alterations in corneal structure at III/IV stage of keratoconus by means of confocal microscopy and ultrasound biomicroscopy before penetrating keratoplasty /
D. Wygledowska-Promieńska, I. Rokita-Wala, S. Gierek-Ciaciura, G. PiatekKoronowska // Klin. Oczna. – 1999. – Vol. 101, N 6. – Р. 427–432.
124
169.
The diagnostic utility of Sudoscan for distal symmetric peripheral neuropathy /
A. G. Smith, M. Lessard, S. Reyna et al. // J. Diabetes Complications. – 2014. –
Vol. 28. – P. 511–516.
170.
The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression
of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus / The Diabetes
Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol.
329. – P. 977–986.
171.
The prevalence, patterns and predictors of diabetic peripheral neuropathy in a developing country [Electronic resource] / P. Katulanda, P. Ranasinghe, R. Jayawardena et al. // Diabetol. Metab. Syndr. – 2012. – Vol. 4, N 1. – URL: http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3408375/.
172.
The role of optical coherence tomography (OCT) in optic neuritis (ON) /
B. Cerovski, M. B. Kutija, T. Vidović et al. // Coll. Antropol. – 2013. – Vol. 37,
Suppl. 1. – P. 121–125.
173.
Thickness and birefringence of healthy retinal nerve fiber layer tissue measured
with polarization-sensitive optical coherence tomography / B. Cense, T. C. Chen,
B. H. Park et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. – 2004. – Vol. 45. – P. 2606–
2612.
174.
Thomas, P. K. Diabetic peripheral neuropathies: their cost to patient and society
and the value of knowledge of risk factors for development of interventions /
P. K. Thomas // Eur. Neurol. – 1999. –Vol. 41, Suppl. 1. – P. 35–43.
175.
Thomas, P. K. Classification, differential diagnosis, and staging of diabetic peripheral neuropathy / P. K. Thomas // Diabetes. – 1997. – Vol. 46. – P. S54–S57.
176.
Translating the A1C assay into estimated average glucose values / D. M. Nathan,
J. Kuenen, R. Borg et al. // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 1473–1478.
125
177.
Use of optical coherence tomography (OCT) and indirect ophthalmoscopy in the
diagnosis of macular edema in diabetic patients / R. O. Moreira, F. R. Trujillo,
R. M. Meirelles et al. // Int. Ophthalmol. – 2001. – Vol. 24, N 6. – P. 331–336.
178.
Utility of corneal confocal microscopy for assessing mild diabetic neuropathy:
baseline findings of the LANDMark study / K. Edwards, N. Pritchard, D. Vagenas
et al. // Clin. Exp. Optom. – 2012. – Vol. 95, N 3. – P. 348–354.
179.
Variables associated with corneal confocal microscopy parameters in healthy volunteers: implications for diabetic neuropathy screening / T. Wu, A. Ahmed, V.
Bril et al. // Diabet. Med. – 2012. – Vol. 29, N 9 – P. e297–e303.
180.
Visual evoked potentials in young persons with newly diagnosed diabetes: a longterm follow-up / A. Verrotti, L. Lobefalo, D. Trotta et al. // Dev. Med. Child. Neurol. – 2000. – Vol. 42, N 4. – P. 240–244.
181.
Vinik A., Mehrabyan A., Colen L.,Boulton A.,Focal entrapment neuropathies in
diabetes // Diabet. Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 1783–1788.
182.
Watkins, P. J. Diabetes mellitus and the nervous system / P. J. Watkins,
P. K. Thomas // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1998. – Vol. 65. – P. 620–632.
183.
Yoshida, A. New examination methods for macular disorders--application of diagnosis and treatment / A. Yoshida // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. – 2000. – Vol.
104. – P. 899–942.
184.
Zenker, J. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy / J. Zenker,
D. Ziegler, R. Chrast // Trends Neurosci. – 2013. – Vol. 36, N 8. – P. 439–449.
185.
Ziegler D., Gries F. A., Spüler M., Lessmann F. The epidemiology of diabetic neuropathy. DiaCAN Multicenter Study Group // Diabet. Med. – 1993. – Vol. 10. –
P. 82–86.
126
186.
Ziegler, D. Oxidative stress and antioxidant defense in relation to the severity of
diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy / D. Ziegler,
C. G. Sohr, J. Nourooz-Zadeh // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, N 9. – P. 2178–
2183.
187.
Zimmet P. Z. Challenges in diabetes epidemiology: from West to the rest // Diabet.
Care. – 1992. – № 15. – P. 232–252.
127
Приложение 1
Таблица 4. – Шкала Total Symptoms Score – TSS
(общий счет симптомов)
Наличие (частота)
симптомов
редкое
частое
постоянное
Интенсивность симптома
отсутствие симптома
0
0
0
легкая
1,0
1,33
1,66
средняя
2,0
2,33
2,66
сильная
3,0
3,33
3,66
Примечание: 1 – стреляющая боль, 2 – жжение, 3 – парестезии, 4 – онемение.
128
Приложение 2
Таблица 5. – Оценка (в баллах) невропатических симптомов
по шкале Neuropathy Symptom Score (NSS)
(по Dyck P., 1988; Балаболкин М. И. и др., 2003)
Ответьте на вопрос, ощущаете ли Вы:
Симптом
Оценка, баллы
Покалывание
Жжение
Онемение
Ноющую боль
Судороги
Раздражение в стопах и ногах при прикосновении
к постельному белью (гиперестезии)
Сумма баллов
Примечание: 0 баллов – отсутствие симптома, 1 балл – наличие симптома, 3 –
усиление симптома.
129
Приложение 3
Таблица 6 – Шкала Neuropathy Disfunctional Score (NDS)
(Нейропатический дисфункциональный счет)
Показатель
Правая нога
Левая нога
Исследование рефлексов
(норма – 0 баллов, снижен – 1балл, отсутствует – 2 балла)
Сумма
Коленный
Ахиллов
Исследование чувствительности
(норма – 0 баллов, нарушения до основания стоп – 1 балл, до середины стоп – 2 балла,
до лодыжек – 3 балла, до середины голеней – 4 балла, до колена – 5 баллов)
Тактильная
Болевая
Температурная
ПВЧ на одном пальце
ПВЧ на лодыжке
Алгоритм оценки вибрационной чувствительности, исследованной с помощью камертона,
в баллах НДС, где ПВЧ-порог вибрационной чувствительности,
УЕ – условные единицы вибрации по камертону:
ПВЧ на 1 лодыжке
=7
6—5
0—4
0—4
0
0
ПВЧ на лодыжке
=7
=7
-5
0—4
0—4
0
Балл НДС
0
1
2
3
4
5
0—4 балла – норма
5—13 баллов – умеренная нейропатия
14—28 баллов – выраженная нейропатия