В.С.Камышников КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Москва «МЕДпресс-информ» 2013 УДК 616.36-071/-079 ББК 53.4 К18 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев авторских прав. Книга предназначена для медицинских работников. Камышников В.С. Клинико-лабораторная диагностика заболеваний печени / В.С.Камышников. – М. : МЕДпрессинформ, 2013. – 96 с. : ил. ISBN 978-5-98322-894-8 К18 Справочник содержит сведения о клинико-лабораторных тестах, используемых для синдромальной и нозологической диагностики поражений печени, показателях пигментного обмена при дифференциальной диагностике желтух, иммуномаркерах, используемых для выявления поражений гепатоцитов и соединительной ткани, приведены современные сведения о тактике осуществления клинико-лабораторной диагностики гепатитов. В книге приводится контрольный список клинико-биохимических и иммунологических лабораторных тестов, используемых в диагностике заболеваний внутренних органов, их референтные значения. Издание предназначено для врачей общей практики, терапевтов, гепатологов, инфекционистов, хирургов, специалистов клинической лабораторной диагностики, студентов медицинских вузов, оно может использоваться в системе последипломного образования врачей. УДК 616.36-071/-079 ББК 53.4 ISBN 978-5-98322-894-8 © Камышников В.С., 2013 © Оформление, оригинал-макет, иллюстрации. Издательство «МЕДпресс-информ», 2013 СОДЕРЖАНИЕ Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1. Лабораторные исследования в синдромальной диагностике поражений печени . . . 2. Исследование показателей пигментного обмена в дифференциальной диагностике приобретенных желтух и функциональных гипербилирубинемий . . . 3. Клинические и лабораторные проявления токсических гепатопатий . . . . . . . . . . . 4. Иммунологические маркеры повреждения печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Лабораторная диагностика гепатитов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Клинико-патогенетическое обоснование терапевтической тактики регенерации клеточных мембран . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Перечень лабораторно-диагностических исследований при заболеваниях печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Референтные значения лабораторных тестов, применяемых в диагностике заболеваний печени . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 5 9 22 42 50 55 74 78 86 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ АСТ ГГТП ГлДГ ЛАП ЛДГ ЛХАТ ПОЛ СОЭ СРБ ФДФА ФМФА ХС ХЭ ЩФ 4 аланинаминотрансфераза аспартатаминотрансфераза γ-глутамилтранспептидаза глутаматдегидрогеназа лейцинаминопептидаза лактатдегидрогеназа лецитинхолестеринацилтрансфераза перекисное окисление липидов скорость оседания эритроцитов С-реактивный белок фруктозодифосфатальдолаза фруктозомонофосфатальдолаза холестерин холинэстераза щелочная фосфатаза ВВЕДЕНИЕ Объективная оценка функционального состояния печени занимает важное место в повседневной практической деятельности врача. О важной роли этого органа в осуществлении метаболических процессов свидетельствует уже то, что в настоящее время одних только биохимических проб, используемых для диагностики и дифференциальной диагностики заболеваний печени, насчитывается более 100, и их число продолжает неуклонно расти. В связи с разнообразием клинико-лабораторных «печеночных» тестов остро встал вопрос о выборе наиболее информативных из них, дифференцированно отражающих различные сдвиги в пораженной патологическим процессом печени. В связи с особой ролью печени в осуществлении барьерной функции и обеспечении обмена веществ кровь поступает в этот орган как по воротной вене (от стенки кишечника), так и по печеночной артерии. Обе кровеносные системы образуют в печени мощную капиллярную сеть: площадь поверхности стенки всех ее капилляров достигает 400 м2. Такая разветвленная система кровоснабжения обеспечивает прохождение через печень около 2000 л крови в сутки, причем 80% ее поступает по системе воротной вены, 20% – через печеночную артерию. Основную массу ткани печени составляют полигональные печеночные клетки диаметром 14–20 мкм – гепатоциты. Сотни тысяч таких клеток составляют печеночную доль5 ку – функциональную единицу объемом 0,5 мм3 и размером 0,5–2 мм. Общее количество таких долек в печени достигает нескольких миллионов. Гепатоциты составляют около 75% всех клеток печени. Если все количество клеток, не относящееся к гепатоцитам (25%), принять за 100%, то 44% от общего их количества придется на долю эндотелиоцитов, 22% – на долю жировых клеток, 34% – на долю клеток системы фагоцитирующих мононуклеаров (купферовских клеток печени). Кроме клеточных элементов, в печени имеется соединительная ткань, представленная в основном коллагеном. При циррозе печени соединительная ткань разрастается, что приводит к сдавлению кровеносных сосудов и нарушению оттока желчи. При этом весьма существенно страдает портальное кровообращение. 70% массы ткани печени приходится на воду, 30% – на сухое вещество. Половину его количества составляют белки, в основном глобулины (90%). Остальные белки представлены альбумином, нуклеопротеинами и коллагеном. Печень особенно богата различными ферментами, выполняющими каталитическую функцию внутрипеченочных биохимических процессов (биосинтеза мочевины, метилирования гликоциамина с превращением его в креатин, отщепления остатка фосфорной кислоты от глюкозофосфата, образования эфиров глюкуроновой кислоты со многими экзогенными и эндогенными веществами). Около 5% массы ткани печени приходится на долю гликозоаминогликанов – в основном гликогена. Примерно столько же составляют липиды: нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерол. 6 Участие печени в регуляции обменных процессов состоит в метаболизме белков, жиров, углеводов, минеральных веществ, воды, витаминов, пигментов и гормонов; обезвреживании токсических веществ и выведении различных катаболитов вместе с образуемой желчью. В печени образуется весь альбумин плазмы, 75–90% α-глобулинов и 50% β-глобулинов. Печень является единственным органом, продуцирующим фибриноген, протромбин, проконвертин и проакцелерин; большую долю липидов, липопротеинов, углеводов и гликопротеинов. Регуляция углеводного обмена во многом достигается за счет участия печени в поддержании соотношения между выраженностью процессов синтеза и распада гликогена в организме (при тяжелых поражениях печени количество гликогена в печени резко снижается, тогда как при гликогенозах оно, напротив, значительно увеличивается, достигая 20% массы печени). Весьма велико участие печени и в обмене липидов (нарушение которого может сопровождаться жировой инфильтрацией либо жировой дистрофией печени), минеральных веществ (при гемохроматозе содержание железа в печени увеличивается в 10 раз, приводя к ее циррозу), воды (при отеках количество воды в печени увеличивается с 70 до 80%, при избыточном отложении жира – уменьшается до 55%), витаминов, пигментов и гормонов (за счет торможения процессов биологической и биохимической инактивации этих физиологически важных веществ путем образования парных соединений с глюкуроновой и серной кислотами, а также за счет изменения молекулярной структуры самих соединений). 7 Функциональная роль барьера между кишечником и кровотоком обусловливает возможность повреждения печени различными экзо- и эндогенными продуктами. Известно разрушающее действие на печень алкоголя, медикаментов, промышленных ядов, вирусных инфекций. При различных патофизиологических сдвигах в печени по-разному изменяются показатели печеночных проб. Если учесть то обстоятельство, что для обнаружения патобиохимических сдвигов в сыворотке крови достаточно поражения менее 50% печеночной паренхимы, а для проявления выраженных клинических признаков заболевания – более 80%, то становится понятным, почему показатели биохимических «печеночных» тестов часто изменяются без четкой корреляции с клинической картиной заболевания. Это, с одной стороны, обусловливает важную роль лабораторной диагностики в выявлении заболеваний печени, а с другой, предъявляет высокие требования к лечащему врачу в плане назначения тех или иных клинических лабораторных тестов. 1. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В СИНДРОМАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ В основе клинико-лабораторной синдромальной диагностики повреждений печени лежит дифференциальная диагностика четырех основных патофизиологических процессов, или синдромов: • цитолиза; • холестаза; • воспаления; • печеночно-клеточной недостаточности. При сочетании у пациента всех четырех синдромов можно говорить о пятом – синдроме тотальной печеночной недостаточности. Таким образом, суть предложенного методического подхода сводится к выделению особых сочетаний лабораторных тестов, достаточно адекватно и информативно отражающих определенные клинико-лабораторные синдромы. 9 Синдром цитолиза Понятие «синдром цитолиза» включает в себя разные по степени выраженности и механизмам развития повреждения гепатоцитов: от легких нарушений проницаемости мембраТаблица 1.1 ны до полного некроза (собственно цитолиза) печеночных клеток. В основе проявления синСовокупность биохимических дрома цитолиза лежит нарушение структурнопоказателей, отражающих синдром цитолиза функциональных свойств клеток печени. Проявлением синдрома цитолиза может АЛТ ↑ быть повышение активности около 20 ферменАСТ ↑ тов плазмы крови (табл. 1.1). ФДФА ↑ Как видно из таблицы, для суждения ФМФА ↑ о синдроме цитолиза используется широкий ФМФА/ГГТП ↑ перечень ординарных клинико-лабораторных ЛДГ ↑ ЛДГ-5 ↑↑ тестов. Ферменты аланинаминотрансфераFe ↑ за (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) Органоспецифические ферменты печени ↑ (трансаминазы) содержатся практически во Билирубин: всех клетках человеческого организма, однако • связанный ↑↑↑ если АЛТ представлена одним изоферментом, • свободный ↑ присутствующим в цитоплазме, то АСТ – двуПримечание. Стрелками показана направленность мя изоферментами: цитоплазматическим и мии выраженность изменений отдельных клиникотохондриальным. По данной причине в случае, лабораторных показателей. 10 если процессу некробиоза подвергается только поверхностная часть клетки (в основном цитоплазма), в кровяном русле оказывается большее количество АЛТ; если же процессу некробиоза подвергаются и органеллы (включая митохондрии), то в крови оказывается значительно более высоким содержание (и активность) АСТ. Поэтому установление соотношения АЛТ/АСТ позволяет судить о глубине охвата процессом некробиоза клеток жизненно важных органов, и прежде всего – печени. При разрушении митохондрий происходит высвобождение в кровяное русло и других энзимов, содержащихся в этих органеллах, например глутаматдегидрогеназы (ГлДГ). Фермент фруктозодифосфатальдолаза (ФДФА), открытый в 1934 г., широко распространен во всех органах и тканях, так как принимает активное участие в расщеплении фосфорилированной гексозы (фруктозодифосфата) на две фосфотриозы, которые в дальнейшем преобразуются в ацетилкоэнзим А, вступающий в метаболический цикл Кребса. Локализация данного фермента практически во всех органах и тканях снижает специфичность исследования в отношении диагностики заболеваний печени. В этом отношении несравненно более информативным является тест определения в сыворотке (плазме) крови активности фруктозомонофосфатальдолазы (ФМФА), открытой спустя 20 лет после выявления в органах и тканях человека и животных ФДФА. Данный фермент, в отличие от ФДФА, отсутствует в эритроцитах, что допускает возможность взятия крови в эпидемическом очаге инфекционного гепатита без боязни возникновения гемолиза эритроцитов. Поэтому ФМФА можно рассматривать как органоспецифический фермент печени. 11 Для повышения эффективности дифференциальной диагностики синдромов цитолиза и холестаза принято устанавливать также соотношение между показателями активности ферментов ФМФА и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП): если активность первого повышается при синдроме цитолиза, то второго – при синдроме холестаза. К ферментам, содержащимся в разных органах и тканях, относится и лактатдегидрогеназа (ЛДГ), представленная пятью изоферментами, обозначаемыми (в порядке убывания их электрофоретической подвижности) как ЛДГ-1, ЛДГ-2, ЛДГ-3, ЛДГ-4 и ЛДГ-5. При заболеваниях печени часто наблюдаемое увеличение общей активности ЛДГ обусловлено изоферментами ЛДГ-4 и, в особенности, ЛДГ-5. В связи с этим для диагностики синдрома цитолиза отдается предпочтение исследованию активности (либо содержания, в зависимости от использованного метода исследования) именно этих изоферментов, степень увеличения активности (содержания) которых значительно превышает таковую увеличения общей активности (содержания) ЛДГ. Наибольшей диагностической ценностью обладает определение активности (содержания) органоспецифических (индикаторных) ферментов печени, а именно тех, которые участвуют в совершении обменных процессов, присущих исключительно ткани печени. К ним относятся, в частности, ферменты цикла мочевинообразования (аргиназа, сукцинатлиаза, орнитин-карбамоилтрансфераза и др.), биосинтеза мочевой кислоты. В настоящее время известно около 20 органоспецифических ферментов печени, активность которых в плазме крови здоровых людей практически не выявляется. С учетом того, что под синдромом цитолиза понимается не только морфологически определяемая деструкция гепатоцитов, но и повышение проницаемости плазматических 12 (и других) мембран клеток, вызванное дисбалансом между выраженностью процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты, целесообразно использование и такого простого в исполнении, доступного всем клинико-диагностическим лабораториям теста, как определение проницаемости мембран эритроцитов: несмотря на некоторые специфические особенности структурно-функциональной организации мембран эритроцитов, изменения, происходящие в клетках печени (и других паренхиматозных органах), сопровождаются аналогичными сдвигами в структурно-функциональных свойствах плазматических мембран эритроцитов. Характерным для синдрома цитолиза является и увеличение содержания в сыворотке (плазме) крови связанного (с глюкуроновой кислотой, прямого) билирубина, что обусловлено деструкцией гепатоцитов с расширением промежутков между ними, через которые перемещается содержимое желчных ходов. Этому способствует и повышение давления во внутрипеченочных желчных ходах, обусловленное сопровождающим воспалительный процесс отеком соединительной ткани. Синдром холестаза Под синдромом холестаза (экскреторно-билиарным синдромом) понимают совокупность явлений, связанных с застоем желчи в печени. Для суждения о нем чаще всего используют тесты, приведенные в таблице 1.2. Холестаз может сопровождаться желтухой и/или повреждением гепатоцитов. В зависимости от сопутствующих состояний выделяют 4 формы холестаза (см. табл. 1.3), каждой из которых соответствует своя клинико-лабораторная картина. 13 Таблица 1.2 Совокупность биохимических показателей, отражающих синдром холестаза ЩФ ↑ ГГТП ↑ ФМФА/ГГТП ↓ ГлДГ ↑ ЛАП ↑ 5-нуклеотидаза ↑ Церулоплазмин ↑ ХС ↑ Проба Бурштейна–Самая (апо-B) ↑ Проба Вера (ЛП-Х) ↑↑↑ Билирубин: • связанный ↑↑↑ • свободный ↑ Таблица 1.3 Метаболические проявления форм холестаза Показатели клинико-лабораторных тестов Холестаз без желтухи ЩФ ↑, ЛАП ↑, ГГТП ↑ Холестаз без желтухи, ЩФ ↑, ЛАП ↑, ГГТП ↑, но с повреждением АЛТ ↑, АСТ ↑, ГлДГ ↑ гепатоцитов Холестаз с желтухой ЩФ ↑, ГГТП ↑, билирубин ↑ Холестаз с желтухой ЩФ ↑, ГГТП ↑, билирубин ↑, и повреждением гепа- АЛТ ↑, АСТ ↑, ГлДГ ↑ тоцитов Форма холестаза К основным маркерам холестаза относятся щелочная фосфатаза (ЩФ), ГГТП, лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5-нуклеотидаза. Все эти ферменты «встроены» в мембраны клеток желчных ходов и эпителия синусоидов, поэтому при холестазе под влиянием компонентов желчи они переходят в кровь. Кроме того, при экскреторно-билиарном синдроме оцениваются также уровень холестерина (ХС) и суммарное содержание в плазме (сыворотке) крови атерогенных апо14 В-липопротеинов (β-, преβ-липопротеинов, их ремнантов). При синдроме застоя желчи в печени показатели этих двух тестов увеличиваются, что обычно связано с образованием и секрецией в кровь аномальных β-липопротеинов (ЛП-Х). Установлена прямая зависимость между длительностью холестаза и повышенным содержанием калия в плазме крови и моче, а также обратная зависимость между продолжительностью желтушного периода и сниженной концентрацией магния в плазме крови (гипомагниемией). Отмеченные изменения происходят на фоне гипербилирубинемии, обусловленной увеличением уровня связанного с глюкуроновой кислотой билирубина. Увеличение активности ЩФ в сыворотке крови при синдроме холестаза обычно связано с тем, что под влиянием компонентов желчи ферменты, содержащиеся в наружных мембранах клеток печени, переходят из мембран в желчь и затем перемещаются в кровяное русло. Этим механизмом обычно объясняется и увеличение активности ГГТП, ЛАП, 5-нуклеотидазы. Наряду с этим убедительно показано, что при перевязке (в эксперименте на собаках) общего желчного протока биосинтез ЩФ de novo увеличивается в 25 раз. Степень увеличения активности ГГТП оказывается значительно более высокой по сравнению с таковой ЩФ. Однако при этом следует иметь в виду, что на увеличение активности ГГТП может влиять употребление накануне алкоголя, а также некоторые заболевания (прежде всего онкологические). Влиянию этанола не подвержены ЛАП и 5-нуклеотидаза, поэтому в ряде случаев предпочтение отдается исследованию активности именно этих ферментов. 15 Что касается характерного для синдрома холестаза увеличения содержания общего ХС и других липидов сыворотки крови, то, как выяснилось, оно обусловлено формированием и появлением в кровяном русле большого количества ЛП-Х, переобогащенных холестерином и содержащих наряду со свойственными атерогенным липопротеинам апобелками также альбумин. Этот аномальный липопротеин, появляющийся в кровяном русле только при синдроме холестаза, может быть определен при помощи коллоидно-осадочной пробы Вера, основанной на способности ЛП-Х растворяться в сульфосалициловой кислоте с последующим выделением из нее под влиянием хлорной кислоты. Поскольку ЛП-Х содержат в своем составе атерогенный апопротеин В (апо-В), это обусловливает резко положительную реакцию при постановке пробы Бурштейна–Самая. При синдроме холестаза постоянно увеличивается уровень общего билирубина сыворотки (плазмы) крови – за счет фракции связанного с глюкуроновой кислотой (прямого) билирубина. Синдром воспаления (воспалительный синдром) О воспалительном синдроме (синдроме раздражения клеточных элементов системы фагоцитирующих мононуклеаров) судят по положительному результату постановки клинико-лабораторных тестов, отражающих развитие воспалительного процесса в организме. В этом отношении существенное значение имеют оценка характера и выраженности диспротеинемии (проявляющейся изменением протеинограммы и результатов постановки коллоидно-осадочных проб), увеличения уровня специфических белков сыворотки крови (гаптоглобина, фибриногена, трансферрина и т.д.), скорости оседания эритроцитов (СОЭ), 16 Таблица 1.4 гипербилирубинемии и показателей других лабораторных тестов, отражающих патофизиоло- Совокупность клинико-лабораторных показателей, отражающих гический процесс воспаления. воспалительный синдром Диагностически важное значение имеет отмечаемое при воспалительном синдроме уменьТимоловая проба ↑ Цинк-сульфатная проба ↑ шение соотношения альбумин (А)/α1 + α2-глоФибриноген ↑ булины, А/α2-глобулины, А/α2 + γ-глобулины Гиперглобулинемия (табл. 1.4). Гипоальбуминемия Для выявления воспалительного синдрома Гиперальфаглобулинемия с давних пор используются тесты постановки СОЭ ↑ коллоидно-осадочных реакций, среди котоСпецифические белки плазмы (церулорых наибольшей информативностью обладаплазмин и др.) ют тимоловая и цинк-сульфатная пробы. Они А/α1 + α2 ↓ с большим постоянством отражают изменения А/α2 ↓ Гипербилирубинемия в белковом спектре и в водно-солевом составе Билирубин: плазмы, происходящие при развитии в организ• связанный ↑↑↑ ме воспаления, в особенности если воспали• свободный ↑ тельному процессу подвергается ткань самой печени, клетки которой участвуют в биосинтезе альбумина и глобулинов. С учетом того, что печень активно участвует в осуществлении протеин-синтетической функции, большое значение приобрело исследование протеинограммы, а также лаборатор17 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ α1-антитрипсин (α1-AT) Является основным ингибитором сериновых протеаз: трипсина, химотрипсина, плазмина, тромбина, тканевого калликреина, фактора свертывания Ха, эластазы (в том числе эластазы полиморфно-ядерных нейтрофилов), гиалуронидазы, протеаз лейкоцитов, макрофагов, микроорганизмов и др., активность которых значительно повышается в ходе развития воспалительного процесса. Этот специфический белок секретируется в кровь в ходе развития воспалительного процесса в печени. Тем самым α1-AT играет важную регуляторную роль в противовоспалительном ответе. Дефицит α1-АТ (в особенности генетически обусловленный) приводит к повышенному накоплению протеолитических ферментов в биологических жидкостях и к последующему повреждению тканей, которое проявляется развитием хронического поражения печени, панацинарной эмфиземой легких и является этиологическим фактором хронического панкреатита. 50 α-глутатион-S-трансфераза (α-GST) Лабораторный тест определения активности α-GST, нашедший применение в лабораторной диагностике синдрома цитолиза, имеет преимущество перед традиционно применяемыми лабораторными тестами по определению активности аминотрансфераз. Недостатком последних для оценки деструктивных процессов в печени является то важное обстоятельство, что содержание АЛТ и АСТ в ткани печени неодинаково: их концентрация в перипортальной зоне выше, чем в центре долек. В отличие от АЛТ и АСТ, α-GST присутствует в высокой концентрации и в центре долек, и в перипортальной зоне. Поскольку центральная зона долек очень чувствительна к повреждению при вирусном гепатите и многих других заболеваниях печени, определение активности α-GST в плазме крови является более чувствительным маркером острого повреждения гепатоцитов по сравнению с исследованием традиционных маркеров цитолиза. π-глутатион-S-трансфераза (π-GST) В отличие от локализованной в гепатоцитах α-GST, π-GST находится в цитоплазме клеток желчных канальцев печени. В связи с этим определение концентрации (либо активности) π-GST в желчи может иметь значение для оценки статуса и выявления повреждений желчных канальцев, а следовательно – для диагностики синдрома холестаза на ранних стадиях. 51 6. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ РЕГЕНЕРАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН Одним из важных направлений в лечении заболеваний печени является попытка регенерации клеточных мембран, что служит основным требованием для обеспечения функционального клеточного метаболизма. Мембраны клеток представляют собой строго определенные, жизненно важные морфологические структуры каждого организма. Они участвуют во множестве метаболических функций клетки. Основными структурными компонентами мембран клетки являются свободный ХС и фосфолипиды, молярное отношение между которыми в физиологических условиях примерно одинаковое. Фосфолипиды являются существенным компонентом всех клеточных и субклеточных мембран. Например, мембраны клеток печени содержат 65% фосфолипидов, а содержание фосфатидилхолинов в них превышает 80–90%. Амфифильные свойства липидов мембран клетки обусловливают их двухслойное строение – вязкий липидный двойной слой с гидрофильными группами снаружи и гидрофобной областью с внутренней стороны мембраны. Фосфолипиды формируют как 74 Камышников Владимир Семенович КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Главный редактор: В.Ю.Кульбакин Ответственный редактор: Н.Ю.Соколова Редактор: Н.В.Денежкина Корректоры: Е.В.Мышева, К.В.Резаева Компьютерный набор и верстка: С.В.Шацкая Лицензия ИД №04317 от 20.04.01 г. Подписано в печать 23.10.12. Формат 90×60/32 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 3,00 Гарнитура Таймс. Тираж 6000 экз. Заказ №2116 ISBN 978-5-98322-894-8 Издательство «МЕДпресс-информ». 119992, Москва, Комсомольский пр-т, д. 42, стр. 3 e-mail: office@med-press.ru www.med-press.ru Отпечатано с готовых диапозитивов в ОАО «Типография «Новости». 105005, Москва, ул. Фр. Энгельса, д. 46 9 785983 228948