Генерики и оригинальные препараты: взгляд фармаколога

4 ::
Генерики и оригинальные
препараты: взгляд фармаколога
Áåçäåòêî Íàòàëüÿ Âëàäèìèðîâíà — ïðîôåññîð êàôåäðû ôàðìàêîýêîíîìèêè, Íàöèîíàëüíûé ôàðìàöåâòè÷åñêèé óíèâåðñèòåò, Õàðüêîâ
На фармацевтическом рынке существуют
две основные группы лекарственных средств —
оригинальные препараты и генерики (препараты-копии). Их соотношение на рынках разных стран неодинаково, однако в Украине
генерический эшелон имеет несомненный перевес. Представить в этом разрезе картину современного украинского рынка помогут данные
аналитической системы исследования рынка
«PharmXplorer»/«Фармстандарт» компании «Proxima Research» о розничных продажах лекарственных средств (Sale out) за 5 мес 2014 г. (таблица).
Врачам и пациентам хорошо известно, что
генерики дешевле оригинальных препаратов.
Но в чем еще заключаются различия между этими препаратами? Для принятия обоснованного
решения о замене оригинального лекарственного средства на генерик в каждом конкретном случае врач должен четко представлять,
что такое генерик и чем он отличается от оригинального препарата. Рассмотрим этот вопрос
на примере глимепирида — перорального антигипергликемического препарата из группы производных сульфонилмочевины третьего поколения. По сравнению с другими производными
сульфонилмочевины глимепирид имеет целый
ряд преимуществ: быстрое и полное всасывание, возможность использования один раз в сутки, щадящее влияние на β-клетки поджелудочной железы, низкий риск развития гипогликемии, менее выраженное увеличение массы тела.
В Государственном формуляре лекарственных средств Украины за 2014 г. глимеперид
представлен оригинальным препаратом Амарил®
(«Санофи-Авентис») и 40 генериками (9 препаратов отечественного производства и 31 — зарубежного) [1], что делает выбор оптимального
лекарственного средства для каждого конкретного пациента довольно непростой проблемой.
Оригинальный (инновационный) препарат
(originalis — первичный, innovative — обновленный) — это лекарственный препарат, который
создан на основе новой, впервые синтезированной или полученной из природного сырья субстанции, прошел полный курс доклинических
и клинических исследований эффективности
и безопасности и защищен патентом на определенный срок [2]. В странах ЕС этот срок составляет 10–15 лет, в России и Украине — 20 лет.
На доклиническом этапе создания оригинального лекарственного средства его фармакологическая активность (по отношению к глимепериду — сахароснижающее действие) и безвредность (последствия для организма однократного
и ежедневного приема в течение 1 года, вероятность онкогенного, мутагенного, эмбриотоксического, аллергизирующего действия и др.)
углубленно изучается на нескольких видах животных [3]. Затем оригинальный препарат проходит три последовательных фазы клинических
исследований на людях. Первая — на здоровых
добровольцах (10–20 человек), вторая — на пациентах с соответствующим заболеванием (50–
150 пациентов с нетяжелой формой заболевания
без сопутствующей патологии), третья — 250–
300 больных с различными вариантами течения соответствующего заболевания. Только после успешного прохождения III фазы клинических исследований оригинальный препарат
может претендовать на получение разрешения
для применения в широкой медицинской практике (разрешение на маркетинг или регистрационное свидетельство).
С этого момента начинается IV фаза исследований — постмаркетинговая. Изучаются особенности применения препарата у пациентов разного пола, возраста, в разнообразных клинических
ситуациях. При этом по инициативе производителя особое внимание обращается на активное
выявление, сбор и анализ информации о побочном действии лекарственного средства [4]. Эта
фаза чрезвычайно важна, так как согласно законам статистики для выявления серьезных побочных явлений, выявляемых с частотой 1:10 000 (что
считается относительно частым), исследование
необходимо провести не менее чем на 30 тыс.
больных. Регистрация же препарата проводится после клинических исследований на меньшем числе пациентов. В реальной жизни новое
ÒÀÁËÈÖÀ
лекарственное средство принимают больные
с сопутствующими заболеваниями, требующими
применения других лекарств. При этом возраст
больных, взаимодействие препаратов между собой и с пищевыми продуктами могут существенно влиять на эффективность и переносимость
препарата. Все эти факторы вносят коррективы
в схемы назначения оригинального лекарственного средства, разработанные при проведении
I–III фаз клинических исследований.
Генерик (дженерик, генерический препарат,
многоисточниковый препарат; англ. Generic) —
непатентованный лекарственный препарат, являющийся воспроизведением оригинального
препарата, на активный фармацевтический ингредиент (АФИ) которого истек срок патентной
защиты [2]. Он может выпускаться любой фармацевтической компанией как под международным
непатентованным наименованием, так и коммерческим (торговым) названием.
Термин «генерик» возник в 70-е годы XX в.,
когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарственного средства,
которое продавалось под специальным торговым названием. Это правило облегчало распознавание оригинального препарата среди множества его копий.
В настоящее время большинство генериков
имеют собственное торговое название, что не позволяет отличать их от оригинала. Например, оригинальный препарат глимепирида называется Амарил («Санофи-Авентис»), а генерики, которые
теоретически должны называться родовым (генерическим) именем глимепирид, имеют самые разнообразные торговые названия. «Генерическое»
имя (международное непатентованное наименование) на украинском фармацевтическом рынке
носят только два препарата — производства украинской и индийской фармацевтических компаний.
Согласно существующим требованиям проведение доклинических и клинических исследований для выведения генерика на рынок не требуется. Необходимым условием для признания
тождественности генерика оригиналу является
доказанная фармацевтическая, биологическая
и терапевтическая эквивалентность этих препаратов [5].
Фармацевтическая эквивалентность предполагает, что оригинальное и воспроизведенное лекарственные средства содержат одно
и то же АФИ в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, а вспомогательные компоненты (наполнители, красители, особенности покрытия) и технология производства
генериков и оригинальных препаратов могут
быть совершенно различными [6]. При этом допускается, что содержание АФИ может отличаться в пределах ±5% (в случае глимепирида Фармакопея США разрешает колебания содержания
АФИ в таблетках в пределах ±10%) [7].
Большое значение для эквивалентности препаратов имеет явление оптической изомерии.
Большинство фармакологически активных веществ существуют в виде нескольких оптических изомеров с одинаковым составом атомов,
однако с их различным расположением в пространстве, так что эти изомеры невозможно совместить между собой.
Так, глимепирид существует в виде циси транс-формы (в цис-изомерах заместители находятся по одну сторону от плоскости двойной
связи, в транс-изомерах — по разные). Гипогликемическим действием обладает транс-форма,
а цис-форма является высокотоксичной примесью [8]. По различным технологиям синтеза получают смеси с различным соотношением
цис- и транс-изомеров. Определение изомерного состава субстанции на сегодня не выдвигается как требование при регистрации препаратов
и эта информация не приводится в инструкциях на лекарственное средство. Однако особенности пространственного строения неизбежно
влияют на фармакологическую активность препарата, ведь взаимодействие АФИ с мишенями
(рецепторами, ферментами, ионными каналами и т.п.) определяется именно соответствием
пространственной структуры АФИ и мишени.
Для анализа качества фармацевтического сырья
Óäåëüíûé âåñ ïðåïàðàòîâ ðàçëè÷íîãî ðûíî÷íîãî ñòàòóñà â àïòå÷íûõ
ïðîäàæàõ çà 5 ìåñ 2014 ã. («PharmXplorer»/«Ôàðìñòàíäàðò»)
Ðûíî÷íûé ñòàòóñ ïðåïàðàòîâ
Äîëÿ íà ðûíêå, %
â íàòóðàëüíîì âûðàæåíèè
â äåíåæíîì âûðàæåíèè
Èììóíîáèîëîãè÷åñêèå
1
3
Îðèãèíàëüíûå
6
19
Ãåíåðè÷åñêèå
44
38
Òðàäèöèîííûå
49
40
разработаны методики определения стереоизомеров глимеперида, однако в практической деятельности их применяют крайне редко [9, 10, 11].
В процессе создания лекарств не менее значимо, чем оптическая изомерия, явление полиморфизма кристаллов. Полиморфизм — это способность веществ существовать в разных кристаллических структурах. Классический пример
полиморфизма — углерод, который имеет две
всем известные полиморфные модификации:
кубическую (алмаз) и гексагональную (графит).
Явление полиморфизма известно и для высокомолекулярных соединений. В результате реакции
с хлоридом цинка осажденный инсулин превращается в труднорастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным
или кристаллическим. Так, аморфный цинкинсулин действует быстро и недолго, кристаллический — всасывается значительно медленнее.
Соответственно, оптимальное соотношение в лекарственной форме обоих полиморфных модификаций инсулина обеспечивает сбалансированную концентрацию инсулина в крови пациентов.
На сегодня явление полиморфизма показано для более чем 80% активных фармацевтических ингредиентов, в том числе, для глимепирида
[12]. Каждая из известных модификациий является устойчивой и образуется при соответствующих термодинамических условиях в процессе
фармацевтического производства действующей
субстанции, а в дальнейшем — в процессе производства таблетированной лекарственной формы.
Как уже было сказано выше, существующими требованиями к регистрации лекарственных
препаратов допускаются различия между оригинальными и генерическими лекарственными
средствами в составе вспомогательных веществ.
В то же время фармацевтам хорошо известно,
что состав и качество вспомогательных веществ
не безразлично для клинической эффективности и безопасности препарата, особенно с учетом
того факта, что именно вспомогательные вещества составляют основную массу таблетки. Так,
в препаратах глимеперида вспомогательные вещества составляют более 90% массы таблетки [8].
Они влияют на скорость и степень высвобождения АФИ из таблетки, соответственно повышая
или снижая его концентрацию в крови, органах
и тканях. Вспомогательные вещества также могут
изменять время, в течение которого АФИ удерживается в тканях, оказывая пролонгированный
эффект, существенно влиять на стабильность
препарата при хранении. Например, в состав
оригинального глимепирида входит карбоксиметилкрахмал, а в состав ряда генериков — обычный крахмал. Карбоксиметилирование придает
крахмалу особые свойства — способность образовывать устойчивые вязкие клейстеры, стабилизировать водные многокомпонентные системы,
образовывать легко растворимые в холодной воде
пленки, что важно при технологическом процессе производства таблеток и их стабильности
при последующем хранении [13, 14]. В экспериментальных исследованиях по разработке пролонгированной лекарственной формы глимеперида показано, что в зависимости от состава матрикса таблетки (синтетические или природные
полимеры) степень высвобождения АФИ изменяется на 30% [15].
Скорость и степень высвобождения АФИ
существенно зависит также от технологии процесса прессования таблеточной массы (превращения «лекарственного теста» в таблетку). Соответствие технологии производства генериков
международным стандартам качества подтверждается сертификатом GMP (Good Manufacturing
Practice — надлежащая производственная практика). Сертификат GMP означает, что продукция
произведена в строгом соответствии с требуемым
химическим составом, в условиях, не допускающих попадания посторонних веществ, а также должным образом упакована, что гарантирует сохранение всех свойств на протяжении срока годности [16].
Аналитическое сравнительное исследование
оригинального глимепирида (Амарил, таблетки
2 мг, производства «Санофи-Авентис») и 23 его
генериков разных фирм-производителей, проведенное в Италии, свидетельствует, что 74% генериков не соответствуют оригинальному глимепириду по содержанию АФИ, примесей, растворимости [17]. Аналогичное исследование
18 генериков, производимых в странах Ближнего
Востока, позволило признать соответствующими требованиям Британской Фармакопеи только 8 (44%) препаратов [18].
Таким образом, фармацевтическая эквивалентность сама по себе не гарантирует одинакового по силе и длительности фармакологического действия оригинального и генерического
препарата и обязательно должна подтверждаться биологической эквивалентностью.
Биологическая эквивалентность предусматривает, что фармацевтически эквивалентные
препараты имеют сравнимую биодоступностъ —
скорость и степень всасывания действующего вещества в системный кровоток. Биоэквивалентность устанавливается в экспериментальных исследованиях с участием ограниченного
количества здоровых добровольцев. При этом,
по регламенту ВОЗ и ЕС, допускается различие
в показателях биодоступности оригинального
препарата и его генерика в пределах ±20% (соответственно, разница между отдельными препаратами может достигать 40%) [19, 20].
Для глимепирида биоэквивалентными считаются препараты, имеющие разницу с оригиналом в интервале 80–125% [21, 22]. Для заболеваний, при которых развитие обострения представляет особую опасность для дальнейшего
прогноза, а также в случае необходимости особо точного дозирования эта разница весьма существенна. Кроме того, как уже было сказано,
биоэквивалентность изучают при однократном
введении препаратов небольшому количеству
здоровых лиц, особенности всасывания и распределения лекарственных средств у которых
могут иметь различия с больными, особенно
при наличии у последних сопутствующей патологии. Именно поэтому наличие биоэквивалентности с высокой степенью вероятности позволяет предполагать (но не гарантирует), что
оригинальный и генерический препарат имеют терапевтическую эквивалентность — равную
клиническую эффективность и безопасность.
Следует также отметить, что до настоящего времени только часть многочисленных генериков
глимеперида прошли исследование биоэквивалентности, в для других изучение биоэквивалентности только планируется [23]. Что касается терапевтической эквивалентности, то такие исследования во всем мире проводят крайне
редко, поэтому, к сожалению, сомнения врачей,
равно как и пациентов, в идентичности оригинальных препаратов и генериков в ряде случаев не лишены оснований [24].
Чтобы облегчить врачу выбор препарата,
в США существует ежегодно издаваемая «Оранжевая книга», в которой генерическим препаратам, подтвердившим терапевтическую эквивалентность оригиналу, присваивается код А,
а препаратам, которые по разным причинам
в данный момент нельзя считать терапевтически
эквивалентными соответствующим препаратам
сравнения, — код В [25]. В Украине подобные
нормативные документы пока отсутствуют, что
делает адекватный выбор препаратов для взаимозамены проблематичным.
Сегодня в нашей стране накоплен достаточный опыт в области сравнения оригинальных
и генерических препаратов. Выявлены как терапевтически эквивалентные оригинальным препаратам генерики, так и генерические препараты,
уступающие оригинальным по переносимости
или клинической эффективности. В ближайшие
годы рынок генерических лекарственных средств
будет развиваться, поскольку более дешевые генерики дают возможность доступа к новым высокоэффективным препаратам широких слоев
населения с ограниченными экономическими
возможностями. Задача врача — в каждом конкретном случае выбрать для пациента оптимальный (с клинических и экономических позиций)
препарат среди многочисленных аналогов, содержащих одно и то же действующее вещество.
Список использованной литературы
см. на сайте www.apteka.ua
Информация для профессиональной деятельности медицинских и фармацевтических работников
АМАРИЛ® (AMARYL®). Код АТС: A10B B12. АФИ: глимепирид. СОСТАВ, ФОРМА ВЫПУСКА, Р.с: табл. 2 мг блистер, № 30 (№ UA/7389/01/01
от 23.11.2012 до 23.11.2017); табл. 3 мг блистер, № 30 (№ UA/7389/01/02 от 23.11.2012 до 23.11.2017); табл. 4 мг блистер,
№ 30 (№ UA/7389/01/03 от 23.11.2012 до 23.11.2017). ПОКАЗАНИЯ: сахарный диабет II типа у взрослых, если уровень глюкозы в крови невозможно поддерживать только диетой, физическими упражнениями и уменьшением массы тела. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (очень
часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; нечасто — ≥1/1000 до <1/100; редко — ≥1/10 000 до <1/1000; очень редко — <1/10 000);
частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным)). Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, эритропения, гемолитическая анемия и панцитопения, которые обычно обратимы после отмены препарата; частота неизвестна — в ходе пострегистрационного наблюдения регистрировали
случаи тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры. Со стороны иммунной системы: очень редко — лейкоцитокластический васкулит, умеренные реакции гиперчувствительности, которые могут прогрессировать до тяжелых форм, сопровождаясь одышкой, резким снижением АД и иногда шоком; частота неизвестна — возможна перекрестная аллергия с сульфонилмочевиной, сульфаниламидами или родственными веществами. Метаболические и алиментарные
нарушения: редко — гипогликемия. Со стороны органа зрения: частота неизвестна — могут возникать преходящие зрительные расстройства, особенно в начале лечения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови. Со стороны ЖКТ: очень редко — тошнота, рвота, диарея, ощущение тяжести и дискомфорта в животе, боль в животе, которые редко приводят к необходимости прекращения лечения. Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — повышение активности печеночных ферментов; очень
редко нарушение функции печени (например холестаз или желтуха), гепатит и печеночная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — могут возникать аллергические и псевдоаллергические реакции, включая зуд, высыпания,
крапивницу и чувствительность к свету. Лабораторные показатели: очень редко — снижение уровня натрия в плазме крови. Подробная информация представлена в инструкции по медицинскому применению.
28 (949)
www.apteka.ua