Диссертация Митрофанов А. А. - Российский онкологический
advertisement
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи МИТРОФАНОВ АЛЕКСЕЙ АНДРЕЕВИЧ ХИРУРГИЧЕСКОЕ И КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА 14.01.12 онкология 14.01.18 нейрохирургия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор В.Б. Карахан кандидат медицинских наук А.А. Трякин Москва - 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Введение…………………………………………………………………………... 4 Глава I Литературный обзор…………………………………………………... 9 1.1. Эпидемиология и развитие лечения метастатического колоректального рака………………………………………………………………………………… 9 1.2. Методы диагностики и пути метастазирования церебральных метастазов колоректального рака……………………………………………….. 1.3. 13 Методы лечения, прогноз и выживаемость пациентов с церебральными метастазами колоректального рака…………………………… 17 1.4. Заключение…………………………………………………………………. 23 Глава II. Материалы и методы………………………………………………... 24 2.1. Общая характеристика больных…………………………………………... 24 2.2. Характеристика групп больных по методам лечения…………………… 33 2.3. Клиническая оценка больных с церебральными метастазами колоректального рака…………………………………………………………….. 38 2.4. Инструментальная диагностика церебральных метастазов колоректального рака…………………………………………………………….. 40 Глава III. Структурно-морфологические особенности и дифференциальная диагностика церебральных метастазов колоректального рака…………………………………………………………... 45 3.1. Макроскопическая характеристика церебральных метастазов колоректального рака…………………………………………………………….. 45 3.2. Послеоперационная микроскопическая диагностика церебральных метастазов колоректального рака………………………………………………... 47 3.3. Дифференциальная диагностика церебральных метастазов колоректального рака…………………………………………………………….. 51 Глава IV. Результаты хирургического лечения пациентов с церебральными метастазами колоректального рака………………………. 58 3 4.1. Показания к хирургическому лечению церебральных метастазов……... 59 4.2. Виды оперативных вмешательств при церебральных метастазах……… 65 4.3. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения.. 84 4.4. Локальные рецидивы и продолженный рост церебральных метастазов.. 87 4.5. Непосредственные результаты повторных хирургических вмешательств при рецидивах и продолженном росте церебральных метастазов………………………………………………………………………... 88 4.6. Выживаемость пациентов после хирургического лечения……………… 92 Глава V. Результаты консервативного лечения пациентов с церебральными метастазами колоректального рака………………………. 96 5.1. Динамика неврологического дефицита и сроки применения дексаметазона……………………………………………………………………. 96 5.2. Непосредственные результаты послеоперационного комплексного и консервативного лечения…..…………………………………………………… 98 5.3. Непосредственные результаты комбинированного лечения……………. 99 5.4. Отдаленные результаты консервативного лечения пациентов после нейрохирургического вмешательства………………………………………….. 100 5.5. Отдаленные результаты лечения пациентов после консервативного лечения…………………………………………………………………………… 106 5.6. Результаты симптоматического лечения пациентов с церебральными метастазами……………………………………………………………………… 110 Прогрессирование заболевания и причины смерти…………………....... 114 5.7. Заключение……………………………………………………………………….. 116 Выводы……………………………………………………………………………. 123 Практические рекомендации………………………………………………….. 125 Список сокращений……………………………………………………………... 126 Список литературы……………………………………………………………... 128 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы В США ежегодно регистрируется до 170 тысяч новых случаев метастатических опухолей мозга [59; 90]. В России встречаемость метастазов экстракраниальных опухолей в головном и спинном мозге неизвестна. Церебральные метастазы встречаются в 25 % - 35 % всех больных раком. [39]. Опухоли желудочно-кишечного тракта редко метастазируют в ЦНС. Среди них только колоректальный рак относится к опухолям, довольно часто метастазирующим в головной мозг. Встречаемость церебральных метастазов колоректального рака за последние 10 лет мало изменилась и составляет от 3 – 5% [42] до 10% [119]. В последние годы отмечен значительный рост частоты метастатического поражения головного мозга, в том числе и колоректальным раком. Это связано со стремительным развитием и активным внедрением в широкую клиническую практику современных методов визуализации, позволяющих диагностировать метастазы в головном мозге до их клинической манифестации; достижением современной терапии продолжительности злокачественных жизни больных, опухолей прежде всего и увеличения вследствие широкого использования новых лекарственных препаратов, изменением биологических характеристик опухоли, в том числе в результате успешной терапии; изменением подходов к тактике ведения пациентов с отдаленными метастазами [8]. По различным данным время от удаления первичной опухоли (колоректальный рак) до выявления метастаза в головной мозг составляет от 24 месяцев [119] до 36 месяцев [62]; от выявления метастазов в легкие до поражения головного мозга в среднем 9,7 месяцев [64]. Экстракраниальные проявления заболевания при колоректальном раке к моменту выявления церебральных метастазов наблюдались от 87% до 92% [21]. В головной мозг чаще метастазируют опухоли прямой, сигмовидной и нисходящей ободочной кишок. 5 При более длительном интервале между выявлением колоректального рака и метастатическим поражением головного мозга отмечалась более короткая продолжительность жизни [64]. Для колоректального рака, в отличие от других видов рака, более характерны единичные метастазы в головном мозге [25]. Исследования, колоректального посвященные рака, изучению свидетельствуют о церебральных большей метастазов эффективности комбинированного подхода в лечении метастазов в головной мозг. Медиана продолжительности жизни была минимальна при использовании консервативных методов терапии – 2,4 месяца [112]. После проведения нейрохирургического вмешательства медиана продолжительности жизни составила 5,2 месяцев, а при использовании послеоперационной лучевой терапии удвоилась и достигла 10,6 месяцев [42]. Прогноз при единичном поражении головного мозга был лучше по сравнении с множественным - медиана продолжительности жизни 5,8 месяца и 2,7 месяца, соответственно [25]. До недавнего времени наличие церебральных метастазов было основанием для отказа от активного лечения больного с ограничением симптоматической терапией. Достижения современной химиотерапии, лучевой терапии и хирургии определили эффективность комплексного лечения пациентов с диссеминированным колоректальным раком, улучшив их прогноз. Пациенты в настоящее время стали «доживать» до метастазов в головной мозг, куда затруднено проникновение метастатического поражения химиопрепаратов. головного мозга В этой связи существенно наличие ограничивает возможности дальнейшего лечения. Применяя дифференцированный подход к лечению пациентов с метастазами колоректального рака в головном мозге, появляются возможности дальнейшего лечения с использованием эффективных схем химиотерапии и лучевой терапии, что, в свою очередь, увеличивает как продолжительность жизни, так и ее качество. 6 В основе дифференцированного подхода и прогноза в лечении пациентов с метастазами колоректального рака в головном мозге лежат: состояние первичной опухоли, эффективность и количество линий предшествующей химиотерапии, распространенность онкологического процесса, время появления метастазов в головной мозг, множественность поражения, локализация и структура очага, индекс Карновского, дексаметазоновый тест, наличие пароксизмальной симптоматики, выраженность неврологического дефицита, признаки застоя на глазном дне, выбор пациента. Отсутствие в настоящее время клинико-диагностического алгоритма, четких показаний и противопоказаний к хирургическому лечению, дифференцированного подхода к тактике ведения определяет важность и актуальность проблемы исследования пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. Цель исследования Улучшение результатов лечения пациентов с метастазами колоректального рака в головном мозге. Задачи исследования 1. Проанализировать частоту изолированного поражения головного мозга и сроки появления церебральных метастазов у пациентов с колоректальным раком. 2. Выявить особенности и характер церебрального метастазирования колоректального рака. 3. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения (блокового и частичного удаления) пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. 4. Изучить отдаленные результаты комплексного, консервативного и симптоматического методов лечения пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. 5. Выделить прогностические группы пациентов с церебральными метастазами колоректального рака и разработать алгоритм лечения больных. 7 Научная новизна исследования Впервые в России на основе клинико-диагностических данных и дифференцированного подхода показана эффективность комплексного лечения больных с церебральными метастазами колоректального рака. Выявлены диагностические характеристики и особенности церебрального метастазирования колоректального рака, разработаны показания к отдельным видам лечения, в том числе к хирургическому. Впервые описаны факторы прогноза выживаемости пациентов с церебральными метастазами колоректального рака, учитывающие такие клинические показатели как характер поражения головного мозга, печени, легких, резервы лекарственной терапии. Практическая значимость Оптимизация лечения и выработка тактики лечения пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. Основные положения, выносимые на защиту 1. Церебральные метастазы колоректального рака по характеру метастазирования чаще всего являются единичными. 2. В выявлении церебральных метастазов колоректального рака часто наблюдается метахронность в условиях экстракраниальных проявления заболевания. 3. Относительная химио- и радиорезистентность характеризует церебральные очаги как потенциально хирургические. 4. Дифференцированный подход в методике хирургического удаления метастазов и особенностей структуры очагов позволяет минимизировать развитие локальных рецидивов. 5. При использовании хирургического, лекарственного и лучевого методов лечения церебральных метастазов прогрессирование колоректального рака, а в конечном итоге и смерть больных наступает от экстракраниальных причин. 8 Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику нейрохирургического (онкологического) отделения ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. 9 ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Эпидемиология и развитие лечения метастатического колоректального рака В 2008 году в России зарегистрировано 31 732 новых случаев рака ободочной кишки и 23 987 случая рака прямой кишки. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения рак ободочной кишки занимает 5-е место (5,7%), женского населения - 4-е место (7%). Доля рака прямой кишки в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения составляет 5,1% (6-е место), женского населения — 4,7% (8-е место). В целом колоретальный рак - 2-е по распространённости онкологическое заболевание у мужчин и третье - у женщин. Прирост абсолютного числа заболевших раком ободочной кишки с 2003 по 2008 г. составил 11,6% у мужчин и 13,4% у женщин; раком прямой кишки - 8% у мужчин и 5% у женщин. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований колоректальный рак занимает второе место после рака лёгкого. В 2008 году в России от колоректального рака умерли 37 901 человек, из них 21 219 от рака ободочной кишки и 16 692 от рака прямой кишки. В структуре смертности мужчин рак ободочной кишки занимает 4–е место (5,6%), рак прямой кишки - 5-е место (5,3%); у женщин рак ободочной кишки занимает 3-е место (9,5%), рак прямой кишки – 5-е место (6,4%). Смертность от рака ободочной кишки в России с 2003 по 2008 г увеличилась на 5,2% у мужчин и на 8,1% у женщин [3]. Колоректальный рак является третьей по значимости причиной смерти от рака в Северной Америке, на которую приходится примерно 140 000 новых случаев заболевания и более 51 000 случаев смерти в 2010 году в США. В Канаде, колоректальный рак является четвертым диагнозом злокачественной опухоли в целом, второй ведущей причиной смерти от рака. 10 В 2010 году, было подсчитано, что 22,500 человек были диагностированы колоректальный рак. 5-летняя выживаемость в 2002-2004 гг. составляла 61% мужчин и 62% для женщин [29; 57]. С уверенностью можно сказать, что в конце XX века произошел значительный прорыв в лекарственном лечении колоректального рака и 90-е годы ознаменовались внедрением в клиническую практику целой группы цитостатиков, обладающих выраженным противоопухолевым эффектом. Благодаря достижениям фундаментальной науки, выявлен ряд молекулярно-биологических и генетических особенностей КРР, что кардинально изменило представление о механизмах развития и прогрессирования опухоли и тем самым открыло новые перспективы ее лечения [11]. На протяжении 40 лет неизменным стандартом лекарственного лечения КРР оставалось применение 5-фторурацила. Однако при его использовании в монотерапии частота объективных ответов наблюдается лишь у 10 – 15% пациентов с медианой выживаемости, не превышающей 12 мес. [18]. Непрерывная или длительная инфузия 5-ФУ, с лейковорином или без него, дает более высокую частоту лечебных эффектов (20 – 30%) без значимого различия в медиане выживаемости. [69]. Частота госпитализаций, обусловленной побочными эффектами длительных внутривенных режимов препарата, достигает 20 – 30% [74]. В связи с этим, был синтезирован ряд пероральных фторпиримидинов, имитирующие непрерывную инфузию 5-ФУ. К первому поколению относится фторафур, ко второму – УФТ, к третьему – капецитабин, S-1. Преимущество капецитабина перед 5-ФУ/ЛВ было показано в рандомизированном исследовании P. Hoff (2000) [54]. Объективный ответ составил 22,4% против 13,2% (р<0,001) при равной продолжительности жизни, меньшей гематологической токсичности и более удобном приеме. Первым препаратом, который позволил получить объективный лечебный эффект у больных КРР, резистентным к 5-ФУ, был иринотекан. 11 После его применения в качестве монотерапии медиана выживаемости увеличена в 1,3 раза, одногодичная выживаемость в 1,4 раза. При использовании в первой линии при диссеминированном КРР отмечен диапазон общей эффективности от 19% до 32%, медианой выживаемости – от 11,8 до 12,1 месяца. Внедрение в клиническую практику производного платины 3-го поколения – оксалиплатина позволило в монорежиме у больных с метастатическим КРР в качестве первой линии получить объективный ответ у 20 – 24% с медианой выживаемости 13 – 14 мес. [37]. В качестве второй линии после 5-ФУ частота частичных регрессов составляла 10%, стабилизации – 24 – 42%, а медиана выживаемости – 8 – 10 месяцев. Качественным прорывом в лекарственной терапии метастатического колоректального рака было использование двух комбинаций полихимиотерпии: FOLFIRI и FOLFOX. При последовательном использовании этих двух режимов медиана выживаемости составила около 20 месяцев, что существенно превзошло медиану выживаемости пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение до 1998 г. (по данным мета-анализа она составляла всего 11,7 месяца) [116]. В качестве современных химиотерапевтических режимов лечения КРР используются комбинированные фторпиримидинов (FOLFOX, режимы XELOX), на основе иринотекана и оксалиплатина и фторпиримидинов (FOLFIRI) или тройные комбинации (FOLFOXIRI). К арсеналу применяемых схем добавилась группа таргетных препаратов: анти-EGFR моноклональные антитела (цетуксимаб, панитумумаб), препараты, влияющие на ангиогенез (бевацизумаб, афлиберцепт, регорафениб). Совместное применение современных режимов химиотерапии и таргетных препаратов привело к увеличению медианы продолжительности жизни свыше 24 месяцев. Улучшение результатов лечения метастатического КРР, наблюдаемое за последние годы, было обусловлено не только прогрессом в лекарственной терапии. Важным прорывом явилось понимание и широкое внедрение резекции печени и легких при их метастатическом поражении [38; 105]. 12 Так G. Neider (2009) в исследовании пациентов в период с 1983 по 2008 гг. отметил, что сроки выявления церебральных метастазов при колоректальном раке от момента диагностики первичной опухоли в последние 10 лет увеличились [81]. Возможность лекарственной терапии церебральных метастазов колоректального рака многими оспаривается. Наличие ГЭБ препятствует проникновению лекарств в головной мозг. Однако существует ряд работ, показывающих нарушение проницаемости ГЭБ при метастатическом поражении головного мозга [24]. По данным аутопсийных исследований 20 – 40% всех онкологических больных имеют церебральные метастазы [61; 67; 98; 99]. Существует мнение, что реальное число церебральных метастазов в 10 раз превышает число диагностируемых интракраниальных образований [22]. Новообразованиями с высокой частотой метастазирования в головной мозг являются карцинома легкого, карцинома молочной железы, злокачественная меланома, почечно-клеточный рак. Риск метастазирования для рака щитовидной железы, органов желудочнокишечного тракта и поджелудочной железы составляет 2 – 15% [22; 122]. По данным большинства зарубежных исследователей, наиболее часто у взрослых пациентов в головном мозг выявляются метастазы рака следующих локализаций: легкие – 50 – 60%, молочная железа – 15 – 20%, кожа – 5 – 10%, гастроинтестинальный тракт – 4 – 6% [19; 32; 67; 80; 85; 89; 93; 114; 118]. Ниже в таблице 1 приведена встречаемость церебральных метастазов колоректального рака по данным различных авторов. 13 Таблица 1 – Встречаемость церебральных метастазов колоректального рака Автор Schnaberth G. Shikura A. Farnell G.F. Ramina R. Go P.H. Byrne B.E. Год исcледования 1982 1987 1996 1999 2011 2012 Встречаемость 9,8% 1,9% 8% 8% 4% 4% Следует отметить, что в 85% случаев одновременно диагностируются вторичные опухолевые очаги в легких [31; 36; 90; 98]. Чаще всего церебральные метастазы колоректального рака диагностируются спустя 27 месяцев от операции на первичном очаге. Однако, есть сообщения, где описаны случаи церебральных метастазов колоректального рака как первое проявление заболевания и без метастатического поражения печени и легких [30; 47; 79; 96; 103; 104; 106]. В работе D. Gante (2005) описан случай церебрального метастаза рака прямой кишки спустя 16 лет после установки диагноза рака прямой кишки [30]. 1.2. Методы диагностики и пути метастазирования церебральных метастазов колоректального рака Заподозрить церебральный метастаз обычно позволяло появление очаговой и/или общемозговой неврологической симптоматики у пациентов с установленным системным раком. Точность топической диагностики была не высока. Многие клиницисты до внедрения КТ и МРТ указывают в своих работах на грубые диагностические ошибки и частые расхождения между клиническим и патоморфологическим диагнозом [14]. При метастатическом поражении головного мозга осмотр офтальмолога позволяет выявить неспецифические изменения, характерные в целом для синдрома повышенного внутричерепного давления. 14 Это отек и/или застой на диске зрительного нерва, иногда с кровоизлияниями, атрофия диска зрительного нерва, гемианопсия. Использование КТ и МРТ головного мозга с контрастным усилением позволяет заподозрить и выявить опухолевый очаг, уточнить его структуру, локализацию и количество. Большинство метастазов имеют пониженную плотность на КТ без введения контрастного вещества [45; 91]. Однако, при наличии в узлах участков геморрагий или кальцификатов, а также высокопротеиновых включений они могут иметь на КТ высокую плотность. Кальцинация обычно характерна для метастазов аденокарциномы легких, толстого кишечника, желудка и яичников, а также для метастазов остеосаркомы и хондросаркомы [48; 87]. Часто после введения контрастного вещества метастаз и на КТ и на МРТ имеет вид кольца («корона-эффект») с повышенной плотностью по периферии очага, что объясняется присутствием в центральных отделах опухоли некроза или кистозной полости [45; 87]. МРТ в настоящее время считается золотым стандартом в диагностике церебрального метастатического процесса [7; 88; 92; 110]. Лучше всего метастатические очаги визуализируются на T2-взвешенных изображениях. В Т1-изображении метастазы изоинтенсивны или слабо гипоинтенсивны по отношению к белому веществу, и их выявление связано с определенной трудностью. Вне зависимости от размера очага часто определяется некроз в центральных отделах опухоли, который гипоинтенсивен в режиме Т1 и гиперинтенсивен в режиме Т2 [7; 9; 55]. Предпринимались многочисленные попытки разработать классификацию метастазов по КТ- и МРТ-характеристикам в зависимости от первичного источника метастазирования, однако для таких классификаций характерно значительное число исключений и разногласий. Метастазы из любого органа в мозг могут иметь сходные радиологические характеристики и конфигурацию [7]. Так в диссертационной работе М.Б. Долгушина (2006) MP-признаки органоспецифичности метастатических поражений головного мозга не 15 обнаружены, за исключением рака кишечника в 83% [4]. Это позволяет предположить природу метастатического очага при неизвестном первичном очаге. Подобные результаты были опубликованы в 1993 году M. Suzuki [108]. Роль ангиографии в диагностике метастазов в мозг является несущественной. Такие же диагностические методики, как вентрикулография и пневмовентрикулография давно канули в прошлое. Электроэнцефалография применяется при сопутствующем эпилептическом синдроме, однако следует отметить, что при вторичных церебральных поражениях эпилептический очаг (если он есть), как правило, совпадает с нахождением опухоли [14]. В последние годы помимо диагностики церебральных метастазов проводится генетическая диагностика удаленных опухолей. Так J. Tie (2011) в своей работе определил мутационный профиль 100 метастазов колоректального рака: BRAF – 3,1%, kRAS – 48,6%, NRAS – 6,2%, PIK3CA – 16,1%. По результатам проведенного исследования выявлено, что распространенность kRAS мутации была значительно выше в легких (62,0%) и головном мозге (56,5%), чем в печени (32,3%) р=0,003 и связана с развитием рецидива [115]. Основным путем метастазирования в ЦНС большинство авторов признают гематогенный. Доказательства преимущественно гематогенного распространения опухолей в мозг следующие: - чаще всего в мозг метастазируют опухоли легких; - обнаружение опухолевых клеток в стенках сосудов и в кровеносном русле; - преимущественное субкортикальное расположение метастатических очагов [10]. После прорастания стенки кровеносного сосуда опухолью дальнейшее распространение опухолевых клеток идет путем образования тромбов и эмболов. Наиболее часто клеточные эмболы распространяются по системе верхней и нижней полых вен и оседают в капиллярах легких. При распространении по портальной системе клетки опухоли оседают в капиллярной системе печени. После попадания опухолевых клеток в легкие могут иметь место несколько вариантов их дальнейшего распространения: 16 1) через капилляры и вены легких они могут достичь малого круга кровообращения, проникнув затем в левое сердце, в большой круг кровообращения и через сонные и позвоночные артерии – в головной мозг; 2) в легких могут образовываться вторичные опухолевые узлы, из которых и происходит в дальнейшем метастазирование (возможно, это наиболее частый путь метастазирования в головной мозг); 3) после оседания опухолевых клеток в легком они через грудной лимфатический проток попадают в систему вен или в бронхиальные и шейные лимфоузлы, из которых через микроанастомозы с артериями направляются в субарахноидальное пространство полушарий большого мозга и мозжечка [14]. Опухолевые клетки могут попадать в кровь из лимфатических сосудов пораженного органа, через грудной проток или через непосредственный прорыв стенки кровеносного сосуда в самой опухоли, в пораженном ею лимфатическом узле. В отличие от кровеносных сосудов лимфатические сосуды не имеют базальной мембраны и поэтому представляют удобную и доступную систему для инвазии опухолевых клеток. Из грудного протока клетки попадают в верхнюю полую вену, затем в малый круг кровообращения, в легкие, где они обычно и оседают. Однако раковая клетка имеет приблизительно такой же диаметр, как и капилляр легкого (2 – 8 мкм) и способна менять свою форму и размеры, поэтому может циркулировать в крови, переходя из артериальной крови в венозную и наоборот [14]. В 1940 – 1942 гг. O.V. Batson в экспериментах на трупах и обезьянах доказал возможность метастазирования через венозные сплетения позвоночника из опухолей органов малого таза и опухолей грудной клетки. Согласно его исследованиям, при каждом мышечном напряжении кровь выталкивается из торакоабдоминальной полости непосредственно в систему вертебральных вен, что способствует образованию метастазов в головном мозге [26]. В работе J. Tie (2011) проведена оценка распространенности мутации kRAS в первичной опухоли (n=100) и в метастазах колоректального рака в печени 17 (n=65), в легких (n=50) и в головном мозге (n=46). Оказалось, что мутация kRAS значительно больше распространена в легочных и церебральных метастазах, чем в печени (62,0% и 56,5% против 32,2%, p=0,003). Мутационный статус первичной опухоли согласовался с метастазами одного и того же больного [115]. 1.3. Методы лечения, прогноз и выживаемость пациентов с церебральными метастазами колоректального рака Среди предоставленных в зарубежной литературе данных о результатах хирургического лечения наиболее крупным является работа M. Wronski и E. Arbit (1999), в которой проведен анализ 73 пациентов, оперированных по поводу церебральных метастазов колоректального рака. Показано, что время от диагностики первичной опухоли до метастазов в головной мозг составляет в среднем 27 месяцев. Медиана выживаемости после операции на головном мозге составляла 8,3 месяца. 1-годичная выживаемость – 31,5%, 2-годичная выживаемость – 6,8%. Послеоперационная летальность составила 4% [119]. Другое крупное исследование G.F. Farnell (1996), проведенное в клинике Мэйо, основано на 150 пациентах с церебральными метастазами колоректального рака, которым проводилось лечение в период с 1976 по 1993 гг. При оценке выживаемости получены следующие данные. После хирургического лечения и хирургического лечения, дополненного ЛТ на весь головной мозг, выживаемость составила 9,8 и 10,2 месяца. После проведения только лучевой терапии или симптоматической выживаемость составляла 2,1 и 1,1 месяца. При оценке одногодичной выживаемости отмечено, что 1 год пережили 16% больных, среди которых у 92% было единичное поражение мозга. На основании представленных данных автор предлагает откладывать проведение ЛТ на весь головной мозг после операции ввиду развития побочных эффектов лучевой терапии и схожих результатов лечения [39]. В другом исследовании T.D. Alden (1996), анализируя группу больных из 19 больных, отмечает наибольшую выживаемость также после операции, хотя ее медиана составила всего 4,1 месяца. При этом данные после проведения ЛТ 18 составляют 2,8 месяца. В данной группе больных 1-годичная выживаемость составила 0% [17]. Анализируя данные авторов о проводимом хирургическом лечении, очевидно, что выполняемые операции осуществлялись разнородной группе больных. Во многих работах благоприятным фактором в прогностическом плане выступает единичное поражение головного мозга, отсутствие экстракраниальных проявлений заболевания, молодой возраст пациента, длительный промежуток без прогрессирования до метастазов в головной мозг [17; 21; 42; 58; 78; 119]. Противоречивые результаты о пользе и выживаемости при проведении послеоперационной лучевой терапии, локализации и количестве церебральных метастазов, возрасте больных связаны с разнородностью групп пациентов, входящих в исследования. Видна хорошая переносимость нейрохирургического вмешательства при церебральных метастазах. Так, M. Wronski и E. Arbit (1999) сообщают о 3 – 4% послеоперационной летальности [119]. Также ряд авторов, например, G. Nishimura (1999) и H. Naito (1994), отмечают значительный регресс неврологического дефицита после операций, достигающий 100% [78; 83]. Несмотря на то, что в большинстве исследований, посвященных оценке хирургического и комбинированного (операция + лучевая терапия) лечения, приводятся данные об экстракраниальном распространении, таковые учитываются лишь в причинах смерти больных. Процент экстракраниального распространения довольно велик (82 – 88,3%) и отмечается большинством авторов [39; 58]. При этом адекватной оценки степени экстракраниального распространения не проводилось. Важным аспектом хирургического этапа в лечении церебральных метастазов являются локальные рецидивы. По данным различных авторов, частота рецидивов при церебральных метастазах достигает 40 – 60%. В работе Д.М. Белова (2011) на примерах церебральных метастазов рака легкого, почки и молочной железы показана зависимость развития частоты локальных рецидивов от степени инфильтрации мозговой ткани, способа 19 удаления опухолевого узла и наличия опухолевых эмболов в сосудах перифокальной зоны. Причем степень инфильтрации мозговой ткани зависела от гистологической природы первичной опухоли [2]. О возможности и целесообразности повторных операций при метастазах в головной мозг сообщается рядом авторов. Так, M. Wronski (1999) отмечает, что повторные операции на головном мозге по поводу продолженного роста или локального рецидива могут продлить жизнь больным [119]. Наибольшее число работ, посвященных лечению церебральных метастазов колоректального рака, относятся к различным видам лучевого воздействия. Большинство авторов отмечают существенное увеличение общей выживаемости после проведения хирургического вмешательства на церебральных метастазах. При этом одни авторы, например, P.H. Go (2011) отмечает существенное увеличение медианы выживаемости при комбинации хирургии+WBRT до 38 – 262 недель. Против только хирургии лишь до 16,4 – 70,8 недель [46]. Другие, например, A. Schoeggl (2002), отмечают, что WBRT не улучшает выживаемость и не улучшает локальный контроль [100]. Результаты самостоятельной лучевой терапии на весь головной мозг надо признать неудовлетворительными, хотя при ее проведении медиана выживаемости увеличивается, но не существенно [34]. Так в работах M. Amichetti, S. Bartelt (2004), M. Zorilla (2001), при лучевой терапии на весь головной мозг (WBRT) медиана выживаемости составляла 2,6 – 3,2 месяца. При этом стоит отметить, что частота экстракраниального распространения варьировала от 91 до 100% [20; 25; 123]. В исследовании S. Matsunaga (2011) проведена оценка эффективности локальной лучевой терапии у 152 пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. При этом СОД (ср)=18,5 Гр (8 – 30 Гр) и средний размер очага составлял 2 см. Общая выживаемость при этом составила 6 мес. [72]. Работа C. Heisterkamp (2010) была посвящена эскалации дозы у пациентов, получавших лучевую терапию на весь головной мозг. В исследовании сравнивались 2 группы больных. В 1-й группе (n=35) пациентам проводилась ЛТ 20 по схеме: 10х3 Гр. Во 2-й группе (n=18) ЛТ применялась по схемам: 20х2 Гр, либо 15х3 Гр. В результате исследования в 6 мес. выживаемость составила 17% и 50%, соответственно в 1-й и 2-й группах [53]. Схожие данные были получены Da Silva в 2009, где лучевая терапия на весь головной мозг у 21 пациента была дополнена локальной лучевой терапией, либо стереотаксической радиотерапией. Контроль роста опухоли составил 91%, медиана выживаемости – 6,7 месяца, а 1-годичная выживаемость достигала 25% [35]. Таким образом, вопрос о целесообразности и эффективности лучевой терапии на весь головной мозг при церебральных метастазах колоректального рака остается спорным. Наиболее ясным в вопросах эффективности лучевой терапии является проведение стереотаксической радиотерапии или радиохирургии [41]. Например, T. Hasegawa (2003) при оценке результатов стереотаксической радиохирургии у 39 пациентов с 72 метастазами отмечает общую медиану выживаемости – 9 месяцев после постановки диагноза церебрального метастаза. При этом частота объективных ответов составила 61,2%, стабилизаций – 22,4%. Прогрессирование отмечено в 16,3%. Локальный контроль составил 84% [51]. Данный метод ограничивает возможности проведения при размерах очагов свыше 3,5 см, т.к. повышается риск повреждения мозговой ткани и развития лучевого некроза, при выраженном перифокальном отеке мозговой ткани. В таблице 2 приведены сводные данные различных авторов [49; 50; 100; 112; 123] о результатах колоректального рака. лучевого лечения церебральных метастазов 21 Таблица 2 – Отдаленные результаты лечения после проведения лучевой терапии на весь головной мозг, стереотаксической радиохирургии, послеоперационной лучевой терапии № Автор, год n больных 1-летняя выживаемость 1 Tan W.S., 2009 Amichetti M., 2005 Bartelt S., 2004 Schoeggl A., 2002 Zorilla M., 2001 Hammound M.A., 1996 Hasegawa T., 2003 Da Silva A.N., 2009 27 - 23 - 3 - - 47 - 3,2 - - 35 - - - 6 9 - 2,6 - - 37 - 3 - - 39 19% - - 9 40 25% - - 6,7 2 3 4 5 6 7 8 Общая выживаемость после ЛТ, мес. WBRT O+WBRT SRS 2,4 - Стоит отметить, что химиотерапевтическое лечение при церебральных метастазах колоректального рака применялось только в последнее десятилетие [81]. Учитывая, что к моменту выявления церебральных метастазов, большинство пациентов получили одну-две линии химиотерапии, то резервы ее видятся довольно скудными. Количество солитарных метастазов по сравнению, например, раком легкого значительно меньше, а количество церебральных метастазов в качестве первого отдаленного метастаза по данным C. Nieder (1997) составляет 25% [81]. Таким образом, работы, посвященные роли химиотерапии в лечении церебральных метастазов колоректального рака, встречаются редко. В работе J.Y. Baek (2011) оценена польза послеоперационной химиотерапии после удаления церебрального метастаза. 22 На 46 пациентах, которым после операции проводилась ПХТ, отмечено значительное увеличение общей выживаемости по сравнению с группой больных, которым проводилась консервативная терапия – 3,1 месяца против 12,4 месяцев. [23]. В работе Y. Yoshida (2012) оценивались преимущества ранней послеоперационной химиотерапии после операции на головном мозге с метастазами в печень, что препятствовало прогрессированию болезни [120]. Также в работе A. Bhaskara (2008) описан случай лечения пациента с церебральным метастазом колоректального рака бевацизумабом [27]. Результаты наблюдения T.L. Cascino (1983), где в исследование было включено 40 пациентов, церебральных показали метастазов. преимущество Результаты хирургии в химиотерапии лечении были неудовлетворительными. Общая выживаемость при проведении ЛТ, операции и ХТ составила 9 недель, 37 недель, 4 недели, соответственно. При этом большая часть больных составила группа пациентов, получавшая ЛТ (n=32), операция выполнена 7, а ХТ проведена лишь 2 пациентам [31]. Возможность эффективности химиотерапии при церебральных метастазах колоректального рака оспаривается. Так, ряд авторов считают, что наличие ГЭБ препятствует проникновению препарата к очагу. Другие ссылаются на исследования, посвященные проницаемости ГЭБ при развитии очагов, и нарушение его функции. Несмотря на противоречивые данные об эффективности химиотерапевтического метода в лечении церебральных метастазов, его роль достаточно велика, так как позволяет контролировать экстракраниальные проявления заболевания. Традиционно пациентам с церебральными метастазами проводилась симптоматическая (дексаметазона), препаратов. терапия, включающая противосудорожных, Применение активной использование кортикостероидов обезболивающих, противорвотных тактики ограничивалось перспектив консервативного лекарственного лечения. отсутствием 23 По многочисленным сообщениям медиана продолжительности жизни при проведении симптоматической терапии составляет около 1,5 – 2 месяцев. [34]. Отсутствие активного лечения обусловило высокий процент церебральных причин летальных исходов. Пациенты с раковыми заболеваниями погибают в подавляющем большинстве случаев от двух причин – от прогрессирования первичного очага и, что значительно чаще, от метастазов в другие органы и ткани [67; 99]. В работах L. Gaspar (1997) и F. Langerwaard (1999) оценена средняя выживаемость больных в зависимости от прогностических факторов риска [43; 66]. Прогноз заболевания во многом определяется числом метастазов в головной мозг. Множественный характер поражения является фактором, существенно снижающим выживаемость больных [28; 63; 111; 119]. При синхронных метастазах медиана выживаемости ниже в 1,5 – 2 раза [32; 67; 99]. 1.4. Заключение Пациенты с церебральными метастазами колоректального рака остаются не решенной и сложной междисциплинарной проблемой. Появление в последние десятилетия новых противоопухолевых препаратов, щадящих и эффективных методик лучевой терапии, позволило проводить успешную терапию диссеминированного колоректального рака. Однако при поражении ЦНС возникает ряд вопросов. Например, ограниченность проникновения химиопрепаратов и таргетных препаратов через ГЭБ ввиду большого размера молекул, опасность нарастания перитуморального отека во время лучевой терапии церебальных метастазов, развития кровоизлияния, относительная химио- и радиорезистентность колоректального рака. Большой проблемой остается при проведении хирургического лечения церебральных метастазов высокий процент локальных рецидивов, достигающий 40 – 50%. Все это не позволяло применять весь арсенал консервативных и хирургических методик в лечении больных с церебральными метастазами колоректального рака. 24 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1. Общая характеристика больных В исследование включено 70 пациентов, проходивших лечение в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН с 1996 г. по 2014 г. Среди пациентов было 30 мужчин и 40 женщин в возрасте от 25 до 81 года. Средний возраст составил 57,5±10,9 года. Средний возраст женщин составил 55,2±11,4 года, от 25 до 78 лет. Средний возраст мужчин составил 60,7± 9,6 года, от 39 до 81 года. По возрасту между мужчинами и женщинами выявлены статистически достоверные различия, p <0,038. Распределение мужчин и женщин по возрасту представлено в рисунке 1. 18 17 16 14 12 12 10 10 муж 8 8 жен 6 6 4 4 4 3 2 1 3 1 1 0 0 0 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 Рисунок 1 – Распределение больных по полу и возрасту В лечении больных с церебральными метастазами колоректального рака использовался хирургический, химиотерапевтический, лучевой методы и/или их комбинации. 25 Применялись различные виды хирургического вмешательства: блоковое удаление, тотальное удаление путем фрагментирования опухоли, частичное и субтотальное удаление опухоли, имплантация резервуара Оммайа. Химиотерапевтический и лучевой методы использовались в качестве дополнительного лечения после хирургического этапа, либо являлись основным методом лечения. В ряде случаев к моменту выявления церебральных метастазов специфического лечения не поводилось. Анализ групп пациентов с церебральными метастазами колоректального рака был сопряжен со следующими трудностями. Во-первых, длительный период времени, который объединил относительно небольшую группу пациентов. Вовторых, смена представлений о лечении церебральных метастазов, появление новых эффективных препаратов в лечении колоректального рака, расширение показаний к хирургическому лечению метастазов, в том числе к церебральным. Втретьих, территориальная разобщенность в виду отсутствия до определенного периода нейрохирургических отделений в структуре онкологических учреждений. В-четвертых, отсутствие преемственности в лечении данной группы пациентов. Группы больных Все пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от типа проводимого лечения. 1 группу составили 41 пациент (58,6%), которым выполнено хирургическое вмешательство на головном мозге и в 24 случаях дополненное послеоперационной химиотерапией, химиолучевым лечением или лучевой терапией. 2 группу составили 15 пациентов (21,4%), получавших по поводу церебральных метастазов только консервативную терапию: химиотерапию, химиолучевое лечение или только лучевую терапию. 3 группу составили 14 пациентов (20,0%), которым по различным причинам не проведено специфическое лечение, и проводилась лишь симптоматическая терапия. Соотношение типов и видов лечения указано в таблице 3. 26 Таблица 3 – Распределение больных по типам и видам проводимого лечения Тип лечения Вид лечения Без консервативного лечения +ХЛТ +ХТ +ЛТ Итого: Хирургический Консервативный Симптоматический Всего 17 14 8 2 41 8 3 4 15 14 70 Среди пациентов распределение по локализации первичного очага и характеру проводимого лечения выглядело следующим образом. Данные представлены в таблице 4. Таблица 4 – Распределение больных по локализации первичного очага в толстом кишечнике и характеру лечения Группы 1 гр. больных хирургического, в т.ч. комплексного или Первичный комбинированного очаг лечения Прямая кишка 19 Сигмовидная кишка 12 Нисходящая 2 ободочная кишка и селезеночный изгиб Поперечная 1 ободочная кишка Восходящая 5 ободочная кишка и печеночный изгиб Слепая кишка 2 Всего 41 2 гр. Консервативного лечения Всего 7 4 1 3 гр. Симптоматического лечения 7 4 0 0 1 2 1 1 7 2 15 1 14 5 70 33 20 3 Первой группе пациентов нейрохирургическое вмешательство проводилось как при известном онкологическом анамнезе и верифицированным первичным очагом, так и в качестве первого проявления заболевания. Операции производились как в онкологическом центре, так и в других медицинских учреждениях (НИИ нейрохирургии нейрохирургические отделения больниц). им. Н.Н. Бурденко, региональные 27 По частоте встречаемости, как среди мужчин, так и среди женщин первичная опухоль локализовалась чаще других в прямой и сигмовидной кишке. У мужчин в 13 и 7 случаях, у женщин в 20 и 13 случаях соответственно. Третья по частоте локализация первичного очага – опухоли из восходящей ободочной кишки и печеночного изгиба. У мужчин в 4 случаях, у женщин в 3. Первичная опухоль других отделов толстого кишечника была источником церебральных метастазов в 1 – 3 случаях. Распределение первичного очага зависимости от пола представлено в таблице 5. Таблица 5 – Локализация первичного очага в зависимости от пола Пол Первичная опухоль Прямая кишка Сигмовидная кишка Нисходящая ободочная кишка и селезеночный изгиб Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка и печеночный изгиб Слепая кишка Всего Мужчины, n (%) 13 (43,3) 7 (23,3) 2 (6,7) Женщины, n (%) 20 (50,0) 13 (32,5) 1 (2,5) Все, n (%) 33 (47,1) 20 (28,6) 3 (4,3) 1 (3,3) 4 (13,3) 1 (2,5) 3 (7,5) 2 (2,9) 7 (10,0) 3 (10,0) 30 2 (5,0) 40 5 (7,1) 70 (100,0) Как видно из таблицы 5, среди мужчин и женщин наиболее часто встречались опухоли с локализацией в прямой и сигмовидной кишке – в 66,6% у мужчин и 82,5% у женщин. Значительно реже встречались опухоли с локализацией в восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе и в слепой кишке. В таблице 6 представлены данные о гистологическом строении первичной опухоли. При всех локализациях чаще всего встречалась умеренно- дифференцированная аденокарцинома. Стоит отметить, что в 24 случаях степень дифференцировки не была указана. 28 Таблица 6 – Распределение больных в зависимости от локализации первичного очага и гистологического строения опухоли Гистологическое строение Локализация первичного очага Прямая кишка Низко дифференцированная аденокарцинома Умеренно дифференцированная аденокарцинома Высоко Дифференцированная аденокарцинома Аденокарцинома без уточнения степени дифференцировки 1 2 0 15 11 1 4 3 1 13 4 1 0 1 0 1 0 2 0 5 1 4 3 33 1 9 0 24 Сигмовидная кишка Нисходящая ободочная кишка + селезеночный изгиб Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка + печеночный изгиб Слепая кишка Всего Существенной разницы в распределении метастазов по сторонам не отмечено. Незначительно чаще встречались левосторонние локализации. Метастазы в задних отделах мозга (затылочная доля, мозжечок) встречались в 43 (39,4%) из 109 очагов в головном мозге. Данные представлены в таблице 7. Таблица 7 – Распределение больных по сторонности и локализации церебральных метастазов. Сторонность Локализация Лобная доля Теменная доля Височная доля Затылочная доля Мозжечок Левая Правая Не указана Итого 14 12 10 7 9 7 13 1 10 10 2 4 2 2 2 23 29 13 19 21 Червь - - 2 2 Ствол - - 1 1 ТМО 0 0 1 1 Всего: 52 16 109 41 29 К моменту выявления церебральных метастазов состояние первичного очага оценивалось следующим образом. В 45 случаях из 70 первичная опухоль имела Т3 или Т4, еще в 18 случаях параметр Т не был указан. У 48 из 70 пациентов на момент выявления первичной опухоли не было отдаленных метастазов. У подавляющего большинства (у 61 пациента) первичный очаг был удален. По срокам появления церебральных метастазов большинство носило метахронный характер – 54 из 70. Данные представлены в таблице 8. Таблица №8 – Распространенность колоректального рака на момент диагностики церебральных метастазов в зависимости от локализации первичного очага Параметры ПО T N Удален перв. оч. M Церебральные метастазы Итого Локализация Прямая кишка Сигмовидная кишка Нисходящая ободочная кишка + селезеночный изгиб Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка + печеночный изгиб Слепая кишка Итого Всего 1 1 1 2 2 1 3 10 5 4 11 7 х 9 6 0 7 5 1 11 2 2 2 6 Х 13 7 0 25 13 1 8 7 Да 29 18 Нет 4 2 Синх. 5 6 Метахр. 28 14 33 20 0 1 0 0 2 0 1 0 2 3 0 3 0 1 2 3 0 0 1 1 0 0 0 1 1 0 2 1 1 2 0 2 0 1 4 1 1 0 4 2 1 3 4 5 2 1 6 7 0 2 0 5 2 3 22 23 70 0 18 2 14 0 18 3 14 0 24 4 48 1 22 5 61 0 9 1 16 4 54 5 70 70 70 70 70 70 По количеству церебральных очагов все больные были распределены следующим образом. 30 5 4 6 3 2 1 Рисунок 2 – Распределение больных по количеству церебральных метастазов Из рисунка 2 видно, что 41 пациент (58,6%) имел единичный метастаз в головном мозге, два очага встречалось у 16 больных (22,9%), три очага – у 9 больных (12,9%), от 4 до 6 очагов встречалось в 4 случаях (5,7%). Очагов больше 7 к моменту выявления церебральных метастазов не встречалось. К моменту выявления церебральных метастазов у 60% имелись легочные метастазы, метастазы в печень были зафиксированы в 35,7% случаев. Данные о экстракраниальном распространении представлены на рисунке 3. 31 Рисунок 3 – Распределение экстракраниального поражения на момент выявления церебральных метастазов Пациентов, у которых не было экстракраниальных проявлений заболевания, было 14 (20%). Среди них солитарное поражение отмечено у 10 пациентов (14,3%). Распределение больных в зависимости от характера поражения и количества очагов в головном мозге представлено в таблице 9. Таблица 9 – Распределение больных в зависимости от характера поражения и количества очагов в головном мозге Характер поражения Количество очагов Количество больных (чел., %) Солитарное 1 10 (14,3) Единичное 1 30 (42,9) Олигометастазы 2-3 26 (37,1) Множественные >3 4 (5,7) Итого 70 (100) Сроки выявления отдаленных метастазов представлены в таблице 10. 32 Таблица 10 – Время выявления метастазов в печень, легкие, периферические лимфоузлы и головной мозг от момента гистологической верификации первичной опухоли Орган-мишень Месяцы 0–6 7 – 12 13 – 24 25 – 36 37 – 48 49 – 60 61 – 72 73 – 84 85 – 96 97 – 108 109 – 120 121 – 132 Всего Печень Легкие 11 4 2 3 1 1 0 1 2 0 0 0 25 10 7 6 3 9 3 0 1 2 1 0 0 42 Периферические лимфоузлы 6 2 2 2 0 0 2 0 2 0 0 0 16 Головной мозг 16 13 10 5 13 3 3 2 1 0 2 2 70 В первые 6 месяцев зафиксировано наибольшее число случаев метастазов в головной мозг, легкие, печень и лимфатические узлы. В дальнейшем количество выявляемых метастазов снижается. Однако на 3-м году от верификации ПО отмечается подъем в выявлении метастазов, как в легких, так и в головном мозге. Подобной картины при метастазах в печень и лимфатические узлы не отмечено. С 4-го года выявление всех метастазов незначительно. 2.2. Характеристика групп больных по методам лечения В таблице 11 представлены данные о больных, которым проводилось удаление церебрального метастаза с или без последующей консервативной терапии. Указано проводимое лечение до выявления метастазов в головной мозг и последующее лечение. 33 Таблица 11 – Группа 1: Хирургическое, комбинированное, комплексное лечение Вид лечения Характеристика больных Количество больных Возраст, лет до 40 лет 40 – 64 65 лет и старше Локализация Прямая кишка первичной Сигмовидная кишка опухоли Нисходящая ободочная кишка Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка Слепая кишка Время от первичного очага до отдаленных метастазов, медиана в мес. Время от первичного очага до метастазов в головной мозг, медиана в мес. Рецидив в головном мозге Количество 1 метастазов в 2 головном мозге 3 Локализация в Супратенториально головном мозге Субтенториально Супрасубтенториально Максимальный размер метастаза, медиана в мм Экстракраниальны Легкое е метастазы Печень л/узлы Др. органы KPS, % 70 и > < 70 Лечение до Операция на рец. метастазов в мозг ПО Легком Печени Л/узлах Позвоночнике ХТ 5ФУ-ЛВ XELOX Кселода Фторафур Другое Только операция 17 1 10 6 8 4 1 Операция +ХЛТ 14 0 9 5 5 4 1 Операция +ХТ 8 2 6 0 6 2 0 Операция +ЛТ 2 1 1 0 0 2 0 1 0 0 0 3 2 0 0 0 20,94 2 22,79 0 18,88 0 15,5 28,00 29,07 24,00 26 5 1 3 1 14 2 1 12 5 0 10 3 1 7 5 2 6 2 0 6 1 1 1 1 0 2 0 0 32 33,77 47 - 10 4 3 2 14 3 0 7 2 1 2 11 3 0 5 5 4 1 4 4 1 1 0 0 1 2 0 0 1 0 0 0 4 4 2 2 6 1 0 0 1 5 6 5 0 7 0 1 1 0 3 2 2 0 5 1 0 0 0 1 0 0 0 0 34 Лечение метастазов в мозг Продолжение лечения ЛТ на ПО Малом тазу л/узлах Позвоночнике Половом члене ЛТ WBRT WBRT+лок. SRT ХТ Кселода XELOX XELIRI Другая Повторная операция на головном мозге ЛТ WBRT+лок WBRT SRT/SRS ХТ Иринотекан XELOX XELIRI Авастин+ Томудекс Кселода Другое 2 0 0 0 1 4 2 3 1 1 0 8 3 3 3 6 2 1 0 3 1 0 0 0 0 5 0 7 3 0 0 0 0 0 1 1 0 0 2 0 6 1 2 1 1 0 0 0 0 5 3 0 0 1 4 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 1 1 4 0 0 В таблице 12 приведена характеристика пациентов, которым на первом этапе проводилась консервативная терапия. Также указано проведенное до церебральных метастазов лечение и последующее лечение. Таблица 12 – Группа 2. Консервативное лечение Виды лечения Характеристика больных Количество больных Возраст, лет до 40 лет 40-64 Старше 65 лет Локализация Прямая кишка первичной опухоли Сигмовидная кишка Нисходящая ободочная кишка Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка Слепая кишка ХЛТ ХТ ЛТ 8 0 7 1 4 1 1 3 0 1 2 2 0 0 4 0 2 2 1 3 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 35 Время от первичного очага до отдаленных метастазов, месс. Время от первичного очага до метастазов в головной мозг, месс. Рецидив в головном мозге Количество 1 метастазов в 2 головном мозге >3 Локализация в Супратенториально головном мозге Субтенториально Супрасубтенториально Максимальный размер метастаза, мм Экстракраниальные Легкое метастазы Печень л/узлы Др. органы KPS,% 70 и > <70 Лечение до Операция Резекция метастазов в мозг печени Резекция легкого Лобэктомия Надвлагалищная ампутация матки с придатками ХТ Кампто +Томудекс Элоксатин+ 5ФУ+ЛВ Кампто+ 5ФУ+ЛВ XELIRI 5ФУ+ЛВ XELOX TC ЛТ предопер ЛТ ПО ЛТ на Th12-L5 Лечение метастазов ЛТ WBRT в мозг WBRT+лок. SRT ХТ Иринотекан XELOX XELIRI Фторафур +цисплаин 5ФУ+ЛВ Фотемустин +Кселода Митомицин С Продолжение Повторная операция лечения ЛТ WBRT+лок WBRT 18,25 28,33 45,75 23,12 28,33 55,75 0 0 2 2 3 3 5 0 3 0 2 1 2 1 0 2 2 0 3 1 0 35 5 6 1 3 6 2 1 42,33 3 0 1 0 2 1 0 23 3 2 1 3 3 1 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 1 2 3 1 1 2 4 2 1 2 1 1 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 2 2 0 0 1 2 0 2 - 1 1 1 0 - 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 36 SRT/SRS ХТ Кампто +Митомицин Иринотекан Иринотекан +Эрбитукс XELOX 0 1 4 0 0 0 1 1 0 0 0 0 1 0 2 В таблице 13 указана характеристика больных, которым по разным причинам не проводилось специфического лечения. Таблица 13 – Группа 3. Симптоматическое лечение Вид лечения Симптоматическое Характеристики пациентов Количество больных Возраст, лет меньше 40 лет 40-64 Старше 65 Локализация Прямая кишка первичной опухоли Сигмовидная кишка Нисходящая ободочная кишка Поперечная ободочная кишка Восходящая ободочная кишка Слепая кишка Время от первичного очага до отдаленных метастазов, месс Время от первичного очага до метастазов в головной мозг, месс Рецидив в головном мозге Количество 1 метастазов в 2 головном мозге >3 Локализация в Супратенториально головном мозге Субтенториально Супра-субтенториально Не известно Максимальный размер метастаза, мм Экстракраниальные Легкое метастазы Печень л/узлы Др. органы KPS,% 70 и > < 70 Лечение до Операция на ПО метастазов в мозг Печени Легком ХТ Folfox 5ФУ+ЛВ XELOX Кселода Folfiri 14 1 9 4 6 4 1 1 1 1 31,57 37,07 7 2 5 9 1 2 2 33,73 8 8 5 3 10 3 1 1 1 3 4 3 2 2 37 Другое ЛТ на ПО Лечение метастазов Симптоматическое: дексаметазон, диакарб. в мозг 6 5 Методы 1. Клинико-анамнестический Обследование пациентов с церебральными метастазами колоректального рака включало (обязательно): клинический осмотр, неврологический осмотр и/или консультация нейрохирурга, КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, КТ в костном режиме, осмотр офтальмолога, ЭЭГ В ряде случаев дополнялось: МРТ (режим Т1, Т2, FLAIR, DWI), МР-трактографией, КТ-перфузией, МР-ДВИ всего тела, ПЭТ-КТ. Данные методики позволили в ряде случаев провести дифференциальный диагноз метастатических очагов в головном мозге, спланировать этапы операции, провести оценку проводимого лечения. Для определения распространенности онкологического процесса проводились следующие исследования: рентгенография органов грудной клетки (КТ органов грудной клетки по показаниям), УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, периферических лимфатических узлов (КТ органов брюшной полости и малого таза – по показаниям), 38 радиоизотопное исследование костной системы. Для оценки состояния первичного очага проводились: осмотр проктолога, колоноскопия или ирригоскопия. 2. Катамнестический метод (анализ историй болезни, выявление продолжительности жизни). 3. Статистический анализ: дескриптивно-сравнительный анализ (вычисление средних, стандартных отклонений, сравнение групп по критериям U Манна-Уитни, Н Крускалла-Уоллиса), корреляционного анализа с использованием критерия R Спирмена, построение кривых Каплана-Мейера. Максимальный срок прослеженного катамнеза составил 4,5 года. Статистический анализ проведен с использованием программы SPSS version 20. Достоверность различий и значимость корреляций констатировались при достижении уровня p <0,05. 2.3. Клиническая оценка больных с церебральными метастазами колоректального рака Церебральные метастазы колоректального рака имели инфильтративнодеструктивный характер роста, что определяло характер неврологического дефицита. Клиническими проявлениями церебральных метастазов наиболее часто выступала: 1. общемозговая симптоматика – у 40 больных (59,7%): головная боль разной интенсивности, сопровождающаяся возникающая тошнотой, чаще нередко по утрам, рвотой, иногда приносящая кратковременное облегчение; 2. очаговая симптоматика в виде нарушения движений, чувствительности, речи, зрения и т.д., проявлялась в зависимости от локализации метастатических очагов в 34 случаях (50,7%); 39 3. очаговая мозжечковая симптоматика наблюдалась у 16 пациентов (23,9%) и характеризовалась головокружением, шаткостью походки, нарушением координаторных проб и т.д., 4. окклюзионная симптоматика возникала при обструкции ликворных путей и наблюдалась у 5 пациентов (7,5%), проявляясь сильной головной болью, тошнотой, рвотой. 5. пароксизмальная симптоматика в виде тонико-клонических судорог в ряде случаев с последующей генерализацией была отмечена в 8 случаях (12,0%). 6. По одному случаю (1,5%) была отмечена менингеальная симптоматика и жалоба на внешний дефект. 7. В 2-х случаях (3,0%) заболевание протекало бессимптомно и метастазы в головном мозге были выявлены в связи с проведением контрольного обследования, включающего МРТ головного мозга с контрастным усилением. В качестве оценки внутричерепной гипертензии проводился осмотр офтальмологом глазного дна. Из 70 пациентов состояние глазного дна оценено у 64 больных. У 41 из них выявлены застойные диски зрительных нервов, у остальных 23 – без признаков внутричерепной гипертензии. Стоит отметить, что довольно часто отмечалась клинико-инструментальная диссоциация. При выраженном перифокальном отеке, средних и крупных размерах метастазов, с жалобами на умеренную или интенсивную головную боль, в ряде случаев с окклюзионными приступами при локализации очагов в задней черепной ямке не отмечалось признаков застойных дисков зрительных нервов. В противовес этому, у ряда пациентов с минимальным или умеренным перифокальным отеком, мелкими или средними размерами метастазов, с минимальными жалобами и проявлениями общемозговой, окклюзионной или очаговой неврологической симптоматики, выявлялись признаки застойных явлений на глазном дне, причем у ряда пациентов осложненные кровоизлияниями. 40 Клиническими особенностями церебральных метастазов колоректального рака явилась более частая локализация очагов в задних отделах мозга – в затылочной области и задней черепной ямке. Такое распределение метастазов объясняется теорией Батсона о метастазировании по венозным паравертебральным сплетениям в мозжечок и затылочную долю, наблюдаемое при опухолях органов малого таза. Подобный путь метастазирования вероятнее всего не является доминирующим при церебральном метастазировании колоректального рака, но в ряде случаев объясняет более частое метастазирование в задние отделы головного мозга при отсутствии легочных метастазов. В связи с этим развитие судорожного синдрома при метастазах колоректального рака встречалось реже чем при церебральных метастазах других локализаций, но чаще чем при первичных опухолях. При этом очаги чаще локализовались кортикально-субкортикально, занимая наиболее эпилептогенную зону головного мозга и проявлялись пароксизмальной симптоматикой в случае незначительных размеров очагов, оказывая раздражающее действие на эпилептогеные зоны. 2.4 Инструментальная диагностика церебральных метастазов колоректального рака. МР-характеристики структуры церебральных метастазов колоректального рака По результатам МРТ и КТ исследований головного мозга были выявлены основные типы церебральных метастазов колоректального рака: 1. Солидный 2. Солидно-некротический 3. Солидно-кистозный 4. Солидно-кистозный, с преобладанием кистозного компонента. По размерам метастатических очагов наиболее часто встречались в пределах от 21 до 40 мм. По структуре опухолевого узла преобладал солидный и 41 солидно-некротический тип. Причем опухоли солидно-некротического типа меньше 20 мм не встречались, а опухоли солидно-кистозной структуры были свыше 31 мм. Солидный тип преобладал при размерах очага от 11 до 30 мм. Данные о размерах и структуре церебральных метастазов представлены в таблице 14. Таблица 14 – Структура церебральных метастазов с учетом от размеров очагов Размер очага, в мм 41-50 свыше 50 Итого 1-10 11-20 21-30 31-40 0 0 2 8 2 5 17 Солидный 4 7 6 1 0 0 18 Солиднокистозный 0 0 0 2 1 1 4 Солиднокистозный с преобладанием кистозного компонента Всего 0 0 0 0 0 1 1 4 7 8 11 3 7 40 Структура очага, тип Солиднонекротический 42 а б в г Рисунок 4 – Типы церебральных метастазов по данным МРТ: а – солидный тип. МРТ, Т1 режим, контрастное усиление, аксиальная проекция; б – солиднонекротический тип. МРТ, Т1 режим, контрастное усиление, фронтальная проекция; в – солидно-кистозный тип, с преобладанием кистозного компонента. МРТ, Т1 режим, контрастное усиление, аксиальная проекция; г – солиднокистозный тип. МРТ, Т1 режим, контрастное усиление, аксиальная проекция Особенности перифокального отека Также особенностью церебральных метастазов колоректального рака явился выраженный перифокальный отек пальцевидной формы, часто превосходящий размеры очага в несколько раз. 43 При этом метастатические очаги колоректального рака, локализованные в задней черепной ямке, характеризовались минимальным перифокальным отеком. Данная особенность в целом характерна для большинства церебральных метастазов. Сочетание выраженного перифокального отека у супратенториальных очагов и незначительная его выраженность у субтенториальных с гипоинтенсивным сигналом в Т2 режиме, позволяло в большинстве случаев заподозрить метастаз именно колоректального рака. Данная особенность важна при манифестации колоректального рака с церебральных проявлений с целью выявления первичной опухоли; при дифференциальном диагнозе при первично множественных опухолях, метастазирующих в головной мозг с различной частотой. Однако, в одном случае нами было отмечено при локализации очага в задней черепной ямке по данным Т2 режима МРТ развитие выраженного перифокального отека с распространением на зону IV желудочка. При этом выраженность очаговой и общемозговой симптоматики была минимальна, отсутствовали окклюзионные симптомы, а при исследовании глазного дна признаков застойных явлений выявлено не было. 44 а б в г Рисунок 5 – Церебральные метастазы колоректального рака и степень выраженности перифокального отека: а – метастаз колоректального рака в правую теменную долю. МРТ Т1 режим, аксиальная проекция; б – метастаз колоректального рака в правую теменную долю. Выраженный перифокальный отек. МРТ Т2 режим, аксиальная проекция; в – метастаз колоректального рака в правое полушарие мозжечка. МРТ Т1 режим, аксиальная проекция; г – метастаз колоректального рака в правое полушарие мозжечка. перифокальный отек. МРТ Т2 режим, аксиальная проекция Минимальный 45 ГЛАВА 3. СТРУКТУРНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА 3.1. Макроскопическая характеристика церебральных метастазов колоректального рака Церебральные метастазы колоректального рака имели следующую структуру: солидную, солидно-некротическую, солидно-кистозную. Метастазы солидной структуры характеризовались плотно или мягко эластичной консистенцией. Размеры очагов в большинстве случаев не превышали 3 – 4 см. Очаги имели сочную слабо или умеренную бугристую поверхность, которая при контакте с инструментом обильно кровоточила. При удалении определялась четкая граница между опухолевым узлом и мозговой тканью, при этом отмечалось значительное количество патологических сосудов, располагающихся в перифокальной зоне. Цвет метастаза варьировал от серого до красно-бордового. а б Рисунок 6 – Внешний вид церебрального метастаза колоректального рака. а – метастаз аденокарциномы сигмовидной кишки бордового цвета в глубине операционной раны. Операционный микроскоп OPMI Pentero; б – удаленный метастаз аденокарциномы сигмовидной кишки серо-белого цвета 46 Метастазы солидно-некротической структуры различались по плотности некротического компонента. В одних случаях некроз представлял собой плотноэластическую характеризовались серо-белесоватую умеренным массу. Узлы кровоснабжением, при такой структуры выделении по перифокальной зоне удалялся в едином блоке. Размеры очагов варьировали от 3 до 7 см. В других случаях очаги имели кашеобразную консистенцию от белого до желто-коричневрого цвета. Кровоснабжение таких очагов было незначительным или умеренным. При попытке удаления очага в едином блоке узлы подобной структуры разрушались. Производилась резекция крупными фрагментами с последующим удалением переживающей мозговой ткани. Солидно-кистозные метастазы характеризовались наличием солидного и кистозного компонентов. Соотношение и локализация кистозного компонента в общей структуре очага определяли орнамент церебрального метастаза колоректального рака. Довольно часто в структуре очагов выявлялась цепочка мелких кист, обрамляющих солидный компонент опухоли, в ряде случаев несколько кист были сгруппированы по одну сторону от солидной части метастаза. Во время операции подобные кисты содержали прозрачную светложелтую жидкость, либо содержали жидкую некротическую массу. Когда размеры солидной и кистозной части были равны, кистозный компонент имел одну, реже две-три камеры. При этом киста имела довольно плотную стенку – псевдокапсулу, что позволяло после опорожнения кисты удалять метастаз в едином блоке. Из 70 больных, включенных в исследование, формирование солидно-кистозного очага с преобладанием кистозного компонента отмечено лишь у одной пациентки с формированием двух очагов подобной структуры. 47 а в б г Рисунок 7 – Макроструктура церебральных метастазов колоректального рака: а – солидно-некротическая с плотным очагом некроза, б – солиднонекротическая с мягким очагом некроза, в – солидно-кистозная, г – солидная 3.2. Послеоперационная микроскопическая диагностика церебральных метастазов колоректального рака После удаления церебрального метастаза колоректального рака проводилось его морфологическое исследование. В подавляющем большинстве случаев в структуре ткани метастаза выявлялись обширные очаги некрозов и кровоизлияний. 48 2 1 1 а Рисунок 8 – б Гистологическое строение церебрального метастаза колоректального рака; а – метастаз аденокарциномы толстокишечного типа. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение Х10/0,45; б – мелкоочаговые кровоизлияния (1) в перифокальную мозговую ткань (2). Окраска гематоксилинэозин, увеличение Х10/0,45 В связи с высокой частотой локальных рецидивов, гистологическая оценка взаимоотношений опухолевого узла аденокарциномы толстой кишки и перифокальной проведена – метастаза мозговой ткани. Осуществление данной процедуры стало возможным в результате удаления метастаза с массивом мозговой ткани и проведением заготовки препарата с единой фиксацией ткани узла и мозга. Гистологическое исследование выполнено у двух пациентов, метастазы которых локализовались в мало функциональной зоне, полюсе доли. Метастазы колоректального рака характеризуются высоким темпом роста. Об этом свидетельствует большое количество некрозов, кровоизлияний в структуре самого метастаза. 49 4 1 3 2 2 1 а б Рисунок 9 – Особенности гистологической структуры церебрального метастаза колоректального рака; а – кровоизлияние в перифокальную мозговую ткань. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение Х10/0,45. 1 - кровоизлияние, 2 – перифокальная мозговая ткань; б - микроскопическая характеристика метастаза аденокарциномы толстокишечного типа и перифокальной мозговой ткани; 1 – зона некроза, 2 – очаг кровоизлияния, 3 – ткань метастаза, 4 – перифокальный вал мозговой ткани. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение Х20/0,50 При исследовании перифокальной мозговой ткани выявляется достаточно выраженный воспалительный вал, окружающий метастатический узел (рисунок 10). 3 1 2 Рисунок 10 – Граница опухолевой ткани – метастаза колоректального рака и мозговой ткани. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение Х40/0,95. 1 – опухолевая ткань, 2 – реактивная воспалительная мозговая ткань, 3-астроглия 50 По границе с мозговой тканью обнаруживается инфильтрация мозговой ткани в виде выпячивания или метастатических отсевов. При гистологическом исследовании в нашем материале отмечена инфильтрация до 3 мм и отсевы до 4 мм в окружающую перифокальную мозговую ткань. 4 2 3 3 – 4 мм 1 а 3 4 2 2 1 4 1 б в Рисунок 11 – Инфильтрация и отсевы в перифокальную мозговую ткань. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение а, б – Х10/0,45; в – Х20/0,50. 1 – массив метастатической опухолевой ткани – аденокарциномы кишечного типа, 2 – очаг отсева, 3 – инфильтрация опухолью мозговой ткани, 4 – перифокальная мозговая ткань 51 3.3. Дифференциальная диагностика церебральных метастазов колоректального рака Типичная МР-картина при наличии морфологически верифицированного рака толстой кишки позволяла точно диагностировать метастазы в большинстве случаев. Тем не менее, мы столкнулись с двумя случаями, потребовавшими проведения дифференциальной диагностики объемных образований в головном мозге. В первом случае пациентке в 2010 г. по поводу рака была выполнена лапароскопическая резекция сигмовидной кишки и проведено 3 курса адъювантной химиотерапии по схеме XELOX). Больная наблюдалась, находилась под наблюдением без признаков болезни в течение 32 месяцев, когда у нее появились жалобы на головную боль, шаткость походки, тошноту, рвоту. При выполненной МРТ головного мозга с КУ выявлены 2 образования в левой лобной доле и черве мозжечка (рисунок 12). На первый взгляд метастатическая природа очагов не вызывала сомнений. Однако при детальном изучении снимков отмечено, что очаг в левой лобной доле без перифокального отека, в T2 режиме – очаг имеет изоинтенсивный сигнал, также отмечается ликворная прослойка между корой и очагом. Данные изменения нами трактовались как менингиома. В то же время, второй очаг в черве мозжечка имел типичные черты метастаза колоректального рака. 52 а б в г д е МЕНИНГИОМА МЕТАСТАЗ Рисунок 12 – МРТ головного мозга в аксиальной (а, б), сагиттальной (б, в) и коронарной (г, д) проекциях, контрастное усиление, Т1 режим. Снимки слева (а, в, д) – очаг в левой лобной области – менингиома (указана стрелкой), снимки справа (б, г, д) – метастаз рака толстой кишки в области червя мозжечка Пациентке проведено удаление метастаза червя мозжечка, с последующей ЛТ на ложе удаленной опухоли и проведением 3-х курсов ХТ по схеме XELOX. 53 а б Рисунок 13 – Послеоперационный КТ-контроль: а - после удаления метастаза червя мозжечка, б – менингиома лобной области слева (указана стрелкой) При сроке наблюдения 14 месяцев пациентка жива без признаков интраили экстракраниального прогрессирования. Узел в левой лобной области сохраняется без динамики, что косвенно подтверждает правильность первоначальной трактовки данных МРТ. Для сравнения приводятся МР-исследования пациентки с двумя метастазами колоректального рака в головной мозг, один из которых был удален, а второй подвергся химиолучевой терапии. 54 а б в г д е Рисунок 14 – МРТ головного мозга, аксиальная, коронарная и сагиттальная проекции, Т1 режим, контрастное усиление. Слева (а, в, д) – метастаз до лечения; справа (б, г, е) – полный эффект на проведенное химиолучевое лечение Во втором случае у пациентки также с верифицированным диагнозом: Рак поперечно-ободочной кишки T4N0M0. Комбинированное лечение в 2012 г. (резекция поперечно-ободочной кишки+6 курсов ХТ FOLFOX 4). 55 С середины ноября 2012 г. появились нарушения зрения, головная боль. При МРТ головного мозга с КУ была выявлена опухоль в базальных отделах левой височной доли. С подозрением на метастаз колоректального рака пациентка была оперирована – выполнена тотальная резекция опухоли. Структура очага мало напоминала типичный метастаз колоректального рака – с большим количеством патологических сосудов, без четкой границы с мозговой тканью, тестообразной консистенции. Гистологическое исследование выявило глиобластому. Другим аспектом в правильной интерпретации полученных МР-данных является дифференциальная диагностика продолженного роста и лучевых изменений. Проведение МРТ исследования с КУ в качестве оценки эффективности лечения после ЛТ в ряде случаев является недостаточным, особенно – при локализации очагов контрастируемых в задней участков, черепной сохранением ямке, увеличении умеренной в размерах неврологической симптоматики (рисунок 15). Так при оценке эффективности стереотаксической лучевой терапии на рецидивные очаги в области правого полушария мозжечка была использована методика ПЭТ-КТ. При которой выявлено, что облученные очаги в своей структуре имели оссификаты и участков активной опухолевой ткани не определялось. Это позволило избежать повторной лучевой терапии при наличии увеличивающихся в размерах контрастируемых очагов. 56 а б в г д Рисунок 15 – МРТ головного мозга, аксиальная (а, б) и коронарная (в, г) проекции, режим Т1, контрастное усиление; д – ПЭТ-КТ головного мозга: в структуре очагов, накапливающих контраст, определяются множественные оссификаты, без признаков активной опухолевой ткани 57 Таким образом, в клинической картине церебральных метастазов колоректального рака преобладали общемозговые и очаговые симптомы, значительно реже – пароксизмальные симптомы. Выявлена клинико- инструментальная диссоциация между выраженностью симптомов и состоянием глазного дна. При МР-диагностике церебральных метастазов колоректального рака выделены следующие типы: солидный, солидно-некротический, солиднокистозный, солидно-кистозный с преобладанием кистозного компонента. Микроскопическая диагностика выявила в структуре метастатических очагов значительное количество некрозов, кровоизлияний. Инфильтрация перифокальной мозговой ткани достигала 3 – 4 мм. Дифференциальная диагностика проводилась как при единичном очаге, так и при нескольких, когда часть очагов не имела вторичный метастатический характер, либо не имела опухолевую природу. 58 ГЛАВА ПАЦИЕНТОВ 4. РЕЗУЛЬТАТЫ С ХИРУРГИЧЕСКОГО ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА С начала работы нейрохирургической группы в 2003 году в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (в последующем – отделения) выполнено 28 оперативных вмешательств на церебральных метастазах колоректального рака. Из них две операции выполнены в связи с рецидивом заболевания и с прогрессированием заболевания. Все вмешательства выполнялись с использованием онкологических принципов. Большинство метастазов удалялось единым блоком и тотальным фрагментированием. Способ удаления церебрального метастаза зависел от локализации метастаза, его макроструктурных характеристик, в меньшей степени – от размеров очага. В одном случае при вовлечении в опухолевый процесс ТМО и стенки верхнего сагиттального синуса в его средней трети выполнено субтотальное удаление метастаза с оставлением полоски метастатической ткани из-за угрозы развития некомпенсированного неврологического дефицита. Биопсийный материал подвергался гистологическому исследованию по стандартной методике, в ряде случаев при достаточном захвате окружающей мозговой ткани проводилось исследование степени инфильтрации опухоли в мозговую ткань. В пяти случаях проведено генетическое исследование на мутацию kRAS в церебральных метастазах колоректального рака. При анализе протоколов операций, выполненных в других лечебных учреждениях (всего выполнено 19 оперативных вмешательств), была выявлена крайне скудная информация о характере и объеме оперативного вмешательства на церебральном метастазе. Степень удаления опухоли оценивалась по имевшимся послеоперационным исследованиям головного мозга. Впервые сутки после операции выполнялась контрольная КТ головного мозга. В дальнейшем оценка эффекта лечения проводилась по контрольным МРТ головного мозга с контрастным усилением. 59 Для оценки экстракраниальных проявлений заболевания при контрольных обследованиях проводились: рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства, периферических лимфатических узлов, радиоизотопное исследование костной системы. 4.1. Показания к хирургическому лечению церебральных метастазов. Среди показаний и противопоказаний к нейрохирургическому вмешательству есть общехирургические, нейрохирургические и онкологические. К онкологическим противопоказаниям к нейрохирургическому лечению относятся: раковая кахексия; не удаленная первичная опухоль, осложненная анемией, кровотечением, признаками кишечной непроходимости, электролитными нарушениями; бурный рост первичной опухоли и/или отдаленных метастазов при отсутствии резерва лекарственной терапии; множественные мелкие метастазы в головном мозге; поражение мозговых оболочек. Для определения показаний к выполнению удаления церебрального метастаза колоректального рака необходимо ответить на ряд вопросов, определяющих целесообразность нейрохирургического вмешательства. Первое. Общее состояние больного. К моменту выявления церебральных метастазов тяжесть состояния может быть обусловлена рядом причин: общая интоксикация организма в связи с опухолевым процессом и проводимым консервативным лечением, изменением в показателях крови. Следует отметить, что показанием к тому или иному методу лечения во многом основывается на показателях индекса Карновского >70%, шкалы ECOG и др. При церебральных метастазах ухудшение общего состояния и развитие дееспособности развивается довольно быстро, что обуславливает низкий индекс Карновского <50-60. Однако, при устранении церебрального метастаза, регресс симптомов наблюдается почти всегда, что улучшает общее состояние. 60 Поэтому оценка состояния пациента должна осуществляться с учетом характера и выраженности неврологических симптомов. Второе. Назначение глюкокортикостероидов. В большинстве случаев назначение глюкокортикостероидов приводило к регрессу неврологического дефицита – полному или частичному, что сохранялось после проведения операции. В ряде случаев регресса симптомов не отмечалось, тогда как и не отмечалось его и после операции. Третье. Количество очагов. В большинстве случаев показанием к хирургическому лечению было наличие одного очага, расположенного кортикально или субкортикально. Значительно реже показанием к операции были два или три очага в головном мозге, расположенных в двух разных полушариях, либо близко расположенных друг к другу. Четвертое. Размеры очагов. Чаще всего очаги, подвергнутые хирургическому удалению, имели размеры свыше 20 мм при субтенториальной локализации; и свыше 30 при супратенториальной локализации. Пятое. Состояние первичного очага. К моменту выявления церебральных метастазов в большинстве случаев первичный очаг был удален. В ряде случаев опухоль была не удалена, либо выявлялся рецидив. Показанием к хирургическому лечению являлся удаленный первичны очаг, либо возможность его удалить до операции на головном мозге, либо сразу после. Шестое. хирургическому Наличие удалению экстракраниальных церебральных метастазов. метастазов Показанием является к отсутствие экстракраниальных проявлений, то есть солитарное поражение головного мозга, либо наличие стабильных экстракраниальных очагов. Остальные показания находятся в зависимости от резервов лекарственной терапии. Седьмое. Резервы лекарственной терапии. При выявлении церебральных метастазов, а также продолженном росте имевшихся и появлении новых показанием к хирургическому лечению будет наличие резерва лекарственной терапии. 61 Также при отсутствии резервов лекарственной терапии и единичных экстракраниальных очагах, которые могут быть подвергнуты стереотаксической ЛТ, либо удалению, хирургическое лечение церебральных метастазов может быть показано. Восьмое. Выраженный перифокальный отек; нарастание перифокального отека вокруг церебрального метастаза, очагового и неврологического дефицита, связанного с проведением ЛТ на церебральный метастаз, либо с облучением всего головного мозга. Девятое. Наличие застойного диска зрительного нерва является показанием к проведению срочного оперативного вмешательства при прочих показаниях, а отсутствие застойных явлений может послужить показанием для альтернативного проведения ЛТ, но не исключает проведения хирургического вмешательства. Пациентке 54 лет по месту жительства установлен диагноз Рак верхнеампулярного отдела прямой кишки р ТЗN1М1, смешанная форма роста, по поводу чего была проведена – низкая передняя резекция прямой кишки с последующей химиотерапией фторурацилом и лейковорином, проведено 2 курса. Спустя 4 месяца после курса предоперационной лучевой терапии СОД 30 Гр повторно оперирована в связи с нерадикальной операцией в объеме брюшно-анальная резекция оперированной прямой кишки с низведением. Через 3 года и 8 месяцев вновь выявлен рецидив опухоли в малом тазу, была оперирована в объеме брюшно-промежностной экстирпации низведенной кишки, экстирпации матки с придатками, резекции левого мочеточника с формированием уретероуретероанастомоза. В послеоперационном периоде прошла неполный курс лучевой терапии СОД - 20 Гр, который был прерван в связи с развитием двухстороннего гидронефроза. Прогрессирование заболевания через 4 года и 4 месяца от момента первой операции. У больной развился прогрессирующий гемипарез слева. При МРТ головного мозга с контрастным усилением обнаружены метастазы в задние отделы правой теменной области с грубой дислокацией срединных структур. 62 а б Рисунок 16 – МРТ головного мозга с контрастным усилением, Т1 режим, фронтальная проекция. А, б – предоперационные сники В крайне тяжелом состоянии, обусловленным дислокационным синдромом, угнетением сознания до комы I, левосторонним грубым гемипарезом до 2 баллов по жизненным показаниям проведена операция - одномоментное тотальное удаление трех метастатических узлов из правой теменной доли (один крупный очаг и 2 сателлита) с пластикой стенки бокового желудочка. 63 а б в Рисунок 17 – Этапы операции: а – выраженный отек мозгового вещества, пролабирование в трепанационное окно, метастаз выходит на кору, б – выделен один из узлов, в – послеоперационная полость, дефект желудочка прикрыт пластиной тахокомб Операция была выполнена профессором Караханом В.Б. и научным сотрудником Алёшиным В.А. - сотрудниками нейрохирургического отделения РОНЦ им. Н.Н. морфологическое аденокарциному. Блохина заключение РАМН в выявило г. Якутске. умеренно Послеоперационное дифференцированную 64 аб Рисунок 18 – МРТ головного мозга с контрастным усилением, фронтальная проекция, режим Т1, а, б – послеоперационный контроль Лечение пациентка продолжила в нейрохирургическом отделении РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, где через 2 месяца после операции проведена химиолучевая терапия: ЛТ на весь головной мозг РОД 3 Гр, СОД 30 Гр и локально на ложе удаленных опухолей РОД 3 Гр, СОД 15 Гр совместно с химиотрапией по схеме Элоксатин 85 мг/м2 в 1-й день в/в + кселода 2000 мг/м2/сутки в 1 – 14 дни, выполнено 3 курса. Во время обследования после 2 курсов ХТ выявлены метастазы в легкие от 0,2 до 1,2 см. В головном мозге по данным МРТ головного мозга с КУ стабилизация. а б Рисунок 19 – МРТ головного мозга с КУ, фронтальная и сагиттальная проекции, Т1 режим, а, б – контроль через 5 месяцев после операции, лучевой терапии и химиотерапии 65 В дальнейшем пациентка проходила обследование по месту жительства, где при контрольном обследовании был вновь выявлен рецидив в малом тазу. Пациентка умерла в декабре 2008 года, от осложнений рецидива основного заболевания. С момента выявления церебральных метастазов пациентка прожила 9 мес. Данный клинический случай показывает: 1. Агрессивную первичную опухоль с развитием рецидива опухоли трижды до выявления метастазов в головной мозг и 1 раз после. 2. Изолированное поражение головного мозга при агрессивной первичной опухоли. 3. при Возможность выполнения хирургического удаления метастазов низком индексе Карновского (30%), обусловленным грубым дислокационным синдромом и с хорошим послеоперационным исходом. 4. Возможность продолжения лекарственного и лучевого лечения в послеоперационном периоде. 4.2. Виды оперативных вмешательств при церебральных метастазах При церебральных метастазах колоректального рака применялись следующие виды оперативных вмешательств: блоковое удаление, тотальное удаление путем фрагментирования опухоли, частичное и субтотальное удаление опухоли, имплантация резервуара Оммайа. Блоковое удаление. Проводилось при локализации метастазов в функционально мало значимой зоне, при солидной, солидно-некротической и солидно-кистозной структуре метастаза и при малых и средних его размерах. Учитывая инфильтративнодеструктивный рост метастазов, удаление проводилось с захватом перифокальной мозговой ткани, в которой располагалась основная масса патологических сосудов, питающих опухолевый узел. Опухолевые узлы в большинстве случаев имели богатое кровоснабжение. Попытки манипулирования в зоне псевдокапсулы метастазов сопровождались умеренным или обильным кровотечением. 66 Характерной особенностью можно считать почти всегда выраженный отек мозгового вещества при локализации метастазов супратенториально. В результате постепенной деваскуляризации узла отмечалось его сокращение и уменьшение выраженности отека мозговой ткани. При локализации метастаза в полюсе доли выполнялась удаление опухоли с частью здоровой мозговой ткани. При солиднокистозной структуре метастаза вначале выполнялось опорожнение кисты. Этот прием позволял сократить размеры очага, уменьшить выраженность перифокального отека и предотвратить попадание кистозного содержимого в операционную рану. Учитывая довольно выраженную стенку кисты, удавалось выделить опухоль в едином блоке и с захватом мозговой ткани. Всего в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН выполнено 20 оперативных вмешательств путем блокового удаления церебральных метастазов колоректального рака. Из них половина больных оперирована с солиднонекротической структурой метастаза, 7 больных с солидной структурой метастаза, 3 больных с солидно-кистозной структурой очагов. Больным, оперированным в других учреждениях, удаление метастаза с захватом мозгового вещества в едином блоке выполнено в 1 случае. Тотальное удаление путем фрагментирования опухоли. Выполнялось при метастазах, локализованных в функционально значимых зонах, при солидно-некротической структуре опухоли (мягкий некроз) и ее разрушении при попытке мобилизации, при больших размерах опухоли. В трех случаях опухоль локализовалась в мозжечке. Структура очагов представляла собой дряблый разваливающийся субстрат, который при попытке выделения разрушался, что не позволяло выполнить удаление в едином блоке. Отек ткани мозжечка не отмечался или был выражен незначительно. Кровоснабжение узлов было умеренным или скудным. После удаления опухоли выполнялось удаление перифокальной мозговой ткани. В двух других случаях опухоли локализовались в височной доле. Максимальные размеры опухоли достигали 40 и 50 мм, что в совокупности с дряблой структурой очагов не позволяло выполнить удаление в едином блоке. 67 После резекции опухолей также выполнялось удаление перифокальной мозговой ткани. Тотальное удаление путем фрагментирования опухолевого узла выполнено у 5 больных, оперированных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. С солидной и солидно-некротической структурой метастаза оперировано по 2 больных, с солидно-кистозной структурой – 1 больной. Столько же больных было оперировано в других лечебных учреждениях. а б Рисунок 20 – Способы удаления метастазов: а - удаление метастаза единым блоком, б – удаление метастаза фрагментированием Частичное и субтотальное удаление опухоли. Объем остаточной опухоли составляет больше 10% при частичном удалении и меньше 10% при субтотальном удалении. Методика применялась крайне редко и была в основном связана с тяжелым состоянием пациента, локализацией опухолевого узла в функционально значимых зонах. Чаще данный вид удаления применялся в других клиниках. Путем частичного удаления опухоли оперировано 3 больных в других учреждениях, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН подобный объем оперативного вмешательства не использовался. Субтотальное удаление опухоли выполнено 1 пациентке, оперированной в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Это было связано с врастанием опухоли в ТМО в проекции сагиттального синуса. Данный вид удаления не приемлем для церебральных метастазов колоректального рака. 68 Это связано с быстрым развитием продолженного роста опухоли, высоким риском послеоперационного кровоизлияния в остаточную опухоль, как следствие – отдаление сроков начала консервативного лечения, что особенно актуально при колоректальном раке ввиду значительной частоты экстракраниальных метастазов. Субтотальное, либо частичное удаление метастаза может применяться в исключительных случаях при угрозе жизни пациента, обусловленной дислокационным или окклюзионным синдромом при возможности дальнейшего лечения основного заболевания и его проявлений. При метастатическом поражении костей отмечалось разрушение кости и рост мягкотканого компонента. Нами зафиксирован случай метастатического поражения теменной кости свода черепа с развитием экстра- и интракраниального компонентов с последующим рецидивом. Пациентка 57 лет оперирована по поводу рака сигмовидной кишки. Гистологическое заключение определило умеренно-дифференцированную аденокарциному. Спустя год выявлено прогрессирование заболевания в легких, лимфоузлах средостения, по поводу чего получала химиотерапию. На фоне лечения зафиксировано прогрессирование заболевания в виде появления метастаза в правую теменную кость спустя 3 года после операции на первичном очаге. Рисунок 21 – КТ головы. Дооперационные снимки. аденокарциномы рака сигмовидной кишки в правую теменную кость Метастаз 69 При осмотре опухолевое образование в правой теменной области до 10 см в диаметре, кожа над образованием не изменена. По данным КТ головы выявляется обширная литическая деструкция правой теменной кости с внекостным компонентом, расположенным по обе стороны. Внутричерепной компонент размерами 50х45 мм, в мягких тканях головы – 60х50 мм. а б Рисунок 22 – Внешний вид больной с экстракраниальным метастазом в правую теменную кость, а – профиль, б – фас, вид сзади При ангиографии в правой теменной области определяется богато васкуляризированное образование, кровоснабжение осуществляется за счет ветвей правой наружной сонной артерии (височная и затылочная артерии), внутренние сонные артерии в кровоснабжении не участвовали. 70 а б Рисунок 23 – Предоперационная ангиограмма, а – боковая проекция, б – прямая проекция (объяснения в тексте) По данным КТ органов грудной клетки отмечалось увеличение размеров конгломерата метастатических лимфатических узлов в средостении, метастазы в паренхиме легких сохранялись. Пациентке было выполнено удаление обширного экстра- интракраниального метастаза правой теменной кости с прорастанием верхней стенки средней трети верхнего стреловидного синуса. Пластика дурального дефекта фрагментом широкой фасции бедра. При гистологическом исследовании выявлен метастаз аденокарциномы. 71 а б в г д е ж Рисунок 24 – Этапы операции: а – линия кожного разреза и проекция верхнего сагиттального синуса, б – мягкотканый экстракраниальный компонент метастаза, кожно-апоневротический лоскут откинут, в – произведен опил теменной кости по границе здоровой ткани, г – вид метастаза со стороны внутренней поверхности теменной кости, массивное литическое разрушение, д – структура удаленного метастаза: экстракраниальный компонент с участком разрушенной теменной кости, е – крупная корковая вена, впадающая в верхний сагиттальный синус, ж – вид операционной раны после удаления метастаза и ТМО (участок инфильтрированной опухолью ТМО, формирующий ВСС, коагулирован) 72 а б в г Рисунок 25 – КТ головного мозга. Послеоперационный контроль, а, б –1-е сутки; в, г – через 3 месяца Через 1,5 месяца проведен курс дистанционной лучевой терапии на область послеоперационного дефекта РОД 3 Гр, СОД 60 Гр и крупнопольное облучение левого легкого и средостения РОД 2-3 Гр, СОД 35 Гр совместно с проведением трех курсов химиотерапии с использованием томудекса. По данным контрольного обследования спустя 10 месяцев отмечен рост прежних метастазов в легких, появление новых, в головном мозге отмечается прорастание опухоли из области пораженного участка правой теменной кости. 73 а б Рисунок 26 – Рецидив в области теменной кости справа. КТ головного мозга, а, б – экстра-, интракраниальный компонент Ввиду бурного прогрессирования заболевания в последующие 2 месяца, неэффективности проводимого лечения, выраженной анемии, в дальнейшем лечении пациентке было отказано. а б Рисунок 27 – МРТ головного мозга с КУ, сагиттальная и фронтальная проекции, Т1 режим, а, б – бурный продолженный рост рецидивного очага Связь с пациенткой потеряна через 12 месяцев с момента выявления метастаза правой теменной кости. Известно, что при очередном исследовании легких отмечен дальнейший продолженный рост метастазов. 74 Данный пример иллюстрирует: Высокий 1. полиморфизм метастатического поражения при колоректальном раке 2. Важность радикального вмешательства на головном мозге 3. Низкую эффективность проводимой лучевой терапии и химиотерапии. Имплантация резервуара Оммайа. Операция выбора при метастазах кистозной или кистозно-солидной структуры. Хирургическая методика имплантации резервуара Оммайа проводится с целью управляемого уменьшения кистозной составляющей опухолевого узла, быстрого устранения неврологического дефицита и возможностью проведения химиолучевого лечения в условиях минимального объемного воздействия метастатического очага. Ввиду особенностей формирования структуры церебральных метастазов колоректального рака и биологических особенностей опухоли кистозной структуры метастаза не встречалось. Кистозно-солидная структура, при которой объем кистозного содержимого был больше, чем солидной отмечен в двух метастазах у одной пациентки. Подобная трансформация зафиксирована при интракраниальном прогрессировании после блокового удаления кистозно-солидного метастаза. При возникновении спорного вопроса о выборе оперативного вмешательства при солидно-кистозной структуре очага следует отдать предпочтение открытому удалению метастаза в связи с химио- и радиорезистентностью рака толстой кишки. Кистозная трансформация церебральных метастазов колоректального рака наблюдается сравнительно часто. Соотношение кистозного и солидного компонентов выглядит следующим образом. Чаще в структуре метастаза отмечается от 1-2 до нескольких мелких кист, часть из которых представляет собой зоны жидкостной некротической массы. Однако, значительно реже встречаются солидно-кистозные очаги, в которых кистозная составляющая метастаза равна, либо превосходит солидную. В связи с этим хирургический подход к таким очагам имеет свои особенности. 75 Пациентка 45 лет, оперирована в объеме левосторонней гемиколэктомии по поводу рака нисходящей ободочной кишки, T2N1M0. В послеоперационном периоде проведено 2 курса ХТ по схеме F1. При очередном контрольном обследовании через 2 года и 2 месяца от операции на первичном очаге выявлены метастазы в левое легкое и печень. После проведения 2-х курсов ХТ по схеме XELOX, проведена торакоскопическая резекция трех сегментов левого легкого. Спустя 4 месяца от выявления метастазов в легких и печени, появилась головная боль, нарастающая слабость в левых конечностях. При МРТ головного мозга с КУ выявлена опухоль в правой лобной доле солидно-кистозной структуры размерами 5х4х4 см, признаками латеральной дислокации. а б в Рисунок 28 – Солидно-кистозный метастаз, режим Т1, МРТ головного мозга с КУ. а, б, в – аксиальная, сагиттальная, фронтальная проекции Пациентке выполнено удаление метастаза. После выполнения краниотомии проведена транскортикальная пункция кистозного содержимого метастаза. Данный прием позволял уменьшить выраженность отека мозговой ткани, создать благоприятные условия для выделения метастатического узла совместно со стенкой кисты. При этом не происходило попадания кистозного содержимого в зону операции. Последовательно выделяя узел по границе перифокальной мозговой ткани, удавалось в едином блоке удалить метастаз. 76 а б в г Рисунок 29 – Этапы удаления солидно-кистозного метастаза колоректального рака: а – Х-образно вскрыта ТМО, мозговая ткань отечна, субарахноидально определяется бордового цвета метастаз, б – кистозный компонент опорожнен с помощью шприца, опухолевый узел мобилизован, в – удаленный метастатический узел с кистозной стенкой, г – ложе удаленного метастаза 77 а б Рисунок 30 – Послеоперационный контроль. КТ головного мозга, а, б – 1-е сутки Через 1,5 месяца после операции отмечено появление двух новых очагов в левой лобной и правой теменной доле. Спустя 2 месяца отмечался значительный их рост в основном за счет кистозного компонента. Объем кистозных компонентов превосходил солидных. В этом случае были дренированы оба очага с имплантацией резервуаров Оммайа. 78 а в б г Рисунок 31 – Динамика роста и кистозная трансформация. МРТ головного мозга с КУ, режим Т1, сагиттальная проекция, а, б – (указана стрелкой) в кистозно-солидный метастаз левой лобной доли, в, г – (указана стрелкой) в кистозно-солидный метастаз правой теменной доли 79 а б в д г е Рисунок 32 – Этапы установки резервуаров Оммайа в два кистозных метастаза: а – намечены два дугообразных разреза в проекции метастазов, б – наложение фрезевого отверстия в месте пункции кистозного компонента метастаза, в – проведение пункции в заданном направлении, г, д – присоединение резервуара Оммайа к дренажу, фиксация и погружение, е – фиксация резервуара к апоневрозу 80 Одномоментное удаление двух разнополушарных равноразмерных метастатических узлов При наличии двух метастазов, расположенных в разных полушариях, возникает опасность развития редислокации во время удаления одного из очагов с возможным развитием компрессии желудочковой системы, ишемических нарушений в веществе головного мозга. Решение данной проблемы лежит в одномоментном выполнении трепанации с временной декомпрессией и последовательным удалением метастатических узлов, начиная с большего. Пациентка 25 лет с диагнозом: Рак сигмовидной кишки Т3N2М0. По месту жительства проведена операция – резекция сигмовидной кишки. В послеоперационном периоде в адъювантном режиме проведено 6 курсов полихимиотерапии с использованием лейковорина, 5-фторурацила. Спустя 2 месяца после окончания химиотерапии стала отмечать головную боль. При КТ головного мозга была выявлена интракраниальная опухоль. Пациентка была направлена в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. При осмотре обращала на себя внимание умеренно выраженная общемозговая симптоматика в виде диффузной головной боли. При МРТ головного мозга с контрастным усилением в обеих теменных долях выявлены два крупных метастаза: справа – 40 мм, слева 30 мм с выраженным перифокальным отеком и деформацией правого бокового желудочка. а б Рисунок 33 – Дооперационные снимки.МРТ головного мозга с контрастным усилением, аксиальная и фронтальная проекции, режим T1. а,б – метастазы в правой и левой теменных долях 81 При осмотре офтальмолога выявлены застойные диски зрительных нервов. При комплексном обследовании других проявлений заболевания выявлено не было. Больной была выполнена операция - бипортальная одноэтапная краниотомия в правой и левой теменной области, блоковое удаление метастатических узлов из правой и левой теменной долей мозга. На операции: в положении больной сидя аркообразно рассечены мягкие ткани, после выполнения краниотомии с двух сторон, первой рассечена ТМО справа над большим очагом. Опухоль прорастала кору верхней теменной дольки и сращена с ТМО в ее проекции. а в б г Рисунок 34 – Этапы операции: а – размечена линия разреза и область предполагаемых трепанаций, б – произведена костно-пластическая трепанация с двух сторон, в – ТМО справа рассечена, мозг пролабирует, г – удаление узла левого полушария 82 Микрохирургически узел диаметром более 4 см выделен, питающие сосуды коагулированы, 1 крупный после предварительного временного клипирования и удален единым блоком с аспирацией перифокальной мозговой ткани слоем толщиной до 1 см. Далее рассечена ТМО слева, рассечена кора верхней теменной дольки и на глубине 1 см выявлен опухолевый узел мягко-эластической консистенции диаметром до 3 см. Узел после микропрепаровки и деваскуляризации удален блоком без тракции (вывихивание). а б Рисунок 35 – Этапы операции (продолжение): а – ложе удаленной опухоли левого полушария, б – удаленный метастатический узел Выполнен гемостаз с помощью полосок сурджицеля. Мозг запал, активно пульсировал. Макроскопически узлы отличались друг от друга. Первый, из правой теменной доли имел большие размеры, более плотную консистенцию, красно-бурого цвета в отличие от очага из правой теменной доли, был меньших размеров, дряблую, тестоватую консистенцию, серо-желтого цвета. а б Рисунок 36 – Завершающий этап операции и удаленные метастазы: а – вид операционной раны после удаления метастазов, б – удаленные метастатические узлы на разрезе 83 Гистологическое исследование определило метастаз аденокарциномы солидно-альвеолярного строения (кишечного типа) с обширными зонами некроза. В послеоперационном периоде больной был рекомендован курс химиолучевой терапии: ЛТ на весь головной мозг РОД=3Гр, СОД=30 Гр, локально на ложе удаленных метастазов, РОД=3 Гр, СОД=15 Гр на фоне приема кселоды – 2000 мг/м2/сутки внутрь 1 – 14 дни с 1 дня лучевой терапии. Лечение проводилось по месту жительства. Данный пример демонстрирует следующее: Возникновение опухоли кишечника в молодом возрасте с 1. развитием двух крупных разнополушарных церебральных метастазов; Решение проблемы редислокации ствола и срединных структур 2. при двустороннем поражении путем выполнения одномоментной трепанации. Клинико-диагностическая 3. диссоциация неврологических симптомов и данных МРТ головного мозга с контрастным усилением, осмотр офтальмолога. Разнородную структуру церебральных метастазов. 4. В таблице 15 представлены данные о способах удаления церебральных метастазов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и других медицинских учреждениях. Как видно из таблицы, в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН прооперировано 26 пациентов, вне онкологического центра выполнено 16 хирургических вмешательств. При операциях в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН преобладала методика блокового удаления метастазов – в 20 случаях. Тотальное удаление путем фрагментирования выполнено в 5 случаях, в одном случае – проведено субтотальное удаление. При операциях в других лечебных учреждениях операции чаще выполнялись путем тотального фрагментирования и частичного удаления опухолей – в 5 и 3 случаях соответственно. При этом в 7 случаях выяснить способ удаления не представляло возможным ввиду отсутствия записей в протоколе операции, выписке пациента, либо отсутствия послеоперационного КТ, МР контроля. 84 Таблица 15 – Способы удаления церебральных метастазов в зависимости от лечебного учреждения (без повторных операций) Способ удаления метастаза Место проведения операции В РОНЦ Вне РОНЦ Всего Блоковое удаление Тотальное удаление путем фрагментирования Субтотальное удаление Частичное удаление Не известен Итого 20 1 21 5 5 10 1 0 1 0 3 3 0 6 7 26 15 41 Способ удаления церебрального метастаза в зависимости от структуры очага представлен в таблице 16. Чаще всего методом блокового удаления удалены метастазы солидно-некротической структуры – в половине случаев блокового удаления. На остальную половину блокового удаления приходятся 7 пациентов с солидной структурой метастаза и 3 пациента с солидно-кистозной структурой. По 2 случая путем тотального фрагментирования удалены метастазы солидной и солидно-некротической структуры. Еще в одном случае подобным способом удален метастаз солидно-кистозной структуры. Субтотальное удаление метастаза выполнено в 1 случае. Таблица 16 – Способы удаления церебральных метастазов в зависимости от структуры метастаза (по данным оперированных больных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, без повторных операций) Структура метастаза Способ удаления метастаза Блоковое удаление Тотальное удаление путем фрагментирования Субтотальное удаление Итого 4.3. Непосредственные и Солидная Солиднонекротическая Солиднокистозная Всего 7 2 0 9 10 2 1 13 3 1 0 4 20 5 1 26 отдаленные результаты хирургического лечения Послеоперационная летальность из 29 пациентов, оперированных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (включая повторные), составила 6,9% (2 случая). В первом случае летальный исход наступил на 2-е сутки после оперативного вмешательства. 85 Пациентке 53 лет с диагнозом Рак печеночного изгиба ободочной кишки с метастазами в печень T2N1M1 проведено комбинированное лечение в объеме паллиативной правосторонней гемиколэктомии и 6 курсов ХТ по схеме: XELOX. Спустя 8 месяцев в связи с нарастанием очаговой мозжечковой и общемозговой симптоматики выявлен единичный метастаз солидно-некротической структуры 27х28 мм в левом полушарии мозжечка. Рисунок 37 – МРТ головного мозга, аксиальная проекция, режим Т1, контрастное усиление, метастаз левого полушария мозжечка В 1-е сутки после операции по данным КТ головного мозга выявлена межмышечная гематома в проекции трепанации без объемного воздействия и полигональная воздушная полость в зоне удаленной опухоли с объемным воздействием на IV желудочек, см. рис 38. а б Рисунок 38 – Послеоперационный КТ-контроль, 1-е сутки. а – гематома в мягких тканях затылочной области слева (указана стрелкой), б – воздушная полость в ложе удаленной опухоли с компрессией IV желудочка (указана стрелкой) 86 Состояние пациентки оставалось стабильным. Однако на 2-е сутки отмечено резкое ухудшение состояния в виде угнетения сознания до глубокой комы. Вероятнее всего резервное воздушное пространство ложа удаленной опухоли без реализации привело к компрессии желудочковой системы, развитием окклюзионной гидроцефалии, ишемии и вторичным диффузным нарастающим отеком вещества головного мозга и развитием в течение вторых суток атонической комы. Во втором случае пациенту 46 лет с установленным диагнозом Рак прямой кишки T2N1M0. Комбинированное лечение в 2009 г. Прогрессирование в 2010 г.: множественные метастазы в легких, мягкие ткани ягодичной области и половой член. Химиолучевая терапия в 2010 – 2012 гг. Спустя 3,5 года от момента операции на прямой кишке появилась нарастающая головная боль, головокружение. При МРТ головного мозга с КУ выявлены 3 метастаза до 30 мм в правой лобной и теменной долях и левой теменной доле. Во время операции выполнено удаление метастатического узла правой лобной доли. Следует отметить, что размеры очага за 16 дней увеличились в 1,5 раза, во время операции отмечался резко выраженный отек мозгового вещества, опухолевый узел обильно кровоточил. Удаление выполнено единым блоком с участком переживающего белого вещества и коагулированных сосудов. После удаления метастаза отмечено резкое западение мозга и его активная пульсация. На следующие сутки выполнена КТ головного мозга, при которой в ложе удаленной опухоли без признаков гематомы и кровоизлияний. Однако, сохранялся отек мозгового вещества со смещением срединных структур до 10 мм влево. К исходу 2-х суток отмечено угнетение сознания до сопора. Проводимая консервативная противоотечная терапия – с кратковременным эффектом. В последующем отмечалось дальнейшее угнетение сознания до комы I, нарушением витальных функций. Предполагаемой причиной смерти стал фармакорезистентный отек мозга. 87 4.4. Локальные рецидивы и продолженный рост церебральных метастазов Среди 29 пациентов, оперированных в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН (включая повторно оперированных), отмечено развитие локальных рецидивов и продолженного роста в 2 случаях (6,9%). В одном случае рецидив развился спустя 13 месяцев после блокового удаления солидно-некротического метастаза. В другом случае продолженный рост зафиксирован через 10 месяцев после субтотального удаления крупного солидно-некротического метастаза правой теменной области с вовлечением теменной кости, ТМО. В проекции сагиттального синуса участок опухолевой инфильтрации был коагулирован и оставлен. При анализе пациентов, оперированных в других лечебных заведениях из 15 пациентов, развитие локальных рецидивов и продолженного роста отмечено в 7 случаях (46,7%), что в 6,8 раза больше чем при операциях в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, p <0,001. На развитие рецидивов и продолженного роста влияли такие факторы, как способ удаления метастаза, структура метастаза. В зависимости от способа удаления локальные рецидивы и продолженный рост развивались при всех видах операций при метастазах, однако, чаще при частичном удалении – в 3 случаях, по одному случаю при блоковом удалении, субтотальном удалении и тотальным удалением путем фрагментирования. При солидно-некротической структуре метастаза рецидивы развились в четырех случаях, при солидно-кистозной и солидной – в 1. В остальных случаях при развитии рецидива или продолженного роста структура метастаза была неизвестна. Рецидивы и продолженный рост чаще выявлялись в височной доле – 4 случая из 9. В 2 случаях в лобной и теменной долях, в одном случае – в мозжечке. В затылочной доле рецидивов и продолженного роста не встречалось. 88 4.5. Непосредственные вмешательств при результаты рецидивах и повторных продолженном хирургических росте церебральных метастазов Повторное оперативное вмешательство может быть связано с развитием локального рецидива либо интракраниальным прогрессированием –появлением новых метастатических очагов. Показания к проведению повторной операции сохраняются в том же объеме, что и при первой операции. Единственным ограничением представляется резерв лучевой терапии, если он не был реализован в промежутке после первого оперативного вмешательства на церебральном очаге. Причем проводимая ранее стереотаксическая радиотерапия не является противопоказанием для повторного ее применения в той же зоне локализации метастатического очага. Выполнено 3 повторные операции. Две операции в связи с рецидивом в головном мозге. В одном случае после блокового удаления метастаза височной доли спустя 13 месяцев. В другом – после двух операций в объеме частичного удаления метастаза височной доли. Одна операция проведена в связи с интракраниальным прогрессированием и формированием двух солидно- кистозных метастазов в объеме имплантации двух резервуаров Оммайа в кистозный компонент опухолей после блокового удаления солидно-кистозной опухоли лобной доли. Используя методику блокового удаления метастазов и имплантацию резервуара Оммайа рецидивов при дальнейшем наблюдении не отмечено. Прогрессирование заболевания после хирургического лечения В 4 случаях было зафиксировано экстракраниальное прогрессирование заболевания. В трех случаях в легких, в 1 случае в печени, еще в одном случае прогрессирование отмечено в печени и в легких. Интракраниальное прогрессирование наблюдалось в 2 случаях. Причинами смерти в 5 случаях являлось экстракраниальное прогрессирование заболевания, стоит отметить, что в 8 случаях достоверно установить причину смерти не удалось. В двух случаях причинами летальных исходов стали ранние послеоперационные осложнения, 89 лишь по одному случаю причинами летальных исходов стали интракраниальное прогрессирование и кровоизлияние в головной мозг. Своеобразным прогрессированием заболевания считалось появление спинальных очагов. На фоне проводимого ранее оперативного вмешательства на очаге в задней черепной ямке развился метастаз в спинном мозге (drop-метастаз). Его развитие могло быть связано с попаданием в ликворные пространства опухолевых клеток во время удаления метастаза из мозжечка. Пациент 64 лет с установленным диагнозом рака восходящего отдела толстой кишки с метастатическим поражением печени и легких. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была выполнена паллиативная правосторонняя гемиколэктомия. Гистологическое заключение определило умеренно дифференцированную аденокарциному. После операции проведено 5 курсов ПХТ по схеме XELOX с умеренно выраженными побочными эффектами. Затем получил 3 курса ХТ в монорежиме капецитабином. Через 10 месяцев от момента операции на толстой кишке стал отмечать головную боль в затылочной области, шаткость походки. При МРТ головного мозга с КУ была выявлена опухоль в левом полушарии мозжечка. а б 90 в г Рисунок 39 – МРТ головного мозга с контрастным усилением. Метастаз левого полушария мозжечка солидно-некротической структуры; а, б, в, г – режим Т1, аксиальная, фронтальная и сагиттальная проекции На фоне приема глюкокортикостероидов в дозе 12 мг/сутки на 2-й день отмечен регресс общемозговой и очаговой симптоматики. В связи с нарастанием общемозговой симптоматики выполнена экстренная операция по удалению метастаза (тотальное фрагментирование) левого полушария мозжечка. Послеоперационный период протекал удовлетворительно, отмечен полный регресс неврологических проявлений заболевания. Через месяц после операции проведен курс химиолучевого лечения по схеме: Кселода 825 мг/м2 с 1-го дня лучевой терапии в 1 – 14 дни внутрь и лучевая терапия на весь головной мозг РОД 3 Гр, СОД 30 Гр, локально на область удаленной опухоли РОД 3 Гр, СОД 15 Гр. В дальнейшем проведено еще 4 курса ХТ по схеме Кселода 2000 мг/м2 в 1 – 14 дни внутрь. После двух курсов отмечена стабилизация заболевания, после 4-го – прогрессирование в легких. 91 Рисунок 40 – Послеоперационный контроль после химиолучевого лечения через 6 месяцев после операции. МРТ головного мозга с КУ, аксиальная проекция, режим Т1 Проведена смена химиотерапии на схему XELIRI (с редукцией дозы капецитабина). После проведения химиотерапии ранее возникшая боль в затылочной области усилилась. При МРТ головного мозга с КУ спустя 8 месяцев от момента выявления церебрального метастаза в мозжечок на уровне C1-2 экстрмедуллярная интрадуральная опухоль (drop-метастаз). была выявлена 92 Рисунок 41 – Метастаз рака толстой кишки на уровне С1-2 (указан стрелкой). МРТ головного мозга с КУ, сагиттальная проекция, режим T1 В проведении оперативно вмешательства в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в виду высокого риска хирургических осложнений было отказано. Пациент был оперирован в другой клинике, где в раннем послеоперационном периоде развился восходящий отек ствола, прогрессирующая параплегия, нарушение тазовых функций. Пациент скончался на 14 сутки после операции. Гистологическое заключение выявило умеренно дифференцированную аденокарциному. Данный пример демонстрирует: 1. Вероятность появления дроп-метастазов у больных с церебральными метастазами колоректального рака, возможно связанный с локализацией метастаза в задней черепной ямке. 2. Удаление единым блоком могло позволить снизить риск развития спинального метастазирования. 4.6. Выживаемость пациентов после хирургического лечения В группе пациентов, которым проведено только оперативное вмешательство, только в 8 случаях (47,1%) не проводилось дальнейшего лечения. 93 Из них двое умерли в раннем послеоперационном периоде. В 9 случаях (52,9%) после того как было зафиксировано прогрессирование, либо рецидив лечение дополнялось повторным оперативным вмешательством на головном мозге, проведением лучевой терапии, химиотерапии. Поэтому оценку выживаемости хирургического метода лечения возможно лишь у половины пациентов. Выживаемость пациентов после хирургического лечения приведено на рисунке 42. Медиана выживаемости после только хирургического лечения составила 9 мес. Рисунок 42 – График выживаемости пациентов после только хирургического лечения При сравнении выживаемости пациентов в зависимости от количества очагов, выявлено, что при 1 – 2 очагах пациенты живут достоверно больше, чем при множественных очагах (больше 3), p<0,01. Результаты представлены на рисунке 43. 94 Рисунок 43 – График выживаемости в зависимости от количества очагов Проведение хирургического этапа по удалению церебрального метастаза перед проведением химиолучевого лечения достоверно увеличивает время до прогрессирования. Данные представлены на рисунке 44. Рисунок 44 – Время до прогрессирования при сравнении групп комплексного лечения (О+ХЛТ) и консервативного лечения (ХЛТ) 95 Хирургический этап в лечении церебральных метастазов колоректального рака играет основную роль в комплексной терапии. Это обусловлено единичным характером метастатических узлов, топографией и относительной химио- и радиорезистентностью опухоли. Медиана выживаемости при использовании только хирургического лечения пациентов составляет 9 месяцев. Удаление метастазов в едином блоке или путем тотального фрагментирования обеспечивает достоверное снижение развития локальных рецидивов с 46,7% до 6,9%, p <0,01. 96 ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПАЦИЕНТОВ С КОНСЕРВАТИВНОГО ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАЗАМИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА 5.1. Динамика неврологического дефицита и сроки применения дексаметазона Всем пациентам с диагностированными церебральными метастазами колоректального рака назначался дексаметазон в дозе от 4 до 24 мг/сутки. Регресс симптоматики наблюдался в течение 1 – 4 суток, в ряде случаев требовалось увеличение дозы дексаметазона от начальной. Окончательная оценка неврологического дефицита проводилась после операции на 5 – 7 сутки, либо через 1 – 2 недели после окончания консервативного лечения. В таблица 17 приведена оценка неврологического дефицита после проведения нейрохирургического вмешательства и после проведения консервативной терапии. Таблица 17 – Динамика неврологического дефицита после операции на головном мозге и консервативной терапии Вид эффекта Полный ЧастичБез регресс ный эффекта Тип лечения регресс После операции на 19 (46,3) 17 (41,5) 2 (4,9) головном мозге После консервативной 4 (26,6) 7 (46,7) 1 (6,7) терапии Нарастание Всего 3 (7,3) 41 (100) 15 (100) 3 (20) После нейрохирургического вмешательства в подавляющем большинстве случаев – 36 из 41 наблюдался регресс неврологического дефицита от полного в 19 случаях до частичного регресса в 17. Нарастание дефицита отмечено в 3 случаях, а отсутствие эффекта от лечения отмечено в 2 случаях. 97 В одном случае нарастание дефицита связано с повреждением структур мозжечка во время операции, в двух других – развитие гематомы в ложе удаленной опухоли и развитие резистентного отека с последующим летальным исходом в обоих случаях в раннем послеоперационном периоде. В случае консервативного лечения частота регресса неврологического дефицита отмечалась в 11 из 15 случаев. Полный регресс отмечен в 4 случаях, частичный – в 7 случаях. Без эффекта – в 1 случае. Стоит отметить, что все случаи (три!) нарастания неврологического дефицита связаны с проведением лучевой терапии на головной мозг, в одном случае после стабилизации состояния удалось возобновить проведение лучевой терапии, в двух других была прервана, причем в одном наступил летальный исход в связи с нарастающей окклюзионной гидроцефалией. Проведен расчет сроков применения дексаметазона при хирургическом лечении и консервативной терапии в таблица 18. Таблица 18 – Сроки использования дексаметазона при хирургическом лечении и консервативной терапии Тип лечения Этапы назначения Дексаметазона От выявления церебрального метастаза до начала операции/лечения В послеоперационном периоде/на время лучевой терапии Отмена препарата Всего дней В случае операции 8 – 21 В случае консервативной терапии 10 – 26 10 – 12/3 – 5 - /21 – 28 2–4 23 – 42 5 – 10 36 – 64 Если до начала лечения время получения дексаметазона в среднем схожи, то после операции и во время консервативного лечения – сроки получения дексаметзона отличаются в 2 – 3 раза. В случае послеоперационной лучевой терапии применение дексаметазона либо не требуется, либо используется в минимальной дозировке в первую неделю лечения. Время на отмену препарата также выше при проведении консервативного лечения. 98 Таким образом, сроки использования дексаметазона ниже при проведении хирургического вмешательства. 5.2. Непосредственные результаты послеоперационного комплексного и консервативного лечения Непосредственные результаты послеоперационного комплексного лечения. После проведения нейрохирургического вмешательства по поводу метастазов в головном мозге 24 пациентам проведена консервативная терапия. В случае солитарного метастаза в головном мозге в половине случаев проводилась повторная операция в связи с рецидивом, продолженным ростом, дополняя лечение лучевой терапией, либо подключением химиолучевого лечения в связи с появлением экстракраниальных очагов. Представляет интерес группа из двух больных, которым удалялся наибольший очаг, а меньший подвергался консервативному лечению. В этом случае проводилось облучение всего головного мозга с локальным облучением ложа удаленной опухоли и оставленного очага на фоне проводимой химиотерапии. В обоих случаях достигнуты полные эффекты. Размеры очагов не превышали 12 мм (10 и 12 мм). Таблица 19 – Непосредственные результаты лечения экстракраниальных проявлений заболевания после операции на головном мозге Проводимое лечение ХЛТ ХТ ЛТ Всего эффектов Частичный эффект 2 1 0 3 Полный эффект 0 0 0 0 Стабилизация 11 3 0 14 Прогрессирование 4 2 1 7 Всего оценено 17 6 1 24 Как видно из таблицы 19 наибольшее число объективных ответов отмечено при проведении химиолучевого и химиотерапевтического лечения. Полных ответов при экстракраниальном поражении зафиксировано не было. 99 Примерно в половине случаев (11 из 17 и 3 из 6 при ХЛТ и ХТ соответственно) отмечена стабилизация экстракраниальных очагов. В четверти случаев при проведении ХЛТ и в 1/3 случаев при ХТ зафиксировано прогрессирование заболевания. 5.3. Непосредственные результаты комбинированного лечения В данной группе лечение проведено 15 больным. Оценка эффектов лечения проводилась отдельно поражений головного мозга и экстракраниальных проявлений. Таблица 20 – Непосредственная оценка результатов консервативного лечения в головном мозге и экстракраниально Экстракраниально В головном мозге Лока- Вид Частич- Полный Стабили- Прогрес- Прерывание лиза- проводимого ный эффект зация сирование ЛТ ция лечения эффект ХЛТ 5 1 0 0 2 ХТ 2 0 0 1 ЛТ 2 0 0 2 1 ХЛТ 1 0 4 1 0 ХТ 1 0 1 1 - Из таблицы 20, что при проведении комбинированного лечения в головном мозге наблюдались в большинстве случаев частичные эффекты – в 5 случаях, лишь в одном случае после проведения стереотаксической радиохирургии зафиксирован полный эффект, тогда как экстракраниально отмечались в основном стабилизации заболевания в 4 случаях, по одному случаю были зафиксированы частичный эффект и прогрессирование. 100 При проведении лучевой терапии в головном мозге отмечено по 2 случая частичных эффектов, столько же отмечено прогрессирования заболевания. Стоит отметить, что во время лучевой терапии трижды приходилось прерывать сеансы лучевой терапии в связи с нарастанием отека головного мозга, появлением признаков окклюзионной гидроцефалии. В одном случае это привело к летальному исходу, в другом – удалось продолжить лечение после стабилизации состояния. Во время проведения химиотерапии в головном мозге зафиксировано 2 частичных эффекта и 1 прогрессирование. Экстракраниально по 1 частичному эффекту, стабилизации и прогрессированию заболевания. 5.4. Отдаленные результаты консервативного лечения пациентов после нейрохирургического вмешательства В таблице 21 приведены отдаленные результаты лечения пациентов, получавших после операции химио-, лучевое, либо химиолучевое лечение в сравнении с пациентами, которые не получали после операции консервативного лечения. Так максимальная выживаемость отмечена при проведении комплексного лечения: операция+химиолучевое лечение и достигла 14 мес. Если хирургическое вмешательство было дополнено химиотерапией, то показатели составили 9,5 месяцев. Без дополнительного консервативного лечения после удаления церебральных метастазов общая выживаемость составила всего лишь 9 месяцев. 101 Таблица 21 – Отдаленные результаты лечения пациентов после удаления церебральных метастазов в зависимости от проводимой послеоперационной консервативной терапии Операция: удаление церебрального метастаза (41) Дополнение +ХЛТ (14) +ЛТ (2) +ХТ (8) Без дополконсервативной терапией нения (17) Медиана выживаемости, 14 9,5 9 в мес. Медиана до 4 8 4,5 прогрессирования, в мес. 0,5-годичная 58,3% 84,6% 75% выживаемость 1-годичная 41,7% 61,5% 37,5% выживаемость 2-годичная 16,7% 15,4% 12,5% выживаемость 3-годичная 8,3% 7,7% выживаемость После проведения хирургического вмешательства по удалению церебрального метастаза колоректального рака в ряде случаев возникал рецидив в зоне операции. Подобное состояние требует возобновления приема глюкокортикостероидов, обсуждение вопроса о повторном вмешательстве. Однако проведение стереотаксической лучевой терапии может выступать в роли альтернативного метода лечения при рецидиве в головном мозге, при локализации рецидива в функционально важной зоне, малых размерах рецидивной опухоли. Пациентка П., 52 лет поступила в нейрохирургическое отделение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 29 мая 2012 года с жалобами на нарушение речи, координацию движений, шаткость походки, нарушение координации в правых конечностях, письма. 102 В неврологическом статусе отмечался мелкоразмашистый нистагм, дискоординация в правых конечностях, адиадохокенез, пяточно-коленную и пальце-носовую пробы выполняла с трудом и промахиванием справа, в позе Ромберга неустойчива. Оживлены сухожильные рефлексы с правых конечностей, дисграфия. Из анамнеза известно, что болеет с октября 2008 г., когда появилось недомогание, слабость. При осмотре проктологом выявлена опухоль прямой кишки. 02.10.08 г. по месту жительства выполнена передняя резекция прямой кишки. В послеоперационном периоде проведено 4 курса ХТ по схеме: лейковорин+5ФУ. В дальнейшем проходила контрольные обследования. Признаков прогрессирования заболевания выявлено не было. Ухудшение состояния наступило в феврале 2012 г., когда отметила неуверенность в правой ноге, затем руке. При КТ, МРТ головного мозга с КУ выявлена опухоль правого полушария мозжечка, опухоль в левом легком (метастаз). В УКБ №3 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова 26.03.12 г. выполнено удаление опухоли правого полушария мозжечка. Гистологически: аденокарцинома. В дальнейшем лечения не получала. В послеоперационном периоде присоединилось нарушение речи, нарушение координации в правых конечностях наоборот, стало более выражено в руке. Обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в мае 2012 г. При комплексном обследовании: выявлен рецидив в зоне операции в правом полушарии мозжечка до 2 см, очаг в левом легком сохранялся. химиотерапевта, Проведен радиолога. консилиум Принято с решение участием о нейрохирурга, проведении сеанса стереотаксической радиотерапии на очаг в правом полушарии мозжечка совместно с проведением химиотерапии по схеме XELOX. 103 а в б г Рисунок 45 – МРТ головного мозга, аксиальная, сагиттальная и фронтальная проекции, режим Т2, Т1, контрастное усиление: а, б – спустя 2 месяца после операции по удалению метастаза правого полушария мозжечка С 06.06.2012 г. по 13.06.2012 г. проведен курс стереотаксической радиотерапии на область очага в правом полушарии мозжечка, РОД: 6 Гр; СОД: 30 Гр. Совместно с лучевой терапией проводилось лекарственное лечение: с 05.06.2012 г. по 16.06.2012 г. проведен 1-й курс 2-й линии по схеме: кселода 2000 мг/м2/сутки 3000 мг/сутки внутрь в 1-14 дни СД=42000 мг+оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1 день СД=200 мг. С 26.06.2012 г. по 03.07.2012 г. проведен 2-й курс химиотерапии по прежней схеме. Отмечено развитие нейтропении I ст. При контрольном обследовании зарегистрирован частичный эффект. 104 Опухоль правого полушария мозжечка по данным МРТ с контрастным усилением уменьшилась с 20 мм до 10 мм, в легком по данным рентгенографии органов грудной клетки очаг также уменьшился с 27 мм до 12 мм. Новых очагов не выявлено. В неврологическом статусе сохраняется вышеуказанный дефицит, однако степень его выраженности уменьшилась. Пациентка продолжает химиотерапевтическое лечение, проведены 3 и 4 –й курсы ХТ в прежнем режиме. Длительность безрецидивного периода составляет 6 месяцев. Колоректальный рак относится к химио- и радиорезистентным опухолям. Назначение любого из методов консервативного лечения в монорежиме при метастазах в головной мозг не приводит к развитию объективного ответа на лечение. Часто назначение химиотерапии является шансом на возможный ответ на лечение, как в головном мозге, так и экстракраниально. Лучевая терапия лишь в качестве стереотаксического воздействия способна вызвать стабилизацию, либо объективный ответ. 105 а в б г Рисунок 46 – Динамика рецидивного узла после сеанса SRT. МРТ головного мозга, аксиальная, сагиттальная проекции, режим Т1, контрастное усиление: а, в – через 2 мес. после курса химиолучевой терапии, б, г – через 6 мес. после курса химиолучевой терапии Данным примером демонстрируется: 1. Развитие в ранние сроки рецидива церебрального метастаза из-за не адекватного удаления опухолевого очага. 2. Хороший локальный контроль стереотаксической радиотерапии и его переносимость больной. 106 5.5. Отдаленные результаты лечения пациентов после консервативного лечения. Таблица 22 – Результаты отдаленной выживаемости пациентов в зависимости от проводимого консервативного лечения Вид консервативной терапии, (количество больных) – 15 Медиана выживаемости, в мес. Время до прогрессирования, в мес. 0,5-годичная выживаемость 1-годичная выживаемость 2-годичная выживаемость 3-годичная выживаемость ХЛТ (8) ХТ (3) ЛТ (4) 8 4 75% 25% - 14,5 2,5 50% 50% - 7,5 4,5 50% - Как видно из таблицы 22 наибольшая общая выживаемость достигнута при проведении химиотерапии – 14,5 мес. и при проведении химиолучевой терапии – 8 мес. Меньше всего общая выживаемость отмечена при проведении лучевой терапии и составила 4,5 мес. В случае проведения дистанционной лучевой терапии отдельно или совместно с химиотерапией, из 9 случаев в трех лечение было прервано в связи с ухудшением состояния, нарастанием отека вещества головного мозга. Только в одном случае лечение было возобновлено при стабилизации состояния. В группе консервативного лечения встречались пациенты с объективным ответом на лечение. Пациентка 46 лет по поводу рака слепой кишки и метастазами в яичники, печень. T3N2M1 была оперирована в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками, экстирпации большого сальника. На операции была обнаружена опухоль слепой кишки до 8 см, также выявлены метастазы в печени от 2 до 1,5см, плотные л/узлы, асцит (цитологически - клетки папиллярного рака). Гистологически в обоих яичниках обнаружена эндометреоидная аденокарцинома. В послеоперационном периоде проведен 1 курс ХТ по схеме ТС. Комбинированное лечение в 2012 г. 107 Прогрессирование в апреле 2012 г.: множественные метастазы в головном мозге (4 очага), левое легкое. Мутация kRAS есть. а б в г Рисунок 47 – МРТ головного мозга, аксиальная проекция, режим Т1, контрастное усиление: а, б – очаги в правой и левой теменной долях, в – очаг в стволе мозга, г – очаг в правом полушарии мозжечка Жалобы на тяжесть в голове, единичный судорожный приступ с потерей сознания. В неврологическом статусе – пароксизмальная симптоматика в виде единичного судорожного приступа с потерей сознания. Обратилась в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. При пересмотре гистологических материалов - опухоль сигмовидной кишки: аденокарцинома, в яичниках - метастазы. Выявлена мутация kRAS. 108 По данным обследования отмечено, что в печени на фоне проводимой терапии зафиксирован частичный эффект, выявлен очаг в левом легком. Учитывая размеры и количество очагов в головном мозге (4), частичный эффект в печени, решено провести курс лучевой терапии на весь головной мозг, химиотерапию по схеме XELOX. Проведен курс лучевой терапии только на весь головной мозг с двух встречных полей, с применением жесткой бескровной фиксацией головы, РОД: 2,5 Гр; СОД: 42,5 Гр. На фоне проводимого лечения отмечено повторное развитие тонико-клонических судорог, потребовавшее увеличение дозы противосудорожных препаратов. На фоне лучевой терапии проведены 3 и 4 курсы ХТ по схеме: кселода 2000 мг/м2/сутки 3500 мг в сутки в 2 приема внутрь в 1 - 14 дни, СД=49000 мг+оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1 день СД 200 мг. В дальнейшем проведен еще 1 курс ХТ в прежнем режиме. После 5-го курса отметила зуд в ногах, шелушение кожи. 109 а в б г Рисунок 48 – МРТ головного мозга, аксиальная проекция, режим Т1, контрастное усиление: спустя 1 мес. от начала химиолучевой терапии: а, б – очаги в правой и левой теменной долях уменьшились на 50%, в – очаг в стволе мозга, и г – очаг в правом полушарии мозжечка практически не определяются По данным контрольного обследования: 2 очага в мозжечке и стволе головного мозга практически не определяются, 2 других в полушариях большого мозга уменьшились вдвое. В печени также отмечено уменьшение очагов с 5,0 см до 3,0 см. Учитывая частичный эффект лечения, проводимая схема ХТ была продолжена, проведен 6-й курс ХТ по схеме: Кселода 2000 мг/м2/сутки 3500 мг в сутки в 2 приема внутрь в 1 - 14 дни, СД=49000 мг+оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1 день СД 200 мг. Во время лечения пациентка отметила боль пояснице, в анализах крови отмечено повышение уровня щелочной фосфатазы. 110 После окончания курса ХТ при рентгенографии + томографии нижнегрудного отдела позвоночника заподозрен метастаз в Th11. При КТ грудопоясничного отдела позвоночника подтвержден литический метастаз в Th11. К плану лечения была добавлена зомета. В дальнейшем был проведен 7 курс ХТ по схеме XELOX+введение зометы 4 мг. В дальнейшем после перерыва в лечении на 3 месяца при контрольном обследовании отмечено увеличение метастазов в легких. Проведена смена химиотерапии с использованием иринотекана и авастина. После проведения двух курсов отмечен дальнейший рост метастазов в легких, появилась одышка, стал определятся правосторонний плеврит. В головном мозге сохранялся частичный эффект. В дальнейшем лечении пациентке было отказано. Данный клинический пример показывает: 1. Эффективность лучевой терапии при малых размерах метастазов, без признаков некроза. 2. Хороший экстракраниальный контроль при проведении химиолучевой терапии. 5.6. Результаты симптоматического лечения пациентов с церебральными метастазами Данная группа больных была объединена по следующему ряду причин: 1. Онкологические (распространенный неконтролируемый экстракраниальный процесс, рецидив или не удаленная первичная опухоль, отсутствие резервов дальнейшего лечения). 2. Соматические (тяжелая сердечно-легочная патология и возраст пациентов, активный инфекционный процесс). 3. Организационные (отсутствие до определенного этапа нейрохирургического отделения в составе Российского онкологического научного центра). 111 Наибольшее число пациентов, вошедших в данную группу, имели распространенный неконтролируемый экстракраниальный процесс – 6 пациентов из 14. При этом у 2 из них не была удалена первичная опухоль. В одном случае на этапе предоперационного обследования выявлен рецидив опухоли в малом тазу с формированием ректовагинального свища. В 3 случаях причиной отказа от проведения операции стала тяжелая сердечно-легочная патология и возраст пациентов. В одном случае причиной отказа в дальнейшем лечении был активный гепатит С, выявленный на этапе обследования перед госпитализацией. В двух случаях организационные аспекты повлияли на дальнейшее лечение и судьбу пациентов. В одном случае – опухоль была выявлена в раннем послеоперационном периоде по поводу первичной опухоли. Пациент скончался в раннем послеоперационном периоде от нарастающего отека головного мозга. В другом случае пациентка с выявленным церебральным метастазом была направлена в НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко, однако, в дальнейшем на лечение и контрольные обследования пациентка не вернулась. Лишь в 1 случае поражение мозговых оболочек не позволило провести лечения. Медиана выживаемости данной группы составила 3 мес. Ниже приведен график выживаемости (рисунок 49) в зависимости от типа проводимого лечения. 112 Рисунок 49 – Кривые выживаемости в зависимости от проводимого лечения, в месяцах Также получена достоверная разница в медианах выживаемости при сравнении хирургической и симптоматической групп, консервативной и симптомаической групп (рисунки 50 и 51). 113 Рисунок 50 – Кривые выживаемости при хирургическом лечении и симптоматической терапии, p <0,001 Рисунок 51 – Кривые выживаемости при консервативном лечении и симптоматической терапии, p <0,005 114 При сравнении кривых выживаемости между хирургической группой и консервативной (рисунок 52) достоверной разницы не получено, однако прослежена тенденция к более высоким показателям медианы выживаемости при включении в план лечения хирургический этап. Рисунок 52 – Кривые выживаемости при сравнении хирургической и кнсервативной групп лечения, p <0,1 5.7. Прогрессирование заболевания и причины смерти При оценке прогрессирования заболевания в группах консервативного и комплексного лечения, отмечено, что в обеих группах чаще прогрессирование происходило экстракраниально. При этом соотношение экстра-/интракраниальное прогрессирование в хирургической и консервативной группе составляло 12:3 и 9:4, соответственно. То есть при проведении хирургического лечения частота прогрессирования в головном мозге была в 4 раза меньше, чем экстракраниально. При 115 консервативном лечении прогрессирование в головном мозге наступало лишь в 2 раза реже, чем экстракраниально. Таблица 23 – Соотношение экстра-/интракраниального прогрессирования в зависимости от группы хирургического или консервативного лечения ПрогОперация рессиро- +ХЛТ +ХТ вание Экстракраниальное Интракраниальное +ЛТ 5 4 1 Без консервативного лечения 2 1 0 0 2 Всего Без операции ХЛТ ХТ ЛТ Всего 12 4 3 2 9 3 1 1 2 4 Среди причин смерти выделяют онкологические и неонкологические. При диссеминированном процессе вероятность развития летальных осложнений значительно повышается. Не всегда удается проследить причинноследственную связь значимых событий, которые, в конечном счете, привели к летальному исходу. Среди причин, приведших к летальному исходу, отмечены следующие: экстракраниальные, осложнения, ТЭЛА, нарастание интракраниальные, отека головного послеоперационные мозга, гидроцефалии, кровоизлияние в головной мозг. Из 33 пациентов, чьи причины летального исхода были известны, распределение выглядело следующим образом: экстракраниальная причина смерти в 21 случае из 33 (63,6%); интракраниальная причина смерти в 6 случаях из 33 (18,2%); послеоперационные осложнения в 3 случаях (9,1%); неопухолевое кровоизлияние в головном мозге в 2 случаях из 33 (6,1%); ТЭЛА – в 1 случае из 33 (3%). 116 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Церебральные метастазы колоректального рака в большинстве случаев диагностируются при наличии отдаленных метастазов в легкие и печень. 81,4% пациентов на момент диагностики метастазов в мозг имели экстракраниальные проявления в виде метастазов в легкие, печень, периферические лимфатические узлы и др. Причем доля метастатического поражения легких и печени составляет 60% и 35%, соответственно. Большинство пациентов к моменту церебрального метастазирования получили одну-две линии ПХТ. Клинические проявления церебральных метастазов колоректального рака довольно типичны для большинства подобного рода проявлений других локализаций. Преимущественно наблюдается общемозговая симптоматика в 59,7% и очаговая симптоматика в 50,7%, значительно реже – пароксизмальная симптоматика – в 12,0%. Характерен высокий темп роста метастазов. Медиана от момента гистологической верификации до метастазов в мозг составила 21 мес. (от 0 до 132 месяцев). Диагностика церебральных метастазов колоректального рака не представляет больших трудностей. При подозрении выполняется КТ или МРТ головного мозга с КУ. Метастазы чаще одиночные, реже – множественные: от двух до шести. Чаще наблюдается поражение полушарий большого мозга. Соотношение супра-/субтенториального поражения составляет 3:1. Супратенториальные метастазы окружены зоной выраженного перифокального отека в отличие от субтенториальных очагов. При МРТ в Т2 режиме узлы визуализируются как гипоинтенсивные очаги. По данным МРТ выделено 4 типа метастаза: солидный, солидно-некротический, солидно-кистозный, солиднокистозный, с преобладанием кистозного компонента. Все пациенты после установления диагноза церебрального метастаза до проведения специального лечения получали дексаметазон в дозах от 4 до 24 мг. 117 Дальнейшее лечение проводилось с учетом состояния первичного очага, распространенности заболевания, локализации и количества церебральных очагов, их структуры, общего состояния, резервов консервативного лечения. Колоректальный рак является относительно химиорезистентной опухолью. Основным методом лечения было оперативное вмешательство, которое в ряде случаев было дополнено химиолучевым лечением. В зависимости от различных видов лечения все пациенты были разделены на три группы: 1 группу составили 41 пациент, которым выполнено хирургическое вмешательство на головном мозге и в 24 случаях дополненное послеоперационной химиотерапией, химиолучевым лечением или лучевой терапией. 2 группу составили 15 пациентов, получавших по поводу церебральных метастазов только консервативную терапию: химиотерапию, химиолучевое лечение или только лучевую терапию. 3 группу составили 14 пациентов, которым по различным причинам не проведено специфическое лечение, и проводилась лишь симптоматическая терапия. При церебральных метастазах колоректального рака использовали следующие виды хирургических операций: блоковое удаление опухоли, удаление путем тотального фрагментирования, частичное удаление, имплантация резервуара Оммайа. Чаще других использовались блоковое удаление опухоли и удаление путем тотального фрагментирования. Они явились оптимально приемлемыми в хирургии церебральных метастазов колоректального рака. Причем частота возникновения рецидивов или продолженного роста при таком виде операции была почти в 7 раз меньше, чем при частичном или субтотальном удалении. Частота локальных рецидивов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН составила 6,9%. Среди пациентов, оперированных в других учреждениях – 46,7%. На клинических примерах показаны сложности и особенности хирургической тактики при церебральных метастазах колоректального рака. 118 Проблема редислокации ствола при удалении разнополушарных очагов, возможность хорошего выхода при операции исходно тяжелого пациента, тактика удаления солидно-кистозного метастаза, позволяющая минимизировать развитие рецидива. Противопоказаниями к хирургическому лечению были: неконтролируемый первичный очаг, консервативного экстракраниальные лечения, тяжелое проявления, состояние, отсутствие множественные резервов метастазы, труднодоступная локализация, превышающая риск неврологического дефицита в случае операции. При исследовании операционного материала установлено, что степень инфильтрации мозгового вещества опухолью составляла 3-4 мм, что определяет степень резекции перифокальной мозговой ткани для предотвращения церебрального рецидивирования. Послеоперационная летальность отмечена в 2 случаях (6,9%) оперированных пациентов в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Проводимая послеоперационная химиолучевая терапия преследовала две цели: снижение риска локального рецидива и контроль экстракраниальных проявлений заболевания. После проведения нейрохирургического вмешательства по поводу метастазов в головном мозге 24 пациентам проведена консервативная терапия. В группе консервативного лечения применялась в самостоятельном варианте лучевая терапия, химиотерапия и комбинация – химиолучевая терапия. Непосредственные результаты консервативного лечения экстракраниальных проявлений в большинстве случаев регистрировались стабилизации, реже – частичные эффекты. Эффекты лечения в головном мозге при консервативном лечении составляли частичные эффекты. Медиана выживаемости при комплексном лечении составила 14 мес. При комбинированном консервативном лечении – 8 мес. При симптоматической терапии – 3 мес. Одногодичная выживаемость при комплексном лечении составила 61,5%. 119 Одногодичная выживаемость при консервативном комбинированном и химиотерапевтическом лечении составила 25% и 50%. Одногодичная выживаемость при симптоматическом лечении не достигнута. Для сравнения в таблице 24 представлены собственные и данные других исследователей. Таблица 24 – Обзор данных по лечению церебральных метастазов колоректального рака Автор Hammoud et al., 1996 Jung et al., 2011 Cascino et al., 1983 Nieder et al., 2009 Wronski and Arbit, 1999 Hammoud et al. 1996 Farnell et al., 1996 Schoeggl et al., 2002 Jiang et al., 2011 Schoeggl et al., 2002 Jiang et al., 2011 Собственные данные Терапия WBRT WBRT WBRT WBRT Удаление опухоли Удаление опухоли Удаление опухоли SRS SRS WBRT+SRS WBRT+SRS Удаление опухоли Удаление опухоли+ХЛТ Удаление опухоли+ХТ ХЛТ ЛТ Количество пациентов 57 45 29 24 73 14 11 22 9 13 10 17 14 Медиана выживаемости в мес. 3 4 2 3 8,7 9 10,4 6 9,5 6 13 9 14 8 9,5 14 4 8 7,5 Факторы выживаемости пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. Факторы прогноза. Общая выживаемость была прослежена у 42 пациентов из 70. С целью выявления факторов прогноза эти пациенты были разделены на 3 группы по срокам общей выживаемости. 1 группа выживаемости (16 больных) – пациенты с продолжительностью жизни от 0 до 6 месяцев 2 группа выживаемости (10 больных) – пациенты с продолжительностью жизни от 6 до 12 месяцев 3 группа выживаемости (16 больных) – пациенты с продолжительностью жизни свыше 12 месяцев 120 Характеристика 1 группы выживаемости В среднем максимальный размер церебрального метастаза составил 23,03 мм. Единичные очаги наблюдались в 10 случаях (62,5%), два очага в 3 случаях (18,75%), 3, 4 и 6 очагов наблюдалось по одному случаю (6,25%). По наличию экстрацеребральных метастазов распределение выглядело следующим образом. В 10 случаях отмечено метастатическое поражение печени, из них изолированное поражение печени отмечено в 4 случаях, в 3 случаях сочеталось с поражением легких, в 2 случаях с поражением лимфоузлов, еще в 1 случае с поражением легких и лимфоузлов. В двух случаях отмечено изолированное поражение лимфоузлов. В одном случае – поражение ТМО. Также отмечено в 3 случаях изолированное поражение легких. При этом следует отметить, что у двух этих пациентов проведена лишь симптоматическая терапия (в связи с не удаленной первичной опухолью, тяжелой кардиальной патологией), в другом случае – пациентка умерла во время лечения от ТЭЛА. Симптоматическая терапия проведена 6 пациентам. Хирургическое удаление церебрального метастаза – в 4 случаях, лучевая терапия – в 2 случаях, комбинированная химиолучевая терапия – в 2 случаях. Удаление метастаза с последующей ХТ – в 1, и комплексное лечение – также в 1 случае. В случае только хирургического лечения в одном случае смерть наступила в раннем послеоперационном периоде, в другом – отмечено кровоизлияние в головной мозг спустя 2 мес. после нейрохирургического вмешательства. Еще в одном случае смерть наступила спустя 2 мес. после операции при развитии судорожного синдрома. В другом случае пациент скончался спустя 3 мес. после удаления церебрального метастаз от явлений кишечной непроходимости. При этом в случае комплексного лечения низкие данные об общей выживаемости обусловлены потерей связи с больными. В случае проведения лучевой терапии в одном случае была прервана ввиду ухудшения состояния и развития отека головного мозга, в другом отмечалось поражение ТМО. 121 При проведении комбинированного химиолучевого лечения в одном случае смерть наступила во время терапии от ТЭЛА, в другом – причина смерти не известна. У одной пациентки после нейрохирургического вмешательства на фоне послеоперационной химиотерапии отмечено экстракраниальное прогрессирование заболевания. Характеристика 2 группы выживаемости В среднем максимальный размер церебрального метастаза составил 27,09 мм. Единичные очаги наблюдались в 5 случаях (50%), два очага в 2 случаях (20%), 3 очага наблюдалось в 3 случаях (30%). По наличию экстрацеребральных метастазов распределение выглядело следующим образом. В 3 случаях отмечено метастатическое поражение печени и легких, в 3 случаях отмечалось поражение легких, в 1 случае поражение печени, еще в 2 случаях поражение головного мозга было солитарным. В одном случае отмечено изолированное поражение лимфоузлов. Комбинированную химиолучевую терапию получили 3 пациента. Комплексное лечение – 1 пациент. Лучевую терапию 2 пациента, один – стереотаксическую радиотерапию, другой – дистанционную лучевую терапию. При этом в случае проведения дистанционной лучевой терапии, лечение не было окончено в связи с ухудшением состояния. Хирургическое вмешательство в одном случае было дополнено химиотерапией, в другом – лучевой терапией. Два пациента получили симптоматическое лечение, имея при этом солитарное поражение головного мозга. Характеристика 3 группы выживаемости В среднем максимальный размер церебрального метастаза составил 27,30 мм. Единичные очаги наблюдались в 10 случаях (62,5%), два очага в 6 случаях (37,5%), более 2 очагов не встречалось. По наличию экстрацеребральных метастазов распределение выглядело следующим образом. 122 В 3 случаях отмечено метастатическое поражение легких и лимфоузлов, в 8 случаях отмечалось поражение легких, в 2 случаях поражение печени, еще в 3 случаях поражение головного мозга было солитарным. Совместное поражение печени и легких в данной группе не встречалось. Комбинированную Комплексное лечение химиолучевую – 6 терапию пациентов. Двум получил пациентам 1 пациент. проведено химиотерапевтическое лечение. Хирургическое вмешательство в 3 случаях было дополнено химиотерапией, в 4 случаях – выполнялось только нейрохирургическое вмешательство. Лучевую терапию и симптоматическое лечение в данной группе пациенты не получали. Сводные данные отображены в таблице 25. Таблица 25 – Характеристика групп выживания Виды проводимого лечения Количество очагов Объем и характер экстракраниального поражения Параметр Выживаемость в мес. 0-6 6-12 >12 Печень 4 1 2 Печень+легкие 3 3 - Печень+л/узлы л/узлы 2 2 1 - ТМО Легкие+л/узлы Легкое Солитарное поражение Печень+легкое+л/узлы 1 1 3* 1 10 3 1 5 3 8 3 10 2 3 >3 Комплексное лечение 3 1 2 1 2 3 1 6 6 1 4 2 2 6 23 1 1 3 2 2 27 3 4 1 2 27,3 Операция+ЛТ Операция+ХТ Только операция ХЛТ ЛТ ХТ Симптоматическое Размеры очагов, мм * - проведено симптоматическое лечение 123 ВЫВОДЫ 1. Частота изолированного поражения головного мозга составляет 1/5 всех пациентов с церебральными метастазами колоректального рака. Солитарное поражение головного мозга встречается в 14,3%. Медиана срока выявления церебральным метастазов от верификации колоректального рака составляет 21 месяц и 6,5 месяцев от появления отдаленных метастазов. 2. Доля церебральных метастазов колоректального рака в задние отделы головного мозга (затылочная доля и мозжечок) составляет 39,4%, в передние отделы головного мозга (лобная, теменная, височная доли) – 60,6%. Единичные церебральные метастазы колоректального рака выявлялись в 58,6% случаев. Выделены виды церебральных метастазов: солидно-некротический – в 42,5% случаев, солидный – в 45%, солиднокистозный – в 10%, солидно-кистозный с преобладанием кистозного компонента – в 2,5% случаев. 3. Послеоперационная летальность у пациентов с церебральными метастазами колоректального рака составила 6,9% в связи с развитием интракраниальных осложнений. Частота локальных рецидивов при блоковом и тотальном удалении путем фрагментирования церебральных метастазов колоректального рака составила 6,9%, при частичном и субтотальном удалении – 46%. 4. Медиана выживаемости при проведении комплексного, комбинированного и симптоматического лечения составляет 14 мес. 8 мес. и 3 мес., соответственно (p<0,001 и p<0,05), а одногодичная выживаемость – 61,5%, 25% и 0%, соответственно. Хирургическое удаление церебральных метастазов колоректального рака в комплексе с консервативными методами лечения увеличили медиану времени до прогрессирования с 4 до 8 месяцев по сравнению с консервативным лечением. Локальный контроль при использовании лучевой терапии составляет 80%. Причиной смерти больных, получавших симптоматическое лечение, в 100% случаев были 124 интракраниальные осложнения опухолевого процесса. При проведении комплексной или консервативной терапии от интракраниальных осложнений умерло 18,2% пациентов. 5. Выделены церебральными две метастазами прогностические группы колоректального рака. пациентов с Прогностически благоприятная группа больных – с солитарным поражением головного мозга, метастазами в легкие и/или лимфатические узлы, единичным поражением головного мозга, резервами консервативного лечения с медианой выживаемости 11 месяцев. Прогностически неблагоприятная группа – множественные очаги в головном мозге, экстракраниальное сочетанное поражение печени, легких, лимфатических узлов, отсутствие резервов консервативного лечения с медианой выживаемости 3,4 месяца. Пациентам из прогностически благоприятной группы оправдана активная хирургическая и консервативная тактика лечения. Пациентам из прогностически неблагоприятной группы активная тактика лечения не показана. 125 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При выявлении церебральных метастазов колоректального рака для определения дальнейшего лечения необходимо учитывать: количество очагов в головном мозге, их локализацию и структуру, экстракарниальное распространение, резервы лекарственной терапии, функциональный статус пациента. 2. Оптимальной тактикой лечения пациентов с церебральными метастазами колоректального рака является блоковое удаление, либо тотальное удаление путем фрагментирования одного или двух метастазов с последующей химиолучевой терапией, что позволяет значительно снизить риск церебрального рецидивирования и продолженного роста. 3. При множественных метастазах возможен дифференцированный подход к лечению: крупные очаги, с выраженным перифокальным отеком и клиническими проявлениями подлежат удалению, мелкие - консервативному химиолучевому воздействию. Консервативный подход при церебральных метастазах колоректального рака оправдан при множественных очагах малого размера. 4. Учитывая симптомов, низкую высокую частоту послеоперационную регресса неврологических летальность, увеличение медианы выживаемости после повторных вмешательств, показаны операции при развитии церебральных рецидивов и продолженного роста метастазов колоректального рака. 126 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН – Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук КУ – контрастное усиление ЦНС – центральная нервная система О – операция О+ХЛТ – операция и послеоперационная химиолучевая терапия О+ХТ – операция и послеоперационная химиотерапия О+ЛТ – операция и послеоперационная лучевая терапия ХЛТ – химиолучевая терапия ХТ – химиотерапия ЛТ –лучевая терапия ТМО – твердая мозговая оболочка ПО – первичный очаг 5-ФУ-ЛВ – 5-фторурацил+лейковорин КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная терапия ЭЭГ – электроэнцефалография МР-ДВИ – магнитно-резонансное диффузионно-взвешенное и изображение ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией УЗИ – ультразвуковое исследование СОД – суммарная очаговая доза РОД – разовая очаговая доза ВСС – верхний сагиттальный синус ПХТ – полихимиотерапия KPS – индекс Карновского SRS – стереотаксическая радиохирургия SRТ - стереотаксическая радиотерапия 127 WBRT – облучение всего головного мозга WBRT+лок - облучение всего головного мозга с последующей локальной лучевой терапией 128 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Бабчин, И.С. Метастатический рак мозга / И.С. Бабчин, И.П. Бабчина, В.Р. Калкун. – М.: Медицина, 1974. – 192 с. 2. Белов, Д.М. Онкологические принципы хирургии церебральных метастазов рака: выбор тактики в зависимости от макроструктуры: дис…канд. мед. наук: 14.01.12, 14.01.18 / Дмитрий Михайлович Белов. – М., 2011. – 122 с. 3. Давыдов, М.И. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. — 2010. — Т. 21, №2 (80) (прил. 1). – С. 87 – 117. 4. Долгушин, М.Б. Комплексная лучевая диагностика вторичного опухолевого поражения головного мозга: дис…канд. мед. наук: 14.00.28, 14.00.19 / Михаил Борисович Долгушин. – М., 2006. – 108 с. 5. Карахан, В.Б. Новые хирургические технологии удаления метастазов рака в головном мозге в зависимости от топографии, количества и макроструктуры опухолевых узлов / В.Б. Карахан // Современные проблемы нейроонкологии: сборник статей научной конференции, посвященной созданию нейрохирургического (онкологического) отделения. – М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2007. – С. 6 – 12. 6. Карахан, В.Б. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге / В.Б. Карахан // Материалы X Российского онкологического конгресса. – М.: РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2006. – С. 129-131. 7. Коновалов, А.Н. Магнитно-резонансная томография в нейрохирургии / А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин. – М.: Видар, 1997. – 472 с. 8. Константинова, М.М. Лекарственная терапия солидных опухолей с метастазами в головном мозге / М.М. Константинова // Современная онкология. - 2006. – Т. 8. - №4. – С. 64-73. 129 9. Корниенко, В.Н. Gd-DTPA в диагностике метастатических поражений головного мозга / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин // Вестн. рентгенол. и радиол. – 1994. - №5. – С. 5 – 10. 10. Нарсесянц, С.И. Клиника и морфология метастатического рака головного мозга: автореф. дис….канд. мед. наук / Нарсесянц Софья Ивановна. – М., 1954. – 343 с. 11. Орлова, Р.В. Новые лекарственные средства в лечении колоректального рака / Р.В. Орлова // Практическая онкология. - 2002. - Т.3, №4. – С. 273-281. 12. Сафаров, Б.И. Метастазы опухолей в головной мозг: дис…канд. мед. наук: 14.00.28. / Бобир Ибрагимович Сафаров. – СПб., 2004. – 128 с. 13. Соснов, Ю.Д. Клиника, диагностика и лечение метастазов рака в головной мозг: дис…канд. мед. наук / Ю.Д. Соснов. – Киев, 1967. 14. Улитин, А.Ю. Метастатические опухоли головного мозга / А.Ю. Улитин, В.Е. Олюшин, Б.И. Сафаров, Д.Е. Мацко. - СПб.: РНХИ им. проф. А.Л. Поленова, 2010. – 384 с. 15. Чень Гунн-Бай. Клиника и хирургическое лечение метастазов рака в головной мозг: дис…канд. мед. наук / Чень Гунн-Бай. – Л., 1960. 16. Щиголев, Ю.С. Комплексное лечение метастазов злокачественных опухолей в головной мозг (хирургический аспект): дис…д-ра мед. наук: 14.00.28 / Юрий Семенович Щиголев. – М., 1996. – 160 с. 17. Alden, T.D. Brain metastases from colorectal cancer / T.D. Alden, J.W. Gianino, T.J. Saclarides // Dis Colon Rectum. - 1996. - May; 39(5). – Р. 541-545. 18. Allegra, C. Antimetabolites / C. Allegra, J. Grem // Cancer, Principles and Practice of Oncology 5th edition / De Vita V., Helman S (eds). Philadelphia: Lippincott–Raven, 1997. – P. 432 – 452. 19. Amer, M.H. Malignant melanoma and central nervous system metastases: Incidence, diagnosis, treatment and survival / M.H. Amer, M. Al-Sarraf, L.H. Baker, V.K. Vaitkevicius // Cancer. – 1978. - Vol. 42. – P. 660 – 668. 130 20. Amichetti, M. Results of whole brain radiation therapy in patients with brain metastases from colorectal carcinoma / M. Amichetti, G. Lay, M. Dessì, S. Orrù, R. Farigu, P. Orrù, D. Farci, S. Melis // Tumori. – 2005. – Mar-Apr; 91(2). – P. 163-167. 21. Aprile, G. Neurosurgical management and postoperative whole-brain radiotherapy for colorectal cancer patients with symptomatic brain metastases / G. Aprile, E. Zanon, F. Tuniz, E. Iaiza, F. De Pauli, N. Pella, S. Pizzolitto, A. Buffoli, A. Piga, M. Skrap, G. Fasola // J Cancer Res Clin Oncol. – 2009. – Mar; 135(3). – P. 451-457. 22. Arnold, S.M. Diagnosis and management of brain metastases / S.M. Arnold, R.A. Patchell // Hematol oncol clin north am. – 2001. – Vol. 15. – P. 1085 – 1107. 23. Baek, J.Y. Characteristics and prognosis of patients with colorectal cancerassociated brain metastases in the era of modern systemic chemotherapy / J.Y. Baek, M.H. Kang, Y.S. Hong, T.W. Kim, D.Y. Kim, J.H. Oh, S.H. Lee, J.H. Park, J.H. Kim, S.Y. Kim // J Neurooncol. – 2011. – Sep; 104(3). – P. 745-53. 24. Bart, J. The blood-brain barrier and oncology: New insights into function and modulation / J. Bart, H.J.M. Groen, N.H. Hendrikse, W.T.A. van der Graaf, W. Vaalburg, E.G.E. de Vries // Cancer Treat. Rev. – 2000. – 26. – P. 449–462. 25. Bartelt, S. Patients with brain metastases from gastrointestinal tract cancer treated with whole brain radiation therapy: prognostic factors and survival / S. Bartelt, F. Momm, C. Weissenberger, J. Lutterbach // World J Gastroenterol. – 2004. - Nov 15; 10(22). – P. 3345-3348. 26. Batson, O.V. The function of the vertebral veins and their role in the spread of metastases / O.V. Batson // Ann surg. - 1940. – №112. – P. 138 – 149. 27. Bhaskara, A. Bevacizumab in the treatment of a patient with metastatic colorectal carcinoma with brain metastases / A. Bhaskara, C. Eng // Clin Colorectal Cancer. – 2008. - Jan;7(1). – P. 65-68. 131 28. Branch Jr., C.L. Multiple brain metastases: are they surgical lesions? / C.L. Branch Jr. // Perspect neurol surg. – 1990. - №1. – P 35 – 44. 29. Canadian Cancer Society’s Steering Committee. Canadian Cancer Statistics 2010. - Toronto, ON: Canadian Cancer Society, 2010. – 125 p. 30. Cante, D. Late brain metastases from colorectal cancer a case report and review of the literature / D. Cante, G. Girelli, M.R. La Porta, P. Sciacero, S. La Sala, F. Ozzello // Tumori. – 2005. - May-Jun; 91(3). – P. 280-282. 31. Cascino, T.L. Brain metastases from colon cancer / T.L. Cascino, J.M. Leavengood, N. Kemeny, J.B. Posner // J Neurooncol. – 1983/ - 1(3). – P. 203-209. 32. Chang, E. Management of central nervous system metastases from breast cancer / E. Chang, S. Lo // Oncologist. – 2003. – Vol. 8. – P. 398 – 410. 33. Chyun, Y. Metastasis to the central nervous system from colorectal cancer / Y. Chyun, E. Hayward, J. Lokich // Med Pediatr Oncol. – 1980. - 8(3). – P. 305-308. 34. Damiens, K. Clinical features and course of brain metastases in colorectal cancer: an experience from a single institution / K. Damiens, J.P. Ayoub, B. Lemieux, F. Aubin, W. Saliba, M.P. Campeau, M. Tehfe // Curr Oncol. – 2012. - Oct: 19(5). – P. 254–258. 35. Da Silva, A.N. Gamma Knife surgery for brain metastases from gastrointestinal cancer / A.N. Da Silva, K. Nagayama, D.J. Schlesinger, J.P. Sheehan //J Neurosurg. – 2009. - Sep; 111(3). – P. 423-430. 36. D'Andrea, G. Single cerebral metastasis from colorectal adenocarcinoma / G. D’Andrea, A. Isidori, E. Caroli, E.R. Orlando, M. Salvati // Neurosurg Rev. – 2004. - Jan; 27(1). – P. 55-57. 37. De Gramount, A. Leucovorin and 5-FU with or without oxaliplatin as firstline treatment in advanced colorectal cancer / A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour, M. Homerin, A. Hmissi, J. Cassidy, C. Boni, H. Cortes-Funes, A. Cervantes, G. Freyer, D. Papamichael, N. Le Bail, C. Louvet, D. Hendler, 132 F. de Braud, C. Wilson, F. Morvan, A. Bonetti // J. Clin. Oncol. – 2001. – 18. – P. 2938 – 2947. 38. Douillard, J.Y. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study / J.Y. Douillard, S. Siena, J. Cassidy, J. Tabernero, R. Burkes, M. Barugel, Y. Humblet, G. Bodoky, D. Cunningham, J. Jassem, F. Rivera, I. Kocákova, P. Ruff, M. BłasińskaMorawiec, M. Šmakal, J.L. Canon, M. Rother, K.S. Oliner, M. Wolf, J. Gansert // J Clin Oncol. – 2010. – 28. – P. 4697–4705. 39. Esmaeilzadeh, M. Brain metastasis from gastrointestinal cancers: a systematic review / M. Esmaeilzadeh, A. Majlesara, A. Faridar, M. Hafezi, B. Hong, H. Esmaeilnia-Shirvani, B. Neyazi, A. Mehrabi, M. Nakamura // Int J Clin Pract. – 2014. – 2014. - Jul; 68(7). – P. 890-899. 40. Farnell, G.F. Brain metastases from colorectal carcinoma (The long term survivors) / G.F. Farnell, J.C. Buckner, T.L. Cascino, M.J. O'Connell, P.J. Schomberg, V. Suman // Cancer. – 1996. – 78. - P. 711–716. 41. Fokas, E. Multidisciplinary treatment of brain metastases derived from colorectal cancer incorporating stereotactic radiosurgery: analysis of 78 patients / E. Fokas, M. Henzel, K. Hamm, G. Surber, G. Kleinert, R. Engenhart-Cabillic // Clin Colorectal Cancer. – 2011. - Jun; 10(2). – P. 121125. 42. Fowler, A. Survival of patients following neurosurgical treatment of colorectal adenocarcinoma metastasis in the Northern Sydney-Central Coast area / A. Fowler, R. Cook, M. Biggs, N. Little, N. Assaad, K. McDonald // J Clin Neurosci. – 2008. - Sep; 15(9). – P. 998-1004. 43. Gaspar, L. Recursive partitioning analysis (RNA) of prognostic factors in there Radiation Therapy Oncology Groups (RTOG) brain metastases trials / L. Gaspar, C. Scott, M. Rotman, S. Asbell, T. Phillips, T. Wasserman, W.G. 133 McKenna, R. Byhardt // Int j radiat oncol boil phys. – 1997. – Vol. 37. – P. 745 – 751. 44. Gerstner, E.R. Increased permeability of the blood-brain barrier to chemotherapy in metastatic brain tumors: establishing a treatment paradigm / E.R. Gerstner, R.L. Fine // J Clin Oncol. – 2007. – 25. – P. 2306–2312. 45. Ginaldi, S. Cranial CT of malignant melanoma / S. Ginaldi, S. Wallace, P. Shalen // AJNR. – 1980. – Vol. 1. – P. 531 – 535. 46. Go, P.H. Gastrointestinal cancer and brain metastasis: a rare and ominous sign / P.H. Go, Z. Klaassen, M.C. Meadows, R.S. Chamberlain // Cancer. – 2011. - Aug 15; 117(16). – P. 3630-3640. 47. Gómez Raposo, C. Brain metastases as the first sign of colon cancer / C. Gómez Raposo, M. Mora Rillo, S. Gómez Senent, A. Robles Maruhenda, F. Montoya, J. García Puig, M. González Barón // Clin Transl Oncol. – 2007. - Nov; 9(11). – P. 742-743. 48. Grossman, R.J. Neuroradiology: the requisites / R.J. Grossman, D.M. Yousen. – Mosby, 1994. – 543 p. 49. Hammoud, M.A. Colorectal carcinoma and brain metastasis: distribution, treatment and survival / M.A. Hammoud, I.E. McCutcheon, R. Elsouki, D. Schoppa, Y.Z. Patt // Ann Surg Oncol. – 1996. – Sep; 3(5). – P. 453–463. 50. Hammoud, M.A. Colorectal carcinoma and brain metastasis: distribution, treatment and survival / M.A. Hammoud, I.E. McCutcheon, R. Elsouki, D. Schoppa, Y.Z. Patt // Ann Surg Oncol. – 1996. – Sep; 3(5). – P. 453–463. 51. Hasegawa, T. Stereotactic radiosurgery for brain metastases from gastrointestinal tract cancer / T. Hasegawa, D. Kondziolka, J.C. Flickinger, L.D. Lunsford // Surg Neurol. – 2003. - Dec; 60(6). – P. 506-514. 52. Hata, K. Radiation therapy of brain metastases / K. Hata // Gan No Rinsho. – 1984. - Jul; 30(9 Suppl). – P. 1017-1021. 53. Heisterkamp, C. Dose escalation in patients receiving whole-brain radiotherapy for brain metastases from colorectal cancer / C. Heisterkamp, 134 T. Haatanen, S.E. Schild, D. Rades // J Neurosurg. – 2011. - Mar; 114(3). – P. 782-789. 54. Hoff, P. Capecitabine as first-line treatment for colorectal cancer: integrated results of 1207 patients from 2 randomized phase III studies. On benalf of the capecitabine CRC study group / P. Hoff // Ann. Oncol. – 2000. - Suppl. 4 (60): Abstr. 263. 55. Huk, W. MRI of Central Nervous System Diseases / W. Huk, G. Cademann, G. Friedmann. – Berlin: Springer, 1990. – P. 229 – 276. 56. Ishikura, A. Brain metastases of colorectal cancer-a case report / A. Ishikura, N. Hunaki, K. Watanabe // Gan No Rinsho. – 1987. - Feb; 33(2). – P. 188-192. 57. Jemal, A. Cancer statistics 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu, E. Ward // CA Cancer J Clin. – 2010. – 60. – P. 277–300. 58. Jiang, X.B. Brain metastases from colorectal carcinoma: a description of 60 cases in a single Chinese cancer center / X.B. Jiang, Q.Y. Yang, K. Sai, X.H. Zhang, Z.P. Chen, Y.G. Mou // Tumor Biol. – 2011. – 32. – P. 1249– 1256. 59. Jonson, J.D. Demographics of brain metastases / J.D. Jonson, B. Young // Clin N Am. – 1996. – Vol. 7 – P. 337 – 344. 60. Kim, H.J. Clinical outcome with gamma-knife surgery or surgery for brain metastases from colorectal cancer / H.J. Kim, J.W. Huh, T.Y. Jung, I.Y. Kim, H.R. Kim, S. Jung, Y.J. Kim // J Clin Neurosci. – 2013. - Oct; 20(10). – P. 1417-1421. 61. Kleihues, P. Pathology and genetics of tumor of the nervous system / P. Kleihues, W. Cavenee // World Health Organization Classification of Tumor. - Lyon: IARC Press, 2000. – 314 p. 62. Ko, F.C. Risk and patterns of brain metastases in colorectal cancer: 27-year experience / F.C. Ko, J.M. Liu, W.S. Chen, J.K. Chiang, T.C. Lin, J.K. Lin // Dis Colon Rectum. – 1999. – Nov; 42(11). – P. 1467-1471. 135 63. Kondziolka, D. Brain metastases / D. Kondziolka, L.D. Lansford // Brain Surgery / Ed. by M.L.J. Apuzzo. – New York: Churchill Livingstone, 1993. – Vol.1. – P. 615 – 641. 64. Kruser, T.J. Multidisciplinary management of colorectal brain metastases: a retrospective study / T.J. Kruser, S.T. Chao, P. Elson, G.H. Barnett, M.A. Vogelbaum, L. Angelov, R.J. Weil, R. Pelley, J.H. Suh // Cancer. – 2008. – Jul 1; 113(1). – P. 158-165. 65. Kye, B.H. Brain metastases from colorectal cancer: the role of surgical resection in selected patients / B.H. Kye, H.J. Kim, W.K. Kang // Colorectal Dis. – 2012. – Jul; 14(7). – P. 378-385. 66. Langerwaard, F.J. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients / F.J. Langerwaard, P.C. Levenday P.J. Nowak, W.M. Eijkenboom, P.E. Hanssens, P.I. Schmitz // Int j radiat oncol boil phys. – 1999. – Vol.43. – P. 795 – 803. 67. Lassman, A.B. Brain metastases / A.B. Lassman, L.M. DeAngelis // Neurol Clin. – 2003. – Feb; 21(1). – P. 1-23. 68. Lee, K.C. Brain metastases from colorectal carcinoma: the long term survivors / K.C. Lee // Cancer. – 1997. – May 1; 79(9). – P. 1842. 69. Leichman, C. Phase II study of 5-FU and its modulation in advanced colorectal cancer: a Southwest oncology group study / C.G. Leichman, T.R. Fleming, F.M. Muggia, C.M. Tangen, B. Ardalan, J.H. Doroshow, F.J. Meyers, R.F. Holcombe, G.R. Weiss, A. Mangalik // J Clin Oncol. – 1998. – 13. – P. 1303–1311. 70. Lin, B.-R. Pulmonary Resection for Colorectal Cancer Metastases: Duration Between Cancer Onset and Lung Metastasis as an Important Prognostic Factor / B.-R. Lin, T.-C. Chang, Y.-C. Lee, P.-H. Lee, K.-J. Chang, J.-T. Liang // Ann Surg Oncol. – 2009. – 16. – P. 1026–1032. 71. Margherita R. Pituitary gland metastasis from rectal cancer: report of a case and literature review / R. Margherita, R. Passalacqua, R. Poli, E. Betri, M. Crispino, R. Poli, G. Tomasello // Springerplus. – 2013. – 2. – P. 467. 136 72. Matsunaga, S. Gamma Knife surgery for brain metastases from colorectal cancer / S. Matsunaga, T. Shuto, N. Kawahara, J. Suenaga, S. Inomori, H. Fujino // J Neurosurg. – 2011. – Mar; 114(3). – P. 782-789. 73. Mazur, I. Metastasis to brain from rectal cancer as the first manifestation of neoplasmatic disease / I. Mazur, P. Rudnicki, A. Kozłowski, M. Pardela // Wiad Lek. – 2006. – 59(5-6). – P. 422-423. 74. Meta-analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenous continuous infusion of 5-FU compared with bolus administration in advanced colorectal cancer / Meta-analysis Group In Cancer, P. Piedbois, P. Rougier, M. Buyse, J. Pignon, L. Ryan, R. Hansen, B. Zee, B. Weinerman, J. Pater, C. Leichman, J. Macdonald, J. Benedetti, J. Lokich, J. Fryer, G. Brufman, R. Isacson, A. Laplanche, E..J. Levy // Clin Oncol. – 1998. – 16. P. 301 – 308. 75. Milhaud, D. Spastic paraplegia caused by bilateral cerebral metastases of rectal carcinoma / D. Milhaud, G. Bernardin, G. Richaud, V. Botcazou, M. Mattéi // Rev Med Interne. – 1991. – May-Jun; 12(3). – P. 237. 76. Mirimanoff, R.O. Intradural spinal metastases in patients with posterior fossa brain metastases from various primary cancers / R.O. Mirimanoff, N.C. Choi // Oncology. – 1987. – 44(4). – P. 232-236. 77. Mongan, J.P. Brain metastases from colorectal cancer: Risk factors, incidence, and the possible role of chemokines / J.P. Mongan, C.E. Fadul, B.F. Cole, B.I. Zaki, A.A. Suriawinata, G.H. Ripple, T.D. Tosteson, J.M. Pipas // Clin Colorectal Cancer. – 2009. – 8. – P. 100–105. 78. Naito, H. Radical treatment of brain metastasis of colorectal-cancer / H. Naito, M. Sasaki, K. Kondo, A. Gotoda, K. Kawamura, T. Asama, H. Osawa, K. Ohara, H. Takamatsu, S. Fukuoka, Y. Une // Oncol Rep. – 1994. – Nov; 1(6). – P. 1203-1205. 79. Nakajima, N. Rectal carcinoma with solitary cerebral metastasis: report of a case and review of the literature / N. Nakajima, H. Ramadan, N. Lapi, E. 137 McGovern, L. Nadrowski // Dis Colon Rectum. – 1979. – May-Jun; 22(4). – P. 252-255. 80. Newton, H.B. Chemotherapy for the treatment of metastatic brain tumors / H.B. Newton // Expert rev anticancer ther. – 2002. –Vol.2. – P. 495 – 506. 81. Nieder, C. Colorectal cancer metastatic to the brain: time trends in presentation and outcome / C. Nieder, A. Pawinski, L. Balteskard // Oncology. – 2009. – 76. – P. 369–374. 82. Nieder, C. Brain metastases of colon and rectum carcinomas / C. Nieder, M. Niewald, K. Schnabel // Wien Klin Wochenschr. – 1997. – Apr 11; 109(7). – P. 239-243. 83. Nishimura, G. Surgery for metastatic brain and spinal tumor from colorectal cancer / G. Nishimura, H. Kitagawa, S. Fushida, T. Fujimura, M. Kayahara, K. Shimizu, T. Oota, K. Miwa, M. Hasegawa, Z. Yamashita, N. Kawahara, K. Tomita // Gan To Kagaku Ryoho. – 1999. – Oct; 26(12). – P. 1825-1827. 84. Nomi, T. Long-term survival of a case of rectal cancer discovered after resection of a single brain metastasis / T. Nomi, Y. Nakamura, Y. Sasaki, H. Sasaki // Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 2012. – Nov; 109(11). – P. 1933-1939. 85. Norden, A.D. Brain metastases / A.D. Norden, P.Y. Wen, S. Kesary // Curr opin neurol. – 2005. – Vol.18. – P. 654 – 661. 86. Noura, S. Brain metastasis from colorectal cancer: prognostic factors and survival / S. Noura, M. Ohue, T. Shingai, A. Fujiwara, S. Imada, T. Sueda, T. Yamada, Y. Fujiwara, H. Ohigashi, M. Yano, O. Ishikawa // J Surg Oncol. – 2012. – Aug 1;106(2). P. 144-148. 87. Nutt, S.H. Intracranial hemorrhage associated with primary and secondary tumors / S.H. Nutt, R.A. Patchell // Neurosurg clin north am. – 1992. - №3. – P. 591 – 599. 88. Patchell, R.A. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain / R.A. Patchell, P.A. Tibbs, J.W. Walsh, R.J. 138 Dempsey, Y. Maruyama, R.J. Kryscio, W.R. Markesbery, J.S. Macdonald, B. Young // New Engl J Med. – 1990. - N322. – P. 494 – 500. 89. Patchell, R.A. The management of brain metastases / R.A. Patchell. – Cancer treat rev. – 2003. – Vol.29. – P. 533 – 540. 90. Posner, J.B. Intracranial metastases from systemic cancer / J.B. Posner, N.L. Chemik // Adv neurol. – 1978. - N19. – P. 579 – 592. 91. Potts, D. Metastatic tumors / D. Potts, G. Abbott, J.V. von Sneidern // Radiology. – 1980. – Vol.136. – P. 657 – 664. 92. Price, A.C. Brain: Neoplastic disease / A.C. Price, V.M. Runge, G.V. Babigian // Clinical Magnetic Resonance Imaging / Ed. by V.M. Runge. – Philadelphia: J.B. Lippincott, 1990. – P. 113 – 175. 93. Ramina, R. Pineal metastasis as first clinical manifestation of colorectal adenocarcinoma / R. Ramina, M. Coelho Neto, W.M. Mariushi, W.O. Arruda // Arq Neuropsiquiatr. – 1999. – Mar; 57(1). – P. 92-95. 94. Ricci, J.A. Long term survivor in metastatic colonic carcinoma to the brain / J.A. Ricci, R.G. Sanford, R.B. Brown, W.I. Silvernail Jr. // Pa Med. – 1973. – Oct; 76(10). P. 53-55. 95. Ruelle, A. Brain metastasis from colon cancer. Case report showing a clinical and CT unusual appearance / A. Ruelle, C. Gambini, G. Macchia, G. Andrioli // J Neurosurg Sci. – 1987. – Jan-Mar; 31(1). P. 33-36. 96. Salvati, M. Solitary cerebral metastases from intestinal carcinoma / M. Salvati, L. Cervoni, S. Paolini, R. Delfini // Acta Neurochir (Wien). – 1995. – 133(3-4). – P. 181-183. 97. Sato, H. The neurosurgical management of brain metastasis from colorectal cancer: a report of three cases / H. Sato, A. Tsuchiya, T. Nomizu, Y. Andoh, M. Nihei, T. Yoshida, R. Abe // Surg Today. – 1993. – 23(7). – P. 639-643. 98. Sawaya, R. Metastatic brain tumors / R. Sawaya, R.K. Bindal // Brain tumors. An encyclopedic Approach / Ed. by A.H. Kaye, E.R. Laws. – Edinburgh: Churchill Livingstone, 1995. – P. 923 – 946. 139 99. Sawaya, R. Metastatic tumors / R. Sawaya, R.K. Bindal, F. Lang, D. AbiSaid // Brain tumors. An encyclopedic Approach / Ed. by A.H. Kaye, E.R. Jr. Laws. – New York: Churchill Livingstone, 2001. – P. 999 – 1026. 100. Schoeggl, A. Stereotactic radiosurgery for brain metastases from colorectal cancer / A. Schoeggl, K. Kitz, M. Reddy, C. Zauner // Int J Colorectal Dis. – 2002. – 17. – P. 150–155. 101. Schott, B. Cerebral metastasis from a latent rectosigmoid cancer. Double exeresis / B. Schott, M. Trillat, C. Lapras, A. Thierry, J. Murat, P. Maillet // Lyon Chir. – 1964. – Mar; 60. – P. 258-260. 102. Schwab, R.S. Carcinoma of ascending colon, with metastases to brain, liver lung and lymph nodes / R.S. Schwab, W.H. Sweet, et al. // N Engl J Med. 1949. - Jul 14; 241(2). – P. 73-75. 103. Scotté, M. Isolated cerebral metastases disclosing rectal adenocarcinoma / M. Scotté, G. Delgallo, C. Rabehenoina, F. Michot, P. Fréger, P. Ténière // Ann Chir. – 1997. - 51(10). - P. 1116-1119. 104. Serantes Gómez, A. Early cerebral metastasis of colonic adenocarcinoma / A. Serantes Gómez, J.M. Monturiol, J.A. Alcázar Montero, P. Jiménez Almonacid, J.L. García Sabrido // Rev Esp Enferm Dig. – 1996. - Feb; 88(2). P. 141-143. 105. Stintzing, S. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients / S. Stintzing, A. Jung, L. Rossius, D.P. Modest, L. Fischer von Weikersthal, T. Decker, M. Möhler, W. Scheithauer, T. Kirchner, V. Heinemann // European Cancer Congress 2013 // European J of Cancer. – 2013. – Vol. 49. – Suppl. 3, Abstract LBA17. 106. Succi, L. Brain metastasis: first sign of colorectal carcinoma / L. Succi, G.S. Urrico, S. Prumeri, A. Politi, F. Latteri // Chir Ital. – 2000. - Jul-Aug; 52(4). – P. 419-420. 140 107. Sundermeyer, M.L. Changing patterns of bone and brain metastases in patients with colorectal cancer / M.L. Sundermeyer, N.J. Meropol, A. Rogatko, H. Wang, S.J. Cohen // Clin Colorectal Cancer. – 2005. – 5. – P. 108–113. 108. Suzuki, M. Signal intensity of brain metastases on T2-weighted images: specificity for metastases from colonic cancers / M. Suzuki, T. Takashima, M. Kadoya, T. Ueda, F. Arakawa, F. Ueda, J. Yamashita, T. Yamashima, A. Nonomura // Neurochirurgia (Stuttg). – 1993. - Sep; 36(5). – P. 151155. 109. Suzuki, Y. Prognostic factors and treatment effects in patients with curatively resected brain metastasis from colorectal cancer / Y. Suzuki, T. Yamaguchi, H. Matsumoto, D. Nakano, G. Honda, N. Shinoura, K. Karasawa, K. Takahashi // Dis Colon Rectum. – 2014. - Jan; 57(1). – P. 5663. 110. Sze, G. Detection of brain metastases: Comparison of contrast-enhanced MR with unenhanced MR and enhanced CT / G. Sze, E. Milano, C. Johnson, L. Heier // AJNR. – 1990. - №11. – P. 785 – 791. 111. Takakura K. Metastatic Tumors of Central Nervous System / K. Takakura, K. Sano, S. Hojo, A. Hirano // Tokyo: Igaku-Shoin, 1982. – P. 195-279. 112. Tan, W.S. Brain metastases in colorectal cancers / W.S. Tan, K.S Ho, K.W. Eu // World J Surg. – 2009. - Apr; 33(4). – P. 817-821. 113. Temple, D.F. Cerebral metastases. From adenocarcinoma of the colon and rectum / D.F. Temple, E.J. Ledesma, A. Mittelman // NY State J Med. – 1982. - Dec; 82(13). – P. 1812-1814. 114. Thomas, A.J. Survival of patient with synchronous brain metastases: an epidemiological study in southeastern Michigan / A.J. Thomas, J.P. Rock, C.C. Johnson, L. Weiss, G. Jacobsen, M.L. Rosenblum // J Neurosurg. – 2000. – Vol. 93, №6. – P. 31 – 927. 141 115. Tie, J. KRAS mutation is associated with lung metastasis in patients with curatively resected colorectal cancer / J. Tie, L. Lipton, J. Desai, P. Gibbs, R.N. Jorissen, M. Christie, K.J. Drummond, B.N. Thomson, V. Usatoff, P.M. Evans, A.W. Pick, S. Knight, P.W. Carne, R. Berry, A. Polglase, P. McMurrick, Q. Zhao, D. Busam, R.L. Strausberg, E. Domingo, I.P. Tomlinson, R. Midgley, D. Kerr, O.M. Sieber // Clin Cancer Res. – 2011. Mar 1; 17(5). – P. 1122-1130. 116. Tournigand, C. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study / C. Tournigand, T. André, E. Achille, G. Lledo, M. Flesh, D. Mery-Mignard, E. Quinaux, C. Couteau, M. Buyse, G. Ganem, B. Landi, P. Colin, C. Louvet, A. de Gramont // J Clin Oncol. – 2004. - Jan 15; 22(2). – P. 229-237. 117. Vagn-Hansen, C.A. Brain metastases from colorectal cancer / C.A. VagnHansen, S.R. Rafaelsen // Ugeskr Laeger. – 2001. - Mar 26; 163(13). – P. 1864-1865. 118. Wen, P.Y. Brain metastases / P.Y. Wen, J.S. Loeffler // Curr treat option oncol. – 2000. – Vol.1. – P. 447 – 458. 119. Wronski, M. Resection of brain metastases from colorectal carcinoma in 73 patients / M. Wronski, E. Arbit // Cancer. – 1999. – 85. – P. 1677–1685. 120. Yoshida, Y. Efficacy of XELOX plus Bevacizumab in Brain Metastasis from Rectal Cancer Case / Y. Yoshida, S. Hoshino, N. Aisu // Rep Oncol. – 2014. - Jan-Apr; 7(1). – P. 117–121. 121. Zang, Y.-W. Brain Metastases from Colorectal Cancer: Microenvironment and Molecular Mechanisms / Y.-W. Zang, X.-D. Gu, J.-B. Xiang, Z.-Y. Chen // Int J Mol Sci. – 2012. - 13(12). – P. 15784–15800. 122. Zimm, S. Intracerebral metastases in solid-tumor patients: natural history and results of treatment / S. Zimm, G.L. Wampler, D. Stablein, T. Hazra, H.F. Young // Cancer. – 1981. - Jul 15; 48(2). – P. 384-394. 142 123. Zorrilla, M. Brain metastases from colorectal carcinoma / M. Zorrilla, V. Alonso, A. Herrero, M. Corral, T. Puértolas, J.M. Trufero, A. Artal, A. Antón // Tumori. – 2001. - Sep-Oct; 87(5). – P. 332-334. 124. Zulkowski, K. Brain metastases of colorectal carcinomas / K. Zulkowski, R. Kath, S. Liesenfeld, S. Patt, A. Hochstetter, W. Behrendt, K. Höffken // Med Klin (Munich). – 2002. - Jun 15; 97(6). – P. 327-334.
