Деменция
advertisement
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ проф. В.В.Захаров Кафедра нервных болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ • Память • Внимание • Речь • Восприятие (гнозис) • Двигательные навыки (праксис) • «Управляющие» (син. – исполнительные, регуляторные) функции РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ ДЕМЕНЦИИ В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ 50 50 40 % 30 24 20 12 10 0 9 5 65 – 69 70 – 74 75 – 79 Возраст 80 – 90 старше 90 A.O. Beske and F. Kern: Entwicklung der Zahl von Demenzpatienten in ДЕМЕНЦИИ У ПОЖИЛЫХ • Деменцией страдают 35 млн. человек в мире • Деменция - 4-ая по частоте причина смерти после болезни сердца, опухоли и инсульта • Деменция - 3-е наиболее дорогостоящее для общества заболевание после болезни сердца и опухолей РАСПРОСТРАНЁНОСТЬ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН 17% 11% РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ В РОССИИ нет нарушений 17% 25% субъективные нарушения 14% лёгкие или умеренные нарушения 44% ПРОМЕТЕЙ, 2005 выраженные КН ЦЕРЕБРАЛЬНЫЙ РЕЗЕРВ Церебральный резерв: число нейронов, готовых образовывать синапсы и включаться в новые функциональные системы С возрастом масса головного мозга человека уменьшается (в среднем на 100 г) ПРОФИЛАКТИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ НА ПРОТЯЖЕНИИ ЖИЗНИ Детство и юность Умственное и речевое развитие Образование Умственная и физическая акт-сть Молодость и средние годы Качественные продукты Отказ от вредных привычек Средние и пожилые годы Контроль АД, глюкозы, ХС ФАКТОРЫ РИСКА ДЕМЕНЦИИ • НЕКОРРИГИРУЕМЫЕ – Возраст – Семейный анамнез – Генетическая отягощѐнность • (БПА, Пр-I, ПР-II, AПOE-IV). – Женский пол – Черепно-мозговая травма в анамнезе – Депрессия в анамнезе • КОРРИГИРУЕМЫЕ – Артериальная гипертензия – Гиперлипидемия – Сахарный диабет – Гиподинамия – Ожирение – Дефицит витаминов группы В – Низкий уровень образования – Низкий уровень интеллектуальной активности в течение жизни ИНСУЛЬТ И ДЕМЕНЦИЯ Ежегодно в мире регистрируется 15-20 миллионов инсультов1 У 25–41% из них развивается деменция ≈8–13 млн человек страдают деменцией в результате инсульта 1Murray et al. WHO global health statistics. 1996; 2Román. J Neurol Sci. 2002;203-204:7-10. Когнитивные функции у 100 больных, перенесших инсульт, средний возраст 64 года, 151 поликлиника Москвы, 2005 год 11% 17% 19% Норма УКР Деменция ЛС Деменция УС 53% В.А.Парфѐнов, С.В.Вербицкая, 2005 ЭТИОЛОГИЯ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ 13 Деменция с тельцами Леви 15% Психич. расстройства 1% Другие Нормотенз.гидроцефалия 1% 3% Инфекционные заболевания 3% Б-нь Альцгеймера 37% Токсич.-дисметаболич. 4% Двигательные расстройства 6% Фронто-темпоральная 5% Сосудистая деменция 10% Смешанная деменция (Сосуд+Альц) 15% ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ БА ПО BRAAK И BRAAK «NUN STUDY»: РОЛЬ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ В КЛИНИЧЕСКОЙ МАНИФЕСТАЦИИ БА Наличие 2 и более лакунарных инфарктов в области базальных ганглиев на 3-4 стадии по Брааку и Брааку повышает риск развития деменции вдвое АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРОФИЛАКТИКА КН Название исследования SHEP MRC treatment trial of hypertension Syst-EUR Препараты SCOPE Камдесартана цилекситил (блокатор рецепторов к ангитензину тип 2) Периндоприл (ингибитор АПФ) + индапамид (диуретик) PROGRESS MOSES Кол-во больных Хлорталидон (диуретик) 4736 Атенолол + гидрохлортиазид 4396 Нитрендипин блокатор) (кальциевый Эпросартан (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 2) Длит-сть терапии Эффект 5 лет 4,5 года Нет Нет 2418 2 года Уменьшение заболеваемости деменцией 4937 3,7 года Нет 6 105 3,9 лет 1405 2,5 года Уменьшение темпа прогрессировани я когнитивных нарушений Уменьшение заболеваемости деменцией ОЖИРЕНИЕ И ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЯ И КН • Ожирение в молодом и среднем возрасте увеличивает риск развития деменции вдвое (OP = 2,1 [1,0-4,6]) • Гиперхолестеринемия в среднем возрасте увеличивает риск развития деменции в 1,5 раза (ОР = 1,57 [1,23-2,0] ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И КН • Пешие прогулки в средние годы жизни (более 2 миль в день) ассоциированы с уменьшением риска деменции в пожилом возрасте (в 1,8 раза по сравнению с <0,25 мили в день) – Honolulu-Asia Aging Study • Физические упражнения в средние годы жини (не менее 2 раз в неделю) уменьшают риск деменции у генетически предрасположенных лиц. – Stockgolm cohort, Rovio et al. • Физическая активность уменьшает риск КН, БА и деменции. – Canadian study of health and aging МЕХАНИЗМ НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО ЭФФЕКТА ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ИМТ Сердечнососудистое здоровье Положительные эмоции Уменьшение темпа атрофического процесса СРЕДИЗЕМНОМОРСКАЯ ДИЕТА 1.Donini L.M. et al. Arch Gerontol Geriatr. 2007. -V.44. -S.1`. -P.143-153. 2.Solfrizzi V. et al. Neurobiol Aging. 2006. -V.27. -N.11. -P.16941704. 3.Scarmes N. et al. Ann Neurol. 2006. -V.59. -N.6. -P.877-879. 4.Scarmes et al. Arch Neurol. -2006. -V.63. -N.12. -P.1709-1717. 5.Panza et al. Public Health Nutr. -2004. -V.7. -N.7. -P.1567-1572. 6.Solfrizzi et al. J.Neural.Transm. 2003. V.11. N.1. P.95-110. 7.Solfrizzi V. et al. Neurology. -1999. V.52. -N.8. -P.1563-1569. ГИПОТЕЗА КОГНИТИВНОГО РЕЗЕРВА Высокий интеллектуальный уровень Низкий интеллектуальный уровень годы Деменция ОБРАЗОВАНИЕ, ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ И КН • Риск деменции в 2 раза выше при уровне образовании менее 6 лет, по сравнению с уровнем образования более 13 лет – Canadian study of health and ageing • Фермеры, сельскохозяйственные рабочие и домашняя прислуга более подвержены когнитивным нарушениям, чем лица интеллектуального труда – French elderly cohort (paquid) КОГНИТИВНЫЙ РЕЗЕРВ И НАЧАЛО ДЕМЕНЦИИ 107 106 104 103 102 101 99 98 97 96 94 93 92 91 89 88 Высшее образование Среднее образование Stern Y et al. Ann Neurol 1992;32:371–5 Начальное образование 4 группы средств, применяемых для лечения когнитивных нарушений - Средства, действующие на нейромедиаторные системы Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Антагонисты НМДА-рецепторов Агонисты норадренергических рецепторов - Средства нейтрометаболического действия Пирацетам Актовегин Церебролизин Глицин Цитиколин Холина альфосцерат - Средства с вазоактивным действием Препараты Гинкго Билобы циннаризин Пикамилон Винпоцетин Пентоксифилин РЕКОМЕНДОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КН Ингибиторы ацетилхолинэстеразы Лѐгкая деменция Умеренная деменция Тяжѐлая деменция Мемантин ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛХОЛИНЭСТЕРАЗЫ - Донепизил -Галантамин -Ривастигмин ВЗАИМОСВЯЗЬ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКОЙ И ХОЛИНЕРГИЧЕСКОЙ ПЕРЕДАЧИ Холин +ацетат Глия AChE Нейрон 1 Нейрон 3 Нейрон 2 AChE Холин +ацетат Глия Глутамат Поглощение глутамата NMDA Ацетилхолин Ca2+ Рецепторы ацетилхолина AChE Ацетилхолинэстераза Parsons & Danysz, 1999 ДОНЕПИЗИЛ В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН No Длит-сть Результат Донепизил и Витамин E 769 пациентов 3 года Уменьшение % трансформации в деменцию, улучшение когнитивных функций в первые только в первые 18 месяцев Донепизил 269 пациентов 2 года Только улучшение когнитивных функций ГАЛАНТАМИН В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН No Длит-сть GAL-INT-11 995 пациентов 2 года GAL-INT-18l 1062 пациентов 2 года Результат Улучшение когнитивных функций, внимания, темпа атрофии Улучшение внимания РИВАСТИГМИН В ЛЕЧЕНИИ НЕ ДОСТИГАЮЩИХ ВЫРАЖЕННОСТИ ДЕМЕНЦИИ КН INDDEX No Длит-сть Результат 1018 пациентов 4 года Нет эффекта ДРУГИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ No Длит-сть Результат Рофекоксиб 1457 пациентов 4 года Без эффекта Пирацетам 675 пациентов 1 год Без эффекта ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ В ИССЛЕДОВАНИЯХ Донепизил % % носителей гена трансформации аполипопротеина в деменцию в 4 год 16% 53-58% Галантимин 7-12% 23-30% Ривастигмин 5-7% 41% Рфекоксиб 4,5-6,4% 35-36% УКН: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ УКН Или пациент уже болен и тогда скоро он станет дементным Или пациент ещѐ здоров и тогда он станет дементным нескоро А лечить его всѐ равно нечем … ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ХСМН Вазоактивные препараты Метаболические препараты •Расширение сосудов микроциркуляторного русла •Увеличение нейрональной пластичности •Увеличение текучести крови •Увеличение синтеза нейротрансмиттеров МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТОВЕГИНА ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТОВ АКТОВЕГИН В ЛАБОРАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ ЦИ: Длительность: NMI Reutlingen, Германия 4 месяца Научные руководители: Martin Elmlinger, Konstanz, Germany Эффект Актовегина оценивался по следующим критериям: • Выживаемость нейронов • Количество синаптических соединений • Длина аксона • Апоптоз • Устойчивость к оксидативному стрессу ВЫЖИВАЕМОСТЬ НЕЙРОНОВ И ЧИСЛО СИНАПСОВ НА ФОНЕ ПРИМЕНЕНИЯ АКТОВЕГИНА Графики количества клеток нейронов (A) и общего количества синаптических связей (B) на 10-й день с момента инкубации клеток после применения увеличивающихся доз Актовегина (0.3–1000 µg/ml). После применения препарата клетки были сопоставлены с контрольным образцом (препарат не применялся). 1) С - изучаемый образец 2) D - контрольный образец УМЕНЬШЕНИЕ АПОПТОЗА НЕЙРОНОВ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ АКТОВЕГИНА Количество апоптических клеток, измеренное путем оценки активности каспазы-3, при лечении препаратом Актовегин. Апоптоз был измерен без (левая сторона) и с (правая сторона) применением пептида Альцгеймера Aß25-35. УМЕНЬШЕНИЕ ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ АКТОВЕГИНА Слева: Создание активных форм кислорода (АФК) путем применения тетро-бутил-гидропироксида (0.1–3 mM). Справа: Уменьшение концентрации АФК при лечении Актовегином (0.3–1000 µg/ml). ВОЗДЕЙСТВИЕ АКТОВЕГИНА НА НЕЙРОНЫ ГИИПОКАМПА КРЫСЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ • Увеличение количества клеток Дозозависимое увеличение количества нейронов, стимуляция деления •Увеличение количества синаптических связей Дозозависимое увеличение количества синаптических связей (синаптический белок vGlut) • Длина аксона осталась без изменений Актовегин не влияет на длину или разрастание аксонов • Выраженный антиапоптический эффект Актовегин обладет выраженным антиапопотическим действием: заметное уменьшение активности каспазы-3 после индукции апоптоза, вызванного пептидом Альцгеймер Aß25-35 • Действие на оксидативный стресс Уменьшение концентрации активных форм кислорода (АФК) после введения Актовегина у лабораторных животных на фоне оксидативного стресса, вызванного тетро-бутил-гидропероксидом • Вывод: Фетальная сыворотка как контрольный препарат не показала результатов подобных результатам Актовегина в данном исследовании ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Положительные эффекты Актовегина®: • Актовегин обладает выраженным дозозависимым протективным и промоторным эффектом в отношении нейронов • Актовегин значительно ускоряет функциональное восстановление после травм, инфарктов, диабетической полинерйопатии • Есть данные об эффективности препарата у пациентов с болезнью Альцгеймера ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА ПРИ БА И ЛЁГКОЙ СоД ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ АКТОВЕГИН В ЛЕЧЕНИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ: ТЕСТ «АССОЦИАЦИИ» "Чистая" диабетическая энцефалопатия Диабетическая + сосудистая энцефалопатия 14 16 12 14 12 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 Актовегин До лечения Контроль После лечения Актовегин До лечения Контроль После лечения АКТОВЕГИН В ТЕРАПИИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПОЛИНЕРОЙПАТИИ (ДПН) Многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах • 569 пациентов с СД 2 типа и проявлениями ДПН получали Актовегин в в/в инъекциях (2000 мг/день, n=281) или плацебо (n=286) 1 р/день в течение 20 дней, далее пероральный прием таблеток Актовегина (1800 мг/день) или плацебо 3 р/день в течение 140 +/- 15 дней •Результаты: Оценка по шкале TSS улучшилась через 160 дней от начала исследования в группе Актовегина на 0,86 балла по сравнению с плацебо (p<0,001) Порог вибрационной чувствительности уменьшился через 160 дней от начала исследования в группе Актовегина на 5% по сравнению с плацебо (p=0,021) Также в группе Актовегина после 160 дней отмечено значительное улучшение сенсорной функции по шкале NIS-LL (p=0.021) и по шкале оценки психологического компонента качества жизни SF-36 (p=0.027) Частота развития нежелательных явлений не различалась между обеими группами Ziegler D. et al., 2009 ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИИ Летальность в остром периоде ИИ А.И.Федин и соавт. ПРИМЕНЕНИЕ АКТОВЕГИНА В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИИ Инвалидизация после ИИ: шкала Бартела Группа А – Актовегин Группа Б контроль А.И.Верткин и соавт - Интерес с Актовегину не снижается у исследователей и в настоящее время: ведется ряд научных проектов, несколько статей находятся в процессе публикации - Среди недавних публикаций есть статьи, освещающие применение Актовегина при различных заболеваниях и состояниях: 2011: L. Buchmayer et al. Medical University of Vienna, Austria • Представлен обзор всех значимых преклинических и клинических данных по Актовегину • Заключение авторов: доказанное прямое воздействие препарата на клеточный метаболизм и его эффективность в клинической практике 2010: Shao-Xiong Wu et al. Guangzhou Sun Yat-Sen University • • • Исследование эффекта препарата в профилактике и лечении орального мукозита, индуцированного химиорадиотерапией у 160 пациентах, в рандомизированном исследовании Мукозит был значительно менее выражен в группе пациентов, получавших Актовегин превентивно (P = 0.002) и в качестве терапии (P = 0.035) в сравнении с группой контроля (1200 мг в/в 5 р/неделю) Результаты исследования указывают на протективный эффект Актовегина на слизистую, что крайне важно для снижения риска развития системных инфекций у тяжело больных пациентов, особенно с профилактической целью 2011: P. Lee et al. Cardiff University, United Kingdom • Пилотное исследование эффекта Актовегина на быстроту восстановления после повреждения подколенного сухожилия у лучших футболистов Английской премьер-лиги • Более тяжелые случаи были в группе Актовегина (n=7), чем в группе контроля (n=4) • Спортсмены в группе Актовегина возвращались к игре на 8 дней раньше, чем в группе контроля (p=0.033) «I am an empirical doctor and, over 30 years, I have treated so many that nobody can tell me it doesn ’ t work. Nobody I have seen has had an adverse effect, or an allergic or other reaction” «Я врач-практик, и за 30 лет пролечил стольких, что никто не сможет сказать мне что он (Актовегин) не работает. Ни у кого из моих пациентов не было ни побочного эффекта, ни аллергической реакции» Др. Ханс-Вильгельм Мюллер-Вольфарт, врач немецкой национальной футбольной сборной и футбольного клуба Бавария (Мюнхен)
