Презентация 7
advertisement
1 ФИБРОМИАЛГИЯ ВВЕДЕНИЕ Фибромиалгия – это заболевание, которое характеризуется хроническими диффузными болями, сопровождающимися такими симптомами, как повышенная утомляемость, нарушения сна, когнитивные нарушения и приступы депрессии. К типичной патологии, связанной с фибромиалгией, относятся синдром хронической усталости, синдром раздраженного кишечника (СРК), "раздражённый " мочевой пузырь или интерстициальный цистит и болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава (БСВНС). Женщины более подвержены развитию этой болезни, чем мужчины. У больных фибромиалгией отмечается усиление болевой реакции на болевые раздражители (диффузная гипералгезия) и болевая реакция на обычные неболевые раздражители (аллодиния). Эти ответные реакции говорят о том, что у больных имеет место нарушение процессов восприятия, которое не ограничивается областью тела, из которой поступает болевой сигнал. Характерным для фибромиалгии является повышенная чувствительность и болезненность в определенных точках тела. Всего около десяти лет назад научная база патогенеза фибромиалгии и других идиопатических болевых нарушений была весьма условна. Однако в течение последних лет достижения в области инструментальной диагностики и генетики привели к значительному прогрессу в понимании этих патологических состояний, прежде всего таких, как фибромиалгия, СРК и БСВНС. Многие эксперты, изучающие патогенез боли сходятся во мнении, что хроническая боль сама по себе является заболеванием. Причем, механизмы развития идиопатических или так называемых "функциональных" болевых синдромов могут быть сходны по своей природе, независимо от диффузного распространения боли, как при фибромиалгии, или при локализованной боли, как при радикулопатии, боли в кишечнике или мочевом пузыре. ИСТОРИЯ Хотя термин "фибромиалгия" введен сравнительно недавно, это состояние уже давно описано в научной литературе. В 1904 году William Gowers применил термин "фиброзит". Во второй половине ХХ века некоторые считали, что фиброзит является 1 2 типичной причиной развития болей в мышцах, другие полагали, что фиброзит представляет собой следствие "напряжения" или "психогенного ревматизма", а сообщество ревматологов вообще не рассматривало данную патологию. Современная концепция фибромиалгии была создана Smythe и Moldofsky в середине 70-х годов. Они ввели новый термин "фибромиалгия". Окончание "алгия" говорит о том, что это состояние в большей степени обусловлено болевым синдромом, чем воспалением соединительной ткани («-итис»). Авторы определили наличие локальной повышенной чувствительности, так называемые "болевые точки" (tender points), как характерный симптом фибромиалгии. Кроме того, они установили, что у пациентов с фибромиалгией часто наблюдаются нарушения сна. Следующим этапом исследования фибромиалгии стала разработка диагностических критериев фибромиалгии Американской Коллегии Ревматологии (АКР), которые были опубликованы в 1990 (Wolfe F. et. al. 1990). Согласно этой классификации у больного в анамнезе должны наблюдаться хронические диффузные боли и должно быть выявлено более 11 из 18 возможных болезненных точек (Рис.1). Диагностические критерии АКР позволили стандартизировать понятие фибромиалгия, но исключительно для исследовательских целей. Однако многие врачи-клиницисты применяют эти критерии в своей повседневной практике. Такой подход идет вразрез с представлениями о фибромиалгии как о мультисимптомной патологии с большим количеством сопутствующих заболеваний. Рис.1. Болезненные точки при фибромиалгии. Большой прогресс в изучении фибромиалгии и сопутствующей патологии был сделан после того, как исследователи пришли к выводу о том, что эти состояния не 2 3 обусловлены поражением или воспалением периферических тканей. Поэтому, все усилия были направлены на изучение центральных механизмов патогенеза. Для описания разнообразной патологии было введено множество терминов "функциональные соматические синдромы", "соматоформные нарушения" и некоторые другие. Однако в свете последних данных, стало более очевидным то, что фибромиалгия, СРК и БСВНС представляют собой мультисимптомные нарушения, характеризующиеся центральными нарушениями восприятия боли. В связи с этим появились новые термины: "центральная сенситизация", "центральная не- ноцицептивная боль" и "хроническое мультисимптомное заболевание". ЭТИОЛОГИЯ Генетические факторы Исследователи установили, что в развитии фибромиалгии важную роль играет наследственность. У родственников первой линии больных с фибромиалгией риск развития фибромиалгии в 8 раз выше, по сравнению с общей популяцией. Кроме того, члены семьи больного фибромиалгией гораздо более чувствительны к боли и у них более высокий риск развития сопутствующей патологии, такой как СРК, БСВНС, головные боли или другие локальные болевые синдромы. Близнецовые исследования показали, что приблизительно половина риска развития хронической диффузной боли обусловлена генетическими факторами, а другая половина – факторами внешней среды. В последнее время стали изучать специфический для фибромиалгии генетический полиморфизм. На сегодняшний день обнаружено, что у больных фибромиалгией наблюдается полиморфизм генов серотониновых рецепторов 5-HT2A, транспортера серотонина, дофаминовых рецепторов D4 и катехол-O- метилтрансферазы. В результате полиморфизма описанных выше белков происходят изменения метаболизма или транспорта моноаминов - веществ, которые играют ключевую роль в развитии ответной стрессорной реакции. Вполне вероятно, что существует полиморфизм генов других моноаминов и нейромодуляторов, которые играют свою роль в развитии снижения болевого порога и перцепции. Факторы окружающей среды 3 4 Как и в случае большинства болезней, имеющих генетическую основу, факторы окружающей среды играют важную роль в «запуске» фибромиалгии и сопутствующей патологии. К этим факторам, провоцирующим развитие фибромиалгии, относят следующие: физическая травма (особенно травмы туловища), некоторые инфекции (напр., гепатит C, вирус Эпштэйн-Барра, парвовирус и клещевой боррелиоз), а также эмоциональное напряжение (Таблица 1). Примечательно, что каждый из перечисленных факторов приводит к развитию хронической диффузной боли или к фибромиалгии приблизительно в 5% - 10% случаев. Другими словами, эти факторы сами по себе не являются тем пусковым механизмом, который включает развитие патологии у больных на фоне инфекционного процесса или после травм. Таблица 1. Возможные факторы, запускающие развитие фибромиалгии и сопутствующей патологии ___________________________________________________________________________ Периферические болевые синдромы Инфекции (парвовирус, вирус Эпштэйн-Бара, клещевой боррелиоз, Q лихорадка) Физическая травма (напр., ДТП) Психическое напряжение/дистресс Гормональные нарушения (гипотиреоз) Медикаменты Вакцины Некоторые катастрофы (война, но не природные катаклизмы) ___________________________________________________________________________ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ Прогрессирующая боль и процессы восприятия Исследования фибромиалгии последних двух десятилетий позволили лучше понять патофизиологию боли и процессы восприятия. Исследования показали, что болевой порог зависит от степени дистресса. Многие психологические факторы, такие как сверхнастороженность, мнительность, катастрофизация, внешний локус контроля боли могут играть важную роль в степени выраженности симптомов фибромиалгии. Специальные исследования показали, что (1) измеренные случайным образом болевые 4 5 пороги не зависят от степени дистресса; (2) больные с фибромиалгией более чувствительны к случайному давлению; (3) степень настороженности пациентов с фибромиалгией была не выше контрольной группы; и (4) порог боли при давлении в любых четырех точках тела в значительной степени коррелирует со средней чувствительностью по всем 18 болезненным точкам и четырем контрольным точкам. Кроме повышенной чувствительности к давлению, ответная реакция пациентов с фибромиалгией на другие стимулы, такие как тепло, холод и электрическое раздражение, практически не отличается от контрольной группы. Gerster и Hadj-Djilani первые показали, что у пациентов с фибромиалгией отмечается низкий порог к болевым звуковым стимулам. Причем, этот результат был подтвержден и в других исследованиях. У здоровых добровольцев и лабораторных животных воздействие интенсивного болевого стимула в течение 2 - 5 минут приводило к общей анальгезии всего тела. Некоторые исследования показали, что наблюдаемый анальгезирующий эффект, обычно, ослаблен или отсутствует у пациентов с фибромиалгией по сравнению с контрольной группой. Известно, что анальгезирующая ответная реакция организма, обсуловленная Ингибирующего включением, Контроля» так называемого, (ДНИК), «Диффузного регулируется Ноцицептивного нисходящими опиоидными, серотонинергическими и норадренергическими механизмами. Однако последние биохимические работы и исследования с применением нейровизуализационных методов показали, что при фибромиалгии отмечается нормальная или даже повышенная активность опиоидной системы. Это не очень понятно, так как в клинической практике опиоиды, как правило, неэффективны у пациентов с фибромиалгией. С другой стороны, другие исследования показали, что у пациентов с фибромиалгией снижена серотонинергическая и норадренергическая активность. Так же было обнаружено, что у пациентов с фибромиалгией наблюдается снижение уровня сывороточного серотонина и его предшественника L-триптофана и снижение основного метаболита серотонина в ликворе - 5-гидроксииндол ацетат. В подтверждение этих соображений говорит тот факт, что препараты, которые одновременно повышают уровни серотонина и норэпинефрина (напр., трициклические антидепрессанты, дулоксетин, милнаципрам и трамадол) обладают эффективностью в лечении фибромиалгии и сопутствующих заболеваний. 5 6 Существует такое понятие, как феномен "wind-up" (взвинчивание) - когда после первого болевого раздражителя, последующие одинаково болезненные раздражители воспринимаются как более интенсивные. Исследования боли показали, что у некоторых пациентов с фибромиалгией наблюдается выраженный феномен "wind-up". Опираясь на результаты экспериментов на животных, которые показали связь между развитием феномена "wind-up" и гиперактивностью субстанции Р, в ходе нескольких независимых друг от друга исследований было показано, что у пациентов с фибромиалгией концентрация субстанции Р в ликворе приблизительно в 3 раза выше по сравнению с контрольной группой. Кроме того, выяснилось, что в патофизиологии фибромиалгии не последнюю роль играет стимулирующее действие нейромедиатора глутамата. Эта гипотеза подтверждается фактом повышения концентрации глутамата в ликворе пациентов с фибромиалгией и результатами недавнего исследования с применением протонной спектроскопии, которые показали повышенное содержание глутамата в инсулярной коре головного мозга таких больных. Методы нейровизуализации Нейробиологические доказательства того, что фибромиалгия является состоянием с повышенной болевой чувствительностью и с нарушениями процессов восприятия подтверждаются результатами аппаратных методов диагностики. Основные методы, применяемые для изучения фибромиалгии: однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) и функциональная магнитная резонансная томография (фМРТ). В ходе первого исследования с применением ОФЭКТ для обследования пациентов с фибромиалгией Mountz и его команда обнаружили снижение интенсивности мозгового кровотока в области хвостатого ядра и таламуса пациентов с фибромиалгией по сравнению с контрольной группой. Подобные результаты были получены и в последующих исследованиях. Другие важные исследования с фМРТ больных с фибромиалгией включали изучение роли сопутствующих психологических факторов на восприятие боли, а также влияние катастрофизации на интенсивность болевого ощущения. Результаты этих исследований показали роль психологических факторов в развитии фибромиалгии и оценили вклад методов лечения, таких как, например, когнитивная поведенческая терапия (КПТ). 6 7 Сон при фибромиалгии Хотя нарушение сна довольно часто встречается у пациентов с фибромиалгией, нарушения сна редко коррелируют с другими симптомами фибромиалгии. Многие клиницисты обнаружили, что выявление и лечение конкретных нарушений сна (например, обструктивное апноэ, повышение сопротивления верхних дыхательных путей, или нарушения движения конечностей во время сна), не обязательно приведет к уменьшению основных симптомов фибромиалгии. Другие патогенетические факторы Кроме усиления центрального механизма восприятия боли и повышения чувствительности, существуют другие патогенетические механизмы, которые могут играть роль в развитии фибромиалгии и сопутствующей патологии. Но их значение не столь хорошо изучено. Кроме изучения ГГНС и ВНС, описанных выше, в ходе многих исследований было выявлено повышение активности провоспалительных цитокинов при фибромиалгии и сопутствующей патологии. Опять же, значение полученных результатов пока не ясно, потому что многие из цитокинов, уровень которых был повышенным, тесно связаны с функционированием нервной системы. Ни в одном из исследований не удалось показать успешное применение классических противовоспалительных препаратов (например, нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды) для лечения данной патологии. Поведенческие и психологические факторы Поведенческие и психологические факторы играют определенную роль в развитии клинической картины фибромиалгии. Установлено, что распространенность психиатрических сопутствующих заболеваний у пациентов с фибромиалгией может достигать от 30% до 60%, а частота психических расстройств еще выше. Депрессия и тревожные расстройства - это наиболее распространенные состояния. У больных, отвечающих критериям АКР по фибромиалгии, наблюдалась более низкая частота встречаемости психиатрических расстройств по сравнению с общей популяцией. У некоторых лиц, положительные психологические и когнитивные факторы могут смягчать нейробиологические факторы, которые приводят к развитию боли и других симптомов фибромиалгии. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА 7 8 Некоторые врачи считают диагноз фибромиалгии весьма спорным и противоречивым. Другие не видят проблем при постановке диагноза. Обе точки зрения имеют права на существование. Разногласия при диагностике фибромиалгии сводятся к отсутствию четко определенной патологии. Фибромиалгию классифицируют как функциональное нарушение, подразумевая отсутствие органической патологии. Не существуют специфических диагностических лабораторных анализов, или рентгенологических или иных критериев данной патологии. Единственный симптом, который может обнаружить врач - повышенная чувствительность или болезненность мягких тканей при пальпации. Но этот симптом весьма субъективен. Подобные сложности присутствуют в диагностике многих хронических заболеваний, включая боль в спине, локальные болевые симптомы, мышечные боли, мигрени, головные боли, синдром раздраженного кишечника (СРК), синдром хронической усталости (СХУ), атипичная лицевая боль и боль в области височно-нижнечелюстного сустава, а также при диагностике различных тазовых и мочевых симптомов. Как и фибромиалгия, эти функциональные нарушения могут быть частью хронических болевых синдромов, при которых органическая патология изначально исключается. В каждой из такого рода патологии диагноз основывается на симптомах; тем не менее, симптомы фибромиалгии часто пересекаются с проявлениями сопутствующей патологии, что создает дополнительные сложности при диагностике. Кроме того, фибромиалгия может сопровождать разнообразные функциональные заболевания. Врачи часто сталкиваются со сложной проблемой дифференциальной диагностики и назначения соответствующего лечения. В 1990 году Американской коллегией ревматологии были разработаны методические рекомендации по диагностике фибромиалгии - критерии АКР (Таблица 2). Однако эти критерии носят субъективный характер и предназначены для исследовательских целей. Не существует "золотого стандарта" диагностики фибромиалгии или других функциональных нарушений. Критерии представляют собой результат работы специалистов, которые сошлись во мнении по некоторым характеристикам заболевания. Таблица 2 Американская коллегия ревматологии (АКР) - 1990 - Диагностические критерии и клинические характеристики 8 9 Критерий АКР Определение • Анамнез диффузной боли (более 3 месяцев) • Боль считается диффузной, если она присутствует в 4 квадрантах тела (слева и справа, выше и ниже пояса). Должна присутствовать боль в осевом скелете (шейный отдел позвоночника, или передняя часть грудной клетки, или грудной отдел позвоночника, или поясница). Боль в плечах и ягодицах рассматривается как боль для каждой пораженной стороны. Радикулит расценивается как боль в нижней части тела. • Боль в 11 из 18 • Затылок: двусторонние, в области затылочных мышц болезненных точек при • Нижняя часть шеи: билатерально, спереди от C5-C7 пальпации • Трапециевидные: билатерально, в средней части верхней границы • Надостные: билатерально, над остью лопатки с медиального края • Второе ребро: билатерально, в районе второго костно-хрящевого сустава немного латеральнее • Латеральный надмыщелок: билатерально, 2 см дистальнее надмыщелков • Ягодичные: билатерально, верхний наружный квадрант ягодиц • Большой вертел: билатерально, кзади от вертлужного бугорка • Колено: билатерально, медиальнее коленного сустава • Клинические симптомы - Повышенная утомляемость Описание со слов пациента - Качество жизни - Общие функции • Влияние на способность составлять планы, достигать целей или выполнять задания • Снижение повседневной бытовой активности - Болезненность • Болезненность при касании - Сон • Плохо засыпает, поверхностный сон, вялое пробуждение - Нарушение когнитивных функций • Трудности концентрации внимания; заторможенность - Ригидность • Скованность по утрам • Вялость, отсутствие мотивации; трудности при движении или физической нагрузке • Чувство усталости, разочарования, грусть Депрессия/тревожность Основной симптом фибромиалгии - хроническая диффузная боль, не обусловленная какой-либо патологией скелетно-мышечного аппарата. В соответствии с 9 10 критериями АКР, диагноз фибромиалгии не рассматривается, если боль беспокоит пациента в течение не более трех месяцев. Боль при фибромиалгии носит диффузный характер, распространяется по всему телу выше и ниже талии. Обычно пациенты описывают свое состояние как "я чувствую, что у меня болит везде" или "я себя ощущаю постоянно простуженным". Пациенты обычно описывают боль, которая распространяется по всем мышцам, но иногда также жалуются на боль и припухлость в суставах. Пациенты с фибромиалгией также часто жалуются на парестезии, онемение, покалывание, жжение, ощущение ползания мурашек по коже, особенно в области ног и рук. Фибромиалгия это не только болевой синдром. Это состояние включает в себя целый комплекс беспокоящих больного симптомов (Таблица 1). Наряду с хронической диффузной болью другим типичным симптомом фибромиалгии является повышенная утомляемость. Этот симптом наиболее ярко проявляется при пробуждении, но встречается и во второй половине дня. Незначительная физическая нагрузка способна резко усилить боль и усталость, хотя и длительный отдых и отсутствие активности также могут обострять симптоматику. Так как диффузная боль и повышенная утомляемость, обычно, наблюдаются на начальных этапах гриппа, простуды или перенапряжения, то для диагностики фибромиалгии принято считать продолжительность этих симптомов более 3 месяцев. Пациенты с фибромиалгией по утрам чувствуют скованность в теле и ощущают себя не выспавшимися, даже если спали 8 - 10 часов. Такие больные обычно спят не крепко, часто просыпаются и трудно засыпают. Обычно, больные говорят: "Неважно сколько времени я спал, но у меня ощущение, будто меня переехал грузовик". Кроме того, у большинства пациентов с фибромиалгией наблюдаются когнитивные нарушения и патология настроения, а также, у таких больных снижается качество жизни. Например, обычно больные описывают свои проблемы с концентрацией или вниманием как "туман в голове". Кроме того, множество других клинических симптомов негативно влияют на самочувствие пациента: головная боль которая составляет >50% случаев, головокружение, мышечные спазмы, шум в ушах, судороги ног, синдром беспокойных ног, болезнь Рейно, боль в грудной клетке, в пояснице и челюсти. 10 11 Исследование болезненных точек У пациентов с фибромиалгией при физикальном обследовании обнаруживается лишь повышенная чувствительность или болезненность в определенных точках тела. Как уже упоминалось, в большинстве клинических исследованиях для диагностики фибромиалгии используются критерии АКР от 1990 года. Эти критерии основаны на мнениях группы ревматологов относительно определенных характеристических особенностей пациентов с фибромиалгией, которые могут отличить эту патологию от похожих ревматических заболеваний и других форм хронической боли. Эти критерии не предназначены для использования в клинических условиях, а только в рамках исследований. Эти дифференциальной простые диагностике критерии пациентов обеспечивают с >85% фибромиалгией точность от в похожих ревматических заболеваний. Изучение болезненных точек требует опыта. Врач должен знать, где именно пальпировать и с какой силой. Согласно критериям АКР определено 9 пар болезненных точек (Рис.2). Рисунок 2. Исследование болезненных точек (tender points). Давление, производимое в этих точках, должно составлять 4 кг/см - давление, при котором белеют ногтевые ложа исследователя. При выполнении пальпации 18 болезненных точек рекомендуется оказывать равномерное давление на парные точки и 11 12 с тем же усилием пальпировать другие участки тела для сравнения чувствительности. У больных с фибромиалгией, обычно, в болезненных точках наблюдается повышенная чувствительность, по сравнению с другими участками тела. Кроме того, необходимо провести обследование суставов, исключить наличие синовиита, и определить чувствительность надсуставных областей. Болезненные точки отражают участки повышенной чувствительности к болевым стимулам, а не являются следствием локального воспаления или поражения тканей. Наличие положительной реакции в более чем в 11 из 18 болезненных точек определено диагностическим критерием на основании анализа статистических данных больших популяций больных. Однако, не у всех пациентов с фибромиалгией будет отмечаться повышенная чувствительность в >11 точках. Критерии фибромиалгии АКР предназначены для исследовательских целей, а не для постановки диагнозов конкретным больным. По этой причине, некоторые исследователи не рассматривают методику обследования болезненных точек как необходимый критерий диагностики фибромиалгии. Тем не менее, обследование болезненных точек считается важной частью изучения функционирования скелетно-мышечной системы у больных с синдромом генерализованной боли. Пальпация мягких тканей и суставов позволяет выявить зоны повышенной чувствительности. Это обследование позволяет исключить синовиит или миозит. Врачи должны знать о диагностических ограничениях, ориентируясь на болезненные точки при фибромиалгии. Точное количество зон пальпации мягких тканей четко не определено. Более того, некоторые исследователи подвергают сомнению концепцию точечной пальпации мягких тканей, так как у 63% пациентов с фибромиалгией повышенная чувствительность в этих точках обусловлено снижением порога болевой чувствительности. До разработки более точных методов диагностики фибромиалгии, рекомендуется выполнять пальпацию суставов и мягких тканей для определения болезненности относительно индивидуальной нормы для каждого больного. ЛЕЧЕНИЕ 12 13 Немедикаментозное лечение Достаточной эффективностью в лечении фибромиалгии обладают два метода немедикаментозного лечения - когнитивно-поведенческая терапия и физкультура (Таблица 3). На фоне обоих методов отмечалось стойкое улучшение симптомов фибромиалгии на протяжении одного года и более. Таблица 3 Немедикаментозные методы лечения фибромиалгии Эффективность Методы лечения лечения______________ __________________________________________ Высокая Когнитивная поведенческая терапия Обучение пациента Многопрофильное лечение Усиление физических нагрузок Средняя Гипнотерапия Биологическая обратная связь Бальнеотерапия Иглоукалывание Слабая Мануальная терапия и массаж Электротерапия Инъекции в болевые (ключевые) точки Медикаментозное лечение фибромиалгии Антидепрессанты Одним из эффективных методов лечения болевого синдрома при фибромиалгии является применение низких доз трициклических антидепрессантов (ТЦА). В частности, амитриптилин способен купировать интенсивность болей, укреплять сон и снижать утомляемость больных с фибромиалгией . Препараты группы СИОЗС, такие как флуоксетин, серталин, циталопрам и пароксетин, изучались в ходе ряда рандомизированных, плацебо контролируемых исследований. В общем, как при ряде других хронических болевых состояний 13 14 (нейропатическая боль) показана их низкая эффективность при фибромиалгии. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) более эффективны, чем только селективные серотонинергические или норадренергические препараты. Эти препараты, также как и ТЦА ингибируют обратный захват и серотонина, и норадреналина, однако, в отличие от ТЦА, практически не влияют на другие рецепторы. Такая избирательность приводит к снижению побочных эффектов и лучшей переносимости препаратов. Данные по препарату венлафаксин говорят о его успешном применении для лечения нейропатической боли и фибромиалгии. Еще два препарата из группы ИОЗСН, дулоксетин и милнаципран, изучались в ходе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием пациентов с фибромиалгией. Дулоксетин утвержден FDA в качестве средства из группы ИОЗСН для лечения большого депрессивного расстройства и болевого синдрома на фоне диабетической нейропатии и фибромиалгии. В ходе РКИ с участием 207 пациентов с фибромиалгией участники получали либо дулоксетин 60 мг два раза в день в течение 12 недель, либо плацебо. По сравнению с плацебо, в группе дулоксетина отмечалось более выраженное снижение общего балла по шкале тяжести фибромиалгии (FIQ) и по анкете оценке боли, но балл боли по шкале FIQ практически не отличался. В другом 12-ти недельном исследовании было достигнуто 30% снижение боли у 54% больных с фибромиалгией из группы дулоксетина по сравнению с 33% из группы плацебо. В ходе анализа объединенных результатов исследований дулоксетина при фибромиалгии выяснилось, что дулоксетин показал свое преимущество по всем показателям эффективности. Наиболее частые нежелательные явления были следующими: тошнота (29.3%), головная боль (20.0%), сухость в рту (18.2%), инсомния (14.5%), повышенная утомляемость (13.5%), запор (14.5%), диарея (11.6%) и головокружение (11.0%). Милнаципран, который широко используется в качестве антидепрессанта, утвержден FDA для лечения фибромиалгии. В ходе 12-ти недельного РКИ 125 пациентов с фибромиалгией получали либо милнаципран один или два раза в день (в дозах до 200мг/сутки), либо плацебо. Всего у 37% пациентов с фибромиалгией удалось достичь 50% снижения боли на фоне двукратного режима приема, у 22% - на фоне однократного приема и у 14% - в группе плацебо. Тем не менее, статистическое 14 15 преимущество перед плацебо показал только милнаципран по схеме два раза в день. Сообщалось лишь о незначительных побочных эффектах. В ходе 27-ми недельного исследования милнаципрана у 888 пациентов с фибромиалгией у 56% интенсивность боли уменьшилась не менее чем на 30%, тогда как в группе плацебо таких случаев было 40%. Побочные эффекты обычно были легкими и чаще всего отмечались тошнота и головная боль. Несмотря на то, что многие хронические болевые синдромы, включая фибромиалгию, сопровождаются депрессиями, некоторые исследования показали, что анальгетическая активность антидепрессантов не зависит от их влияния на эмоциональный статус больных. Антиконвульсанты Прегабалин Прегабалин, лиганд α2-δ кальциевых каналов, утвержден для лечения нейропатической боли и был первым препаратом, утвержденным FDA для лечения фибромиалгии. Прегабалин, предшественником которого является габапентин, обладает анальгезирующим, анксиолитическим и противоэпилептическим эффектом. Как и габапентин, прегабалин связывается с α2δ участком потенциалозависимых кальциевых каналов в ЦНС без влияния на активность GABA рецепторов. Его активность ограничена нейронами и не влияет на сосудистые кальциевые каналы. Уменьшение притока кальция внутрь нейронов снижает высвобождение субстанции P, глутамата и норадреналина, которые регулируют анальгезирующее и анксиолитическое действие. В ходе крупного РКИ с участием 528 пациентов с фибромиалгией, прегабалин показал значительное снижение балла боли, повышал качество сна, снижал утомляемость и улучшал общее самочувствие. Участники исследования получали плацебо или одну из доз прегабалина (150, 300 или 450 мг/сутки) в течение 8 недель. У всех участников групп активного препарата наблюдалось улучшение в течение 2 недель, которое сохранялось вплоть до окончания исследования. Лечение прегабалином приводило к среднему, но статистически значимому снижению боли в зависимости от дозы препарата, улучшению сна и снижению утомляемости. Нежелательные явления встречались достаточно часто, но были легкими и 15 16 кратковременными: головокружение (49%), сонливость (28%), сухость в рту (13%), периферические отеки (11%) и увеличение веса (7%). В последующем 6-месячном плацебо контролируемом исследовании участвовали 566 пациентов с фибромиалгией, завершивших 6-недельное открытое исследование и ответившие на лечение (респондеры)]. Проводилась монотерапия прегабалином 300, 450 или 600 мг/день (два раза в сутки). Участвовало 95 центров в США. Главная цель этого исследования заключалась в оценке продолжительности эффекта терапии прегабалином по сравнению с плацебо при лечении болевого синдрома при фибромиалгии у пациентов, ответивших на прегабалин. Кроме того оценивалась эффективность прегабалина по сравнению с плацебо по обезболивающему эффекту, общему самочувствию пациентов, лечению расстройств сна, утомляемости и безопасности. В результате показано, что ответная реакция на лечение прегабалином является протяженной во времени. Время до снижения терапевтического ответа у получавших плацебо значительно короче, чем у принимавших прегабалин. В дозах 300, 450 и 600 мг/день прегабалин показал превосходство над плацебо по времени до утраты ответа на лечение. Прегабалин при длительной терапии приводил к более позднему ухудшению таких параметров как нарушение сна, усталость и общее самочувствие пациента. Эффективность прегабалина в лечении фибромиалгии оценивалась в ходе мета-анализа результатов шести РКИ, в которых приняло участие более 2000 пациентов с фибромиалгией. Это анализ показал, что прегабалин вызывал умеренное снижение боли при фибромиалгии, улучшал сон и повышал качество жизни, но не влиял на тяжесть депрессивного настроения. Кроме того, у пациентов с фибромиалгией, получавших прегабалин, отмечалось снижение утомляемости и тревожности. Габапентин Габапентин, чьи фармакологические свойства сходны с прегабалином, применяли в ходе 12-ти недельного РКИ с участием 150 пациентов с фибромиалгией. В группе габапентина отмечалось достоверное снижение среднего бала интенсивности боли, чем в группе плацебо. Кроме того, габапентин значительно улучшал балл по шкале тяжести фибромиалгии (FIQ), шкале самостоятельной оценки пациентом своего состояния (PGIC) и по шкале оценки качества сна. По сравнению с плацебо, габапентин приводил к значительному повышению частоты встречаемости седативного эффекта, 16 17 дурноты и головокружения. В общем, результаты этого исследования говорят о том, что габапентин обладает аналогичной эффективностью в отношении фибромиалгии, что и прегабалин. Миорелаксанты После ТЦА, вторая группа препаратов, которые часто используются в исследованиях фибромиалгии, - миорелаксанты, в частности циклобензаприн. Метаанализ результатов исследований применения циклобензаприна для купирования боли при фибромиалгии амитриптилину. показал, Даже такие что препарат низкие дозы, оказывает как 1-4 действие, подобное мг на ночь, проявили анальгезирующую активность при фибромиалгии. На сегодняшний день врачи используют в своей практике некоторые миорелаксанты, несмотря на отсутствие результатов соответствующих клинических исследований. Другим часто используемым препаратом для лечения боли при фибромиалгии является тизанидин. Этот препарат зарегистрирован FDA как миорелаксант для купирования спастичности при рассеянном склерозе и нарушениях мозгового кровообращения. Он относится к группе агонистов α2-адренергических рецепторов. Лечение тизанидином (4-24 мг/сутки) приводит к снижению концентрации нейроаминов и субстанции Р в цереброспинальной жидкости, что было показано в ходе исследования пациентов с фибромиалгией. Трамадол Трамадол - это анальгетик центрального действия, который связывается с μопиоидными рецепторами и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина. Комбинация парацетамола (ацетаминофен) с трамадолом в отношении 8 :1 показала синергизм обоих препаратов в условиях доклинических моделей боли. В ходе 13-ти недельного мультицентрового РКИ трамадол/парацетамол в дозах 37.5 мг/ 325 мг купировали боль при фибромиалгии более эффективно, чем плацебо. Все нежелательные явления, зарегистрированные в ходе этого исследования (транзиторные и несерьезные нежелательные явления) представляли собой хорошо известные осложнения трамадола: головокружение/вертиго, тошнота, рвота, запор, сонливость, головная боль и слабость. Бензодиазепины Эффективность бензодиазепинов в лечении фибромиалгии до конца не изучена. 17 18 Многие исследования дали противоречивые результаты. Например, бензодиазепины, включая алпразолам (0.5-3.0 мг перед сном), не показали преимущество перед плацебо для лечения боли при фибромиалгии, но клоназепам, достаточно эффективно купировал болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава, который часто наблюдается при фибромиалгии. Кроме того, этот препарат достаточно эффективно купировал синдром беспокойных ног (СБН), который является частой причиной беспокойного и прерывистого сна у пациентов с фибромиалгией. Местные анестетики Системное применение лидокаина применялось для лечения пациентов с фибромиалгией: однократные и курсовые инфузии лидокаина в дозах 5-7мг/кг приводили к достаточно заметному снижению боли у пациентов с фибромиалгией. В ходе недавнего РКИ с участием пациентов с фибромиалгией выполняли инъекции лидокаина 50 мг в болевую точку в области трапециевидной мышцы. В результате было замечено не только локальное снижение боли в месте инъекции, но и общий анальгезирующий эффект. Доказательное исследование не только показало важную роль периферических тканей в развитии гипералгезии при фибромиалгии, но и доказало возможность клинического применения локальных инъекций анестетиков для купирования боли при фибромиалгии. Антагонисты рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) Для лечения боли при фибромиалгии использовали несколько антагонистов рецепторов NMDA - кетамин и декстрометорфан. В ходе РКИ с участием 11 пациентов с фибромиалгией, кетамин (0.3 мг/кг массы тела) или плацебо (изотонический раствор) вводили однократно внутривенно в течение 10 минут. В конце этого исследования наблюдалось значительное снижение интенсивности боли на фоне кетамина по сравнению с плацебо. Тем не менее, почти у всех пациентов с фибромиалгией отмечались побочные действия препарата: чувство нереальности, головокружение и изменение слуха, которые проходили через 15 минут после инъекции. В ходе двойного слепого, плацебо контролируемого, перекрестного исследования пациентов с фибромиалгией на фоне однократного приема внутрь декстрометорфана в дозах 60 мг и 90 мг наблюдалось значительно более выраженное уменьшение центральной сенситизации, по сравнению с плацебо. Тем не менее, в ходе исследований влияние 18 19 декстрометорфана на боль при фибромиалгии не обнаружено. Натрия оксибутират. Нарушения сна, включая сокращение "медленной" фазы сна (IV стадия), являются одним из важных клинических проявлений фибромиалгии. Поэтому, такие нарушения можно рассматривать в качестве мишени терапевтического воздействия. Натрия оксибутират удлиняет IV фазу сна. Было проведено 1-месячное РКИ с применением натрия оксибутирата (6.0 мг перед сном) с участием 24 пациентов с фибромиалгией. Всем пациентам с фибромиалгией выполняли полисомнографию и оценку боли по чувствительным точкам. На фоне приема наблюдалось значительное улучшение параметров полисомнографии, снижение боли и утомляемости, а также уменьшение болезненности в чувствительных точках, по сравнению с плацебо. Это исследование показало, что натрия оксибутират достаточно эффективно купирует боль при фибромиалгии и снижает утомляемость пациентов за счет нормализации фазы "медленного" сна и увеличения амплитуды α-волн. Побочные реакции натрия оксибутирата были типичными: головокружение, головная боль, тошнота, боль, сонливость. Результаты большого мультицентрового РКИ с применением натрия оксибутирата для лечения фибромиалгии продолжительностью 8 недель показали значительные улучшения основных параметров (интенсивность боли, тяжесть фибромиалгии (FIQ) на фоне лечения. Таким образом, все эти результаты подчеркивают важную роль восстановления сна у пациентов с фибромиалгией и дают новое направление для будущих исследований. Модафинил и армодафинил Повышенная утомляемость - это один из наиболее выраженных симптомов фибромиалгии, который стоит на втором месте после боли. Ретроспективное исследование модафинила (неамфетаминовый аналептик) дало многообещающие результаты по его применению в лечении повышенной утомляемости при фибромиалгии. В исследовании приняли участие 98 пациентов с фибромиалгией, которые принимали модафинил в дозах 200 или 400 мг/сутки. В среднем, две трети пациентов с фибромиалгией показали 50% снижение уровня утомляемости. Одна треть сообщила об отсутствии каких либо изменений на фоне приема модафинила. Другие препараты 19 20 Трописетрон, антагонист рецепторов 5-HT3-серотонина, и окситриптан, промежуточный метаболит L-триптофана, показали свое преимущество перед плацебо в ходе нескольких РКИ боли при фибромиалгии . Новые подходы лечения фибромиалгии включают в себя исследования агонистов рецепторов допамина - ропинирол, прамипексол и ротиготин. Механизм действия этих препаратов заключается в связывании с ауторецепторами допамина и постсинаптическими рецепторами D2 и D3, в результате чего уменьшается высвобождение и метаболизм допамина. Однако неудачи последних трех исследований применения агонистов рецепторов допамина для купирования боли при фибромиалгии поставили под сомнение вопрос о применении этих препаратов для лечения фибромиалгии в будущем. Следующие медикаменты, которые использовались для лечения боли при фибромиалгии, не показали преимущество по сравнению с плацебо: НПВП ибупрофен (2400 мг/сутки в течение 3 недель) и напроксен (1000 мг/сутки в течение 6 недель), преднизолон (15 мг/сутки в течение 2 недель) и снотворные средства . Некоторые снотворные, как зопиклон и золпидем, улучшали сон и снижали утомляемость пациентов с фибромиалгией; тем не менее, в противоположность ТЦА, снотворные практически не влияли на интенсивность боли при фибромиалгии. Заключение Таким образом, на сегодняшний день существуют четыре основные направления в лечении фибромиалгии (Таблица 4) : частности боли в мышцах; 2) 1) уменьшение периферической боли, в улучшение или профилактика центральной сенсибилизации; 3) нормализация нарушений сна; и 4) лечение сопутствующей патологии, в частности депрессии. Первый подход в большей степени направлен на купирование острой боли при фибромиалгии и включает в себя применение физиотерапии, миорелаксантов, мышечные инъекции и анальгетики. Центральная сенситизация успешно купируется когнитивно-поведенческой терапией, коррекцией сна, антидепрессантами, антагонистами рецепторов NMDA и антиконвульсантами. Нарушения сна корректируются снижением стрессового воздействия, аэробными физическими нагрузками и агонистами ГАМК. Медикаментозная и поведенческая терапия вторичного болевого аффекта (тревожность, злость, депрессия и страх) 20 21 являются одними из самых перспективных лечебных стратегий при фибромиалгии. Хотя любые комбинации этих подходов могут быть весьма полезными для пациентов с фибромиалгией, но только сравнительные исследования могут дать достоверные данные об эффективности того или иного метода лечения. Однако, как и в случае с другими хроническими синдромами, определение степени риска и профилактика играют важную роль в лечении фибромиалгии. Таблица 4. Рекомендации по медикаментозному лечению синдрома фибромиалгии Стратегия Лечение 1. Уменьшение боли периферических тканей Местные анестетики 2.Купирование или профилактика развития центральной сенситизации Антиконвульсанты Антидепрессанты 3.Коррекция нарушений сна Агонисты ГАМК 4.Лечение аффективных расстройств, в частности - депрессии Антидепрессанты 21
