006104 Данное изобретение относится к новым гетероарильным производным, эффективно связывающим-

006104
Данное изобретение относится к новым гетероарильным производным, эффективно связывающимся с 5-HT1A рецептором, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их применению для лечения некоторых психических и неврологических расстройств. Многие из соединений данного изобретения также обладают значительной активностью ингибирования повторного поглощения
серотонина и поэтому считаются особенно полезными для лечения депрессии.
Кроме того, многие соединения данного изобретения обладают также влиянием на допаминовые D3
и D4 рецепторы и, как полагают, полезны для лечения психоза.
Предпосылки изобретения
Клинические и фармакологические исследования показали, что 5-HT1A агонисты и частичные агонисты полезны для лечения ряда аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия и агрессивное состояние.
Сообщалось также, что лиганды 5-HT1A могут быть полезными при лечении ишемии.
Обзор 5-HT1A антагонистов и предполагаемых терапевтических мишеней для этих антагонистов на
основе данных доклинических и клинических испытаний представлен в публикации Schecher et al., Serotonin 1997, Vol. 2, Issue 7. В данной работе указано, что 5-HT1A антагонисты могут быть полезными при
лечении шизофрении, старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, и в сочетании с SSRI антидепрессантами могут также быть полезными в лечении депрессии.
Ингибиторы повторного поглощения 5-НТ являются хорошо известными антидепрессантными лекарственными средствами и полезны для лечения панического состояния и социальной фобии.
Эффект совместного введения соединения, которое ингибирует повторное поглощение серотонина,
и антагониста 5-HT1A рецептора был оценен в нескольких исследованиях (Innis R.B. et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, р. 195-204; Gartside S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, p. 1064-1070; Blier, P. et al., Trends
Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). В этих исследованиях установлено, что объединенные антагонисты 5-HT1A
рецептора и ингибиторы повторного поглощения серотонина обеспечивают более быстрое начало терапевтического действия.
Допаминовые D4 рецепторы принадлежат к семейству допамин-D2-подобных рецепторов, которые,
как полагают, являются ответственными за антипсихотическое действие нейролептических средств. Допаминовые D4 рецепторы расположены, главным образом, в областях мозга, отличных от полосатого
тела, и это позволяет сделать предположение, что лиганды допаминового D4 рецептора обладают антипсихотическим действием и не обладают экстрапирамидальной активностью.
Следовательно, лиганды допаминового D4 рецептора являются потенциальными лекарственными
средствами для лечения психоза и положительных симптомов шизофрении, и соединения, одновременно
обладающие действием на допамин D4 и серотонергические рецепторы, могут обладать дополнительным
преимуществом улучшенного действия на отрицательные симптомы шизофрении, такие как тревога и
депрессия, алкогольная зависимость, нарушения контроля импульса, агрессия, побочные эффекты, вызванные традиционными антипсихотическими лекарственными средствами, состояния ишемической болезни, мигрень, старческое слабоумие и сердечно-сосудистые расстройства, а также на улучшение сна.
Допаминовые D3 рецепторы также принадлежат к семейству допамин-D2-подобных рецепторов. D3антагонистические свойства антипсихотического лекарственного средства могут снижать отрицательные
симптомы и нарушение познавательной способности, а также приводить к улучшению профиля побочных эффектов, оказываемых на экстрапирамидальную систему, и гормональные изменения.
Поэтому полагают, что агенты, действующие на 5-HT1A рецептор, как агонисты, так и антагонисты,
являются потенциально полезными в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, следовательно, являются чрезвычайно желательными. Кроме того, антагонисты, обладающие одновременно
значительной ингибирующей активностью в отношении повторного поглощения серотонина и/или D4
и/или D3 активностью, могут быть особенно полезными для лечения различных психических и неврологических заболеваний.
Ранее были описаны близкородственные структуры:
в международной публикации WO 9955672 описана общая формула, которая включает производные индола, обладающие сродством к 5-HT1A рецептору и D2 рецептору;
в ЕР 900792 описана общая формула, которая включает производные индола в качестве 5-HT1A и 5НТ1D лигандов, а также лигандов D2 рецептора.
Установлено, что класс производных индола особенно полезен в качестве 5-HT1A лигандов. Кроме
того, установлено, что многие из этих соединений обладают другими очень полезными свойствами, такими как, например, ингибирующая активность в отношении повторного поглощения серотонина и/или
сродство к D4 рецептору.
Краткое описание изобретения
Изобретение включает следующее.
Соединение, представленное общей формулой I
-1-
006104
где А представляет собой О или S;
n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
m равно 2 или 3;
W представляет собой N, С или СН;
Q представляет собой N, С или СН и
пунктирная линия представляет возможную связь;
R1 представляет собой водород, C1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил,
арил-С1-6-алкил или ацил;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, C1-6-алкил, C1-6алкоксигруппу, C1-6-алкилсульфанил, C1-6-алкилсульфонил, гидроксильную группу, гидрокси-С1-6-алкил,
C1-6-алкоксикарбонил, ацил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, трифторметил, трифторметокси-, NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил; или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное
кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
R7 и R7' независимо представляют собой водород или C1-6-алкил или могут вместе образовывать
мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп;
R8, R9, R10 и R11, каждый независимо, выбран из водорода, галогена, нитрогруппы, цианогруппы,
трифторметила, трифторметоксигруппы, C1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8циклоалкил-С1-6-алкила, фенила, тиофенила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилсульфанила, C1-6-алкилсульфонила,
гидроксила, формила, ацила, ациламино, аминокарбонила, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино, NR13R14, где R13 и R14 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил или R13 и R14 вместе с
атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
его энантиомеры и фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы
(I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый
носитель или разбавитель.
В еще одном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для
лечения расстройства или заболевания, чувствительного к ингибированию поглощения серотонина и
антагонизму в отношении 5-НТ1A рецепторов.
В еще одном воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его
фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для
лечения расстройства или заболевания, чувствительного к комбинированному действию 5-HT1A рецепторов и рецепторов допамина D4.
В частности, изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению или
его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства
для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройство аппетита; других психических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.
В еще одном воплощении данное изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое чувствительно к ингибированию поглощения серотонина и антагонизму 5-HT1A рецепторов, включающему введение такому живому существу, включая
человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически
приемлемой кислотно-аддитивной соли.
В еще одном воплощении данное изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое чувствительно к действию 5-HT1A и D4 рецепторов,
включающему введение такому живому существу, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Благодаря объединенному антагонистическому действию на 5-HT1A рецепторы и ингибирующему
повторное поглощение серотонина действию, полагают, что соединения данного изобретения особенно
-2-
006104
полезны для лечения депрессии в качестве лекарственных средств быстрого начала действия. Соединения могут также быть полезными для лечения депрессии у пациентов, которые невосприимчивы к лечению доступными в настоящее время антидепрессантами.
Соединения данного изобретения обладают высоким сродством к 5-HT1A и D4 рецепторам. Поэтому
соединения данного изобретения рассматриваются как полезные для лечения аффективных расстройств,
таких как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессия,
социальная фобия и расстройства аппетита; других психических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.
Подробное описание изобретения
В предпочтительных воплощениях изобретения n равно 2, 3 или 4.
В предпочтительных воплощениях изобретения W представляет собой N.
В предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой N.
В предпочтительных воплощениях изобретения Q представляет собой С или СН.
В предпочтительных воплощениях изобретения R7 и R7' оба представляют собой водород.
В предпочтительных воплощениях изобретения R1 представляет собой водород.
В предпочтительных воплощениях изобретения R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород.
В предпочтительных воплощениях изобретения R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой
водород, галоген, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, CN, СF3, OCF3, NH2, NR13R14, где R13 и R14 независимо
представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил или R13 и R14 вместе с атомом азота
образуют пиперидин или пирролидин.
В более предпочтительных воплощениях изобретения R8, R9, R10, R11 и R12 независимо представляют собой метил, циклопропил, трифторметил, цианогруппу, хлор, бром, пиперидинил, фенил.
В предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы I, описанной выше, представляют собой
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1a,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1b,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1d,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1e,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, 1f,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1g,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1h,
2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1i,
2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1j,
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1k,
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1l,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 2а,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2b,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2d,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2g,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2h,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 2i,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2j,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил,
2k,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2l,
6-хлор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2m,
6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2n,
4,6-диметил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о,
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р,
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2q,
5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2r,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2s
или их фармацевтически приемлемые соли.
-3-
006104
Определение заместителей.
Термин C1-6алкил относится к разветвленной или линейной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода включительно, такой как, но без ограничения только ими, метил, этил, 1пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогично, термины С2-6алкенил и С2-6алкинил означают группы, содержащие от двух до шести
атомов углерода включительно, которые содержат по меньшей мере одну двойную или тройную связь,
соответственно.
Термины C1-6-алкокси, C1-6-алкилсульфанил, C1-6-алкилсульфонил, C1-6-алкиламино, C1-6алкилкарбонил, гидрокси-С1-6-алкил и т.д. означают группы, в которых C1-6-алкил имеет значение, определенное выше.
Термин С3-8-циклоалкил означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от
трех до восьми С-атомов включительно, в том числе, но без ограничения только ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные.
Термин арил относится к карбоциклической ароматической группе, такой как фенил, нафтил, особенно фенил. В данном описании арил может быть замещенным одним или более галогеном, нитрогруппой, цианогруппой, трифторметилом, C1-6-алкилом, гидрокси и C1-6-алкоксигруппой.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
В данном описании термин ацил относится к формилу, C1-6-алкилкарбонилу, арилкарбонилу, арилС1-6-алкилкарбонилу, где термин арил принимает значения, определенные выше, С3-8циклоалкилкарбонилу или С3-8-циклоалкил-С1-6-алкилкарбонилу.
Термин аминокарбонил означает группу -СО-амино, где амино принимает значения, определенные
выше.
Термин ациламино означает группу формулы -NHCOH, -NHCO-C1-6-алкил, -NHCO-арил, -NНСОС3-8-циклоалкил, -NНСО-С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, где термины алкил, циклоалкил и арил принимают
значения, определенные выше.
Термины аминокарбониламино, C1-6-алкиламинокарбониламино и ди(C1-6-алкил)аминокарбониламино означают группы NHCONH2, -NHCONHC1-6-алкил, NHCON(ди-С1-6-алкил) соответственно.
Кислотно-аддитивные соли данного изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения с нетоксичными кислотами. Типичными
примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой,
янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной,
цитраконовой, аспаргиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной,
глютаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например 8-бромтеофиллин. Типичными примерами таких неорганических солей являются соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать как в несольватированной, так и
в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол
и подобные. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы рассматриваются как эквиваленты несольватированным формам.
Некоторые соединения данного изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в форме изомеров (например, энантиомеров). Изобретение включает все такие изомеры и их
любые смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереометрических солей с оптически активной кислотой и высвобождением
оптически активного амина обработкой основанием. Основой другого способа разделения рацематов на
оптические антиподы является хроматография на оптически активных матрицах. Кроме того, рацемические соединения данного изобретения могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционированной кристаллизацией d- или l-(тартраты, манделаты или камфосульфонаты) солей. Соединения данного изобретения также могут быть разделены посредством получения диастереомерных производных.
Могут использоваться и другие способы разделения оптических изомеров, известные квалифицированному специалисту. Такие способы описаны в публикации J.Jaques, A.Collet, S. Wilen, «Enantiomers,
Racemates, and Resolutions», John Wiley and Sons, New York (1981).
Оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных веществ.
И наконец, формула (I) включает любые таутомерные формы соединений данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть получены следующими способами, включающими
а) обработку соединения формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии восстановителя
-4-
006104
где n, m, R1-R11, Q, W, А и пунктирная линия принимают значения, определенные выше;
b) обработку соединения формулы (IV) соединением формулы (V) в присутствии подходящего основания
где L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, хлор, и n, m, R1-R12, Q,
W, А и пунктирная линия принимают значения, определенные выше.
Соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в форме фармацевтически
приемлемой соли.
Восстановительное аминирование согласно способу а) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборгидрида, при комнатной температуре.
Арилирование согласно способу b) удобно осуществляют в инертном органическом растворителе,
таком как диметилформамид, в присутствии основания (например, трет-бутоксида калия) при температуре в интервале 40-100°С, предпочтительно в интервале 40-80°С и наиболее предпочтительно около
50°С.
Получение индолилпиперазинов и тетрагидропиридилпиперазинов формулы (III) описано в публикации WO 9967237. Альдегиды формулы (II) получают в соответствии с методикой, описанной в примерах ниже. Спирты и меркаптаны формулы (V) получают в соответствии с методикой, описанной в примерах ниже. Исходные хлорпиридины формулы (IV) являются коммерчески доступными или их получают способами, подробно описанными в литературе.
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение. Однако их не следует рассматривать как примеры, ограничивающие данное изобретение.
Примеры
Температуры плавления определяют на аппарате Buchi SMP-20 без корректировки. Аналитические
данные ЖХ-МС получают на аппарате РЕ Sciex API 150EX, снабженном ионным источником IonSpray
(метод D) или распылителем с нагревом (heated nebulizer) (APCI, методы А и В) и системой LC-8A/SLC10A LC. Условия ЖХ [30х4,6 мм YMC ODS-A с размером частиц 3,5 мкм]: элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с линейным градиентом (от 90:10:0,05 до 10:90:0,03) в течение
4 мин с объемной скоростью истечения 2 мл/мин. Чистоту определяют интеграцией хода УФ луча (254
нм). Время удерживания Rt выражают в минутах.
Масс-спектр записывают методом чередующегося сканирования для получения информации о молекулярной массе. Молекулярный ион МН+ получают при низком выходном напряжении (5-20 V) и
фрагментации при высоком выходном напряжении (100 V).
Препаративное ЖХ-МС-разделение проводят на этой же аппаратуре. Условия ЖХ (50х20 мм YMC
ODS-A с размером частиц 5 мкм): элюирование смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота с
линейным градиентом (от 80:20:0,05 до 10:90:0,03) в течение 7 мин при объемной скорости истечения
22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляют с помощью масс-спектрометрического (МС) обнаружения
разделенного потока.
1
H ЯМР спектры записывают при 500,13 МГц на аппарате Bruker Avance DRX500 или при 250,13
МГц на аппарате Bruker AC 250. В качестве растворителей используют дейтерированный хлороформ
(99,8%D) или дейтерированный диметилсульфоксид (99,9%D). В качестве контрольного внутреннего
стандарта используют TMS. Значения химических сдвигов выражают в миллионных долях (ppm). Для
обозначения различных ЯМР сигналов используют следующие аббревиатуры: с - синглет, д - дуплет, т триплет, кв - квартет, кви - квинтет, г - гептет, дд - двойной дуплет, дт - двойной триплет, дкв - двойной
-5-
006104
квартет, тт - тройной триплет, м - мультиплет, уш - уширенный синглет. ЯМР сигналы, соответствующие
кислотным протонам, обычно опускают. Содержание воды в кристаллических соединениях определяют
титрованием Карла Фишера. Термин «стандартные методики обработки» включает экстракцию указанным органическим растворителем из подходящих водных растворов, сушку объединенных органических
экстрактов (безводным МgSO4 или Na2SO4), фильтрование и выпаривание растворителя в вакууме. Для
колоночной хроматографии используют силикагель Kieselgel 60, 230-400 меш ASTM, для ионнообменной хроматографии используют колонку (SCX, 1 г, Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat.
No. 220776). Перед использованием SCX-колонку обрабатывают 10% раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Пример 1. 4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил.
4,6-Диметил-2-меркаптонитрил (3,0 г) растворяют в ДМФА (40 мл) и добавляют раствор третбутоксида калия (19,2 мл, 1М) в трет-бутаноле. Смесь перемешивают в течение 10 мин, по каплям добавляют раствор бромацетальдегиддиметилацеталя (3,2 г) в ДМФА (10 мл) и полученный раствор перемешивают в течение ночи при 70°С. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, объединенные
органические фазы сушат и выпаривают с получением масла (5,3 г), которое растворяют в диоксане (40
мл), добавляют НСl (20 мл, 3М) и полученную смесь перемешивают при 30°С в течение 2 ч. Добавляют
NaHCO3 до получения значения рН 5-6, смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические
фазы сушат Na2SO4 и выпаривают с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,9 г).
1
H ЯМР (CDCl3): δ 2.45(s, 6H); 3.35(d, 2Н); 6.85(s, 1H); 9.55(t, 1H).
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил-пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил la.
4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил (2,9 г) растворяют в 1,2-дихлорэтане (150
мл), добавляют раствор 1-(1-Н-индол-4-ил)пиперазина (2,4 г) в ДМФА (150 мл), затем триацетоксиборгидрид натрия (14,9 г) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. Смесь выливают в воду и добавляют Na2CO3 для доведения значения рН до 7-8. Смесь экстрагируют этилацетатом, объединенные органические фазы сушат и упаривают до масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель;
этилацетат и гептан). Полученное масло осаждают в виде оксалатной соли (0,36 г) из ацетона. ЖХ/МС
(m/z) 392 (МН+), Rt = 1,92, чистота 99%.
Аналогично получают следующие соединения:
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1b: ЖХ/МС (m/z) 514 (МН+), Rt = 2,54, чистота 100%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с: ЖХ/МС (m/z) 339 (МН+), Rt =
1,58, чистота 83%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1d: ЖХ/МС (m/z)
378 (МН+), Rt = 1,95, чистота 92%;
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1е: ЖХ/МС (m/z) 357 (МН+), Rt =
1,50, чистота 93%;
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, 1f: ЖХ/МС (m/z) 403 (МН+), Rt =
1,54, чистота 89%;
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1g: ЖХ/МС (m/z) 337 (MH+), Rt =
0,71, чистота 78%;
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1h: ЖХ/МС (m/z) 357 (МН+), Rt =
1,58, чистота 100%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1i: ЖХ/МС
(m/z) 435 (МН+), Rt = 2,14, чистота 80%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1j: ЖХ/МС
(m/z) 420 (MH+), Rt = 2,07, чистота 75%;
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1k: ЖХ/МС
(m/z) 421 (MH+), Rt = 2,06, чистота 98%;
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1l: ЖХ/МС
(m/z) 406 (MH+), Rt = 1,99, чистота 100%.
Пример 2. 2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этантиол.
1-(1Н-индол-4-ил)пиперазин (3,9 г) и тииран (1,75 г) растворяют в ДМФА (200 мл) и полученный
раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь выпаривают и остаток снова растворяют в ТГФ, сушат над МgSO4, фильтруют и выпаривают с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат и гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде
масла (2,2 г). МС m/z (%); 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 2а
2-[4-(1Н-Индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этантиол (2,2 г) растворяют в растворе трет-бутоксида калия
(0,81 г) в ДМФА (25 мл), перемешивают в течение 15 мин и нагревают до 50°С. К полученному раствору
по каплям добавляют раствор 6-метил-2-хлорникотинонитрила (1,91 г) в ДМФА (25 мл) и перемешивание продолжают при 50°С в течение 2 ч. Смесь выпаривают, остаток снова растворяют в ТГФ, раствор
промывают насыщенным раствором соли, сушат над МgSO4, фильтруют и выпаривают с получением
-6-
006104
масла, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат, гептан и триэтиламин),
получая указанное в заголовке соединение в виде масла. Масло осаждают в виде оксалатной соли из ацетона. ГХ/МС (m/z) 396 (МН+), Rt = 1/46, чистота 91%.
Аналогично получают следующие соединения:
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2b: ЖХ/МС (m/z) 364
(МН+), Rt = 1,66, чистота 96%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с: ЖХ/МС (m/z) 353
(МН+), Rt = 1,70, чистота 87%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2d: ЖХ/МС (m/z) 461 (МН+), Rt = 2,29, чистота 95%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е: ЖХ/МС (m/z) 472 (МН+), Rt = 2,33, чистота 94%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f: ЖХ/МС (m/z) 507 (МН+), Rt = 2,16, чистота 92%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2д: ЖХ/МС (m/z) 348 (МН+), Rt =
1,46, чистота 88%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2h: ЖХ/МС (m/z) 337 (МН+), Rt =
1,66, чистота 100%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилниконинамид, 2i: ЖХ/МС (m/z) 380 (МН+),
Rt = 1,41, чистота 96%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2j: ЖХ/МС (m/z)
445 (MH+), Rt = 2,24, чистота 100%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил,
2k:
ЖХ/MC (m/z) 456 (МН+), Rt = 2,20, чистота 100%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2l: ЖХ/MC
(m/z) 491 (МН+), Rt = 2,16, чистота 70%;
6-хлор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2m: ЖХ/MC
(m/z) 413 (MH+), Rt = 2,00, чистота 69%;
6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2n: ЖХ/MC
(m/z) 417 (MH+), Rt = 1,91, чистота 85%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о: ЖХ/МС (m/z) 368 (MH+),
Rt = 1,62, чистота 73%;
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р: ЖХ/МС (m/z) 365
(MH+), Rt = 1,62, чистота 90%;
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2q: ЖХ/МС (m/z) 488 (MH+), Rt = 2,49, чистота 93%;
5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2r: ЖХ/МС (m/z) 368
(MH+), Rt = 1,79, чистота 72%;
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2s: ЖХ/МС
(m/z) 408 (MH+), Rf = 1,91, чистота 79%.
Фармакологические испытания
Сродство соединений данного изобретения к 5-HT1A рецепторам определяют измерением ингибирования связывания радиоактивного лиганда с 5-HT1A рецепторами в соответствии со следующей методикой.
Ингибирование 3H-5-СТ связывания с 5-HT1A рецепторами человека
Данным способом определяют in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания 5HT1A агониста 3H-5-карбоксамидотриптамина (3H-5-СТ) с клонированными 5-HT1A рецепторами человека, стабильно экспрессированными в трансфектированных клетках HeLa (HA7) (Fargin, A. et al., J. Biol.
Chem. 1989, 264, 14848). Анализ проводят как модификацию метода, описанного в Harrington, M.A. et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. 5-HT1A рецепторы человека (40 мкг клеточного гомогената) инкубируют в течение 15 мин при 37°С в 50 мМ Tris-буфера при рН 7,7 в присутствии 3H-5-СТ. Неспецифическое связывание определяют включением 10 мкМ метерголина. Реакцию останавливают быстрым
фильтрованием через фильтры Unifilter GF/B на харвестере Tomec Cell. Фильтры обсчитывают на счетчике Packard Top Counter. Испытанные в данном тесте соединения 1d, 2b, 2e и 2о показывают значения
IC50 менее 50 нМ.
Соединения данного изобретения испытывают также на их действие в отношении повторного поглощения серотонина в следующем опыте.
Ингибирование 3H-5-НТ поглощения в синаптосомы мозга крысы
Используя данный способ определяют in vitro способность лекарственных средств ингибировать
аккумуляцию 3H-5-НТ в цельных синаптосомах мозга крысы. Тест проводят в соответствии с описанием,
приведенным в Hyttel, J. Psychopharmacology 1978, 60, 13. Испытанные в данном опыте соединения la. Id,
11, 2b, 2e и 2о показывают значения IС50 менее 20 нМ.
-7-
006104
5-HT1A антагонистическую активность некоторых соединений изобретения оценивают in vitro на
клонированных 5-HT1A рецепторах, стабильно экспрессированных в трансфектированных клетках HeLa
(HA7). В данном опыте 5-HT1A антагонистическую активность определяют измерением способности соединений проявлять антагонистическое действие в отношении 5-HT1A индуцированного ингибирования
форсколин-индуцированной сАМР аккумуляции. Тест проводят как модификацию метода, описанного в
публикации Pauwels, P.J. et al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Испытанные в данном опыте соединения la, 1d, 1l, 2b и 2e показывают значения IC50 менее 7000 нМ.
Некоторые из соединений данного изобретения также испытывают in vivo на 5-HT1A рецепторы в
опыте, описанном в публикации Sanchez, С. et al. Eur. J Pharmacol., 1996, 315, pp. 245. В данном опыте
антагонистическое действие испытываемых соединений определяют измерением способности испытываемых соединений ингибировать 5-МеО-DМТ-индуцированный 5-НТ синдром.
Соединения данного изобретения обладают ценной активностью в качестве ингибиторов повторного поглощения серотонина и антагонистической активностью в отношении 5-HT1A рецепторов. Поэтому
соединения данного изобретения считаются полезными для лечения заболеваний и расстройств, чувствительных к ингибированию повторного поглощения серотонина и антагонистической активности на 5HT1A рецепторах. Заболевания, чувствительные к ингибированию повторного поглощения серотонина,
хорошо известны и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, тревога, включая
общую тревогу, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство и подобные.
Как указано выше, антагонистическая активность в отношении 5-HT1A рецепторов соединений данного изобретения будет противодействовать механизму отрицательной обратной связи, индуцированному ингибированием повторного поглощения серотонина, и поэтому, как ожидается, улучшает эффект
ингибирующей активности повторного поглощения серотонина соединений данного изобретения.
Таким образом, в данном изобретении заявляется, что соединения данного изобретения рассматриваются как особенно полезные в качестве лекарственных средств быстрого начала действия при лечении
депрессии. Соединения также могут быть полезными для лечения депрессий, которые не чувствительны
к используемым в настоящее время SSRI.
В описанных ниже двух опытах было установлено также, что некоторые соединения данного изобретения обладают сродством к допаминовым D3 и D4 рецепторам.
Ингибирование связывания 3H-УМ-09151-2 с рецепторами допамина D4 человека
Данным методом определяют in vitro ингибирование лекарственными средствами связывания
[3Н]YM-09151-2(0,06 нМ) с мембранами клонированных человеческих допаминовых D4.2-рецепторов,
экспрессированных в СНО-клетках. Метод разработан как модификация методики от NEN Life Science
Products, Inc., сертификат технических данных РС2533-10/96.
Ингибирование связывания [3H]Spiperone с D3 рецепторами человека
Данным методом определяют in vitro ингибирование связывания [3Н]Spiperone (0,3 нМ) с мембранами клонированных допамин-D3-рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетках. Метод представляет собой модификацию метода, описанного в публикации R.G. MacKenzie et al., Eur. J. Pharm.-Mol.
Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
Некоторые из соединений данного изобретения испытывают in vivo на действие на HT1A рецепторы
методом, описанным в публикации Sanchez, С. et al. Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, pp. 245. В данном опыте
антагонистическое действие испытываемых соединений определяют изменением способности испытываемых соединений ингибировать 5-МеО-DМТ-индуцированный 5-НТ синдром.
Соответственно, поскольку соединения данного изобретения проявляют активность во всех описанных опытах, они рассматриваются как полезные в лечении аффективных расстройств, таких как депрессия, общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивные расстройства, социальная
фобия и расстройства аппетита, а также неврологических расстройств, таких как психоз.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение, представленное общей формулой I
где А представляет собой О или S;
n равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
m равно 2 или 3;
-8-
006104
W представляет собой N, С или СН;
Q представляет собой N, С или СН;
и пунктирная линия представляет возможную связь;
R1 представляет собой водород, C1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил,
арил-С1-6-алкил или ацил;
R2, R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород, галоген, циано, нитро, C1-6-алкил, C1-6алкокси,
C1-6-алкилсульфанил,
C1-6-алкилсульфонил,
гидрокси,
гидрокси-С1-6-алкил,
C1-6алкоксикарбонил, ацил, С3-8-циклоалкил, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкил, трифторметил, трифторметокси,
NR15R16, где R15 и R16 независимо представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил;
или R15 и R16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо,
необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
R7 и R7' независимо представляют собой водород или C1-6-алкил или могут вместе образовывать
мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп;
R8, R9, R10 и R11, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила,
трифторметокси, C1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6алкила, фенила, тиофенила, C1-6-алкокси, C1-6-алкилсульфанила, C1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила, ациламино, аминокарбонила, C1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, C1-6алкиламинокарбониламино и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, NR13R14, где R13 и R14 независимо
представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил или R13 и R14 вместе с атомом азота,
к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один дополнительный гетероатом;
его энантиомеры и фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где n равно 2, 3 или 4.
3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, где W представляет собой N.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3, где R7 и R7' оба представляют собой водород.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, где R1 представляет собой водород.
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, где R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-6, где R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой водород, галоген, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил, CN, СF3, ОСF3, NH2, NR13R14, где R13 и R14 независимо
представляют собой водород, C1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил или R13 и R14 вместе с атомом азота
образуют пиперидин или пирролидин.
8. Соединение формулы (I) по п.7, где R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой метил, циклопропил, трифторметил, циано, хлор, бром, пиперидинил, фенил.
9. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, где указанное соединение
представляет собой
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1a,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1b,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 1с,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1d,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-хлорпиридин, 1е,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-бромпиридин, 1f,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1g,
3-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-5-хлорпиридин, 1h,
2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1i,
2-{4-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1j,
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1k,
2-{3-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1l,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 2а,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2b,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилпиридин, 2с,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2d,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил, 2е,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2f,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}никотинонитрил, 2g,
2-{2-[4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метилпиридин, 2h,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 2i,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2j,
-9-
006104
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметил-6-циклопропилникотинонитрил,
2k,
2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2l,
6-хлор-2-{2-[4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2m,
6-хлор-5-фтор-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2n,
4,6-диметил-2-{2-[4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2о,
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2р,
5-циано-4-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2q,
5-этил-2-{2-[4-(1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2r,
2-{2-[4-(1H-индол-4-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2s
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по
пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в терапевтически эффективном
количестве в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания,
чувствительного к совместному действию ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-HT1A
рецепторов.
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли для получения лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания,
чувствительного к совместному действию 5-НТ1A рецепторов и допаминовых D4 рецепторов.
13. Применение по любому из пп.11 и 12, где заболевания и расстройства представляют собой общую тревогу, паническое состояние, обсессивно-компульсивное расстройство, депрессию, социальную
фобию, расстройства аппетита и неврологические расстройства, такие как психоз.
14. Способ лечения расстройства или заболевания у животного, включая человека, которое чувствительно к действию ингибирования поглощения серотонина и антагонизму 5-HT1A рецепторов, включающий введение такому животному терапевтически эффективного количества соединения по любому
из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
15. Способ лечения расстройства или заболевания живого существа, включая человека, которое
чувствительно к действию 5-HT1A и D4 рецепторов, включающий введение такому живому существу,
включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его
фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
16. Способ лечения по любому из пп.14 и 15, где расстройство или заболевание представляет собой
аффективное расстройство, такое как общая тревога, паническое состояние, обсессивно-компульсивное
расстройство, депрессия, социальная фобия и расстройства аппетита, или неврологическое расстройство,
такое как психоз.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 10 -