Эффективность и безопасность дополнительного длительного

АБНОБА Научная статья
Эффективность и безопасность дополнительного длительного
лечения с помощью стандартного экстракта европейской омелы
(Viscum album L.) наряду с общепринятыми онкологическими
методами лечения при заболевании первичным не метастатическим
раком молочной железы
Результаты мультицентрического, сравнительного и эпидемиологического
когортного исследования в Германии и Швейцарии
Пауль Р. Бок, Вальтер Е. Фридель, Юрген Ханиш, Марита Карасман и
Бертхольд Шнайдер*
Институт прикладной медицины, IFAG Базель АГ, Базель (Швейцария),
больница Бад Боклет, отдел терапии и онкологии, и институт медицинской
статистики, Медицинская высшая школа г. Ганновера (Германия)
Краткий обзор
Постановка цели: Целью данного исследования является изучение эффективности и
безопасности долгосрочной дополнительной терапии с помощью стандартного экстракта
европейской омелы (Viscum album L., Iscador®, "экстракт омелы") наряду с общепринятым
применением дополнительных онкологических методов лечения (химиотерапия, радиотерапия,
гормональная терапия, «традиционная терапия») у пациенток с первичным, не метастатическим
раком молочной железы.
Методы:
Проект
представляет
собой
мультицентрическое,
контролируемое
фармоэпидемиологическое когортное исследование, проведенное параллельно специалистами в
медицинских центрах Германии и Швейцарии согласно директивам “Доброкачественной
Эпидемиологической практики” (GEP). В исследовательской группе подкожные инъекции
экстракта омелы назначались минимум в течение 3 месяцев наряду с традиционной терапией, в
то время как в контрольной группе проводилась только традиционная терапия. Время
наблюдения составляла не менее 3 лет, иногда до самой смерти. Первым критерием
эффективности была частота появлений нежелательных реакций после применения
лекарственных средств традиционной терапии. Вторым критерием были симптомы,
обусловленные болезнью и лечением, а также продолжительность жизни. Безопасность лечения
определялась частотой появления и степенью тяжести нежелательных реакций на терапию
экстрактом омелы, а также возможным увеличением опухолей. Результаты рассчитывались
исходя из исходных положений, условий лечения и иных факторов влияния с помощью
логической регрессии или „Сох proportional hazard regression". Оценка происходила в
соответствии с протоколом "per protocol".
Результаты: В ходе исследования были задействованы 1442 пациентки из 16 центров,
из них 732 исследованы в контрольной группе, в которой после первой операции применяли
исключительно традиционную терапию, и 710 – в исследовательской группе, которая
дополнительно получала экстракт омелы, вводимый подкожно 2-3 раза в неделю на
протяжении минимум 3 месяцев. Изначально в исследовательской группе, получающей
экстракт омелы были пациентки с более прогрессивной болезнью и неблагоприятными
прогнозами. После проведения наблюдения в течение 67 или 61 месяцев и проведения лечения
с помощью экстракта омелы в течение 52 месяцев значительно меньшее количество
пациенток испытывали побочные действия от традиционной терапии (16,3%), чем
пациентки контрольной группы (54,1%) (95% индекс достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p
<0,0001). В группе, получающей экстракт омелы, многие симптомы, обусловленные
болезнью и терапией, значительно сократились, нежели в контрольной группе. Показатели
индекса Карновски улучшались, вес тела увеличивался и коэффициент смертности был
значительно ниже (adjusted hazard ratio, HR) (Cox regression (95 % индекс достоверности): HR
= 0,46 (0,23-0,96), p = 0,038).
После проведения терапии с экстрактом омелы
систематические побочные действия появлялись в 0,8% случаев, а локальные - в 17,3%. Все
побочные эффекты были незначительно выраженными или умеренными (WHO/CTC Grad 12). Тяжелые побочные действия при проведении терапии с экстрактом омелы или рост
опухоли не наблюдались.
Выводы: Результаты данного когортного исследования доказывают, что
дополнительное длительное лечение с помощью стандартного экстракта омелы у
пациенток с первичным не метастатическим раком молочной железы в общем
хорошо переносится и может обоснованно назначаться. По сравнению, с
параллельно проводимыми исследованиями в группе с традиционной терапией, в
группе экстракта омелы наблюдалось значительно меньшее количество побочных
эффектов от традиционной терапии, меньшее количество обусловленных болезнью
и лечением симптомов и более продолжительный срок жизни.
Описание исследования
1. Введение
Рак молочной железы имеет самый высокий уровень идентификации
(частота появления новых случаев заболевания) (25,9%) и смертности (17,1%)
среди всех видов рака, возникающих у женщин в Германии. В США ежегодно
регистрируются примерно 175 тыс. новых случаев и от рака молочной железы
умирают примерно 43 тыс. женщин; а во всем мире - примерно 1 млн. женщин.
Лечение рака молочной железы требует мультимодальной терапии,
с
проведением первичной операции и применением лучевой терапии,
химиотерапии и/или гормональной терапии в зависимости от индивидуальных
характеристик состояния опухоли, поражения лимфатических узлов, менопаузы и
состояния гормонального фона. Из-за частых появлений побочных эффектов от
традиционной терапии и риска существенного ухудшения качества жизни все
большее значение приобретает дополнительная терапия, способная сократить или
препятствовать появлению связанных с заболеванием или лечением симптомов,
даже если еще не приведены убедительные доказательства касаемо данной
терапии, ведущей к сокращению прогрессии болезни и увеличению
продолжительности жизни. В качестве дополнительной терапии для лечения
пациентов с раковыми заболеваниями в Европе, в Германии, в большинстве
случаев применяют экстракт европейской омелы (Viscum alburn L.). Во время
проведения последних исследований ученые смогли определить самые важные
ингредиенты омелы (лектины, вискотоксины
и другие компоненты), при
проведении фармакологических и токсикологических опытов были исследованы
ее характеристики. При проведении опытов в лабораторных условиях и на живых
организмах были доказаны иммуномодулирующее и цитостатическое действия.
До сих пор о профилактике рецидивов опухоли и увеличении продолжительности
жизни говорили лишь некоторые отдельные сообщения и результаты маленьких
случайных исследований. Опубликованные клинические исследования содержат
противоречивые результаты и имеют методические недостатки. О безопасности и
возможной токсичности экстрактов омелы велись спорные дискуссии.
Практические и этические сомнения препятствовали проведению исследований
(RCT) о доказательстве увеличения продолжительности жизни, так как данные
исследования рассчитаны на длительный срок (от 5 до 10 лет) и из-за
относительно хорошего прогноза при заболеваниях не метастатическим раком
молочной железы должны охватывать довольно большое количество пациентов.
Поэтому
мы
решили
провести
длительное
контролируемое
эпидемиологическое когортное исследование согласно концепту Retrospect ™
Института прикладной медицины (IFAG). Данный вид исследований находит
признание среди эпидемиологических исследований и позволяет согласно
директивам ЕС сделать выводы об эффективности и надежности лекарственных
средств, которые уже давно присутствуют на рынке („well established use").
Детальные
литературные сравнения результатов рандомизированных и
эпидемиологических исследований показали, что хорошо запланированные,
проведенные и представленные в количественной (цифровой) форме
эпидемиологические исследования привели большей частью к аналогичным
результатам рандомизированных исследований.
Целью данного исследования является доказательство эффективности и
безопасности стандартизованного экстракта европейской омелы (Viscum album
L . , Iscadorel), "экстракт омелы") при длительном наблюдении заболеваний
первичным не метастатическим раком молочной железы в качестве
дополнительного средства наряду с традиционной терапией. Этот экстракт омелы
уже давно продается и часто применяется в качестве дополнительной терапии при
раковых заболеваниях, прежде всего, в Германии и Швейцарии.
2. План исследований
Речь идет о мультицентрическом, контролируемом, длительном когортном
исследовании. В исследовательской группе были пациентки с не метастатическим
раком молочной железы, которые после операции и традиционной химиотерапии,
лучевой и гормональной терапии использовали экстракт омелы, в контрольной
группе были пациентки, которые получали только традиционную терапию.
3. Выбор центров
Это был случайный выбор онкологических клиник, клиник диспансерного
обслуживания больных в стадии выздоровления (реабилитационные центры) в
Германии и Швейцарии, которые занимались лечением пациенток с раком
молочной железы и были готовы принимать участие в исследовании. В центрах
наряду с традиционной терапией применялось лечение экстрактом омелы или
проводилась только традиционная терапия. Вид традиционной терапии или прочие
дополнительные мероприятия значения не имели.
4. Выбор пациентов
В центрах были изучены все документы пациенток, которые проходили
лечение от рака молочной железы в период с 1988 по 2000 г. В начале исследований
лечение уже могло быть закончено или еще продолжалось. В исследование
включались хронологические, без какого-либо отбора, данные пациенток,
прооперированных в следствие гистологически доказанного не метастатического
рака молочной железы (стадии I-III), которые не менее 6 месяцев проходили лечение
традиционной терапией (химиотерапия, лучевая и гормональная терапия) с или без
дополнительного применения экстракта омелы, которые могли наблюдаться
минимум в течение 3 лет (или до самой смерти). Таким образом, были
зафиксированы следующие данные: a) базовые данные (возраст, менопауза, уровень
гормонального фона, стадия заболевания), b) проведение операции и состояние
опухоли (дата, вид, локализация, мультиплетность, стадия, степень), c) проведение
терапии (традиционная терапия, терапия с экстрактом омелы, дополнительные
методы лечения) и d) состояние пациента (индекс Карнофски, обусловленные
терапией или заболеванием симптомы, состояние опухоли, побочные действия от
традиционной терапии и экстракта омелы, рецидивы, метастазы или смерть).
5. Проведение исследования
Анонимные данные пациенток, использованные в исследовании, заносились с
помощью контрольных приборов в кривую данных (case report forms, CRFs). Данные
об обусловленных лечением и болезнью симптомах были дополнены показаниями о
ходе болезни врача. Данные CRFs были проверены на точность и достоверность,
при необходимости были сделаны соответствующие исправления, текстовые
указания (например, медикаменты, диагнозы, побочные действия) были переведены
в однозначные кодовые номера (например, код для Красного Списка ®, ICD-10,
WHO/CTC и т.п.) и введены в систему банка данных. Соответствие данных CRF с
данными больных были выборочно проверены (аудиторская проверка).
6. Цель и статистическая оценка
Первичным критерием эффективности была частота появления побочных
действий от традиционной терапии. Вторичным критерием были появление
обусловленных болезнью и лечением симптомов, а также продолжительность
жизни. Безопасность терапии определялась частотой появления и степенью тяжести
нежелательных реакций на терапию экстрактом омелы, а также возможным ростом
опухоли. Необходимо принимать во внимание, что исследовательская и контрольная
группы имели различные первоначальные и процедурные условия. При проведении
статистической оценки учитывались различия всех существенных условий и их
влияние на целевую функцию. Результаты рассчитывались исходя из исходных
данных, условий лечения и иных факторов влияния с помощью логической
регрессии или „Сох proportional hazard regression". Оценка происходила в
соответствии с протоколом "per protocol".
7. Результаты
7.1. Центры исследований и количество пациентов
В исследовании приняли участие 16 центров в Германии и Швейцарии; 9 из
них представляют собой больницы: 5 клиник первичного обследования, 4 клиники
диспансерного обслуживание больных в стадии выздоровления (реабилитационные
центры)
и 7 частных клиник, где основное внимание уделяется лечению
онкологических заболеваний. Четыре клиники применяли наряду с традиционной
терапией экстракт омелы, в 9 центрах применялась традиционная терапия и только в
отдельных случаях они прибегали к использованию экстракта омелы, и 3 центра
имели дело только с традиционной терапией.
В целом были собраны данные 1442 пациенток. Из них 710 проходили лечение
традиционной терапией и терапией с экстрактом омелы (исследовательская группа)
и 732 - только традиционной терапией (контрольная группа).
7.2.
Базовые данные
Базовые данные пациенток, отдельно для двух терапевтических групп,
содержит табл. 1. Значительные и клинически важные различия между обеими
группами прослеживаются во времени между постановкой диагноза и проведением
операции (1,32 к 0,14), положительном уровне эстроген-рецепторов (72% к 65%),
состоянию после менопаузы (62% к 82%) и частоте неонкологических заболеваний
(36% к 54%). Табл. 2 содержит данные по операции. Пациентки исследовательской
группы имели значительно худшие прогнозы из-за стадии опухоли (pT), ее степени
(pG) и имели в большинстве случаев мультилокулярную опухоль (25% к 9%),
нежели пациентки контрольной комиссии. После операции в 3% случаев в
исследовательской группе и в 0,5% контрольной имела место остаточная опухоль. В
целом пациентки исследовательской группы страдали более тяжелым заболеванием
и имели больше фактов риска к прогрессии.
Табл.1 Демографические и иммунологические данные
Демографические и
иммунологические данные
Исследователь контрольная
ская группа
группа
количество = количество =
710
732
возраст (годы), среднее значение 53
57
вес (кг), среднее значение
67
72
месяцы между диагнозом и
1,32
0,14
операцией, среднее значение
уровень эстроген-рецепторов
72,5 %
65,1 %
(полож.)
Постменопауза
61,6 %
82,4 %
аллергии в анамнезе
12,8 %
7,6 %
неонкологические заболевания
36,0%
53,9%
Данные по операции Исследовател контрольная
и опухоли
ьская группа
группа
количество = количество= по операции и
Табл.2 Данные
710
732
опухоли
стадия pT2-4
61,4 %
50,3 %
поражение
46,3 %
40,7 %
лимфатических
узловN > 0
степень pG3-4
36,1 %
18,0%
стадия II + HI (UICC)
73,0 %
62,0 %
мультилокулярная
25,0 %
8,9%
опухоль
операция с
59,3 %
76,0 %
очищением
подмышечной
впадины
повторная операция
7,7%
1,6%
остаточная опухоль
2,7%
0,5%
после операции
7.3. Базовое лечение (традиционная терапия)
Средняя длительность наблюдений, проведенных в исследовательской
группе составляет 66 месяцев, а контрольной группе - 60. Табл. 3 представляет
собой обзор онкологического базового лечения. При этом становятся видны
клинически релевантные различия между группами исследований. 156 пациенток
(22%) исследовательской группы и 42 (6%) контрольной не проходили лечение
традиционной терапией. Радиотерапия в исследовательской группе применялась в
44 % случаев, а контрольной – в 76%; химиотерапия – в 33% и соответственно в
23%, причем гормональная терапия применялась в обеих группах у 50% пациенток.
Средняя продолжительность лечения экстрактом омелы составляет 52
месяца, средняя кумулятивная доза - 4,367 мг.
Табл.3 Традиционная и дополнительная онкологическая терапия
Традиционная
терапия
нетрадиционная
терапия
Радиотерапия
Химиотерапия
гормональная
терапия
противорвотное
средство
анальгетические
средства
прочее (напр.
витамины)
физическая терапия
месяцы между
операцией и
началом терапии
(среднее значение)
Исследовате
льская
группа
количество =
710
22,0 %
Контрольная
группа
количество=
732
5,7%
43,9 %
32,8 %
50,1 %
75,7 %
23,2 %
50,3 %
8,6%
4,9%
4,5%
6,0%
24,8 %
7,9%
18,9 %
35,1 %
1,4
1,2
7.4. Сокращение побочных действий от традиционной терапии
Среди 112 пациенток исследовательской группы (16% среди всех, 20%
пациенток с проведенной традиционной терапией) было зарегистрировано в целом
152 случая и среди 395 пациенток контрольной группы (54% среди всех, 57%
пациенток с проведенной традиционной терапией) - в целом 780 случаев
проявления побочных действий от традиционной терапии. Показатель побочных
действий от базовой терапии был значительно ниже у пациенток
исследовательской группы (относительный коэффициент (Odds Ratio, 95% индекс
достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p <0.0001) (рис. 1). Побочные эффекты были
выражены у пациенток, прошедших радио-, химиотерапию. Среди 152 случаев
проявления побочных эффектов у пациенток исследовательской группы 40 (27%)
были от радиотерапии (из них 17 основных реакций), 89 (60%) от химиотерапии
(42 случая тошноты/рвоты и 10 лейкопении/лейкоцитоза), 8 (5%) от гормональной
терапии и 12 (8%) от прочей терапии. 3 случая проявления побочных эффектов не
были никуда соотнесены. Среди 782 случаев проявления побочных действий от
традиционной терапии у пациенток контрольной группы 541 (69%) произошли от
радиотерапии (из них - 243 основных реакций), 184 (24%) от химиотерапии (из
этого 71 случай тошноты/рвоты, 6 - лейкопении/лейкоцитоза), 15 (2%) от
гормональной терапии и 40 (5%) от иных видов терапий. 2 случая проявлений
побочных эффектов не были никуда соотнесены.
Рис. 1: Соотношение пациенток с нежелательными побочными действиями от
традиционной терапии. (Odds Ratio, 95% индекс достоверности): OR = 0,47 (0,32-0,67), p
<0.0001).