Патогенез и терапия внутривенными иммуноглобулинами

1
Неврологические аутоиммунные
заболевания
Патогенез и терапия внутривенными
иммуноглобулинами
обзор литературы
2
Содержание
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (ХВДП)
 Диагностика и клинические симптомы
 Патомеханизмы
 Терапия
 Лечение внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)
 Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов
 Выводы
 Обзор – клинические исследования внутривенных иммуноглобулинов при
ХВДП
 Литература
3
3
4
4
5
7
10
11
Мультифокальная двигательная нейропатия (МДН)
 Диагностика и клинические симптомы
 Патомеханизмы
 Терапия
 Опыт клинического использования внутривенных иммуноглобулинов
 Выводы
 Обзор – клинические данные по применению внутривенных
иммуноглобулинов при МДН
 Литература
16
16
16
17
17
19
20
Воспалительные миозиты
 Полимиозит – дерматомиозит –миозит с включениями
 Эпидемиология
 Диагностика и клинические симптомы
 Патомеханизмы
 Терапия
 Принцип действия внутривенных иммуноглобулинов
 Выводы
 Обзор – клинические данные по применению внутривенных
иммуноглобулинов при дерматомиозите/полимиозите
Применение внутривенных иммуноглобулинов при ювенильном
дерматомиозите/полимиозите
Клинические данные по применению внутривенных иммуноглобулинов при
миозите с включениями
 Литература
25
25
25
25
27
29
33
34
35
Миастения тяжелая псевдопаралитическая
 Эпидемиология и прогнозы
 Диагностика и клинические симптомы
 Патомеханизмы
 Терапия
 Применение внутривенных иммуноглобулинов
 Выводы
 Обзор – клинические данные по применению внутривенных
иммуноглобулинов при миастении тяжелой псевдопаралитической
 Литература
 сокращения
43
42
42
45
46
47
49
50
14
23
37
39
40
54
57
3
Хроническая воспалительная демиелинизирующая
полинейропатия (ХВДП)
ХВДП – это редко встречающаяся, аутоиммунная, воспалительная полинейропатия
неизвестной этиологии. Ее доля в воспалительных демиелинизирующих периферийных
нейропатиях составляет примерно 3%. (1)
Частота заболеваний составляет 0,5 случаев на 100.000 жителей. Заболеванию
подвержены как дети, так и взрослые. (2)
Диагностика и клинические симптомы
Мнения о том, является ли ХВДП одним из проявлений синдрома Гийена-Барре
(СГБ) или самостоятельным заболеванием, до сих пор расходятся. Между обоими
заболеваниями имеются различия в отношении временного течения, влияния инфекций и
ответа на терапию. Лежащие в основе этих заболеваний патомеханизмы тем не менее
очень похожи. (1)
В отличие от СГБ патологические изменения при ХВДП развиваются медленно и
достигают своей критической точки зачастую только по прошествии многих месяцев. За
хронически монофазным началом может следовать медленно прогрессирующее (ХПХВДП) или приступообразное (ХПО-ХВДП) течение заболевания. (1)
Заболевание протекает большей частью монофазно, медленно прогрессирует в
течение нескольких месяцев, и сопровождается почти у трети пациентов приступами
обострения.
Характерны симметричные проксимальные и дистальные ослабления мускулатуры,
а также гипорефлексии или арефлексии. Как правило, бывает затронута функция
двигательных нервов. Только у 6-15% пациентов наблюдаются функциональные
нарушения сенсорных нервов. В результате демиелинизации снижается скорость
проведения по нерву, развивается частичная блокада проведения.
В большинстве случаев наблюдается
цереброспинальной жидкости до ≥ 50 мг/дл.
увеличение
содержания
белка
в
Нарушения функции черепных нервов, боль или персистирующие инфекции при
этом заболевании – редки, но не исключены. Почти у 5 % пациентов может наблюдаться
процесс демиелинизации в центральной нервной системе. Тяжелые автономные
дисфункции, или удушья, которые могут встречаться при СГБ, при ХВДП скорее редки.
Летальность составляет 3-6%.
Существует целый ряд разновидностей ХВДП, такие, как сенсорные нейропатии
или ХВДП-ассоциированные моноклональные гаммопатии неизвестного происхождения
(ХВДП-МГНП). (1,3,4,5)
Диагностика заболевания основывается на критериях, опубликованных в 1991 году
Американской Академией Неврологии (AAN). (6) Дифференциальная диагностика этого
заболевания с другими демиелинизирующими нейропатиями, ассоциированными с
аутоиммунными заболеваниями, сахарным диабетом, парапротеинемий, многофокусной
двигательной нейропатией, или наследственной нейропатией особенно важна для
дальнейшей терапии. (1).
4
Для оценки неврологического статуса и функциональных нарушений используют
модифицированный показатель Рэнкина (7,8) и показатель неврологического статуса Дика
(9,10).
Для уточнения характера локального процесса воспаления полезно использовать
биопсию нерва. Таким образом, могут быть обнаружены, например, ХВДП-типичные,
вызванные воспалением антигены, которые генерируются макрофагами и не встречаются
при других воспалительных нейропатиях. (11)
ХВДП у детей встречается редко. Однако, в случае развития заболевания в этом
возрасте, не наблюдается отличий от взрослой формы ХВДП, касающихся нарушений
мышечного тонуса, гипо- и арефлексии и содержания белка в спинномозговой жидкости.
Первичная симптоматика у детей проявляется интенсивней. Нарушение зрения и
неврологические дисфункции встречаются чаще. Дети значительно более восприимчивы к
начальной терапии и имеют лучший прогноз, чем взрослые. (12-14).
Патомеханизм
Патологические изменения, приводящие к ХВДП, происходят относительно
медленно. Причины заболевания пока неизвестны.
Предполагают, что имеются параллели с патомеханизмом при СГБ. Аутоиммунные
процессы, нарушения иммунного баланса и нежелательные воспалительные реакции
приводят к повреждению сосудов и нервной ткани. (11)
Причиной является нежелательная чрезмерная активация иммунокомпетентных
клеток, экспрессирующих целый ряд поверхностных рецепторов и медиаторов
воспаления. Проницаемость, прежде всего, мелких кровеносных сосудов и капилляров
повышается и активированные лейкоциты, а также цитокины попадают в нервную ткань.
Здесь макрофаги связываются с миелиновым слоем оболочки аксонов и разрушают
его. При этом высвобожденный миелин способен вызывать местный иммунный ответ, что
приводит к дальнейшему высвобождению цитокинов и выработке аутоантител. Система
комплемента при этом также играет определенную роль, так как активированные С3b и
мембранолитические комплексы (С5b-9) откладываются на миелиновой мембране и
дополнительно привлекают к себе макрофаги. Степень разрушения миелиновой мембраны
зависит от интенсивности местного иммунного ответа и активации системы комплемента.
(11, 15-18)
В отличие от СГБ при ХВДП отсутствует непосредственная корреляция между
титром антител и течением болезни, а также ее прогнозом. Ван Шейк и др. в сыворотках
ХВДП-инфицированных пациентов обнаружили анти-GM1-аутоантитела различных
классов иммуноглобулинов: IgG – у 23%, IgM – у 7% и IgA у 14% ХВДП-пациентов,
соответственно. (19)
Параллельно с демиелинизацией запускаются восстановительные механизмы,
поддерживающие посредством шванновских клеток синтез миелина. (15,20)
Терапия
Для ХВДП типичен хороший ответ на терапию кортикостероидами. Этим она
отличается от СГБ.
На протяжении многих лет основной терапией являлось лечение с помощью
кортикостероидов. Пероральный прием преднизона (первоначально в течение 4-х недель
5
100 мг/день с последующим постепенным уменьшением) или 3-х-5-ти дневная
внутривенная пульс-терапия преднизоном или метилпреднизолоном с последующим
приемом кортикостероидов перорально приводят в течение 4-8 недель к снижению
активности воспалительного процесса и улучшению клинической картины заболевания.
Количество пациентов, у которых такая терапия приводит к успешному результату,
составляет около 80%. Максимальный успех терапии достигается через 3-6 месяцев.
(4,9,21,22).
Так как длительный прием кортикостероидов может сопровождаться побочными
явлениями, в последние годы все чаще применяют иммуносупрессивные препараты и
внутривенные иммуноглобулины или проводят плазмаферез (переливание пациенту его
собственной крови, из которой предварительно удалены определенные клеточные и
плазменные составляющие).
Эффективность
терапии,
основанной
на
применении
внутривенных
иммуноглобулинов (ВВИГ), составляет 30-80%. Она в значительной степени зависит от
продолжительности заболевания и тяжести функциональных нарушений.
Терапевтический плазмаферез (ПФ) в 80% случаев приводит к улучшению
функциональных нарушений и клинической симптоматики. Побочные реакции при этом
незначительны.
Считают, что плазмаферез и ВВИГ-терапия в случае данного заболевания, как и в
случае лечения синдрома Гийена-Барре, имеют одинаковое значение. Терапевтический
эффект наблюдается уже через несколько дней. Но для достижения стабильной
клинической картины или полного снятия симптомов заболевания, большую часть
пациентов нужно лечить в течение нескольких недель. В случае рецидивов заболевания
пациентам показана повторная терапия – при этом улучшение наступает в течение
нескольких дней. Как и в случаях других полинейропатий, пациентов, у которых нет
положительного эффекта от применения плазмафереза (или этот эффект
непродолжителен), можно успешно лечить далее с помощью внутривенных
иммуноглобулинов и наоборот. (27)
Пациенты, состояние которых при лечении кортикостероидами, азатиоприном,
ВВИГ и/или плазмаферезом не улучшилось или даже ухудшилось, могут пройти 6месячный курс пульс-терапии циклофосфамидом с дополнительным пероральным
приемом кортикостероидов до достижения полной ремиссии. (27)
Циклоспорин А также может заметно задержать прогрессирование заболевания или
снизить частоту обострений у ХВДП–пациентов, не отвечающих на стандартную
терапию. В связи с частым возникновением значительных побочных явлений этот вид
терапии может быть рекомендован только после того, как все другие терапевтические
возможности исчерпаны. (28)
Лечение внутривенными иммуноглобулинами
В связи с успешным лечением острых состояний СГБ внутривенными
иммуноглобулинами в последние 15 лет, большое количество ХВДП-пациентов также
прошли лечение этими препаратами. Однако, имеющиеся в настоящее время данные не
позволяют дать единые рекомендации в отношении доз ВВИГ и продолжительности
лечения.
6
Применяемые дозы ВВИГ составляют 0,2 – 2,0 г/кг ежемесячно. После высоко
дозированной начальной терапии (1-2 г/кг) в зависимости от течения болезни следует
поддерживающая терапия от 1 до 6 недель (в зависимости от течения заболевания) до
достижения стабильной клинической картины или исчезновения симптоматики. (29-33)
Некоторые авторы высказывают мнение о том, что при выборе продолжительности
терапии нужно руководствоваться тем, является ли течение болезни хронически
прогрессирующим или приступообразным. (4, 34)
Согласно Ван Дорну и др. наибольшую пользу ВВИГ-терапия приносит пациентам
с медленно прогрессирующей формой ХВДП и продолжительностью болезни менее 1
года, у которых наблюдаются симметричные ослабления мышц конечностей, арефлексия
рук или снижение скорости проведения импульса в нервных волокнах. (31)
В большинстве случаев уже после первого курса терапии становится ясным,
«отвечает» ли пациент на нее или нет. (31,34,35)
Это положение подтверждается, кроме всего прочего, результатами плацебоконтролируемого исследования, в котором пациенты, имеющие приступообразное течение
болезни (ХПО-ХВДП) получали 0,4 г/кг ВВИГ или плацебо (20% раствор альбумина) в
течение 5 дней подряд. В течение последующих 2-3 недель у пациентов, прошедших курс
ВВИГ-терапии, показатель Ренкина улучшился у 4 из 15, а у пациентов, прошедших курс
лечения плацебо, показатель улучшился у 3 из 13. 10 пациентам, первоначально
принимавшим плацебо, затем назначались ВВИГ, после чего у 6 из них наблюдалось
резкое клиническое улучшение. У 11 пациентов из группы получавших иммуноглобулин
и не ответивших на первичную терапию дальнейшее применение ВВИГ не привело к
клиническому улучшению. (29)
На основании проведенного Ханом и др. клинического исследования (плацебоконтролируемое, кросс-овер исследование) можно сделать вывод, что для пациентов с
хроническим прогрессирующим течением болезни (ХП-ХВДП) для достижения
длительного клинического улучшения было достаточно проведения одного курса ВВИГтерапии, тогда, как при приступообразном течении болезни только повторная ВВИГтерапия привела к продолжительному улучшению. (35)
В этом исследовании 16 пациентов с хроническим прогрессирующим течением и
14 пациентов с хроническим приступообразным течением болезни принимали курс 0,4
г/кг внутривенных иммуноглобулинов или плацебо в течение 5 дней подряд. Между
курсами терапии проходило 28 дней.
Общее количество пациентов, завершивших оба курса лечения, составило 25
человек. В целом 19 пациентов (63%) ответили на применение ВВИГ, 9 из них имели ХПХВДП (56%) и 10 пациентов имели ХПО-ХВДП (71%). В течение первой недели после
терапии у них наступило заметное улучшение показателя Дика, а также заметное
улучшение силы хватания рук и функционального клинического статуса.
Для достижения продолжительного клинического и функционального улучшения у
9 ответивших на терапию пациентов с ХП-ХВДП было достаточно проведения одного
курса ВВИГ-терапии. Наблюдения за пациентами в течение последующих 1-3 лет
показали, что только 5 пациентов нуждались во временной терапии преднизоном в низких
дозах, и один пациент – в повторных, но более низких дозах внутривенных
иммуноглобулинов, назначаемых совместно с преднизоном.
7
У 10 пациентов, с ХПО-ХВДП положительный эффект ВВИГ-терапии сохранялся
примерно 6 недель. Поэтому при ухудшении течения заболевания им была проведена
индивидуально подобранная поддерживающая терапия малыми дозами ВВИГ. Таким
образом, стало возможным достижение длительной (на несколько лет) клинической
стабильности у 7 пациентов с применением только ВВИГ и у 3 пациентов – с
применением ВВИГ совместно с кортикостероидами. (35)
Аналогичные результаты получил Ван Доорн и др. (31). Они проводили ВВИГтерапию у 52 пациентов с ХВДП из расчета 0,4 г/кг в течение 5 дней подряд. 32 пациента
из общего количества ответили на терапию (62%). У 9 из них наступила полная ремиссия.
В двух случаях была успешной терапия внутривенными иммуноглобулинами только в
начале , так что далее потребовалась смена терапии. Остальные 21 пациент, ответившие
на терапию, в дальнейшем получали индивидуально подобранную поддерживающую
терапию ВВИГ, в результате чего их состояние оставалось стабильным в течение
нескольких лет. К 90% пациентов, ответивших на терапию внутривенными
иммуноглобулинами, вернулась способность к обычной жизнедеятельности. У 10
пациентов показатель Ренкина улучшился на 4 степени, у 8 пациентов на три степени, у 10
пациентов на 2 степени и у одного пациента на 1 степень.
Применение внутривенных иммуноглобулинов дает особенно хорошие результаты
у беременных женщин с ХПО-ХВДП, так как при обострении заболевания в этот период
функциональные нарушения могут быть устранены в течение нескольких дней. В случаях
резкого ухудшения клинической картины рекомендована терапия высокими дозами
внутривенных иммуноглобулинов 0,4 г/кг в течение 5 дней. (36)
Данных о лечении детей, страдающих ХВДП, до настоящего времени относительно
мало. Однако, имеются доказательства того, что терапия внутривенными
иммуноглобулинами в большинстве таких случаев может быть успешной. (37,38)
В ретроспективном исследовании 21 ребенок проходил лечение с помощью
внутривенных иммуноглобулинов, плазмафереза и/или преднизона/азатиоприна. У 12 из
14 пациентов, получавших внутривенные иммуноглобулины, наблюдалось заметное
улучшение клинических параметров. Для 4 детей достаточно было одного курса терапии
(2 г/кг в течение 5 дней), тогда как 8 пациентам была необходима поддерживающая
терапия в течение 3-6 недель для того, чтобы достигнуть продолжительного улучшения
или клинической стабильности. Доза поддерживающей терапии зависела от степени
тяжести заболевания и составляла 0,4–1,2 г/кг в течение 1-3 дней. (39)
Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов
Успешная терапия внутривенными иммуноглобулинами обусловлена следующими
механизмами действия (19, 24, 40-43):
- нейтрализация аутоантител (IgM,/IgG) с помощью содержащихся во внутривенных
иммуноглобулинах антиидиотипических антител
- нейтрализация бактериальных и вирусных антигенов, суперантигенов и цитокинов , а
также быстрая их элиминация посредством усиления активности фагоцитоза.
- снижение активности воспалительного процесса с помощью Down-регуляции
иммунокомпетентных клеток и подавления высвобождения цитокинов
- блокада Fc- рецепторов (FcR) на макрофагах/моноцитах и уменьшение, вследствие этого,
FcR-зависимого фагоцитоза, а также снижение вызванной антителами клеточной
цитотоксичности (ADCC)
- уменьшение синтеза аутоантител
8
контроль активности системы комплемента посредством
нейтрализации избыточных активированных факторов комплемента (C3b,
C4b)
подавление процесса демиелинизации нервных волокон и
косвенная поддержка ремиелинизации
сокращение периода полувыведения аутоантител
9
Механизм действия внутривенных
иммуноглобулинов
макрофаг
Нейтрализация
аутоантигенов и
аутоантител
Модуляция производства
цитокинов и аутоантител
Т-клетка
В-клетка
макрофаг
Блокада Fcрецепторов и
подавление
клеточной
цитоксичности
лимфоциты
Кровеносный
сосуд
Нервная клетка
Мишеневидный
эритроцит
(эндотелий, нервы,
мышечная ткань)
Подавление демиелинизации
перифирийных нервных
волокон, нейтрализация
активированных факторов
комплемента и поддержка
ремиелинизации
10
Выводы
Внутривенные иммуноглобулины занимают сегодня прочное место в терапии
хронических воспалительных демиелинизирующих полинейропатий. В большинстве
случаев их применение позволяет добиться быстрого улучшения клинической
симптоматики. Степень ответа на ВВИГ-терапию составляет 30-80%.
В отношении эффективности и степени ответа ВВИГ-терапия равнозначна
терапии кортикостероидами и плазмаферезу. Внутривенные иммуноглобулины
успешно используют в качестве поддерживающей терапии, позволяющей достичь
полной ремиссии.
Для начальной терапии рекомендованы дозы ВВИГ – 1-2 г/кг.
Поддерживающая терапия зависит от степени тяжести функциональных нарушений,
а также течения заболевания. Дозы и интервалы терапии должны быть подобраны
индивидуально.
11
Обзор
Клинические исследования терапии ХВДП с помощью внутривенных
иммуноглобулинов
Дизайн исследования,
Характеристика
пациентов
Открытое исследование
Сенсорно двигательнаяХВДП
Терапия
Результаты
Источник
Инфузии
свежезамороженной
плазмы (СЗП):
0,1 л/кг распределенные
на 5-7 дней (n=17)
Степень ответа на СЗП: 13/17 пациентов
(76%)
Признаки функционального
клинического улучшения в течение 3-7
дней
Рецидив по прошествии 3 недель у 9/13
пациентов (69%), после возобновлении
инфузий СЗП улучшение у всех
пациентов
При терапии ВВИГ достигнута
стабилизация у 9 пациентов; терапию
необходимо повторять каждые 1-3
недели, т.к. в противном случае
наступает ухудшение
Все 9 пациентов ответили на ВВИГ
4/9 пациентов нуждались в
поддерживающей терапии.
Первые признаки клинического
улучшения спустя 2 дня у 2 пациентов/3
дня у 5 пац./ 4 , у 1 пациента/4 и 7 у 1
пациента.
(29)
Отказ от ВВИГ-терапии у всех 7
пациентов привел к рецидиву
Ни один из пациентов не ответил на
плацебо или их состояние ухудшилось,
но в течение нескольких дней они
ответили на прием ВВИГ клиническим
улучшением (скорость проведения по
нерву, показатель Ренкина)
Время до ухудшения:
Плацебо = 0-3 недели (среднее 1,3)/
ВВИГ = 3-11 недель (среднее 6,4)
Ответившие на ВВИГ-терапию: 32
пациента (63%), из них 9 пациентов
(17%) – спонтанное выздоровление, 2
пациента с убывающим по времени
ответом на ВВИГ.
Функциональное клиническое
улучшение (показатель Ренкина) у
ответивших на терапию (n=32): у 10
пациентов на 4 степени/ у 8 пациентов
на 3 степени/ у 10 пациентов на 2
степени/ у 1 пациента на 1 степень
Улучшение клинической картины
(показатель Ренкина) спустя 2-3 недели:
ВВИГ: 4 пациента (27%), плацебо: 3
пациента (23%)
Улучшение после последующей
терапии у пациентов не вошедших в
ВВИГ-исследование
ВВИГ-группа:0/11 пациент/плацебогруппа 6/10 пациентов
(41)
при рецидиве:
СЗП (3-4 л) или
ВВИГ первично 0,4 г/кг в
течение 5 дней
Открытое исследование
ХП/ХПО-ХВДП
Плацебоконтролируемое, кроссовер исследование
ХВДП
Пациенты, ответившие
на
ВВИГ(продолжительная
терапия)
Открытое исследование
Поддерживающая терапия
27 г ВВИГ каждые 1-3
недели (n=9)
ВВИГ: первично 0,4 г/кг в
течение 3 дней (n=9)
Повторная терапия по
прошествии 7-10 дней:
0,4 г/кг 2 дня подряд
Поддерживающая терапия
0,15-0,3 г/кг каждые 7-14
дней
ВВИГ: 0,4 г/кг 5 дней
подряд или
Плацебо: 50%-ный
раствор альбумина
Начало при рецидиве
ВВИГ: первично 0,4 г/кг
5 дней, (n=52)
ХПО-ХВДП
Поддерживающая терапия
0,25-0,4 г/кг/неделя
Плацебоконтролируемое
исследование
ХП-ХВДП
(показатель Ренкина=3)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5 дней,
(n=15)
Плацебо: 20%-ный
раствор альбумина, (n=13)
Продолжительность – 1
курс
(30)
(31)
(32)
12
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Рандомизированное,
кросс-овер исследование
ХП-ХВДП
Терапия
Результаты
Источник
ВВИГ:0,4 г/кг/неделя, в
течение 3-х недель,
далее 0,2 г/кг/неделя в
течение 3 недель
Плазмаферез: 2раза в
неделю в течение 3
недель, затем 1 раз в
неделю – в течение2
недель
1 фаза: ВВИГ = 10 пациентов /
плазмаферез = 9 пациентов
только плазмаферез = 4 пациента/
только ВВИГ = 2 пациента/ 13
пациентов прошли оба курса терапии
(23)
Пауза перед заменой
терапии: 6 недель
Ретроспективное
исследование
ВВИГ: 0,4 г/кг в течение
5 дней
ХП-ХВДП (n=7)
ХПО-ХВДП (n=2)
Терапия
преднизоном/плазмаферез –
без эффекта
Продолжительность:
1 курс: n=9
2 курса: n=8
8 курсов: n=6
Открытое исследование
ВВИГ: начально 0,4 г/кг
в течение 5 дней
ХП-ХВДП (n=12)
ХПО-ХВДП (n=4)
Ретроспективное
исследование
При ответе на терапию:
0,4 г/кг, с интервалом
примерно 4 недели
ВВИГ: ежемесячно 2 г/кг
в течение 2-5 дней
(n=22)
ХВДП
Плазмаобмен: 5х50 мл/кг
1-2 недели (n=33)
Оба вида терапии дали заметное
улучшение клинической картины,
уменьшение степени инвалидизации,
улучшился потенциал мускульной
деятельности и сенсорный
потенциал нервной деятельности.
При рецидиве: повторная ВВИГтерапия в соответствии со степенью
тяжести симптоматики
После 1 курса – улучшение
показателя Ренкина:
У 2 пациентов на 3 степени (3→0), 2
пациента – на две степени, 3
пациента на 1 степень, 2 – не
ответили (ХП-ХВДП)
Дальнейшее улучшение после 2-го
курса ВВИГ –терапии у 2 пациентов
на 1 степень, все остальные –
стабильное состояние
Цереброспинальная жидкостьуровень белка: у 7/9 пациентов –
улучшение
Улучшение клинических симптомов
у 14 пациентов (88%)
Терапию проводили в соответствии с
симптоматикой.
Через 1-54 месяцев у 14 пациентов
симптомы отсутствовали или
наблюдались лишь легкие симптомы
7/14 пациентов получали в
дальнейшем каждые 1-8 недель по 1
инфузии
ВВИГ-терапия: 14 ответили на
терапию (67%)
Улучшение показателя Ренкина у 9
пациентов (64%) на ≥2 степени и у 3
пациентов на 1 степень, у 2
пациентов улучшение других
симптомов
Продолжительность терапии: 5/14
пациентов =1 курс, затем стабильное
состояние примерно 6 месяцев; 2/14
пациентов = < 6 месяцев; 7/14
пациентов = 6-51 месяц
Плазмаобмен: 23 ответивших (70%)
Улучшение показателя Ренкина на
≥2 степени у 15 пациентов (65%), на
1 степень у 6 пациентов (26%),
Продолжительность терапии: 16
пациентов =< 6 месяцев, 7 пациентов
= 8-60 месяцев, у 4 пациентов замена
на ВВИГ –терапию
(44)
(45)
(25)
13
Дизайн исследования,
Характеристика
пациентов
Плацебоконтролируемое,
кросс-овер
исследование
Терапия
Результаты
Источник
ВВИГ: 0,4 г/кг 5 дней
Ответившие на терапию ВВИГ: 19/30
(63%); 9 пациентов с ХП-ХВДП (56%) и
10 пациентов с ХПО-ХВДП (71%)
(35)
ХП-ХВДП (n=16),
ХПО-ХВДП (n=14),
Продолжительность: курс
ВВИГ и плацебо с
интервалом 28 дней
Плацебо: 10%-ный
раствор декстрозы
Индивидуально
подобранная
поддерживающая терапия
для ответивших на
терапию с ХПО/ХВДП
(n=10)
Ретроспективное
исследование
Идиопатическая ХВДП
(n=45)
ХВДП-МГНП (n=15)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5 дней
подряд или
Плазмаобмен: 5х50 мл/кг
или
Преднизон: 60 мг/день в
течение 2-х месяцев
При рецидиве или
отсутствии ответа
повторная терапия с
заменой терапии
ХВДП у детей
Открытое исследование
ХП-ХВДП (n=12)
ХПО-ХВДП (n=9)
ВВИГ: 2г/кг в течение 2-5
дней или
Плазмаферез, преднизон,
азатиоприн
Обобщенные данные через 4 недели
после обоих курсов (n=25):
Терапия ВВИГ привела к:
1.заметному улучшению показателя
инвалидизации (показатель
неврологической дестабилизации)
перед ВВИГ = 76,2/ после ВВИГ = 51,8
перед плацебо = 62,7/ после плацебо =
67,5
2.заметному улучшению
функциональных нарушений
перед ВВИГ = 4,6 / после ВВИГ = 3,6
перед плацебо = 3,6/ после плацебо = 4,0
3.значительному улучшению
хватательной силы рук (кг)
перед ВВИГ = 11,5/ после ВВИГ = 17,8
перед плацебо 16,6/ после плацебо =
15,8
Успех терапии: различия между
идиопатической ХВДП и ХВДП-МГНП
нет
Ответ после 1 курса: всего: 17/44 (39%)
ВВИГ = 11/24, плазмаобмен = 3/9,
преднизон 3/11 (не достовер.)
Ответ после второго курса: всего 9/26
(35%)
ВВИГ = 2/7, плазмаобмен = 6/15,
Преднизон = 1/4 (не достовер.)
Ответ после 3 курсов: всего 3/11 (27%)
ВВИГ = 0/4, плазмаобмен = 3/2 против
преднизон ¼(не достовер.)
Частота рецидива после: ВВИГ = 46%,
плазмаобмен = 45%, преднизон 60%
ВВИГ у 12 пациентов, в качестве
терапии первого выбора; у 2 пациентов
терапия второго выбора.
Ответ – у 12 из 14 пациентов.
8 пациентов нуждались в
поддерживающей терапии по
прошествии 3-6 недель; при
долговременной терапии возможно
снижение дозы
Плазмаферез у 2 пациентов
резистентных к терапии
кортикостероидами и азатиоприном;
поддерживающая терапия на
протяжении 2-4 недель необходима в
течение 12 месяцев
Преднизон у 11 пациентов в качестве
терапии первого выбора; ответ у 8
пациентов; 9 пациентов получили
лечение позже, когда другие виды
терапии оказались неэффективными
Азатиоприн у 9 пациентов после отказа
других видов терапиии; ответ у 6
пациентов
(26)
(39)
14
Литература:
1.Hund, E. F. et al.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy
In: Neurocritical Care, Hacke, W. (ed.), Springer-Verlag Berlin (1994), S. 788-795
2.Poeck, K., Hacke, W.: Krankheiten des peripheren Nervensystems und der
Muskulatur In: Neurologie, Springer Verlag Berlin, 10. Auflage, (1998), S. 652653
3.Rotta, F. T. et al.: The spectrum of chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy J. Neurol. Sci. (2000) 173: 129-139
4.Hahn, A. F.: Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with intravenous
immunoglobulihs Neurology (1998) 51: (Supp. 5), S16-S21
5.Simmons, Z. et al.: Long-term follow-up of patients with chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy, without and with monoclonal gammopathy Brain (1995) 118:359-368
6. Ad hoc Subcommittee of the American Academy of Neurology AIDS Task Force: Research
criteria for diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP) Neurology
(1991) 41: 617-618
7.van Swieten, J.C. et al.: Interobserver agreement for assessmant of handicap in
stroke patients Stroke (1988) 19: 604-607
8.Hahn, A. F. et al.: Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study Brain (1996) 119: 1055-1066
9.Dyck, P. J. et al.: Prednisone improves chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy more than no treatment Ann. Neurol. (1982) 11: 136-141
10.Dyck, P. J. et al.: The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for
diagnosis and stagedseverity Neurology (1992) 42: 1164-1170
11.Hartung, H.-P. et al.: Guillain-Barre syndrome, CIDP and other chronic immune-mediated
neuropathies Current Opinion Neurol. (1998) 11:497-513
12.Simmons, Z. et al.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in children. I.
Presentation, electrodiagnostic studies, and initial clinical course, with comparison to adults Muscle
Nerve (1997) 20: 1008-1015
13.Simmons, Z. et al.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in children. II. Longterm follow up, with comparison to adults Muscle Nerve (1997) 20: 1569-1575
14.Ryan, M. M. et al.: Childhood chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical
course and long-term outcome Neuromusc. Disorders (2000) 10: 398-406
15.Hartung, H.-P, et al.: Immunopathogenesis and treatment of the GuillainBarre syndrome Muscle Nerve (1995) 18: 137-153
16.Hartung, H.-P. et al.: Circulating adhesion molecules and inflammatory mediators in
demyelination: a review Neurology (1995) 45: (Suppl.6), S22-S32
17.Schmidt, B. et al.: Inflammatory infiltrates in sural nerve biopsies in Guillain- Barre syndrome
and chronic inflammatory demyelinating neuropathy Muscle Nerve (1996) 308: 653-654
18.van der Meche , F. G. A., van Doom, P. A.: Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy: immune mechanisms and update on current therapies Ann. Neurol.
(1995) 37: (Suppl.1), S14-S31
19.van Schaik, 1. N. et al.: Anti-GMI antibodies in patients with chronic inflammatory
demyelinatingg polyneuropathy (CIDP) treated with intravenous immunoglobulin (IVIG) J.
Neuroimmunol.(1994), 54: 109-115
20.Schoenfeld, Y. et al.: Guillain-Barre syndrome as an autoimmune disease Arch. Allergy
Immunol. (1996) 109: 318-326
21.Vermeulen, M. et al.: IVIG treatment in chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy In: Immunotherapy with intravenous immunoglobulins, Acad. Press
Ltd. (1991), pp. 351-358
22.van Doom, P. A.: Treatment of patients with chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy Rev. Neurol. (Paris) (1996) 152: 383-386
23.Dyck, P. J. et al.: A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic
inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Ann. Neurol. (1994) 35: 838-845
24.Thornton, C. A., Griggs, R. C: Plasma exchange and intravenous immunoglobulin treatment of
neuromuscular disease Ann. Neurol. (1994) 35: 260-268
15
25.Choudhary, P. P., Hughes, R. A. C.: Long-term treatment of chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy with plasma exchange or intravenous immunoglobulins Q. J. Med. (1995)
88:493-507
26.Gorson, K. C. et al.: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and
response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy Neurology
(1997) 48: 321-328
27.Good, J. L. et al.: Pulse cyclophosphamide therapy in chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy Neurology (1988) 51:1735-1738
28.Barnett, H. et al.: Cyclosporin A in resistant chronic inflammatory demyelinating
polyradiculoneuropathy Muscle Nerve (1998) 21: 454-460
29.Vermeulen, M. et al.: Plasma and gamma globulin infusion in chronic inflammatory
polyneuropathy J. Neurol. Sci. (1985) 70: 317-326
30.Faed, J. M. et al.: High-dose intravenous human immunoglobulin in chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy Neurology (1989) 39: 422-425
31.van Dorn, P. A. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy Arch. Neurol. (1991)48: 217-220
32.Vermeulen, M. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy: a double-blind, placebo-controlled study J. Neurol. Neurosurg. Psychiat.
(1993) 56, 36-39
33.van Dorn, P. A.: Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory
demyelinating polyneuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1994) 57: (Suppl.), 38-42
34.Grehl, H. Et al.: Immunglobulintherapie chronisch-entzundlicher
Neuropathien Nervenarzt (1996) 67: 1003-1010
35.Hahn, A. F. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating
polyneuropathy. A double-blind, placebo-controlled, cross-over study Brain (1996) 119: 1067-1077
36.Nwosu, E. C. et al.: Chronic demyelinating polyneuropathy in pregnancy treated with intravenous
immunoglobulin Br. J. Obstet. Gynaecol. (1999) 106: 174-176
37.Cook, J. D. et al.: Treatment of childhood autoimmune polyneuropathy: III. Gamma
globulin Neurology (1987) 37: 253
38.Vedanarayanan, V. V. et al.: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy of
childhood: treatment with high-dose intravenous immunoglobulin Neurology (1991) 41: 828-830
39.Korirvthenberg, R.: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy in children and
their response to treatment Neuropediatrics (1999) 30: 190-196
40.Brand, A. et al.: The mechanism of action of intravenous immunoglobulin in patients with chronic
inflammatory demyelinating polyneuropathy In: Apheresis (1990), Alan. R. Liss Inc., pp. 405-409
41.van Doom, P. A. et al.: On the mechanism of high-dose intravenous immunoglobulin treatment of
patients with chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J. Neuroimmunol. (1990) 29: 57-64
42.Dalakas, M. D.: Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular
diseases: present status and practical therapeutic guidelines Muscle Nerve (1999) 22: 1479-1497
43.Stangel, M. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment of neurological autoimmune diseases
Neurol. Sci. (1998) 203-214
44.Nemni, R. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in patients with chronic inflammatory
demyelinating neuropathy not responsive to other treatments J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. (1994) 57:
(Suppl.), 43-45
45.Grehl, H. et al.: Course and effect of high-dose intravenous immunoglobulins (IVIG) in chronic
inflammatory neuropathies In: Joint Meeting on Acquired Polyneuropathies and Motor Neuron Disease,
(Abstracts), Berlin (1995)
16
Мультифокальная двигательная нейропатия
Мультифокальная двигательная нейропатия (МДН) – редкое заболевание, имеющее
медленно прогрессирующий характер, проявляющееся в асимметричном ослаблении
мышц. Патогенез имеет опосредованный аутоиммунный характер.
Диагностика и клинические симптомы
Диагностическими
признаками
заболевания
служат
прогрессирующие
асимметричные парезы, электрофизиологическое подтверждение множественных очагов
демиелинизации двигательных нервов с локальным блоком проведения и отсутствием
изменений при исследовании потенциалов чувствительности волокон. (1,2)
В отдельных случаях встречаются признаки мышечной атрофии и арефлексии, в
основном верхних конечностей. Сенсорные нарушения редки, но полностью не
исключены. В отличие от ХВДП уровень белка в спинномозговой жидкости не повышен.
Первичные симптомы заболевания могут наблюдаться в возрасте 20-75 лет. Но
известны также случаи заболевания у детей. Мужчины заболевают чаще, чем женщины.
(2-6)
При этом заболевании наблюдается более четкая тенденция образования антиганглиозид-аутоантител (анти GM1), чем при СГБ или ХВДП. Однако, их роль в
патогенезе до настоящего времени выяснена не достаточно четко.
Анти-GM1-антитела диагностируются у 40-90% пациентов, страдающих МДН. Их
диагностика позволяет дифференцировать это заболевание от бокового амиотрофического
склероза (БАС), при котором эти аутоантитела не обнаруживаются. (1,7,8)
Патомеханизм
Этиопатогенез заболевания до настоящего времени не ясен. Предполагается, что
аутоиммунный патогенез данного заболевания аналогичен таковому при СГБ или при
ХВДП. Биопсия обнаруживает воспалительные инфильтраты активированных
лимфоцитов, а также признаки сегментарной демиелинизации вплоть до полной потери
аксона. (3)
В настоящее время исходят из того, что местные воспалительные процессы
приводят к повышенной проводимости эпиневральных и эндоневральных сосудов, что
позволяет активированным лейкоцитам и цитокинам проникать в нервную ткань.
Активированные макрофаги и избыток активированных факторов комплемента служат
причиной сегментарной демиелинизации. Помимо этого дальнейший локальный выброс
цитокинов лейкоцитами и синтез аутоантител нарушают процессы ремиелинизации.
Накопление IgM-GM1–аутоантител в узлах Ранвье может служить дополнительной
причиной, приводящей к потере аксона. Результатом этого является блокада
проводимости и замедление передачи импульса от нервной клетки к мышце. (5,8-10)
17
Терапия
В отличие от других демиелинизирующих нейропатий МДН-пациенты не
отвечают на терапию кортикостероидами или плазмаферез. Применение
кортикостероидов может даже усилить ослабление мышц. (2,5)
В терапии МДН ВВИГ и циклофосфамид зарекомендовали себя как препараты,
способствующие замедлению прогрессирования
заболевания, а также обратному
развитию
ослабления
мышц
и
снижению
функциональных
нарушений
(нетрудоспособности).
Данные контролируемых клинических исследований по долгосрочной терапии до
настоящего времени не представлены. Все имеющиеся в распоряжении данные основаны
на результатах небольших открытых исследований, непродолжительных плацебоконтролируемых исследований или описаниях отдельных клинических случаев.
Циклофосфамид (ЦФА) – это единственный иммуносупрессивный препарат,
эффективный в 50-80% случаев, пригодный для долговременной терапии.
Рекомендуют проводить ЦФА-пульстерапию 1-3 г/м2 (внутривенное введение) или
перорально 1-3 мг/кг/день ЦФА в течение 6-12 месяцев. При приеме ЦФА перорально
можно достичь стабилизации состояния на продолжительное время. (2,4-6)
Опыт клинического использования внутривенных иммуноглобулинов
Внутривенные иммуноглобулины сегодня являются наряду с ЦФА терапией
выбора. Примерно у 80% пациентов наблюдаются признаки клинического
улучшения уже спустя несколько дней после начала ВВИГ-терапии. (2,5,8)
У 50-60% пациентов наступают функциональные улучшения. Пациенты с
выраженной мышечной атрофией отвечают на ВВИГ-терапию не так быстро, и улучшение
мышечной силы сохраняется у них менее продолжительно, чем у других МДН пациентов.
Наибольшую пользу ВВИГ-терапия приносит пациентам с блокадой проводимости
и диагностируемыми анти-GM1 антителами. Максимальное улучшение мышечной силы
достигается уже спустя 2 недели после начала ВВИГ-терапии. Через 2-4 недели
наблюдается заметное ослабление блокады проводимости. Однако титр анти-GM1антител часто остается без изменения. Их количество можно значительно сократить
только с помощью применения ЦФА-терапии. (2,5)
В данном обзоре представлены 3 небольших плацебо-контролируемых
исследования, во время проведения которых пациентам назначался соответственно
однократный курс внутривенных иммуноглобулинов или плацебо. (11-13)
В опубликованном Федерико и др. исследовании описана терапия 16 пациентов с
назначением одного курса внутривенных иммуноглобулинов – 0,4 г/кг/день в течение 5
дней подряд или плацебо (декстроза или поваренная соль) в течение 5 дней. (13)
Перед началом терапии и через 28 дней после окончания были проведены
функциональные и нейропсихологические исследования. Терапия внутривенными
иммуноглобулинами привела у 9 пациентов (56%) к очень хорошему, а у 2 пациентов к
умеренному или легкому субъективному функциональному улучшению. У 5 пациентов,
прошедших курс ВВИГ-терапии, а также после приема плацебо изменений не наблюдалось.
18
Показатель инвалидизации (степень неврологической недееспособности СНН)
после ВВИГ-терапии улучшился на 6,7±3,3 пункта, а после плацебо – ухудшился на 2,1±3,0
пункта. Сила хватания на слабой стороне после ВВИГ-терапии возросла на 6,4±1,9 кг, а
после плацебо уменьшилась на1,0±0,8 кг. У 5 пациентов после ВВИГ терапии произошло
снижение блокады проводимости. В целом, после плацебо наблюдалось увеличение
блокады проводимости затронутых нервных сегментов на 13,46±6,52%, а после ВВИГтерапии снижение на 12,68±5,62%.
Клиническое улучшение после терапии высокими дозами ВВИГ имеет различную
продолжительность. Для большинства пациентов необходима поддерживающая терапия
внутривенными иммуноглобулинами. Интервал между инфузиями необходимо подбирать
индивидуально. Он может составлять от 2 до 8 недель. Рекомендовано два режима
долговременной терапии: 1-2 г/кг каждые 3-6 недель или еженедельно – 400 мг/кг.
(2,15,16)
Возможность с помощью ВВИГ-терапии поддерживать стабильное состояние
пациентов с МДН в течение продолжительного времени доказана рядом небольших
клинических исследований и описаниями отдельных клинических случаев. (10, 17-21)
Ван ден Берг и др. описывают пациента с прогрессирующей МДН и блокадой
проводимости, у которого применение высокодозированной ВВИГ-терапии (0,4 г/кг 5
дней) уже через несколько дней вызвало улучшение мышечной силы в 4-х мышечных
группах. Спустя 6 недель состояние пациента ухудшилось, и ему был назначен повторный
курс ВВИГ-терапии в течение 5 дней. После проведения этого курса терапии мышечная
сила в течение последующих 2 недель снова возросла. Для поддержания стабильной
клинической картины пациент через 11 месяцев прошел недельный курс ВВИГ-терапии 0,4
г/кг. Мышечная сила улучшилась настолько, что к пациенту на длительное время
вернулась способность стоять и ходить. Пациент без посторонней помощи смог
выполнять действия, необходимые в повседневной жизни, его работоспособность
восстановилась. (10)
Эффективной может быть
применение ВВИГ и ЦФА. (16, 22)
также
поддерживающая
терапия,
сочетающая
В рамках исследования, проведенного Меуцци и др., 7 пациентов с МДН после
высокодозированной
начальной
ВВИГ-терапии
получали
долговременную
поддерживающую терапию (37-61месяцев) – 0,4 г/кг ВВИГ в течение 2 дней ежемесячно и
перорально 1-3 мг/кг/день ЦФА. Интервалы между инфузиями ВВИГ подбирали исходя из
клинического течения заболевания. Состояние всех пациентов после проведения терапии
стабилизировалось, функциональные повреждения уменьшились, мышечная сила
возросла, количество двигательных волокон с блоком проведения сократилось. У 6
пациентов помимо этого произошло значительное снижение титра анти GM1-антител. (16)
Кайи и др. назначали своим пациентам значительно более низкие дозы ВВИГ и, тем
не менее, терапия была успешной. 2 пациента получали сначала 5 г/день ВВИГ 3 дня
подряд в течение 2 недель и затем один раз в месяц 5 г ВВИГ. У одного пациента (не
отвечавшего на терапию кортикостероидами и ЦФА) примерно в течение 2 недель после
начала ВВИГ-терапии произошло улучшение мышечной силы. Спустя 5 месяцев
нормализовалась мышечная сила плечевого пояса, которая перед этим была особенно
ослаблена. Сила остальных групп мышц, а также нервная проводимость под воздействием
ВВИГ-терапии также улучшились. До терапии ВВИГ состояние второго пациента
непрерывно ухудшалось. Наряду с ослаблением мышц, у него наблюдались нарушения
19
речи. Терапия кортикостероидами у этого пациента не дала положительного эффекта.
Спустя месяц после начала ВВИГ-терапии произошло улучшение клинической картины.
Спустя 5 месяцев исчезли нарушения речи, сила хватания рук и способность к письму
стали нормальными, улучшились нервная проводимость и мышечная сила. Попытка
отказа от ВВИГ-терапии привела к ухудшению состояния. Клиническая стабильность
достигалась только при регулярной ВВИГ-терапии. (23)
Хорошая эффективность внутривенных иммуноглобулинов в отношении МДН
объясняется их разнообразными биологическими и иммунорегуляторными свойствами.
Иммуноглобулины обладают противовоспалительным действием, нейтрализуют
антигены, а также аутоантитела и способствуют их элиминации. Благодаря Downрегуляции аутоагрессивных Т-/В- клеток, макрофагов и других иммунокомпетентных
клеток, снижается выброс цитокинов и синтез аутоантител. Стимуляция пролиферации
клеток способствует регенерации разрушенных сосудов и тканей. (2,5,7)
Выводы
Внутривенные иммуноглобулины играют важную роль в терапии
мультифокальной двигательной нейропатии. Эффективность применения
ВВИГ-терапии составляет 50-80%.
ВВИГ-терапия позволяет уже в течение нескольких дней достичь
возрастания мышечной силы. Так как положительный эффект в большинстве
случаев длится лишь несколько недель, пациентам рекомендована
поддерживающая терапия ВВИГ.
20
Обзор
Клинические данные по применению ВВИГ при МДН
Тип исследования, Терапия
Результаты
Характеристика
пациентов
Плацебо-контролируемое,
кросс-овер исследование
МДН с блокированием
проводимости и
анти-GM1-антителами
(n=5)
Легкий двигательный
невралгический синдром
(n=7)
Плацебо-контролируемое
исследование
Прогрессирующая МДН с
блокированием
проводимости (n=6)
Ответ на ВВИГ
Плацебо-контролируемое,
кросс-овер исследование
МДН с блокированием
проводимости
(n=16)
Открытое исследование
МДН
Показатель Ренкина 2-4
Открытое исследование
Прогрессирующая МДН с
блокированием
проводимости (n=9)
Открытое исследование
МДН с блокированием
проводимости и анти –
GM1 – антителами (n=5)
Исто
чник
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
Плацебо (раствор
NaCl)
Смена терапии
через 8 недель
МДН с блокированием проводимости: ответа на плацебо
нет
Значительный рост мышечной силы после введения ВВИГ
у 2 пациентов в течение 5 дней и у 3 пациентов в течение
28 дней (ухудшение спустя 56 дней).
Нервная проводимость, значения показателя Норриса и
титр анти-GM1-антител без изменений.
Легкий двигательный невралгический синдром: только у
2/7 пациентов улучшение мышечной силы.
(11)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней подряд
2 курса
и
плацебо: 5 дней/ 2
курса
5/6 пациентов ответили на ВВИГ.
1 пациент отреагировал на ВВИГ и на плацебо
Улучшение мышечной силы в 2 мышечных группах у всех
пациентов, максимальный эффект спустя 1-2 недели.
Улучшение показателя Ренкина с 2 до 1 у 3 пациентов.
Продолжительность эффекта ВВИГ –терапии: у 3
пациентов = 6 недель, 1 пациент = 9 недель, 1 пациент = 12
недель, 1 пациент = 26 недель
Клиническая оценка после 28 дней:
Показатель инвалидизации (СНН): ВВИГ – лучше на
6,7±3,3 пунктов против
Плацебо = хуже на 2,1 ± 3,0 пункта
Сила хватания рук на слабой стороне: ВВИГ = рост на
6,4±1,9 кг против Плацебо = снижение на 1,0±0,8 кг
Блокирование проводимости: ВВИГ = спад на 12,68±5,62%
против плацебо = рост на 13,46±6,52%
Субъективное функциональное улучшение: ВВИГ = очень
хорошо у 9 пациентов, умеренно у 1 пациента, легкое у 1
пациента, без изменений у 5 пациентов против
Плацебо = ни у одного пациента улучшений нет
1 пациент после 1 курса ВВИГ – полная ремиссия.
Улучшение показателя Ренкина: у 2 пациентов на 1
степень, 1 пациент на 2 степени, 1 пациент на 3 степени
Показатель оценки мышечной силы: рост у всех пациентов
(начало улучшения уже после 1 курса ВВИГ)
Функциональная инвалидизация конечностей: у 4/5
пациентов начало улучшений после 1 курса ВВИГ.
Уменьшение титра анти-асиало-GM1-антител у 2/4
пациентов.
Снижение количества нервов с блокированием
проводимости.
(12)
Улучшение силы мышц у всех пациентов в течение 3-10
дней после ВВИГ
Эффект держится в среднем 2 месяца
Уменьшение блокирования проводимости у 7/8 пациентов
7/9 пациентов с повышенным анти-GM1-IgM титром; после
ВВИГ без изменений
(26)
Улучшение мышечной силы (показатель оценки мышечной
силы) у всех пациентов
Эффект держится 3-8 недель, затем вновь ухудшение
Блокирование проводимости и анти – GM1 – антитела без
изменений
(29)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней подряд
(1 курс)
Плацебо:
декстроза или р-р
натрия хлорида (1
курс)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней (n=5)
Повторно (n=4)
спустя 6-10
недель.
Поддерживающая
терапия при
необходимости
0,4г/кг 2 дня
Поддерживающая терапия ЦФА
перорально:
ЦФА: 1,5-3
мг/кг/день (n=2)
ВВИГ: 1,6-2,4
г/кг 2-5 дней
(n=9)
Поддерживающая терапия с
интервалом 2-4
месяца (n=6)
ВВИГ:0,4 г/кг 5
дней
Всего 2 курса
(13)
(25)
21
Тип исследования,
Характеристика
пациентов
Терапия
Результаты
Исто
чник
Открытое исследование
ВВИГ: 1,6-2,4
мг/кг ежемесячно
в течение 3-13
месяцев
Первичный ответ с улучшением мышечной силы у 3/6
пациентов;
Показатель оценки мышечной силы наиболее
затронутых мышц улучшился на 2 степени у 5
пациентов.
Через 6-13 месяцев улучшение клинической картины у
4/6 пациентов, но без уменьшения блокирования
проводимости
МДН: клинические улучшения (уровень максимально
допустимого изометрического сокращения)
начинаются через 2 недели после ВВИГ, существенное
улучшение после 2 курсов; легкое ухудшение перед 3
курсом, но мгновенное улучшение после 3 курса
Амиотрофный латерасклероз: у всех пациентов
ухудшение
Улучшение мышечной силы и функциональных
нарушений:
Продолжительное (> 6 месяцев) = 6/19 пациентов
(32%)
Временное (6 месяцев) = 11/19 (58%)
Корреляция ВВИГ –ответа при наличии анти-GM1антител
Наблюдение совместно с ВВИГ –терапией: улучшение
у 6 пациентов, стабилизация у 12 пациентов,
ухудшение у 1 пациента
Ответ на ВВИГ у 4/10 пациентов
У ¾ стабилизация мышечной силы благодаря
поддерживающей терапии
(27)
МДН: ответ на первичный прием ВВИГ у 6/9
пациентов (67%)
МПДСДН: ответ на ВВИГ у 5/9 пациентов (56%) с
улучшением мышечной силы и сенсорных нарушений,
2 не ответивших не ответили также и на преднизон
Ответ на преднизон: 3/6 (50%), позже замена на ВВИГ
с ответом 2/3 пациентов
(32)
Через 2 недели после 1 курса ВВИГ улучшение
мышечной силы,
ухудшение спустя 6 недель, вновь улучшение после 2
курса.
Еженедельное введение ВВИГ привело к
стабилизации,
самостоятельное выполнение действий повседневной
жизни, восстановление работоспособности
Улучшение мышечной силы уже спустя 2-3 дня,
уменьшение блокирования проводимости через 10
дней,
Через 5 недель вновь ухудшение, но мгновенное
улучшение после повторного проведения ВВИГ
терапии
Наблюдение через 18 месяцев без осложнений
Состояние пациента улучшилось в течение 2 недель
после введения ВВИГ (90% мышечная сила и
координация)
Эффект держится 3-4 недели, затем ухудшение; после
ВВИГ вновь улучшение
Стабилизация достигается только ежемесячной
поддерживающей терапией
(14)
МДН с блокированием
проводимости (n=6)
Открытое исследование
Прогрессирующая МДН
(Легкий двигательный
невралгический синдром)
(n=1)
Боковой амиотрофический
склероз (n=9)
Открытое исследование
МДН с блокированием
проводимости (n=24)
Открытое исследование
Легкий двигательный
невралгический синдром без
блокирования проводимости,
прогрессирующий
(n=10)
Проспективное исследование
(n=16) МДН
Мультифокальная
приобретенная
демиелинизирующая
сенсорная и двигательная
нейропатия (МПДСДН) (n=11)
ВВИГ: 1г/кг 2 дня
подряд
ежемесячно в
течение 3 месяцев
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней подряд
ежемесячно в
течение 6
месяцев.
Наблюдение с
поддерживающей
терапией каждые
2-3 месяца (n=19)
ВВИГ: 2 г/кг 5
дней
Поддерживающая
терапия у 4
пациентов в
течение 15
месяцев
ВВИГ: первично
2 г/кг 2-5 дней,
затем 0,4-2 г/кг
ежемесячно
и/или преднизон
Клинический случай:
Прогрессирующая МДН с
блокированием проводимости
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней,
Повторно через 6
недель, затем в
течение 11
месяцев по 0,4
г/кг/неделя
Клинический случай:
МДН с блокированием
проводимости
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
Повтор спустя 5
недель
Клинический случай:
МДН с блокированием
проводимости
ВВИГ: первично
2 г/кг
После ухудшения
повторно 1,4 г/кг,
затем
1 г/кг/месяц
(20)
(21)
(31)
(19)
(28)
22
Тип исследования,
Характеристика
пациентов
Терапия
Результаты
Исто
чник
Клинический случай:
ВВИГ: первично
5г/день 3 дня
подряд каждые 2
недели
Позднее
поддерживающая терапия 5
г/месяц
Пациент 1: сначала без ответа на кортикостероиды и
ЦФА, через 2 недели после первого введения ВВИГ
улучшение в мышцах плечевого пояса (через 5 месяцев
терапии мышцы плечевого пояса в норме),
возрастающее улучшение других групп мышц, а также
скорости проведения по нерву
Пациент 2: сначала без ответа на кортикостероиды ,
через 4 недели после первого введения ВВИГ начало
клинического улучшения, через 5 месяцев устранение
речевых нарушений, улучшение скорости проведения
по нерву, улучшение мышечной силы (нормальные
сила хватания и письмо); при отказе от терапии
ухудшение, но вновь ответ на ВВИГ при
возобновлении терапии
Пациент без ответа на кортикостероид/ЦФАмонотерапию.
Улучшение мышечной силы только при
комбинировании ЦФА/ ВВИГ, эффект держится 7-8
недель. Стабилизация возможна только посредством
поддерживающей терапии
Уменьшение количество нервов с блокированием
проводимости у 3\ 4 пациентов.
Улучшение мышечной силы у 2/5 пациентов.
1 пациент получил только 1 курс ВВИГ, окончание
терапии из-за побочных явлений, но через 4 недели
уменьшение блокирования проводимости и
улучшение мышечной силы
Стабилизация под воздействием поддерживающей
терапии достигнута у всех пациентов.
Наблюдение в течение 37-61 месяцев.
Достоверное снижение количества двигательных
нервов с частичным блокированием проводимости.
Уменьшение анти-ганглиозидных антител у 6/7 пац.
Улучшение функциональных повреждений: показатель
Ренкина у 6 пациентов на 1 степень, у 1 пациента на 3
степени
Улучшение мышечной силы (Показатель оценки
мышечной силы)
(23)
Клиническое улучшение у 12/18 пациентов (67%) с
ростом максимально допустимого изометрического
сокращения в пределах 32 и
97 % и параллельно с этим улучшение показателя
Ренкина на 1 степень.
Ухудшение при ВВИГ терапии и замена на ЦФА
(ответ у 1 пациента) у 5 пациентов
(30)
Улучшение мышечной силы у всех пациентов, не все
группы мышц улучшались одновременно
Улучшение показателя Ренкина на 1 степень у 5/7
пациентов
1 пациент обошелся без поддерживающей терапии
(15)
Прогрессирующая МДН с
блокированием проводимости
(n=2)
Клинический случай:
Прогрессирующая МДН с
блокированием проводимости
(n=2)
Клинический случай:
Прогрессирующая МДН с
блокированием проводимости
(n=5)
Долговременное наблюдение
МДН с частичным
блокированием проводимости
(n=7)
Ответ на ВВИГ
Долговременное наблюдение
МДН
(n=18)
Долговременное наблюдение
МДН
(n=7)
ВВИГ: 50г/месяц
+ внутривенная
ЦФАпульстерапия 0,8
г каждые 6
недель
ВВИГ: первично
30 г/день 5 дней
подряд, затем 30
г/день 2 дня
подряд
ежемесячно
ВВИГ: первично
0,4 г/кг 5 дней
подряд
Поддерживающая
терапия при клин.
ухудшениях – 0,4
г/кг ВВИГ 2 дня +
перорально ЦФА
(1-3 мг/кг/день)
Интервал между
курсами терапии
зависит от клин.
картины
ВВИГ: 0,4 г/кг 35 дней подряд
При
необходимости
поддерживающая
терапия
Наблюдение: 9-48
месяцев
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней подряд
Поддерживающая
терапия
0,4 г/кг/неделя
(n=6)
(22)
(24)
(16)
23
Литература
1.Lindner, A., Zierz, S.: Stellenwert der Immunglobuline in der Therapie neurologischer
Erkrankungen Infusionsther. Transfusionsmed. (1996) 23: (Suppl.4), 60-69
2.Pestronk, A.: Multifocal motor neuropathy: diagnosis and treatment Neurology (1998) 51:
(Suppl. 5), S22-S24
3.Parry, G. J., Sumner, A. J.: Multifocal motor neuropathy
Neurol. Clinics (1992) 10: 671-684
4.Parry, G. J.: Guillain-Banrre syndrome In: Guillain-Barre syndrome, (ed. Gary, J. P., Pollard, J. D.), New
York: Thieme Med. Publ. Inc (1993), pp 83-185
5.Dalakas, M. D.: Intravenous immunoglobulin the treatment of autoimmune neuromuscular diseases
present status and therapeutic guidelines Muscle Nerve (1999) 1479-1497
6.Biessels, G. J. et al.: Multifocal motor neuropathy
J. Neurol. (1997) 244: 143-152
7.van der Meche, F. G. A. et al.: Inflammatory neuropathies – pathogenesis and the role of intravenous
immune globulin
Clin. Immunol. (1995) 15: 63S-69S
8.Hartung, H.-P. et al.; Guillain-Barre syndrome, CIDP and other chronic immune-mediated
neuropathies Curr. Opinion Neurol. (1998) 11: 497-513
9.Hartung, H.-P. et al.: Immunopathogenesis and treatment of the Guillain-Barre
syndrome Muscle Nerve (1995) 18: 137-153
10.Hartung, H.-P. et al.: Circulating adhesion molecules and inflammatory mediators in demyelination: a
review Neurology (1995) 45: (Suppl. 6), S22-S32
11.Azulay, J.-P. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in patients with motor neuron syndromes
associated with anti-GM1 antibodies: a double-blind, placebo-controlled study Neurology (1994) 44: 429-432
12.van den Berg et al.: Treatment of multifocal motor neuropathy with high dose intravenous
immunoglobulins:a double-blind, placebo-controlled study J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1995) 59: 248-252
13.Federico, P. Et al.: Multifocal motor neuropathy improved by IVIG. Randomized, double-blind, placebocontrolledstudy Neurology (2000) 55: 1256-1262
14.van den Berg, L. H. et al.: Improvement of multifocal motor neuropathy during long-term weekly treatment
wit human immunoglobulin Neurology (1995) 45: 987-988
15.van den Berg, L. H. et al.: The long-term effect of intravenous immunoglobulin treatment in multifocal
motor neuropathy Brain (1998) 121:421-428
16.Meucci, N. et al.: Long-term effect of intravenous immunoglobulins and oral cyclophosphamide in
multifocal motor neuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1997) 63: 765-769
17.Charles, N. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in multifocal motor
neuropathy Lancet (1992) 340: 182
18 Yuki, N. et al.: Treatment of multifocal motor neuropathy with high dosage of intravenous
immunoglobulin Muscle Nerve (1993) 16: 220-221
19.Cruz-Martinez, A. et al.: Electrophysical improvement after intravenous immunoglobulin in motor
neuropathy with multifocal conduction block
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1993) 56: 1236-1237
20 Dalakas, M. et al.: Effect of high-dose intravenous immunoglobulin on amyotrophic lateral sclerosis and
multifocal motor neuropathy Arch. Neurol. (1994) 51: 861-864
24
21.Bouche, P. et al.: Multifocal motor neuropathy with conduction block: a study with 24 patients
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1995) 59: 38-44
22.Scheglmann, K.: Intermittierende Therapie mit 7S-lmmunglobulin bei chronischem GBS, Myasthenia gravis
und bei der multifokalen motorischen Neuropathie Akt. Neurol. (1997) 24: 248-252
23.Kaji, R. et al.: Multifocal demyelinating motor neuropathy: cranial nerve involvement and immunoglobulin
therapy Neurology (1992) 42: 506-509
24.Kermode, A. G. et al.: Intravenous immunoglobulin for multifocal motor neuropathy
Lancet (1992) 340: 920-921
25.Nobile-Orazio, E. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin therapy in multifocal motor neuropathy
Neurology (1993) 43: 537-544
26.Chaudhry, V. et al.: Multifocal motor neuropathy: response to human immune globulin
Ann. Neurol. (1993) 33: 237-242
27.Leger, J. M. et al.: Human immunoglobulin treatment of multifocal motor neuropathy and polyneuropathy
associated with monoclonal gammopathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1994) 57: (Suppl.) 46-49
28.Elliott, J. L, Pestronk, A.: Progression of multifocal motor neuropathy during apparently successful treatment
with human immunoglobulin Neurology (1994) 44: 967-968
29.Comi, G. et al.: Clinical and neurophysiological assessment of immunoglobulin therapy in five patients with
multifocal motor neuropathy J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1994) 57: (Suppl.), 35-37
30. Azulay, J.-P. et al.: Long-term follow-up of multifocal motor neuropathy with conduction block under
treatment J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. (1997) 62: 391-394
31.Ellis, C. M. et al.: Use of human intravenous immunoglobulin in lower motor neuron
syndromes J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 67: 15-19
32.Saperstein, D. S. et al.: Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy:
the Lewis-Sumner syndrome Muscle Nerve
(1999) 22: 560-566
25
Воспалительные миозиты
Полимиозит – дерматомиозит – миозит с включениями
Воспалительные
миозиты
представляют
собой
разнородную
группу
приобретенных мышечных заболеваний, характеризующихся мышечной слабостью,
мышечной атрофией и воспалениями скелетных мышц.
Их разделяют на полимиозиты (ПМ), дерматомиозиты (ДМ) и миозиты с
включениями (МВ). Течение этих болезней различно. (1-3)
Эпидемиология
Частота новых случаев заболевания идиопатическим воспалительным миозитом
составляет примерно 1:1.000.000 жителей.
Дерматомиозит – заболевание, которому могут быть подвержены как дети, так и
взрослые.
Первые симптомы полимиозита обычно наблюдаются уже на 18 году жизни, тогда
как первые симптомы миозита с включениями только у людей старше 50 лет.
Если заболеванию ПМ и ДМ чаще подвержены женщины, то доля мужчин,
заболевших МВ, составляет почти 75%. (2,3,4)
Клинические симптомы и диагностика
Полимиозит
Типичной клинической картиной полимиозита является подострое развитие
мышечной симптоматики. Мышечная слабость преимущественно затрагивает
проксимальные мышцы. При хроническом ПМ часто наступает выраженная
симметричная или асимметричная мышечная атрофия, например, в области плечевого
пояса, плечевой мышцы или мышц шеи. Типичными для миозита с включениями
являются выявляемая при электротомографии патологическая спонтанная активность,
вызванная денервацией мышечной ткани. При биопсии в мышечной ткани и стенках
сосудов обнаруживаются инфильтраты, в которых преобладают цитотоксичные Тлимфоциты. (1,5,6)
Дерматомиозит
Для дерматомиозита характерными являются поражения кожи, проявляющиеся
например, в эритемах на лице, шее и затылке или других частях тела, в нарушениях
пигментации, изменениях кожи на лодыжке (симптом Готтрона), на ногтевой выемке
(симптом Кейнига), или в подкожном кальцинозе. Также могут быть затронуты другие
органы, такие например, как глотка, нижний отдел пищевода, сердце (нарушение ритмов
сердца, дилатационная кардиомиопатия) и в отдельных случаях легкие.
26
Мышечные симптомы развиваются остро и протекают часто с миалгией и с
повышенной
болевой чувствительностью. Чаще всего заболевание затрагивает
проксимальные мышцы.
Биопсия мышечной ткани обнаруживает периваскулярные и перифасцикулярные
воспалительные инфильтраты, и примерно в 50% случаев симптомы перифасцикулярной
атрофии и разрушения волокон. Наблюдаются также изменения сосудов, вызванные
воспалением, и пролиферация эндотелия.
У пациентов в возрасте старше 40 лет существует повышенная опасность
возникновения рака. Описана взаимосвязь дерматомиозита с развитием карциномы
молочной железы, желудка или яичников, а также мелкоклеточной бронхиальной
карциномы. (1,2,7)
Миозит с включениями
Характерным для данного заболевания является очень медленное развитие
мышечной симптоматики. Мышечная слабость проявляется в проксимальных и
дистальных мышцах. К ранним симптомам можно отнести также нарушения моторики
мелких движений и затрудненное глотание (примерно в 43% случаев). Мышечная атрофия
особенно сильно проявляется в определенных мышцах, например, в четырехглавой
мышце бедра, трехглавой мышце бедра и сгибающей мышце пальца. Могут ослабляться
сухожильные рефлексы. Миалгия встречается редко. Электромиографические и
нейрофизиологических исследования показывают типичные патологические изменения. В
отдельных случаях наблюдаются признаки сенсорной аксональной нейропатии.
Биопсия мышечной ткани выявляет эндомизиальные инфильтраты с
преобладанием CD8-положительных Т-клеток в мышечных волокнах, не затронутых
некрозом, а также, так называемые «rimmed вакуоли» с эозинофильными
цитоплазматическими включениями. (2,6,8-10)
Диагноз устанавливается исходя из описанной выше клинической симптоматики, а
также основан на определении уровня мышечных ферментов (креатинкиназы,
аспартатаминотрансферазы,
аланинаминотрансферазы),
обнаружении
миозитассоциированных антител, на нейрофизиологических исследованиях, ренгенографических
данных (спин-ядерная томография) и биопсии. (2, 6, 11)
Уровень креатинкиназы часто, но не всегда, коррелирует с активностью
заболевания и может в острой стадии ПМ или ДМ возрастать в 50 раз по сравнению с
нормальным значением. В случае МВ отклонение уровня креатинкиназы от нормальных
значений несколько меньше.
Типичные миозит-ассоциированные антитела, которые могут быть обнаружены
при полимиозите, Overlap-синдроме (перекрестном синдроме), а также при
дерматомиозите – Mi-1, SRP, J0-1 U1-nRNP, PmScL или Ku. (1,3,7,12,13)
27
Патомеханизмы
До настоящего времени не выяснено, что служит пусковым механизмом
возникновения воспалительного миозита. В настоящее время обсуждаются следующие
механизмы:
- нарушения иммунного баланса, вызванные аутоиммунными реакциями, ретровирусами
или другими инфекционными возбудителями;
- нарушения механизмов иммунологического контроля. (6,14)
Дерматомиозит/полимиозит
Патологические изменения при дерматомиозитах связаны с гуморальным и
клеточным дисбалансом, повышенной воспалительной активностью и сильной активацией
системы комплемента.
Типичным для ДМ является отложение так называемых мембранолитических
комплексов (комплекс комплемента С5b-9) на стенках внутримышечных капилляров, что
может привести к их разрушению, мышечной ишемии, перифасцикулярной атрофии и
эндомизиальному фиброзу. Возможно, что некоторую роль в этом процессе также играют
антиэндотелиальные аутоантитела. (6,15-17)
В сыворотке пациентов с ДМ обнаруживаются доказательства нежелательной
активации клеток эндотелия и лейкоцитов. В активной фазе заболевания регистрируется
повышенный уровень цитокинов (IL6, TNFα, IFNγ) и растворимых молекул
адгезии/рецепторов (sTNFα-R, sICAM-1, sVCAM-1, sIL2-R, sCD8). Предполагается, что
они способствуют миграции активированных лимфоцитов и макрофагов в мышечную
ткань и тем самым индуцируют экспрессию МНС-I-антигенов на мышечных волокнах.
(18,19)
Кубо и др. исследовали сыворотку пациентов с ПМ и ДM и обнаружили, что у 42%
пациентов повышен уровень sVCAM-1, а у 36% повышен уровень селектина sE.
Существует непосредственная корреляция между повышенным уровнем селектина sE и
значением креатинкиназы, а также между повышенным уровнем sVCAM-1 и скоростью
оседания эритроцитов (СОЭ) или сывороточной концентрацией гиалуроната. (20)
Кроме этого у пациентов с ДM наблюдается патологически повышенное
содержание TGF-β1 мРНК в мышечной ткани. Результатом этого является стимуляция
процессов воспаления и фибронизация, а также нарушение механизмов, регенерации
ткани. (21)
При дерматомиозитах отсутствует характерная для полимиозитов и миозитов с
включениями инвазия CD-8 положительных Т-клеток в мышечную ткань. (17)
Характерными для полимиозитов являются мышечные инфильтраты, состоящие
преимущественно из активированных CD-8 положительных Т-клеток. ПМ, с этой точки
зрения, похож на склерозирующий миозит, причем местные воспаления выражены более
сильно и быстрее проявляется изменение мышечной ткани.
Биопсия мышечной ткани обнаруживает так называемые γ/δ-Т-клетки (5% СD8положит. Т-клеток), которые обладают выраженным цитотоксическим действием в
отношении мышечных клеток. Они экспрессируют специфический рецептор,
распознающий, например, протеин теплового шока (ПТШ, «протеин стресса»). Почти вся
28
мышечная ткань положительна в отношении ПТШ и экспрессирует в условиях воспаления
МНС-I-молекулы. Таким образом, становится возможным контакт с Т-клетками,
приводящий к разрушению мышечной ткани. Некоторые клетки эндотелия и некоторые
внутриклеточные органеллы (например, митохондрии) также экспрессируют этот
рецептор.(11,17)
29
Миозит с включениями
Патогенез заболевания до настоящего времени не ясен. Исходя из изменений,
наблюдаемых в мышечной ткани, миозит с включениями рассматривают как заболевание,
имеющее аутоиммунную природу. В отличие от ПМ и ДM воспалительные реакции при
этом виде заболевания играют вторичную роль. (22)
В мышечных волокнах, не подверженных некрозу, обнаруживают инфильтраты,
состоящие на 30% из макрофагов и почти на 70% из Т-клеток (преимущественно CD8положительных лимфоцитов). В-клетки в инфильтрате обычно отсутствуют.
Мигрирующие активированные иммунные клетки взаимодействуют с мышечными
клетками, несущими МНС-I-молекулы, и разрушают их. (4, 5, 11, 22)
Наблюдаемая при этом заболевании экспрессия антигенов HLA-DR3 (у 92% МВ
пациентов), HLA-DR52 (100%) и HLA-В8 (75%) указывает как на аутоиммунный характер
болезни, так и на генетическую предрасположенность к этому заболеванию. (10)
Кроме того, нейродегенеративные, иммунологически не опосредованные
механизмы («альцгеймер мышц»), митохондриальные нарушения, а также изменения
генетического материала клеток также играют определенную роль в развитии этого
заболевания. Это подтверждается тем фактом, что при вызванном иммуносупрессией
снижением активности мышечных ферментов и воспалении мышц увеличивается
количество обогащенных амилоидом и тубулофиламентом вакуолей. Эти процессы ведут
к медленно прогрессирующей мышечной слабости и атрофии. (10, 11, 22, 23)
Терапия
Дерматомиозит/полимиозит
Наиболее часто применяемыми препаратами являются кортикостероиды.
Начальную терапию проводят преднизоном и продолжают сначала в течение 4-6 недель.
По истечении этого срока обычно наступает улучшение мышечной силы.
Продолжительность последующей терапии зависит от течения болезни и может
составлять много недель.
В случае рецидива (примерно у 60% пациентов) большая часть пациентов снова
отвечает на иммуносупрессивную терапию. (24, 25)
У 20-30% пациентов, страдающих ПМ и ДМ, недостаточно применение
монотерапии кортикостероидами. Применение в терапии данных заболеваний
метотрексата, азатиоприна, циклофосфамида, хлорамбуцила, а также циклоспорина А
имеет ограниченный успех. (24, 26)
К терапии второго выбора относятся внутривенные иммуноглобулины. В
настоящее время имеется ряд клинических данных, прежде всего для лечения
резистентного к традиционной терапии дерматомиозита, показывающих, что с помощью
ВВИГ-терапии можно достичь ответа на терапию, снизить активность воспалительного
процесса и улучшить мышечную силу пациентов. Рекомендованные дозы ВВИГ
составляют 1-2 г/кг в месяц, а интервал между курсами терапии составляет примерно 4-6
недель. (27-31)
30
Единственное имеющееся к настоящему времени плацебо-контролируемое
исследование по применению ВВИГ у пациентов с резистентным к терапии
кортикостероидами дерматомиозитом было проведено Далакасом и др. (27)
Восемь пациентов получали в течение 3 месяцев 2 г/кг ВВИГ ежемесячно и семь
пациентов получали плацебо. По окончании курса терапии в группе ВВИГ у 5 пациентов
произошло достоверное и у 3 пациентов легкое улучшение мышечной силы (показатель
мышечной силы). В группе плацебо легкое улучшение мышечной силы произошло у 2
пациентов, у 3 пациентов произошло ухудшение и у 3 пациентов – без изменений.
Нервно-мышечный показатель симптомов (НМПС) показал, что при применении ВВИГ
мышечные функции существенно улучшились у 3 пациентов (повышение на 12-22 пункта)
и у 4 пациентов наблюдался легкий рост. В группе плацебо НМПС ухудшился у 4
пациентов, у 2 пациентов стал немного лучше.
В последующий за этим период наблюдения в течение 3-х месяцев, пациенты,
получавшие до этого ВВИГ, теперь получали плацебо или оставались без терапии. Четыре
пациента из группы плацебо теперь в течение 3 месяцев получали ВВИГ. После введения
ВВИГ у всех пациентов значительно улучшились мышечная сила и функции мышц. В
другой группе мышечная сила еще несколько возросла у 2 пациентов, но ухудшилась у 6
пациентов. НМПС остался неизменным у 2 пациентов и ухудшился у 6 других пациентов.
Биопсия мышечной ткани после проведения ВВИГ-терапии показала снижение
параметров местного воспаления (экспрессия ICAM-1, MHC-I-антигена) и отложений
мембранолитического комплекса. Эндомизиальные инфильтраты исчезли, за
исключением нескольких CD8-положительных клеток, наблюдалась регенерация
мышечных волокон и капилляров.
Ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) проявляется в форме общей слабости,
упадка сил и покраснения кожи. В большинстве случаев пациенты дают хороший ответ на
терапию кортикостероидами. Для части детей необходима иммуносупрессивная
комбинированная терапия. Применение вышеуказанных форм терапии позволило в
последние годы снизить летальность с 30% до 5-10%. Однако, продолжительная терапия
иммуннодепрессантами связана с целым рядом нежелательных побочных явлений и
может привести к резистентности к ней. (32)
При резистентном к терапии кортикостероидами ювенильном ДМ дополнительное
применение ВВИГ может привести к временному уменьшению мышечной слабости и
поражений кожи. Эффект в большинстве случаев держится только 4-6 недель.
Применение ВВИГ зачастую делает возможным значительное снижение дозы
назначаемых кортикостероидов/иммунодепрессантов. (33-36, 39)
Применение ВВИГ позволяет также достичь продолжительной ремиссии. (37, 38)
Цифко и Грисолд описывают случай заболевания 11 летней девочки, у которой
наблюдался активный ДМ с поражениями кожного покрова, характеризующийся
повышеннием СОЭ и уровня креатинкиназы, с развивающейся резистентностью к
терапии преднизоном. Пациентке назначили 3 курса ВВИГ по 2 г/кг с интервалом в 4
недели. Первое улучшение суставных симптомов, мышечной силы и параметров
воспаления было зафиксировано уже через 10 дней после первого курса терапии. После
третьего курса терапии произошла полная ремиссия мышечных и кожных симптомов. В
течение последующего годового периода наблюдения у девочки отсутствовали симптомы
заболевания и не было необходимости в дальнейшей терапии. (38)
31
Терапия резистентного к традиционной терапии полимиозита представлена
только отдельными описаниями клинических случаев (40-45) и открытым клиническим
исследованием, в которое были включены пациенты, страдающие ДМ и ПМ (46). Режим
терапии соответствует в целом терапии для дерматомиозита. Логическое обоснование
применения ВВИГ при полимиозитах обусловлено их влиянием на активность Т-клеток и
макрофагов, улучшением мышечной силы и замедлением прогрессирования заболевания.
Миозит с включениями
Пациенты, страдающие миозитом с включениями в большинстве случаев
резистентны к иммуносупрессивной терапии. Хотя кортикостероиды, азатиоприн и
метотрексат и способны подавить воспалительный процесс, медленное прогрессирование
заболевания продолжается. (23, 47, 48)
Временную стабилизацию или уменьшение прогрессирования заболевания до сих
пор
удалось
достичь
только с помощью применения внутривенных
иммуноглобулинов или с помощью комбинированной терапии антитимоцитарным
глобулином и метотрексатом. (49-54)
В нескольких исследованиях было показано, что не все пациенты отвечают на
терапию иммуноглобулинами. В этом случае, несмотря на высокие дозы ВВИГ, в течение
нескольких месяцев не происходило никаких улучшений мышечной силы или замедления
прогрессирования мышечной слабости или атрофии. (24, 55)
К настоящему моменту были проведены два плацебо-контролируемых
исследования по применению внутривенных иммуноглобулинов при этом заболевании.
(51, 54)
В проведенном Далакасом и др. плацебо-контролируемом кросс-овер исследовании
пациенты получали 3 месяца ВВИГ (2 г/кг/месяц) или затем 3 месяца плацебо. Перед
заменой терапии проходила фаза наблюдения в 4 недели. (51)
Измерение изменений силы мышц с помощью показателя оценки мышечной силы
и максимума допустимого изометрического сокращения показало легкое, но не
достоверное улучшение показателей после применения ВВИГ. Девять пациентов
получали вначале ВВИГ, затем плацебо.
После ВВИГ-терапии у 5 пациентов мышечная сила улучшилась, а у 4 ухудшилась.
В последующей фазе приема плацебо (n=8), 2 пациента улучшили свои показатели и 6
ухудшили. В группе, в которой сначала принимали плацебо, а затем ВВИГ, у 3 пациентов
после терапии плацебо обнаружено улучшение, тогда как у 7 других пациентов
ухудшение. После назначения ВВИГ – у 7 пациентов наблюдалось улучшение и у 3
ухудшение.
Из-за асимметричного вовлечения в процесс проксимальных групп мышц был
проведен дополнительный отдельный анализ мышечных групп разных конечностей. В
отношении изменения силы мышц нижних конечностей обнаружилось достоверное
различие между фазами введения плацебо и ВВИГ, тогда как на верхних конечностях
была отмечена только тенденция к улучшению при применении ВВИГ. Затруднение
глотания после проведенной ВВИГ-терапии значительно уменьшилось. Субъективная
оценка хода терапии пациентами показала улучшение деятельности, необходимой для
повседневной жизни и качества жизни при применении ВВИГ.
32
В проведенном Вальтером и др. плацебо-контролируемом, кросс-овер
исследовании продолжительность терапии была более длительной. Пациенты (n=20)
получали соответственно в течение 6 месяцев 2 г/кг/месяц ВВИГ и в течение 6 месяцев
плацебо (1% человеческий альбумин). После этого следовал 12-месячный период
наблюдения. (54)
У 90% пациентов мышечная сила стабилизировалась или повысилась. По
окончании обеих терапевтических фаз относительная сила мышц по сравнению с
исходным значением заметно увеличилась. Оценку показателя нейромышечных
симптомов проводили раздельно для сильно и слабо затронутой стороны. Оба анализа
показали достоверное улучшение после применения ВВИГ. Кроме того, анализ подгрупп
показал, что применение ВВИГ более всего подходило пациентам с парезом и длительным
анамнезом. В отношении силы мышц, измеренной в единицах силы (по Вику), улучшение
наблюдалось только во втором полугодии проведения терапии, при этом, однако, между
применением плацебо и ВВИГ различий не было. По собственной субъективной оценке
силы мышц пациентами эффект применения ВВИГ – положителен. Субъективная оценка
изменений в общей активности по прошествии первой половины года – положительна в
обеих терапевтических группах, но в конце общего периода терапии общая активность
была ниже исходного значения.
Заметных различий уровня креатинкиназы и масштаба изменений в мышечной
ткани, вызванных воспалением между группами исследуемых не наблюдалось.
У 90% пациентов во время проведения исследования не наступило дальнейшего
прогрессирования заболевания, чего следовало бы ожидать в течение года у пациентов, не
получавших терапию.
После курса терапии наступал наблюдательный период, равный 12 месяцам. Десять
пациентов продолжали получать ВВИГ, а 2 пациентам ВВИГ не назначались. В этот
период ухудшилась мышечная сила у всех пациентов, но у пациентов, не принимавших
ВВИГ-терапию, ухудшение было наиболее заметным. Нейромышечный показатель
симптомов под воздействием терапии ВВИГ оставался и далее стабильным, а у пациентов,
не принимавших ВВИГ, он ухудшился.
Представленные данные показывают, что
краткосрочное применение
внутривенных иммуноглобулинов не дает продолжительного эффекта. Для достижения
клинической стабилизации необходима длительная терапия. Остается еще открытым
вопрос, необходим ли для этого ежемесячный прием 2 г/кг ВВИГ, или достаточно более
низких доз (0,5-1 г/кг). Как и при других аутоиммунных заболеваниях, интервал между
курсами ВВИГ-терапии необходимо подбирать индивидуально.
33
Принцип действия внутривенных иммуноглобулинов
Терапия миозитов основана на следующих механизмах действия ВВИГ:
- нейтрализация цитокинов (IL1, IL2, IL6, TNFα), а также растворимых рецепторов к
цитокинам или молекул адгезии (sIL2-R, sTNFα-R, sCD8, sICAM-1)
подавление
воспалительного
процесса
посредством
Down-регуляции
аутоагрессивных Т-/В- клеток, и других активированных иммунокомпетентных клеток
- влияние на активность эндомизальных макрофагов и мышечных клеток посредством
блокады Fc-рецепторов
- уменьшение образования мембранолитических комплексов комплемента (С5b-9) и их
отложения на эндотелии путем связывания активированного компонента комплемента
С3b и подавления высвобождения неоантигена С3b
- уменьшение дальнейшего повреждения мышечной ткани с помощью Downрегуляции экспрессии ICAM-1 на внутримышечных капиллярах, МНС-I-антигенов на
мышечных волокнах и TGF-β1-мРНК в соединительной ткани
- модуляция Т-клеточного ответа и распознавание антигена
- поддержка регенерации капилляров
34
Выводы
Внутривенные иммуноглобулины являются ценным
иммуносупрессивной
базисной
терапии
при
лечении
воспалительных миозитов.
дополнением к
идиопатических
Благодаря способности ВВИГ подавлять воспалительный процесс и
оказывать иммунорегуляторное действие их применение эффективно, как при
острых заболеваниях (дерматомиозиты), так и при подострых (полимиозиты) и
медленно прогрессирующих (миозит с включениями) заболеваниях.
Внутривенные иммуноглобулины особенно подходят для терапии миозитов,
резистентных к стандартной терапии.
Рекомендуется начальная терапия высокими дозами – 2 г/кг веса в месяц в
течение
1-3 месяцев и затем поддерживающая терапия (0,5 – 2 г/кг).
Продолжительность терапии и интервалы между инфузиями зависят от
индивидуального течения болезни.
35
Обзор
Клинические данные по применению ВВИГ при дерматомиозите/полимиозите
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Терапия
Результаты
Источ
ник
Открытое клиническое
исследование
ВВИГ: 1г/кг 2
дня ежемесячно
(n=13)
0,4 г/кг 5 дней
ежемесячно
Продолжительность:4 мес.
Достоверное клиническое
улучшение у 15/20 пациентов, у 6/15 пациентов начало
после 1 курса ВВИГ
Значительное улучшение мышечной силы (Показатель
оценки мышечной силы) у всех пациентов
Возможно снижение дозы кортикостероидов у 13/16
пациентов
Уровень креатинкиназы: перед ВВИГ у 18 пациентов
повышен, после ВВИГ значительно ниже у 15
пациентов, умеренное снижение у 3 пациентов, всего у
8 пациентов - позже – нормальное значение
1 пациент: 55 лет, жен., прогрессирующее заболевание,
плохой ответ на преднизон и сильные побочные
эффекты, после однократного приема ВВИГ
начинающееся улучшение, уменьшение уровня
креатинкиназы, улучшение мышечных симптомов, в
течение 20 месяцев без рецидивов, затем ухудшение и
терапия кортикостероидами, дальнейшее ухудшение,
улучшение только после возобновления ВВИГ-терапии
2 пациент: 57 лет, жен., тяжелое поражение мышц,
непереносимость преднизона и азатиоприна, после
курса ВВИГ начинающееся улучшение мышечной
силы, затем уменьшение уровня креатинкиназы,
только легкие проксимальные ослабления спустя 3
месяца, без рецидивов на протяжении 2 лет
наблюдения
27 лет, жен., уменьшение ответа на
иммуносупрессивные препараты (азатиоприн,
метотрексат, циклофосфамид, преднизон) и ухудшение
мышечной силы и функций мышц.
После 2 курсов ВВИГ – нормализация уровня
креатинкиназы, рост мышечной силы.
Спустя 4 месяца применения ВВИГ легкий рост
уровня креатинкиназы, но дальнейшее улучшение
мышечной силы/функций, уменьшение уровня
креатинкиназы благодаря приему азатиоприна
Мышечная сила (показатель оценки мышечной силы):
ВВИГ: достоверное увеличение на 10-20 пунктов у 5
пациентов, у 3 пациентов легкий рост
Плацебо: у 2 пациентов легкий рост, 2 пациента без
изменений, у 3 пациентов – ухудшение
Функции мышц (НМПС):
ВВИГ: достоверное увеличение на 12-22 пункта у 3
пациентов, у 4 пациентов легкий рост (2-3 пункта)
Плацебо: у 2 пациентов легкий рост, 4 пациента –
ухудшение
наблюдение (после перекрестного исследования)
ВВИГ: у всех 4 пациентов значительное улучшение
мышечной силы и функций мышц
Плацебо/без терапии: рост мышечной силы у 2
пациентов, ухудшение у 6 пациентов/у 2 пациентов
НМПС без изменений, у 6 пациентов ухудшение
(46)
ПМ (n=14)
ДМ (n=6)
Все пациенты, не
поддающиеся традиционному
лечению
Клинические случаи
ВВИГ: 0,4 г/кг 4
дня подряд
Резистентный к стандартной
терапии ПМ (n=2)
Клинические случаи
Резистентный к стандартной
терапии ДМ
Плацебо-контролируемое
исследование
Резистентный к стандартной
терапии ДМ
(n=15)
ВВИГ: 1 г/кг
2 дня в течение 3
месяцев, на 4
месяц
дополнительно 1
г/кг преднизона,
начиная с 4
месяца
азатиоприн
ВВИГ:
2 г/кг/месяц в
течение 3 месяцев
(n=8) или плацебо
– 3 месяца (n=7)
4 недели пауза,
затем кросс-овер
исследование
(наблюдение)
3 месяца ВВИГ
(n=4) или
плацебо, либо без
терапии (n=7)
(41)
(42)
(27)
36
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Терапия
Результаты
Источ
ник
Клинические случаи (n=6)
Активный ДМ
ВВИГ: 1-2
г/кг/месяц в
течение 2-6
месяцев
ВВИГ:30 г/день 5
дней в течение 3
мес., затем 30
г/день 3 дня
ежемесячно, при
необходимости
дополнительно
преднизон,
метотрексат,
циклоспорин А
Продолжительность: до
достижения
клинической
стабильности в
течение 2 мес.
Ответ с клиническим улучшением у 3/6 пациентов,
У 5 пациентов необходима иммуносупрессивная
поддерживающая терапия, но низкодозированная
(29)
ДМ: улучшение мышечной силы/ уменьшение уровня
креатикиназы у4/5 пациентов, из них 1 пациент
стафилококковый cепсис и улучшение после 3 курсов,
1 пациент с тяжелым течением болезни и 18 месяцев
ВВИГ с дополнительной терапией преднизолон +
метотрексат, 1 пациент умер, не ответив на терапию
ПМ: 2 пациента с изолированным ПМ, из них 1
пациент – улучшение мышечной силы/функций и
уровня креатинкиназы (после 6 месяцев ВВИГ), 1
пациент не ответил на терапию
4 пациента с Overlap-синдромом (перекресный
синдром) (ПМ-прогредиентный системный склероз = 3
пациента, ПМ-системная красная волчанка = 1
пациент), у всех пациентов улучшение мышечной
силы/функций в течение 3 месяцев
ВМ: 5 пациентов не ответили на терапию после 2-6
курсов ВВИГ
1 пациент: 61 год, муж., угрожающее жизни поражение
пищевода, пневмония, плохое общее состояние,
резистентен к лечению кортикостероидами ,
стремительное улучшение после ВВИГ, после 2 курсов
отсутствие затруднений в глотании, затем
возрастающее улучшение мышечной силы при
нормализации мышечных функций, поддерживающая
терапия метотрексатом
2 пациент: 65 лет, муж., резистентный к терапии
кортикостероидами ДМ, тяжелое поражение
пищевода, под воздействием ВВИГ уменьшение
затруднений глотания, после 2 курсов возможен
нормальный прием пищи, улучшилась мышечная сила,
через 8 месяцев – норма
3 пациент 43 года, жен., с кожным диффузным
системным склерозом, поражением пищевода,
развитый ПМ, драмат. Ухудшение, не поддающийся
лечению кортикостероидами, под воздействием ВВИГ
улучшение затруднений при глотании, спустя год
мышечные и пищеводные симптомы отсутствуют,
поддерживающая терапия метотрексатом
11/19 пациентов сначала получали
иммуносупрессивную терапию
Ответ на ВВИГ: 7/19 пациентов (37%) в течение
первых трех месяцев терапии
Из них у 4/6 уменьшение патологии при гистологии
мышц, у 2/4 улучшение состояния пораженных
кожных покровов.
Ответившие продемонстрировали значительное
уменьшение уровня Sil2-R и sTNFα и небольшое
уменьшение значения креатинкиназы
(30)
Проспективное открытое
исследование
ДМ (n=5)
ПМ (n=6)
МВ (n=5)
Клинический случай (n=2)
ДМ
ПМ/кожный диффузный
системный склероз (n=1)
ВВИГ: 1 г/кг 2
дня ежемесячно в
течение 6 месяцев
Дополнительно
кортикостероиды
Позже
поддерживающая терапия
метотрексатом
Открытое исследование (n=9)
Активный ДM
(Паранеоплазия у 4 пациентов,
Системная красная
волчанка/смешанное
заболевание соединительной
ткани у 1 пациента,
Интерстициальное
заболевание легких – 3
пациента)
ВВИГ: 1 г/кг 2
дня ежемесячно в
течение 6-12
месяцев,
Дополнительно
иммуносупрессивная терапия у
4/11 пациентов
(31)
(19)
37
Применение ВВИГ при ювенильном дерматомиозите/полимиозите
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Клинический случай
Ювенильный ПМ
Девочка, 15 лет,
прикованная к инвалидной
коляске
Терапия
Результаты
ВВИГ: 1г/кг
Ретроспективный анализ
ВВИГ: 2
Вначале хороший ответ на преднизон, затем
рецидив с мышечной слабостью и повышенным
содержанием креатинкиназы, нарушение роста,
поражение легких, недостаточный ответ и
непереносимость метотрексата
При применении ВВИГ – возрастание мышечной
силы, уменьшение уровня креатинкиназы с
>4000МЕ/л до 1000 МЕ/л, через 6 месяцев
улучшение функции легких на 10%, дальнейший
рост (0,5 см/месяц), пациентка может снова
ходить и подниматься по лестнице
Ответ у 12/18 пациентов: уменьшение приема
преднизона на 50% в течение > 3 месяцев без
клинического ухудшения
При этом: у 9 пациентов уменьшение
применения кортикостероидов только от приема
ВВИГ («ответившие на ВВИГ»); 3 пациента необходим дополнительно циклофосфамид или
метотрексат
«Ответившие на ВВИГ»: 3 пациента с полной
ремиссией, 3 пациента – поддерживающая
терапия метотрексатом, у 3 пациентов ухудшение
после отмены ВВИГ и вновь улучшение после
введения ВВИГ
Не ответившие: 4/6 пациента с кальцинозом (из
их числа: 2 пациента с полной ремиссией без
назначения лекарств, и 1 пациент – ремиссия при
приеме метотрексата)
1 пациент: девочка, 7 лет
2 пациент: девочка, 12 лет
обе пациентки с непереносимостью
кортикостероидов и прогрессированием
заболевания
После приема ВВИГ начинающееся улучшение,
после 2 курсов уменьшение поражений кожи и
рост мышечной силы, по прошествию 6 месяцев
отказ от применения преднизона
Девочка 12 лет, поражение кожи, возрастание
мышечной слабости, плохой ответ на преднизон.
При использовании ВВИГ сначала уменьшение
значений мышечных ферментов, но возрастание
мышечной слабости; после 2 курсов ВВИГ начало
улучшения мышечных симптомов при снижении
уровня креатинкиназы, после 8 курсов отказ от
преднизона, после 12 ВВИГ курсов мышечная
сила и уровень ферментов стали стабильными,
эритема сохранилась
8/9 пациентов получали дополнительно
преднизон, 2/8 к тому же циклофосфамид или
метотрексат
Ответ на применение ВВИГ: состояние у всех
детей временно улучшилось, у 4 пациентов
улучшение мышечной силы после приема ВВИГ
до 50%, эффект не был продолжительным, но
поддерживающая доза иммуносупрессивных
препаратов была снижена
Резистентный к
стандартной терапии
ювенильный ДМ (n=18)
2
дня ежемесячно
в течение 6
месяцев,
Дополнительно
преднизон
г/кг или
1 г/кг/день 2
дня
5 курсов
каждые 2
недели, затем 1
раз в месяц в
течение макс. 2
года.
Дополнительно
преднизон
и/или циклофосфамид,
метотрексат
при
необходимости
Клинические случаи
Резистентный к лечению
кортикостероидами
ювенильный ДМ (n=2)
ВВИГ: 1
г/кг 2
дня в месяц в
течение 9
месяцев
Дополнительно
преднизон
Клинический случай
Ювенильный ДМ
ВВИГ: 1
Клинические случаи
Ювенильный ДM,
резистентный к
стандартной терапии (n=9)
ВВИГ: 2
г/кг 2
дня
ежемесячно.
Подведение
итогов после 12
курсов
дополнительно
преднизон
г/кг
распределенные
на 3-5 дней; с
интервалом в
4-6 недель
Продолжительн
ость: 1-6 курсов
Источ
ник
(40)
(39)
(37)
(35)
(34)
38
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Клинические случаи
Резистентный к терапии
кортикостероидами
ювенильный ДM (n=2)
Клинический случай
Резистентный к терапии
кортикостероидами
ювенильный ДM
Терапия
Результаты
ВВИГ: 2
1 пациент: девочка, 7 лет, отсутствие ответа на
кортикостероиды и плазмаферез, спустя 2 года –
ВВИГ –терапия, после 3 циклов ВВИГ
начинающееся улучшение мышечной силы,
уменьшение кожных изменений и кальциноза,
ВВИГ в течение 28 месяцев, затем восстановление
способности передвигаться с посторонней
помощью
2 пациент: девочка, 2 года, сильная мышечная
слабость, поражение кожи, недостаточный ответ
на преднизон и метотрексат, через 4 недели после
1 курса ВВИГ начинающееся улучшение, отмена
метотрексата, спустя 6 месяцев полностью
восстановлена двигательная способность, затем
дальнейшее улучшение до достижения полной
мышечной силы и функции
Девочка, 11 лет, прогрессирующая мышечная
слабость, поражение кожи, в начале ответ на
преднизон и метотрексат, затем вновь ухудшение
На 6 день после 1 курса ВВИГ начинающееся
улучшение, после двух недель нормализация
суставов, улучшение мышечной силы,
уменьшение уровня креатинкинезы и СОЭ, после
3 циклов полная ремиссия мышечных и кожных
симптомов, постоянная ремиссия свыше 1 года
г/кг
вначале
ежемесячно,
далее каждые 24 месяца
Продолжительность: 12/28
месяцев
ВВИГ: 0,4
г/кг 5
дней
ежемесячно в
течение 3
месяцев
Источ
ник
(36)
(38)
39
Клинические данные по применению ВВИГ при миозите с включениями
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Терапия
Результаты
Источник
Плацебо-контролируемое,
кросс-овер исследование
ВВИГ: 1 г/кг 2 дня
ежемесячно в
течение 3 месяцев
или плацебо
(раствор
декстрозы-NaCl)
Мышечная сила (общий показатель для оценки мышечной
силы)
Группа ВВИГ –плацебо (n=9)
После ВВИГ : лучше 5/9 пациентов, хуже 3/9 пациентов
После плацебо: лучше 2/8 пациентов, хуже 6/8 пациентов
Изменение показателя для оценки мышечной силы-пункты:
ВВИГ =+5,7/плацебо=-2,7
Группа плацебо- ВВИГ (n=10)
После плацебо: улучшение 3/10, ухудшение 7/10 пациентов
После ВВИГ: улучшение 7/10 пациентов, ухудшение 3/10
Изменение показателя оценки мышечной силы-пункты:
ВВИГ =+4,2/плацебо = -4,5
Мышечная сила (максимум произвольного изометрического
сокращения) (n=11)
После ВВИГ несколько лучше, чем после плацебо (не
достоверно)
Мышечная сила конечностей:
Верхние конечности: ВВИГ ≥плацебо (не достоверно)
Нижние конечности: ВВИГ >плацебо (<0,05)
Затруднения глотания: значительное улучшение при
введении ВВИГ
Мышечная сила (Мышечная сила по Вику) в конце
исследования: стабилизация или улучшение у 90%,
отсутствие достоверных различий между группами
Показатель нейромышечных симптомов:
Наиболее пораженная сторона: значительное улучшение
после ВВИГ
Слабо затронутая заболеванием сторона: различий между
ВВИГ и плацебо нет
Отсутствие прогрессирования заболевания у 90% пациентов в
течение 1 года
1 пациент: без ответа на циклофосфамид, азатиоприн,
преднизон, прогрессирование, после 4 недель ВВИГ меньше
устает, мышечная сила значительно лучше после 2 инфузий,
дальнейший рост показателя оценки мышечной силы в
последующие недели, уровень креатинкиназы после 1
инфузии значительно снизился, но затем опять повысился,
регуляция с помощью преднизона
2 пациент: без ответа на метотрексат и преднизон,
прогрессирование, после 4 недель ВВИГ меньше устает,
улучшение мышечной силы, дальнейшее улучшение после 2
инфузий и затем стабильное состояние, уровень
креатинкиназы сначала уменьшился, затем снова возрос.
3 пациент: без ответа на азатиоприн, преднизон,
прогрессирование, преднизон был назначен и в дальнейшем,
после 2 курсов ВВИГ –инфузий легкое, кратковременное
улучшение, уровень креатинкиназы снизился только после 1
введения ВВИГ и затем снова возрос.
4 пациент: без ответа, преднизон, прогрессирование, начало
улучшения спустя 3 недели после 1 введения ВВИГ, после 2
инфузий улучшение мышечной силы, улучшение держалось
6-8 недель, затем поддерживающая терапия ВВИГ каждые 8
недель
Улучшение мышечной силы после 5 месяцев
Уменьшение уровня креатинкиназы (184→84 М.Е./мл)
Пациент спустя 6 месяцев был в состоянии без посторонней
помощи стоять, ходить и подниматься по лестнице
(51)
(n=19)
Спустя 4 недели
кросс-овер
исследование,
пауза
Плацебо-контролируемое,
кросс-овер исследование
(n=20)
ВВИГ: 2 г/кг 5 дней
ежемесячно в
течение 6 месяцев
или плацебо (1%ный раствор
человеческого
альбумина)
Клинические случаи
(n=4)
ВВИГ: 2г/кг/месяц в
течение 2 месяцев
Наблюдение 6-9
месяцев
Клинический случай
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней в течение 6
месяцев
Женщина, 63 года, резистентная к
стандартной терапии, миозит с
включениями
(54)
(50)
(49)
40
Литература
1.Pongratz, D.: Dermatomyositis, Polymyositis und Einschlußkörpermyositis
Internist. Praxis (1995) 35: 557-572
2.Dalakas, M. D.: Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment of
dermatomyositis, inclusion body myositis and polymyositis
.
Neurology (1998) 51: (Suppl. 5), S37-S45
3.Plotz, P. H. et al.: Myositis: immunologic contributions to understanding cause, pathogenesis and therapy Ann.
Intern. Med. (1995) 122: 715-724
4.Sekul, E., Dalakas, M. C: Inclusion body myositis Semin.
Neurol. (1993) 13: 256-263
5.Bender, A. et al.: T cell repertoire in polymyositis: clonal expansion of autoaggressive CD8+ T cells J.
Exp. Med. (1995) 181: 1863-1868
6.Illa, 1., Dalakas, M. C.: Dermatomyositis, polymyositis and inclusion body myositis: current concepts
Rev. Neurol. (Paris) (1998) 154: 13-16
7.Callen, J. P.: Dermatomyositis Lancet
(2000) 355: 53-57
8.Sayers, M. E. et al.: Inclusion body myositis: analysis of 32 cases
J. Rheumatol. (1992) 19: 1385-1389
9.Chou, S. M.: Inclusion body myositis Bailliere’s Clin.
Neurol. (1993) 2: 557-577
10.Walter, M. C. Et al.: Neue Gesichtspunkte zur Pathogenese und Therapie der sporadischen Einschlusskörpermyositis (s-IBM) Nervenarzt (2001) 72:
117-121
11.Griggs, R. C. et al.: Inclusion body myositis and myopathies Ann.
Neurol. (1995) 38: 705-713
12.Miller, F. W.: Myositis-specific autoantibodies JAMA
(1998) 270: 1846-1849
13.Rider, L. G. et al.: A broadened spectrum of juvenile myositis Arthritis
Rheumatism (1994) 37: 1534-1538
14.Ytterberg. S. R.: The relationship of infectious agents to inflammatory myositis
Rheumat. Dis. Clin. N. Am. (1994) 20: 995-1015
15.Basta, M., Dalakas, M. C.: High-dose intravenous immunoglobulin exerts its beneficial effect in patients with
dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments J. Clin. Invest. (1994) 94:
1729-1835
16 Dalakas, M. C.: Update on the use of intravenous immune globulin in the treatment of patients with
inflammatory muscle disease J. Clin. Immunol. (1995) 15: 70S-75S
17.Hohlfeld, R.: Immunpathogenese der Myositiden
Nervenheilkunde(1996) 15:1-3
18.Dalakas, M. C: Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune neuromuscular diseases: present
status and practical therapeutic guidelines Muscle Nerve (1999) 22: 1479-1497
19.Gottfried, I. Et al.: High-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) in dermatomyositis: clinical responses and
effect on slL-2R levels Eur. J. Dermatol. (2000) 10: 29-35
20.Kubo, M. et al.: Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble E-selectin in
patients with polymyositis/dermatomyositis Br. J. Dermatol. (2000) 143: 392-398
41
21. Amemiya, K. et al.: Downregulation of TGF-β1 mRNA and protein in the muscles of patients with
inflammatory myopathies after treatment with high-dose intravenous immunoglobulin Clin. Immunol.
(2000) 94: 99-104
22. Barohn, R. J.: The therapeutic dilemma of inclusion body myositis
Neurology (1997) 48: 567-568
23. Barohn, R. J. et al.: Inclusion body myositis: explanation for poor response to immunosuppressive
therapy Neurology (1995) 45: 1302-1304
24. Mastaglia, F. L. et al.: Treatment of inflammatory myopathies
Muscle Nerve (1997): 20: 651-664
25. Phillips, B. A. et al.: Frequency of relapses in patients with polymyositis and
dermatomyositis Muscle Nerve (1998) 21: 1668-1672
26. Vencovsky, J. et al.: Cyclosporine A versus methotrexate in the treatment of polymyositis and
dermatomyositis Scand. J. Rheumatol. (2000) 29: 95-102
27. Dalakas, M. D. et al.: A controlled trial of high-dose intravenous immune globulin infusions as
treatment for dermatomyositis N. Engl. J. Med. (1993) 329: 1993-2000
28. Saadeh, C. et al.: Dermatomyositis: remission induced with combined oral cyclosporine and highdose intravenous immune globulin South. Med. J. (1995) 88: 866-870
29. De Vita, S. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin therapy for rheumatic diseases: clinical
relevance and personal experience Clin. Exp. Rheumatol. (1996) 14: (Suppl. 15), S85-S92
30. Mastaglia, F. L. et al.: Immunoglobulin therapy in inflammatory
myopathies J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1998) 65: 107-110
31. Marie, I. Et al.: Intravenous immunoglobulins as treatment of life threatening esophageal
involvement in polymyositis and dermatomyositis J. Rheumatol. (1999) 26: 2706-2709
32. Lang, B. et al.: Failure of pulse intravenous methylprednisolone treatment in juvenile
dermatomyositis J. Pediatr. (1996) 128: 429-432
33. Barron, K. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy: magic or black
magic J. Rheumatol. (1992) 19: (Suppl. 33), 94-97
34. Sansome, A., Dubowitz, V.: Intravenous immunogobulins in juvenile dermatomyositis – four year
review of nine cases Arch. Dis.Child.d995) 72: 25-28
35. Schmidt, K. Et al.: Hochdosierte intravenose Gammaglobulin-Therapie bei juveniler
Dermatomyositis Hautarzt (1994) 45: 854-857
36. Vedanarayanan, V. et al.: Treatment of childhood dermatomyositis with high dose intravenous
immunoglobulip Pediatr. Neurol. (1995) 13: 336-339
37. Collet, E. et al.: Juvenile dermatomyositis: treatment with intravenous
gammaglobulin Br. J. Dermatol. (1994) 130: 231-234
38 Zifko, U., Grisold, W.: Dermatomyositis: Erfolgreiche Therapie mit hochdosierten intravenös
applizierten 7S-lmmunglobulinen Wien. Klein. Wochenschr. (1995) 107/17: 522-524
39. AI-Mayouf, S. M. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy
and safety J. Rheumatol. (2000) 27: 2498-2503
40. Roifmann, C. M. et al.: Reversal of chronic polymyositis following intravenous immune serum
globulin therapy JAMA (1991) 258: 513-515
41. Jann, S, et al.: High-dose intravenous human immunoglobulin in polymyositis resistant to
treatment J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1992) 55: 60-62
42
42. Stoll, Th. Et al.: Polymyositis: Krankheitsverlauf und.Therapie mit intravenos applizierten
Immunglobulinen Schweiz. Med. Wschr. (1992) 122: 1458-1465
43. Totemchokchyakarn, K. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin in
polymyositis ASEAN Post-Graduate Course in Rheumatol. (Abstracts), (1993)
44. Cherin, P., Herson, S.: Indications for intravenous gammaglobulin therapy in inflammatory
myopathies J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1994) 57: (Suppl.), 50-54
45. Blanche, P. et al.: Polymyositis and chronic graft-versus host disease: efficacy of intravenous
gammaglobulin and methotrexate Clin. Exp. Rheumatol. (1995) 13: 377-379
46. Cherin, P. et al.: Efficacy of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory polymyositis
and dermatomyositis: an open study with 20 adult patients Am.J. Med. (1991) 91: 162-168
47. Oldfors, A., Lindber, C: Inclusion body myositis
Curr. Opin. Neurol. (1999) 12: 527-533
48. Cherin, P.: Treatment of inclusion body myositis
Curr. Opin. Rheumatol. (1999) 11: 436-461
49. Salivari, C. et al.: High-dose immunoglobulin therapy in a case of inclusion body myositis: clinical
and immune-logical aspects J. Rheumatol. (1993) 20: 1455-1456
50. Soueidan, S., Dalakas, M. C.: Treatment of inclusion body myositis with high-dose intravenous
immunoglobulin Neurology (1993) 43: 876-879
51. Dalakas, M. C. et al.: Treatment of inclusion-body myositis with IVIG: a double-blind, placebocontrolled study Neurology (1997) 48: 712-716
52. Johannes, S. et al.: Inclusion body myositis: immune globulins improve muscle strength, but not
abnormal postures J. Neurol. (1998) 245: 816-818
53. Lindberg, C. et al.: Anti-thymocyte globulin treatment in inclusion body myositis. A randomized
pilot study Neuromusc. Disord. (1999) 9: 476
54. Walter, M. C. et al.: High-dose immunoglobulin therapy in sporadic inclusion body myositis: a
double-blind, placebo-controlled study J. Neurol. (2000) 247: 22-28
55. Amato, A. A. et al.: Inclusion body myositis: treatment with intravenous
immunoglobulin Neurology (1994) 44: 1516-1518
56. Dalakas, M. C.: Mechanism of action of intravenous immunoglobulin and therapeutic considerations
in the treatment of autoimmune neurologic diseases Neurology (1998) 51: (Suppl. 5), S2-S8
43
Миастения тяжелая псевдопаралитическая
Миастения тяжелая псевдопаралитическая – аутоиммунное заболевание, при
котором вызванные антителами нарушения нормальной передачи нейромышечного
импульса приводят к слабости поперечно-полосатых мышц, зависящей от нагрузок, а
также аномальной утомляемости.
Эпидемиология и прогноз
Частота новых случаев заболевания миастенией составляет 0,2-0,4 на 100.000,
частота заболевания: 6-12 случаев на 100.000 жителей.
До начала 60-х годов 30% пациентов, имеющих генерализированную форму
миастении, умирало, 75% из этого числа погибали из-за наступления миастенического
криза уже в первый год заболевания. Благодаря применяемой в настоящее время
иммуносупрессивной терапии, процент пациентов, у которых в первый год болезни
наступал миастенический криз сократился до 2%, что позволило заметно снизить
смертность. (1,2) Миастения тяжелая псевдопаралитическая (МТП) встречается в любом
возрасте. Женщины более часто подвержены этому заболеванию, чем мужчины.
У 60% пациентов первые симптомы болезни проявляются в возрасте до 40 лет (2030 лет), второй пик манифестации заболевания приходится на возраст от 50 до 60 лет. У
пациентов этого возраста наиболее часто встречается тимома. (3,4)
Клинические симптомы и диагностика
Наиболее важным симптомом заболевания является нерегулярное, аномальное,
асимметричное нарастание мышечной слабости при продолжительных нагрузках. В
состоянии покоя происходит восстановление. К факторам, усиливающим миастению,
относятся инфекции, сильные физические и психологические нагрузки, применение
медикаментов или гормональные нарушения. Развитие во времени и проявление степени
тяжести заболевания – непредсказуемы.(2,4)
Болезнь у 50-70% пациентов начинается с поражения глаз (глазная миастения). В
связи с парезом глазных мышц появляется двоение в глазах и происходит опускание
верхнего века. Но только у 15% проявление симптомов ограничивается глазами. У более
80% пациентов в течение нескольких месяцев развивается генерализированная миастения.
При этом в процесс вовлекаются мимические мышцы, мышцы глотки, гортани и языка
(дизартрия и нарушение глотания), жевательные и подчелюстные мышцы и мышцы шеи.
Распространение процесса мышечной слабости на проксимальные мышцы в области
плечевого пояса, плеча, таза или бедра – индивидуально.
Особое внимание уделяют дыхательной мускулатуре, слабость которой в
соединении с дыхательной недостаточностью может представлять угрозу жизни.
Миастенический криз, характеризующийся острой дыхательной недостаточностью,
бульбарными нарушениями и тяжелой мышечной слабостью представляет собой крайне
опасное неврологическое заболевание. (5)
44
У пациентов с тяжелым течением заболевания кроме этого наблюдается атрофия
мышц как следствие присоединившейся миопатии. При адекватной иммуносупрессивной
терапии спустя 7-10 лет наступает стабилизация и по прошествии 10 лет у 20-25%
наступает ремиссия. (3,4,6,7)
Примерно у 80 % пациентов с миастенией наблюдаются патологические изменения
тимуса (гиперплазия, тимома, атрофия тимуса). Наиболее частыми медицинскими
симптомами являются: воспаление вилочковой железы с лимфофолликулярной
гиперплазией – у 70% пациентов (обычно у пациентов < 40 лет); тимома или
высокодифференцированная карцинома тимуса – у 10-20%. 5-10 летнее выживание при
диагнозе тимома составляет 100%, тогда как при высокодифференцированной карциноме
тимуса 5-летнее выживание составляет 80%, а 10-летнее – 54%. (6,8)
У детей различают 3 формы МТП, юношескую (ЮМТП), врожденную (ВМТП) и
транзиторную неонатальную (НМТП). Тогда как ЮМТП по своему течению напоминает
миастению у взрослых, ВМТП представляет собой группу наследственных
нейромышечных нарушений, природа которых не связана с наличием аутоантител. Эти
пациенты всегда отрицательны к антителам к ацетилхолиновым рецепторам- (АсhR-Ат).
Неонатальная миастения встречается у 10-20% новорожденных, рожденных у матерей,
имеющих диагноз миастении. Она основана не на иммунном ответе детей, а на пассивной
передаче ребенку материнских аутоантител. (2,7,9,10)
Клиническая оценка степени тяжести заболевания проводится на основе различных
показателей, с помощью которых можно сделать вывод о масштабе заболевания. Сюда
относятся классическая классификация по Оссерману или по Остерхусу, показатель
миастении по Безигнеру и Тойку, а также глазной показатель по Шумму и Дихгансу. (11)
Нейропсихологические
исследования
(итерационная
модуляция)
фармакологические тесты (тест на эдрофониий) уточняют диагноз. (12,13)
и
Причиной нарушения передачи нейромышечного импульса является уменьшение
количества находящихся на постсинаптической мембране рецепторов ацетилхолина.
Антитела к рецептору ацетилхолина играют важную роль в развитии этого заболевания.
Поэтому тест на эти антитела в сыворотке имеет особенное значение для постановки
диагноза. У 80-90% пациентов с генерализированной формой миастении можно
обнаружить антитела к рецептору ацетилхолина.
Однако, среди пациентов, страдающих глазной формой миастении, только 50%
серопозитивны к антителам рецептора ацетилхолина. Так как электрофизиологические и
фармакологические исследования не дают однозначного заключения, то у AchRсеронегативных пациентов сложно подтвердить диагноз. К тому же между величиной
титра аутоантител и степенью тяжести заболевания не всегда наблюдается корреляция. (3,
14, 15).
В сравнении с этим доля серонегативных пациентов с юношеской формой
миастении особенно высока при очень раннем развитии болезни. Так 44% детей имеющих
ЮМТП в возрасте 5-9 лет серонегативны. Если заболевание наступает в подростковом
возрасте (до 15 лет), то эта доля снижается до 15%. (9)
45
аутоантитела блокируют и
разрушают ацетилхолиновые
рецепторы
нервное
волокно с
оболочкой
синапс с Achвезикулами
отложение иммунных и
мембранолитических комплексов
(C5b-9) на постсинаптической
мембране
постсинаптическая
мембрана с AchR
Вызванная антигеном деструкция
AchR, посредством клеточных
инфильтратов
Мышечное
волокно
Ach-эстераза
Нарушение передачи нейромышечного импульса из-за:
уменьшенного количества имеющихся ацетилхолиновых рецепторов
разрушения постсинаптической мембраны
46
Патогенез
Сегодня уже нет сомнений, что нейромышечные нарушения при тяжелой
псевдопаралитической миастении опосредовано вызываются аутоантителами. По
неизвестной пока причине образуются аутоантитела к различным детерминантам
никотинэргических ацетилхолиновых рецепторов (AсhR), а также к поперечно-полосатым
мышцам или к титину. (2,16)
Наблюдаемое в случае тяжелой псевдопаралитической миастении сокращение
количества AchR происходит различным образом. Обсуждается возможность их
уменьшения благодаря опосредованному действию антител посредством эндоцитоза,
блокирования мест связывания антигена, а также разрушение рецепторов, вызванное
аутоантителами. (3)
Тимус играет важную роль в создании AchR-антител. Он содержит миоидные
эпителиальные клетки, которые выделяют ацетилхолиновые рецепторы. Обычно Т-клетки
элиминируют эти аутогенные антигены. В случае миастении этот процесс нарушается, в
результате чего может наступить тяжелая аутоиммунная реакция. Необходимые для
производства антител В-клетки имеются в центрах роста тимуса. У пациентов,
страдающих формой миастении с лимфофолликулярной гиперплазией, эти центры роста
особенно активны. (6,16)
Однако исследования по тимэктомии показывают, что стимуляция аутореактивных
Т- и В- клеток и производство аутоантител или медиаторов воспаления не
ограничиваются только тимусом, но распространяются также и на периферийную область.
(17)
Нарушения передачи нейромышечного импульса могут быть вызваны также и
другими патологическими изменениями. Так у пациентов, страдающих миастенией,
наблюдается вызываемый комплементом лизис постсинаптической мембраны, а также
антиген-зависимое разрушение рецепторов посредством клеточных инфильтратов. (3,18)
Помимо этого, эти инфильтраты содержат аутоагрессивные Т-клетки, являющиеся
специфичными для AchR и рецептора постсинаптической мембраны (PsmR/βбунгаротоксин-связывающий протеин). PsmR и AchR стимулируют CD8-положительные
Т-клетки и индуцируют секрецию цитокинов IFNγ и IL4, а также фактора роста TGFβ.
Местные отложения мембранолитических комплексов (C5b-9) и иммунных комплексов
(комплекс антиген-антитело) способствуют процессу локального воспаления. (3,19)
Кроме того предполагают, что при этом заболевании нарушается контроль
иммунной системы. У пациентов с миастенией высвобождение цитокинов IFNγ, IL2 и IL4
из Т-клеток вызывают не только идиотипы, направленные против AchR (антитела 1-го
поколения), но и производимые в дальнейшем анти-идиотипические антитела.
В соответствии с системной теорией Жерне они, собственно, должны были бы
защищать от клинической манифистации тяжелой миастении, а не способствовать
развитию аутоимунных процессов. (6,20)
Стимуляция иммунного ответа против AchR возможна также при бактериальной
или вирусной инфекции, так как чужеродные антигены могут перекрестно реагировать с
рецепторами на постсинаптической мембране. (20)
47
Терапия
Терапия миастении состоит из различных мероприятий. Сюда относится терапия,
направленная на улучшение передачи нейромышечного импульса, иммуносупрессивная
или иммуномодулирующая терапия, инвазивные мероприятия при ухудшениях и
тимэктомия. (2,7)
Для
улучшения
нейромышечной
передачи
применяют
ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (AchE-ингибитор), такие, например, как, эдрофония хлорид
(конкурентный антагонист релаксантов скелетных мышц) или соединения эфира
карбаминовой кислоты – пиридостигмин и неостигмин. Пиридостигмин при этом
наиболее надежное из применяемых средств, подходящее так же и для долговременной
терапии. Период его действия начинается через 10-30 минут и достигает своего
максимума спустя 2-3 часа. Замедление разрушения медиаторов, вызванного эстеразой,
приводит к быстрому уменьшению мышечной слабости. Доза применяемого препарата
должна быть подобрана индивидуально, и она должна быть пригодна для терапии
миастенических кризов. Передозировка такими препаратами может привести к
холинергическому кризу, при котором активное вещество может проходить через
гематоэнцефалический барьер и вызывать симптомы нарушения деятельности
центральной нервной системы. (2,3, 21)
Для иммуносупрессивной терапии используются кортикостероиды, применение
которых часто комбинируют с AchE-ингибиторами и азатиоприном. Таким образом,
может быть значительно снижена активность воспалительного процесса и производство
аутоантител. Возможно также использование циклоспорина А, метотрексата или
циклофосфамида, в случае, если другие мероприятия не приводят к желаемому
терапевтическому эффекту. (2, 3, 22, 23)
Дополнительные
иммуномодулирующие
возможности
применение
внутривенных
иммуноглобулинов,
плазмафереза
иммуноадсорбции (ИА).
представляет
(ПФ),
или
Плазмаферез и иммуноадсорбция применяются прежде всего тогда, когда при
кризисных
ухудшениях
или
из-за
недостаточного
ответа
на
терапию
иммуносупрессивными препаратами, особенно быстро возрастает доля циркулирующих
AchR-Aт и иммунных комплексов. Удаление антител и иммунных комплексов приводит
тогда к быстрому клиническому улучшению (60-90%). (24-29)
Для предотвращения ребаунд-эффекта после плазмафереза в течение 7-14 дней
необходимо проводить плазмаферез несколько раз. Частота побочных реакций или
осложнений при плазмаферезе составляет 18-40% и во многом зависит от опытности
медицинского персонала. Поэтому такую терапию нужно осуществлять в специальных
центрах. (2)
Так как тимус играет важную роль в патогенезе заболевания, тимэктомия
занимает прочное место в лечении заболевания. Она рекомендуется при положительном
радиологическом подтверждении нарушений функции тимуса, пациентам с миастенией до
60 года жизни, с генерализированной миастенией, пациентам с прогрессированием
заболевания, но в остальном имеющим хорошее физическое состояние. Тимэктомия во
многих случаях приводит к уменьшению AchR-Aт и циркулирующих иммунных
комплексов. При чисто глазной симптоматике, отсутствии радиологического
подтверждения нарушений функции тимуса, хорошей медикаментозной переносимости
48
препаратов пациентом, нестабильной миастенической симптоматике, в случае
заболевания у детей в возрасте до полового созревания или у пациентов старше 80 лет, а
также при общем плохом состоянии здоровья пациента нужно отказаться от этой
операции. (2,3,30,31)
49
Применение внутривенных иммуноглобулинов
Внутривенные иммуноглобулины рассматриваются как дополнение к
иммуносупрессивным мероприятиям и применяются при генерализованной миастении,
при неуклонном прогрессировании заболевания и в случаях обострения заболевания.
Терапевтический эффект ВВИГ-терапии обусловлен следующими механизмами
действия: (32-34)

Нейтрализация циркулирующих аутоантител, бактериальных и
вирусных антигенов, циркулирующих цитокинов/ молекул адгезии

Конкуренция за место связывания с AchR, с целью замедления
аутоантитело-зависимого разрушения или блокады рецепторов

Увеличение фагоцитоза с целью более быстрого элиминирования
иммунных комплексов и аутоантител

Подавление воспаления посредством Down-регуляции гиперактивных
Т- и В-клеток, а также макрофагов, и подавление выброса провоспалительных
медиаторов

Модуляция функций Т- супрессоров

Уменьшение воспроизводства аутоантител посредством влияния на
активность В-клеток

Захват активированных факторов комплемента и подавление
образования мембранолитических комплексов

Поддержка восстановления функций и силы мышц двигательного
аппарата и органов дыхания
Оценка клинической эффективности к настоящему времени представлена
описаниями отдельных клинических случаев и небольшими клиническими
исследованиями. Наиболее часто применяемая доза ВВИГ составляет 2 г/кг.
На ВВИГ-терапию отвечает 63-100% пациентов. Под воздействием ВВИГ-терапии
наступает быстрое уменьшение мышечной слабости и возрастание жизненной силы.
Клиническое улучшение наступает в течение 2-5 дней после инфузии и спустя 10-14 дней
достигает своего максимума. (25,34-37)
Поддерживающая терапия ВВИГ, проводимая при других хронических
аутоиммунных заболеваниях, при миастении проводится достаточно редко. Но она
показана, если иммуносупрессивная терапия в чистом виде является недостаточной и не
может быть усилена, а клиническое улучшение должно быть достигнуто. (32,34,39,46)
50
Применение ВВИГ в качестве дополнительной терапии при миастении
Литература
Доза ВВИГ
Gajdos (38)
0,2-0,4 г/кг 5 дней
Fateh-Moghadam
(39)
Ippoliti (40)
2 курса по 120 г
интервал: 4 недели
0,4 г/кг 5 дней
4/4
Devathasan (41)
Balzereit (42)
Bonaventura ibars
(43)
Uchiyama (44)
0,2 г/кг 5 дней
150 г в течение 3 недель
0,4 г/кг 5 дней
1/1
11/12
1/1
10 г/день 5 дней
0/6
Gajdos (45)
Arsura (46)
21/21
9/9
Cosi (47)
0,4 г/кг 5 дней
0,4 г/кг 5 дней
2-3 курса
0,4 г/кг 5 дней
Schuchardt (48)
Ferrero (49)
30 г/день 5 дней
0,4 г/кг 5 дней
3/3
13/15
Schuchardt (35)
30 г/день 5 дней
9/10
Fleischer/Schumm
(36)
Gajdos (25)
0,4 г/кг 5 дней
7/11
0,4 г/кг 3 дня или 5 дней
23/46
Achiron (34)
0,4 г/кг 5 дней, затем 0,4
г/кг каждые 6 недель
10/10
Количество
пациентов
ответивших на
терапию/
количество
пролеченных
пациентов
4/5
6/7
26/37
Примечание
4 пац. на искусств.
вентиляции легких
Уменьшение титра
AchR-Aт у ¾
Резистентность к
терапии, тимэктомия
(n=6)
Подготовка к
тимэктомии
5/6 резистентных к
терапии
Обострение
миастении
26 пациентов –
хроническое
стационарное
11 пациентов –
острое/приступ
Обострение
миастении
Миастенический
криз
Резистентность к
терапии
Обострение
миастении
Резистентность к
терапии,
прогрессирующая,
генерализированная
миастения – приступ
51
Внутривенные иммуноглобулины применяются также в качестве дополнительной
терапии у пациентов с неонатальной или ювенильной формой миастении. (50,51)
Имеются различные результаты ВВИГ-терапии в отношении уменьшения титра
AchR-Aт. Во многих случаях непосредственно после применения ВВИГ наблюдалось
снижение уровня аутоантител, которое, однако, по прошествии нескольких дней или
недель в большинстве случаев возрастало до предшествующего значения. Низкий уровень
аутоантител можно достичь только с помощью иммуносупрессивной терапии. (25,49)
Либлау и др. в опытах in vitro показали, что ВВИГ могут на 30% ингибировать
активность AchR в сыворотке пациентов с миастенией. Они исходят из того, что основное
действие ВВИГ связано не столько с нейтрализацией аутоантител, сколько с
конкуренцией за места связывания. (52)
Выводы
При
тяжелой
псевдопаралитической
миастении
внутривенные
иммуноглобулины являются эффективной дополнительной терапией. При
стремительном прогрессировании заболевания, в период обострения болезни или
при недостаточном ответе на основную иммуносупрессивную терапию ВВИГ могут
способствовать быстрому повышению мышечной силы и снижению опасности
возникновения дыхательной недостаточности или тяжелых функциональных
нарушений .
Рекомендуется начальная высокодозированная ВВИГ-терапия: 1-2 г/кг,
которая может сопровождаться низкодозированной поддерживающей терапией (0,4
г/кг каждые 4-6 недель) до восстановления способности пациента к ответу на
основную иммуносупрессивную терапию.
52
Обзор
Клинические данные по применению ВВИГ при тяжелой псевдопаралитической
миастении
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Терапия
Результаты
Источ
ник
Клинический случай
Генерализированная
миастения,
III cтепень по Оссерманну
(n=5)
ВВИГ: 1г/кг 5
дней n=2
2 г/кг 5 дней n=3
4 пациента на
искусственной
вентиляции
легких
(38)
Клинический случай
Генерализированная
миастения,
(n=4)
ВВИГ: 3х20
г/неделя в
течение 2 недель,
через 4 недели
повтор
Сравнение с 5S-Ig
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
Иммуносупрессивные
препараты,
6 пациентов с
тимэктомией
Повышение жизненной силы у всех пациентов, у 4
пациентов через 25 дней на 51-60%
У 4 пациентов достоверное клиническое улучшение
через 10-15 дней
1 пациент после ВВИГ прошел плазмаферез, затем
значительное улучшение
AchR-Aт-уровень: после ВВИГ снижение у 3/3
пациентов, вновь возрастание к 25 дню
Улучшение клинических симптомов и уменьшение
титра AchR-Aт у всех пациентов после приема ВВИГ
5S-иммуноглобулин не оказывал влияние на
клинический процесс или титр Achr-Aт
Функциональное улучшение (по Оостерхусу) у 6/7
пациентов,
Через 3 недели: у 2 пациентов на 1 степень, у 3
пациентов на 2 степени, у 1 пациента на 1 степень
У одного пациента позже снова наступило ухудшение
3/4 пациентов - бульбарные нарушения, улучшение
через 3 недели. У всех пациентов возможно
уменьшение дозы иммуносупрессивных препаратов
Клиническое и функциональное улучшение у всех
пациентов
Достоверный рост жизненной силы
Улучшение мышечной силы: начало в среднем через 4
дня, максимум в среднем через 8 дней
Улучшение держалось 7-180 дней (в среднем 60 дней)
Никаких значительных изменений титра AchR-Aт
(40)
Клиническое улучшение (по Оостерхусу)у 70 % через
12 дней
На 1 степень: 12 д. = 16 пациентов в сравнении 60 д. =
21 пациент
На 2 степени: 12 д. = 16 пациентов в сравнении 60 д. =
14 пациент
Различий между пациентами с острой и хронической
формой не было
У 8/26 хронических стационарных пациентов
улучшение вплоть до 180 д.
У 5/11 пациентов в остром состоянии улучшение на
30-158 д.
Уменьшение бульбарных симптомов у 10/20
пациентов
1 пациент: 33 г., женщ., тетрапарез высокой степени
после тимэктомии, МТП 3 месяца, после ВВИГ
сначала ухудшение пареза, затем улучшение в течение
10 дней, нормализация через 9 недель
2 пациент: 59 л., женщ., тетрапарез высокой степени и
дыхательная недостаточность после операции тимомы,
МТП 4 месяца, после ВВИГ начало улучшения через 8
дней, экстубация. Нормализация мышечной силы через
2,5 недели
3 пациент: 55 л., женщ., тетрапарез высокой степени,
глазная симптоматика, МТП 15 лет, после ВВИГ
улучшение через 5 дней, нормализация мышечной
силы через 2 недели, глазной парез без изменений
(47)
Клинический случай
Генерализированная
миастения,
Не поддается терапии с 7 мес.
(n=7)
Открытое исследование
Генерализированная
миастения, острый приступ
(n=9)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
2-3 курса
ингибиторы
ацетилхолинэсте
разы : n=9
преднизолон: n=6
Тимэктомия: n=6
Искусственная
вентиляция
легких: n=4
Клинический случай
Генерализированная
миастения, острый приступ
(n=11), хроническая (n=26)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней.
ингибиторы
ацетилхолинэстеразы: n=37
иммуносупрессивные
препараты: n=22
Тимэктомия:
n=29
Клинический случай
(n=3)
ВВИГ: 30 г/день 5
дней
Дополнительно
метилпреднизолон (1/2
пациентов) или
азатиоприн (2/3
пациентов)
(39)
(46)
(48)
53
Дизайн исследования,
Характеристика пациентов
Клинический случай
Генерализированная
миастения,
Острое прогрессирование
(n=15)
Терапия
Результаты
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
Дополнительно
ингибиторы
ацетилхолинэстеразы
Клинический случай
миастения, миастенический
криз
(n=10)
ВВИГ: 30 г/д 5
дней
Дополнительно
пиридостигмин
(ПС)
Клинический случай
Генерализированная
миастения,
IIа-III cтепень по
Оссерманну
(n=11)
ВВИГ: 0,4 г/кг 5
дней
Дополнительно
азатиоприн,
пиридостигмин,
циклоспорин А,
преднизолон
Открытое исследование
Миастения, приступ
(n=87)
ВВИГ: по 0,4
г/кг
3 дня (n=23)
5 дней (n=23)
плазмаферез:
3х1,3,5 день
дополнительно
ингибиторы
ацетилхолинэстеразы и
иммуносупрессивные
препараты
ВВИГ: сначала
0,4 г/кг 5 дней
Поддерживающая терапия:
каждые 6
недель
0,4 г/кг ВВИГ в
течение 1 года,
дополнительно
ингибиторы
ацетилхолин эстеразы и
иммуносупрессивные
препараты,
кортикостероиды, азатиоприн
У пациента острое ухудшение с бульбарными
симптомами, дыхательная недостаточность,
возрастание титра AchR-Aт, перед тимэктомией
клиническое улучшение через 3-4 д. у 13/15
пациентов
Снижение титра AchR-Aт, низкий 30 дней, затем
повышение, через 45-60 дней снова как
первоначальный
Недостаточный ответ на пиридостигмин
Улучшение у 9/10 пациентов, 3 пациента из них
полностью поправились, 5 пациентов с
регрессией тетрапареза при сохранении глазных
симптомов
1 пациент с легким улучшением
Не ответившие на терапию пациенты ответили
позже на плазмаферез
Влияния на дозу ПС: ни у одного пациента не
было
Начало клинических улучшений через 2 дня у 7
пациентов (64%), продолжительность улучшения
до 84 дней
Дозу иммуносупрессивных препаратов
уменьшить не удалось
Титр AchR-Aт: уменьшение после ВВИГ у 5
пациентов, рост у 4 пациентов, у 3/7 пациентов
корреляция с клиническим улучшением
Влияния на передачу нейромышечного импульса
не отмечено
Ответ (клиническое улучшение) после:
ВВИГ: 3 д. = 61% (14 пациентов) в сравнении с 5
д. = 39% (9 пациентов)
Плазмаферез: 66% (26 пациентов)
Продолжительность улучшения:
ВВИГ = 15 д в сравнении с плазмаферезом = 9 д.
Уменьшение титра AchR-Ak:
ВВИГ у 20/33 пациентов в сравнении с
плазмаферезом у 19/30
Открытое исследование
Генерализированная
миастения, острый приступ,
не поддается стандартной
терапии
(n=10)
Все пациенты с недостаточным ответом на
кортикостероиды, азатиоприн, циклофосфамид,
быстрое ухудшение
Ответ на ВВИГ начиная с 6 дня у всех пациентов,
максимум достигнут после 10 дней
Значительное улучшение жизненной и мышечной
силы
Клиническое улучшение (по Оссерманну):
От 3,7±0,5 до 2,2±0,7 (р=0,001)
Эффект держался примерно 32 дня, стабилизация
достигается при поддерживающей терапии
Уменьшение титра AchR-Aт в среднем на 63%
Удалось уменьшить дозу иммуносупрессивных
препаратов
Источ
ник
(49)
(35)
(36)
(25)
(34)
54
Литература
1.Somnier, F. E.: Myasthenia gravis
Dan. Med. Bull. (1996) 43: 1-10
2.Köhler, W.: Myasthenia gravis
in: Myasthenia gravis, W. Kohler (Hrsg.), Bremen: Uni-Med Verlag AG (2000)
3.Drachman, D. B.: Myasthenia gravis
N. Engl. J. Med. (1994) 330: 1797-1810
4.Schumm, R: Myasthenia gravis – klinische Aspekte
Akt. Neural. (1998) 25: S22-S27
5.Kiefer, R., Ringelsterin, E. B.: Myasthene Krise und Intensivtherapie der Myasthenia gravis
Z. Herz-, Thorax-, Gefäßchir. (1998) 12: 276-281
6.Marx, A. et al.: Pathogenesis of myasthenia gravis
Virchows Arch. (1997) 430: 355-364
7.Schalke, B. C. G.: Therapeutische Konzepte in der Behandlung der Myasthenia gravis (MG)
Z. Herz-, Thorx-, Gefäßchir. (1998) 12: 282-288
8.Kirchner, T.: Thymuspathologie
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl. 2), S63-S65
9.Andrews. P. I. Et al.: Acetylcholine receptor antibodies in juvenile myasthenia gravis
Neurology (1993) 43:. 977-982
10.Anlar, B. et al.: Myasthenia gravis in childhood
Acta Paediatr. (1996) 85: 838-842
11.Schroer, C. Et al.: Myasthenia gravis – Klassifikation und Scores
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl. 2), S30-S32
12.Oberwittler, Ch.: Klinische Differentialdiagnostik der Myasthenia gravis
Z. Herz-, Thorax-, Gefäßchir. (1998) 12: 250-256
13.Ricker, K.: Neurophysiologische Diagnostik der Myasthenia gravis
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl.2), S33-S34
14.Somnier, F. E.: Clinical implementation of anti-acetylcholine receptor antibodies
J. Neural. Neurasurg. Psychiatry (1993) 56: 496-504
15.Schalke, B.: Antikorperdiagnostik in der Myasthenia gravis
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl.2), S35-S36
16.Melms, A., Hohlfeld, R.: Zur Ätiologie und Pathogenese der Myasthenia gravis
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl. 2), S39-S41
17.Ahlberg, R. et al.: The effect of thymectomy on autoreactive T- and Blymphocytes in myasthenia gravis
J. Neuroimmunol. (1997) 74: 45-54
18.Sakashi, K. et al.: Ultrastructural localization of the terminal and lytic ninth complement (C9) at the
motor endplate in myasthenia gravis
J.Neuropathol. Exp. Neural. (1980) 39:160-162
19.Yi, Q. et al.: Presynaptic membrane receptor-reactive T lymphocytes in myasthenia gravis
Scand. J. Immunol. (1996) 43: 81-87
20.Lefvert, A. K.: Idiotypes in myasthenia gravis
Adv. Neuroimmunol. (1994) 4: 447-456
21Janzen, R. W. C: Basistherapie der Myasthenie – Azetylcholinesterasehemmer (AchE-Hemmer)
Akt. Neural. (1998) 25: (Suppl. 2), S42-S45
55
22.Pette, M.: Wirkmechanismen, unerwünschte Wirkungen und praktische Handhabung immunmodulierender:
Pharmaka in der Behandlung der Myasthenia gravis
Z. Herz-, Thorax-, Gefäßchir. (1998) 12: 256-261
23.Palace, J. et al.: A randomized double-blind trial of prednisolone alone or with azathioprine in myasthenia
gravis
Neurology(1998)50: 1778-1783
24.Grob, D. et al.: Treatment of myasthenia gravis by immunoadsorption of plasma
Neurology (1995) 45: 338-344
25.Gajdos, P. et al.: Clinical trial of plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in
myasthenia gravis
Ann. Neurol. (1997)41: 789-796
26.Köhler, W. Et al.: Immunadsorption bei myasthenia gravis
Akt. Neurol. (1998) 25: (Suppl. 2), S57-S61
27.Yeh. J.-H. et al.: Plasmapheresis in myasthenia gravis. A comperative study.of daily versus alternately daily
schedule
Acta Neurol. Scand. (1999) 99: 147-151
28.Yeh, J.-H. et al.: Double filtration plasmapheresis in myasthenia gravis - analysis of clinical efficacy and
prognostic parameters Acta Neurol. Scand. (1999) 100: 305-309
29.Köhler, W. et al.: Immunoadsorption (IMA) versus plasmaexchange (PE): a randomized clinical trial
myasthenia gravis
In: Abstracts, 31. Kongress der Ges. Für Nephrologie, Wien, Sept. 2000
30.Kunze, K.: Indikationen zur Thymektomie
Akt. Neurol. (1998) 25: (Suppl.2), S66-S67
31.Blattner, R. Et al.: Umfrage zur Praxis der Thymektomie bei Myasthenia gravis
Akt. Neurol. (1998) 25: (Suppl. 2), S77-S79
32.Howard, J. F. et al.: Intravenous immunoglobulin for the treatment od aquired myasthenia gravis
Neurology (1998) 51: (Suppl. 5), S30-S36
33.Dalakas, M. C: Mechanism of action of intravenous immunoglobulin and therapeutic considerations i n
the treatment of autoimmune neurologic diseases
Neurology (1998) 51: (Suppl. 5) S2-S8
34.Achiron, A. et al.: Immunoglobulin treatment in refractory myasthenia gravis
Muscle Nerve (2000) 23: 551-555
35.Schuchardt, V. Et al.: Erfahrungen mit hochdosiertem Immunglobulin G bei neuromuskulären Erkrankungen
Nervenarzt (1993) 64: 98-103
36.Fleischer, E., Schumm, F.: Behandlung der generalisierten Myasthenie mit hochdosiertem immunglobulin
Akt. Neurol. (1994)21: 127-130
37.Scheglmann, K.: Langfristige Therapie der Myasthenie mit Immunglobulinen
Akt. Neurol. (1998) 25: (Suppl. 2), S56
38.Gajdos, P. et al,: High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis
Lancet(1984)l:406
39.Fateh-Moghadam, A. et al.: High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis
Lancet (1984) l: 848-849
40.Ippoliti, G. et al.: High-dose intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis
Lancet (1984) II: 809
41.Devathasan, G. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin
Lancet (1984) II: 809-810
for myasthenia gravis
56
42.Balzereit, F. et al.: Myasthenia gravis
MMW (1986) 39: 654-657
43.Bonaventura Ibars, I. Et. Al.: High-dose intravenous gamma-globulin therapy for myasthenia gravis
J.Neurol. (1987) 234: 363
44.Uchiyama, M. et al.: High-dose gammaglobulin therapy of generalized myasthenia gravis
Ann. NY Acad. Sei. (1987) 505: 868-871
45.Gajdos, P. et al.: High-dose intravenous gamma globulin for myasthenia gravis: an alternative
to plasma exchange?
Ann. NY Acad. Sei (1987) 505: 842-844
46.Arsura, E. L. et al.: Effects of repeated doses of intravenous immunoglobulin in myasthenia gravis
Am. J. Med. Sei. (1988) 295: 438-43
47.Cosi, V. et al.: Treatment of myasthenia gravis with high-dose intravenous immunoglobulin
Acta Neurol. Scand. (1991) 84: 81-84
48.Schuchardt, V. Et al.: Hochdosierte 7S-lmmunglobulintherapie – wird die Plasmapherese bei myasthener
Krise und akuter Polyneuritis überflüssig?
In: Infektionen und Autoimmunerkrankungen, Int. Behring Immunol. Symp. Frankfurt: pmi-Verlag,:
(1991), 76-85
49.Ferrero, B. et al.: Therapies for exacerbations of myasthenia gravis
Ann. NY Acad. Sei. (1993) 681: 563-566
50.Bassan, H. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin in transient neonatal myasthenia gravis
Pediatr. Neurol. (1998) 18: 181-183
51.Herrmann, D. N. et al.: Juvenile myasthenia gravis: treatment with immune globulin and thymectomy
Pediatr. Neurol. (1998) 18: 63-66
52.Liblau, R. et al.: Intravenous g-globulin in myasthenia gravis: interaction with anti-acethylcholine
receptor antibodies
Clin. Immunol. (1991) 1 1 : 128-131
57
БАС
ВВИГ
ВМТП
ДМ
ИА
МВ
МДН
МПДСДН
МТП
НМПС
НМТП
ПИ
ПМ
ПС
ПТШ
ПФ
СГБ
СЗП
СНН
ХВДП
ХВДПМГНП
ХПО-ХВДП
ХП-ХВДП
ЦФА
ЮДМ
ЮМТП
AAN
АсhR-Ат
ACh-R
AChEl
ADCC
ALS
СуА
DcSSc
HLA
IFN- γ
IL-6, 2 и т.д.
MHC
PsmR
SE-Selektin
SVCAM-1
TGF-ß
TNFa/TNFa-R
FcR
Сокращения
Боковой амиотрофический склероз
Внутривенные иммуноглобулины
Врожденная миастения тяжелая псевдопаралитическая
Дерматомиозит
Имуноадбсорбция
Миозит с включениями
Мультифокальная двигательная нейропатия
Мультифокальная приобретенная демиелизирующая сенсорная и
двигательная нейропатия
Миастения тяжелая псевдопаралитическая
Нервно-мышечный показатель симптомов
Транзиторная неонатальная миастения тяжелая
псевдопаралитическая
Показатель инвалидизации
Полимиазит
пиридостигмин
Протеин теплового шока
плазмаферез
Синдром Гийена-Барре
Свежезамороженная плазма
Степень неврологической недееспособности
Хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия
Моноклональные гаммопатии неизвестного происхождения
Хроническая приступообразная воспалительная
демиелинизирующая полинейропатия
Хроническая прогрессирующая воспалительная
демиелинизирующая полинейропатия
циклофосфамид
Ювенильный дерматомиозит
Юношеская миастения тяжелая псевдопаралитическая
Американская Акакдемия Неврологии
антитела к ацетилхолиновым рецепторам
Ацетилхолиновый рецептор
Ингибитор ацетилхолинэстеразы
Антителозависимая клеточная цитотоксичность
Амиотрофный латеросклероз
Циклоспорин А
Диффузный кожный системный склероз
Гистологический лейкоцитарный антиген/антиген тканевой
совместимости
Интерферон - γ
Интерлейкин –6, 2 и т.д.
Главный комплекс гистосовместимостит
Постсинаптический мембранный рецептор
Растворимые молекулы адгезии, вырабатываемые эндотелиальными
клетками
Растворимая молекула адгезии клеток сосудов
Фактор роста - β
Фактор некроза опухоли (ФНО)/ рецептор ФНО
Блокада Fc-рецепторов
58