К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я УДК 616.36003.8260708 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СТЕАТОГЕПАТИТОВ С.М. Ткач Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Киев Ключевые слова: стеатогепатит, инфильтрация печени, ультрасонография, лечение, урсодезоксихолевая кислота. лагодаря широкому внедрению в практическое здравоохранение такого доступного и высокоин формативного метода исследования, как ультрасо нография, в последние годы резко возросло количес тво врачебных заключений, в которых в качестве ос новного диагноза фигурирует такое понятие, как жи ровая инфильтрация печени (ЖИП), имеющая харак терные ультразвуковые признаки (увеличение разме ров печени, гиперэхогенность ткани и «затухание» ультразвука, плохая дифференциация сосудов). В то же время многие практические врачи четко не представляют, что входит в это собирательное поня тие, не знают номенклатуры, клинических проявле ний, современных подходов к диагностике и лече нию. В связи с тем, что последствия ЖИП явно недо оценивают, в большинстве случаев хоть и диагности руется, но остается без какойлибо коррекции. В современной практике выделяют алкогольные и неалкогольные изменения при ЖИП. Алкогольные за болевания включают в себя алкогольную ЖИП и алко гольный стеатогепатит (АСГ). Группа патологий, не связанных с приемом алкоголя, включает в себя: жи росодержащую печень (капельки жира содержатся менее, чем в 50% гепатоцитов); простую ЖИП (более 50% гепатоцитов содержат капельки жира), которая в определенных условиях может прогрессировать до стеатогепатита; неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который у определенного количества пациен тов прогрессирует до цирроза. Синонимы термина: псевдоалкогольный гепатит, стеатонекроз, алкоголе подный гепатит и диабетический гепатит [8, 11, 14]. Морфологически термином ЖИП обозначают пато логический процесс, при котором накапливаются ка пельки жира внутри цитоплазмы и эндоплазматичес кого ретикулума гепатоцита. Он включает стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию ее (тип В). При стеатозе печени наблюдается наполнение жиро вых депозитов в гепатоците (мелко, средне и круп нокапельный варианты стеатоза), а уже при разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние несколь ких жировых капель с образованием кист. Жировая дегенерация печени встречается гораздо реже стеа тоза печени и характеризуется наличием в цитоплаз ме гепатоцита несливающихся, окруженных тонкой мембраной капель жира, что дает возможность опи сывать так называемые пенистые гепатоциты. НАСГ отличается от ЖИП наличием, помимо мелкокапель ного стеатоза или жировой дегенерации гепатоци тов, воспалительной инфильтрации и фиброза [6]. Б Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р. Результаты исследований, проведенных в Японии и Италии, показали, что распространенность прос той ЖИП в целом колеблется в диапазоне 3—58% (в среднем 23%). Высокая изменчивость результатов, вероятно, обусловлена социальноэкономическими отличиями между группами населения. Наиболее важные факторы риска для развития простой ЖИП: ожирение, потребление алкоголя и инсулинорезис тентность [5]. Распространенность ЖИП в группе контроля составляет 16—20%, у больных алкоголиз мом она достигает 46%, у лиц с избыточной массой тела — 76% и у больных алкоголизмом и ожире нием — 95%. Эти данные позволяют предположить, что ЖИП в большей степени обусловлена ожире нием, чем потреблением алкоголя. При ожирении распространенность этого заболевания составляет 19%, тогда как при астеническом телосложении — только 2,7% [22]. Актуальность проблемы НАСГ подчеркивается тем, что в обществе отмечается катастрофический рост распространенности основной причины НАСГ — ожирения. Многочисленные данные свидетельству ют о том, что ожирение с начала 1980х гг. стало приобретать характер глобальной эпидемии. По оценкам специалистов, к 2007 году большинство взрослого населения в США и развитых западных странах страдают избыточным весом или ожире нием. Всего в мире избыточная масса тела с индек сом (ИМТ) > 25 наблюдается почти у 1,6 млрд жите лей, а ожирение (ИМТ > 30) — у 400 млн. Детей с из быточной массой тела — 20 млн и больше [16]. Так, в США в период между 1980 и 2004 гг. распространен ность ожирения возросла с 15 до 33% среди взрос лых и с 6 до 19% у детей и подростков всей популя ции. В 2003—2004 гг. у 32,9% взрослой популяции (20—74 года) уже было ожирение, а у 17% подрос тков (12—19 лет) выявлена избыточная масса тела. В Англии только за 9 лет (с 1993 по 2002 г.) частота ожирения среди женщин в возрасте 25—34 лет воз росла с 12 до 24%. Ожирение уже не является пато логией, характерной только для высокоразвитых стран. Так, даже в Китае в урбанизированных облас тях среди дошкольников с 1989 по 1997 г. частота ожирения возросла с 1,5 до 12,6%. Стоимость рас ходов на лечение ожирения и связанных с ним проб лем очень велика. Так, только прямые расходы в США в 2002 г. составили 92 млрд долларов [3]. Следует отметить, что данные относительно рас пространенности и естественном течении ЖИП, 25 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я НАСГ и АСГ среди населения западноевропейских стран весьма противоречивы. Однако в целом счита ется, что при наличии таких факторов риска НАСГ, как ожирение, сахарный диабет 2 типа, прием неко торых медикаментов (в популяции встречаются у каждого 4го жителя), ЖИП развивается примерно в 80% случаев, то есть ее распространенность оцени вается в 19—20%. Примерно у 20% пациентов с ЖИП развивается НАСГ, который в 10% случаев трансфор мируется в цирроз печени [5,15,19]. При хроническом употреблении алкоголя свыше 30—60 г/сут (распространенность в целом составля ет 10—20%) ЖИП развивается реже — примерно у 45% пациентов, однако ее прогрессирование в АСГ отмечается значительно чаще — в 85% случаев, а трансформация в цирроз печени происходит у 3— 5% таких больных. Данные, полученные при некоторых исследовани ях, показывают, что, повидимому, потребление ал коголя приводит к развитию ЖИП менее часто, чем ожирение, сахарный диабет и употребление опреде ленных лекарственных препаратов [5, 8, 14]. Однако стеатогепатит быстрей развивается у пациентов, потребляющих алкоголь или больных алкоголизмом. Риск развития цирроза, повидимому, одинаков как для АСГ, так и для НАСГ (распространенность — 0,3%). Женщины, страдающие ожирением, составля ют 75% больных НАСГ [22]. НАСГ диагностируется приблизительно у 11% паци ентов, подвергшихся процедуре биопсии печени для установления причины повышения уровня сывороточ ных трансаминаз. Следует отметить тот факт, что во время установления первого диагноза цирроз уже бы вает у 10—25% пациентов, страдающих НАСГ. Если сравнивать относительную частоту развития НАСГ с другими заболеваниями печени, то можно обнару жить, что в наибольшей степени она соответствует частоте заболеваемости хроническим гепатитом В. Если в группу пациентов с НАСГ включить также паци ентов, страдающих алкогольным стеатогепатитом (поскольку АСГ и НАСГ очень часто трудно различить между собой и некоторых пациентов, страдающих НАСГ, все еще называют алкоголиками), которые на самом деле страдают НАСГ, и часть пациентов с диаг нозом криптогенного цирроза (для которых вероят ность НАСГ составляет до 70%), то относительная распространенность НАСГ в промышленных странах реально может соответствовать распространенности хронического гепатита С [5]. Однако статистические данные, касающиеся эпидемиологии НАСГ, в доста точной степени остаются невыясненными. Тот факт, что НАСГ, несмотря на высокую распрос траненность, в целом остается непризнанным забо леванием, объясняется тем, что мы обычно видим только то, о чем знаем. В случае заболеваний с жи ровой инфильтрацией печени мы знаем, вопервых, о токсическом действии алкоголя и повреждениях печени, которые они могут вызывать. Поступая та ким образом, мы часто неспособны увидеть иную па тологию заболевания, которая развивается незави симо от употребления алкоголя, хотя ее, возможно, и трудно отличить от последней. Этим также можно объяснить тот факт, что в Германии 50% случаев цир роза печени приписывается злоупотреблению алко 26 голем. Возможно, частота развития повреждений, вызванных употреблением алкоголя, является доста точно низкой, тогда как распространенность неалко гольного стеатогепатита гораздо выше. Прогноз течения НАСГ без лечения нельзя назвать благоприятным. Так, гистологическая стабильность в течение 10 лет сохраняется только у 53%, а улуч шение — у 4% больных. Фиброз/цирроз развивается у 10 — 43% пациентов с НАСГ, а печеночная недоста точность — у 2—3% [1]. Предикторами тяжелого те чения НАСГ является возраст старше 45 лет, патоло гическое ожирение, сахарный диабет 2 типа, жен ский пол, наличие фиброза, генетические факторы (дефекты βокисления, изменение структуры мито хондриальной ДНК, наличие определенных локусов антигенов системы HLA) [4, 6, 9]. Следует сказать, что подходы к терапии стеатоге патитов, особенно НАСГ, пока разработаны недоста точно, и их лечение оставляет желать лучшего. Ос новной целью всех лечебных мероприятий является остановка прогрессирования заболевания. Воздей ствие на основные патогенетические звенья в какой то мере препятствует прежде всего фиброзообразо ванию в печени. Базисной терапией являются мероприятия, нап равленные на устранение или уменьшение воздей ствия факторов риска, приводящих к развитию стеа тогепатитов. При АСГ обязательным условием явля ется полный отказ от алкоголя. При НАСГ важно пос тепенно снижать массу тела, преодолевать инсули норезистентность и поддерживать нормальный уровень глюкозы у больных сахарным диабетом 2 ти па с помощью бигуанидов, корригировать липидный спектр крови путем применения гипохолестеринеми ческих средств (статины, фибраты) [12, 18]. При вы сокой активности процесса показаны стероиды. При умеренной активности обычно рекомендуют прини мать различные средства с гепатопротекторным эф фектом — урсодезоксихолевую кислоту, эссенциаль ные фосфолипиды, незаменимые аминокислоты, бе таин глюкуронат/SаденозилLметионина, расти тельные гепатопротекторы, токоферол [2, 12, 13, 20]. При развитии цирроза печени на фоне НАСГ не редко в качестве основного метода лечения рас сматривают трансплантацию печени. Данных доказательной медицины в отношении эф фективности различных гепатопротекторов в лече нии стеатогепатитов пока явно недостаточно. Ре зультаты некоторых контролируемых исследований свидетельствуют о том, что одним из наиболее эф фективных препаратов, оказывающих при стеатоге патитах гепатопротекторный, антихолестатический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический и антиапоптический эффект, являет ся урсодезоксихолевая кислота. Ее длительный при ем в дозе 12—15 мг / (кг · сут) на протяжении 6— 12 мес сопровождался достоверным улучшением гистологической картины и биохимических показате лей печени [7, 10, 12, 17, 21]. В Украине распространенность хронических диф фузных заболеваний печени является одной из наи более высоких в Европе. За последние 10 лет отме чен более чем 2кратный рост заболеваемости хро ническими гепатитами и циррозами печени. В 2005 г. Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я их распространенность оценивалась в 652 и 128 слу чаев на 100 000 населения соответственно. Поэтому поиск и изучение эффективности гепатопротекто ров, способных предупреждать прогрессирование хронических гепатитов, следует считать актуальной проблемой. Учитывая то, что на фармацевтическом рынке Ук раины есть отечественный препарат урсодезоксихо левой кислоты «Урсохол» (фармацевтическая фирма «Дарница»), мы провели собственное исследование (простое открытое, сравнительное, в параллельных группах) по изучению его эффективности при алко гольных и неалкогольных стеатогепатитах. С этой целью обследовано и пролечено 58 больных с АСГ (30 больных) и НАСГ (28 пациентов), протекающих с умеренной степенью активности. Диагностика АСГ и НАСГ основывалась на критериях, представленных в табл. 1. В зависимости от диагноза всех пациентов разде лили на 2 группы. Первую группу составили 30 боль ных АСГ (21 мужчина, 9 женщин, средний возраст (38 ± 4,5) года), вторую — 28 больных НАСГ (18 жен щин, 10 мужчин, средний возраст (40 ± 5,6) года). Во второй группе в качестве факторов риска у 21 боль ного было ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) и у 7 — сахар ный диабет 2 типа. В зависимости от лечения в каждой группе выделе но 2 подгруппы: в подгруппе А (по 14 больных АСГ и НАСГ) проводили немедикаментозное лечение в виде модификации образа жизни, полного отказа от алко голя и диеты с низким содержанием жира, в подгруп пе В (16 больных АСГ и 14 больных НАСГ) дополни тельно назначали «Урсохол» в дозе 15 мг / (кг · сут) в течение 3 мес. В качестве критериев эффективности рассматривали динамику клинических (улучшение состояния, уменьшение печени), биохимических (нормализация уровней АлАт, АсАт, снижение гипер липидемии) и ультразвуковых (уменьшение размеров печени, улучшение эхоструктуры) показателей. Динамика клинических, биохимических и ультра звуковых показателей в процессе лечения «Урсохо лом» представлена в табл. 2. Как видно из представленных данных, в обеих группах больных применение «Урсохола» позволило повысить результаты лечения: наблюдались клини ческое улучшение, снижение уровня или нормализа ция трансаминаз, улучшение ультразвуковой карти ны у достоверно большего количества больных. Сле дует, однако, отметить, что в первой группе больных с АСГ динамика этих показателей была более выра женной и достоверно превышала таковую во второй группе больных с НАСГ. За это время достоверного Таблица 1. Диагностические критерии АСГ и НАСГ Критерий АСГ НАСГ + – +/– – + + >1 <1 + + –/+ + Серологические маркеры вирусного гепатита В, С, D – – Маркеры аутоиммунного гепатита – – Употребление алкоголя > 30—40 г/сут Умеренная гипербилирубинемия Умеренная гиперферментемия АсАт/АлАт ЖИ печени по данным УЗИ Сопутствующие состояния: избыточная масса тела/ожирение, гиперлипидемия, cахарный диабет, прием лекарств и др. Таблица 2. Динамика различных показателей у больных стеатогепатитом до и после лечения «Урсохолом» Группа Клиническое улучшение Достоверное cнижение/ Улучшение нормализация уровня трансаминаз ультразвуковой картины IA (n = 14) 11 (78,6%) 8 (57,1%) 9 (64,3%) IB (n = 16) 15 (93,7%)* 14 (87,5%)* 14 (87,5%)* IIA (n = 14) 10 (71,4%%) 3 (21,4%)** 3 (21,4%)** IIB (n = 14) 11 (78,6%)** 6 (42,9%)** 6 (42,9%)** Примечание. * Различия достоверны между подгруппами А и В (Р < 0,05). ** Различия достоверны между больными АСГ и НАСГ (Р < 0,05). Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р. 27 К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я Таблица 3. Показатели липидного спектра у больных стеатогепатитом в процессе лечения «Урсохолом» Группа Общий холестерин Триглицериды Исходный После лечения Исходный После лечения IA (n = 14) 6,1 ± 0,5 6,0 ± 0,5 2,5 ± 0,2 2,4 ± 0,2 IB (n = 16) 6,2 ± 0,6 5,6 ± 0,5 2,6 ± 0,2 2,2 ± 0,2 IIA (n = 14) 7,4 ± 0,7 7,2 ± 0,6 3,0 ± 0,3 2,9 ± 0,3 IIB (n = 14) 7,3 ± 0,6 6,0 ± 0,4* 3,1 ± 0,2 2,5 ± 0,2* Примечание. * Различия достоверны до и после лечения (Р < 0,05). снижения массы тела удалось добиться только у 9 из 21 (42,9%) больного НАСГ с ожирением. Эти данные свидетельствуют о том, что у больных НАСГ лечение урсодезоксихолевой кислотой нужно продолжать бо лее длительное время, сочетая с мероприятиями, направленными на похудение. В табл. 3 представлена динамика показателей ли пидного спектра (общий холестерин и триглицери ды) в обеих группах больных. Как видно из данных табл. 3, в отличие от динамики биохимических показателей, применение «Урсохола» привело к улучшению липидного спектра (достовер ному снижению уровней общего холестерина и три глицеридов) только во второй группе больных с НАСГ. Так как у больных НАСГ получен не только гепатопро текторный, но и гипохолестеринемический эффект, можно сделать вывод о том, что у данной категории пациентов применение «Урсохола» следует рассмат ривать как патогенетически обоснованный метод ле чения, оказывающий многогранное действие. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Adams L.A., Lymp J.F., Sauver J.St. et al. The natural histo ry of nonalcoholic fatty liver disease: A PopulationBased Cohort Study // Gastroenterol.— 2005.— 129.— P. 113—121. 2. Adbelmalek M., Angulo P., Jorgensen R.A. et al. Betaine for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: A promising new agent // Gastroenterology.— 2000.— 118.— P. A973 (N 1061). 3. Ahima R. Obesity: much silence makes a mighty noise // Gastroenterol.— 2007.— 132.— P. 2085—2086. 4. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. et al. Independent pre dictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepati tis // Hepatology.— 1999.— 30.— P. 1356—1362. 5. Bellentani S., Tinbelli C. Epidemiology and risk factors for fatty liver. In: Leuschner U. Steatohepatitis.— Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001.— 89 p. 6. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et al. Nonalcoho lic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histologi cal lesions // Am. J. Gastroenterol.— 1999.— 94.— P. 2467—2477. 7. Ceriani R., Brunati S., Morini L. et al. Effect of ursodeoxy holic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis (Abstract) // Hepatology.— 1998.— 28.— P. 386A (N 894). 8. Clark J.M., Brancati F.L., Diehl A.M. Nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology.— 2002.— 122 (6).— P. 1649—1657. 9. Day C.P., Daly A.K. The genetic basis for nonalcoholic and alcoholic steatohepatitis. In: Leuschner U., James O.F.W., Dancygier H. (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH).— Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001.— P. 43—52. 28 Таким образом, учитывая то, что стеатогепатиты являются достаточно частой патологией, обусловли вающей около 30% всех заболеваний печени, акту альность данной проблемы не вызывает сомнения. НАСГ, частота которого в мире неуклонно возрастает, является самостоятельной нозологической формой с относительно доброкачественным течением, который тем не менее у каждого 6го пациента заканчивается циррозом. Урсодезоксихолевая кислота («Урсохол») является эффективным и безопасным патогенетичес ки обоснованным гепатопротекторным средством, оказывающим при стеатогепатитах достоверный кли никобиохимический эффект (уменьшение гепатоме галии, гиперферментемии, гиперлипидемии). Непос редственная эффективность урсодезоксихолевой кислоты («Урсохола») в течение 3 мес лечения при АСГ выше, чем при НАСГ. В связи с этим лечение НАСГ должно предусматривать более длительное применение урсодезоксихолевой кислоты («Урсохо ла») в сочетании с воздействием на факторы риска. 10. Guma C., Viola L., Thome M. et al. Ursodeoxyholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: Results of a prospective clinical controlled trail (Abstract) // Hepatology.— 1997.— 26.— P. 387A (N 1036). 11. Leuschner U., James O.F.W., Dancygier H. (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH).— Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001.— 374 р. 12. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of nonalcoholinduced steatohepa titis: A pilot study // Hepatology.— 1996.— 23.— P. 1464—1467. 13. Lavine J.E. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohe patitis in children: A pilot study // J. Pediatr.— 2000.— 136.— P. 734—738. 14. Ludwig J., McGill D.B., Lindor K.D. Review: Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol.— 1997.— 12.— P. 398—403. 15. Matteoni C.A., Younossi Z.M., Gramlich T. et al. Nonalco holic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology.— 1999.— 116.— P. 1413—1419. 16. Ogden C., Yanovski S., Carrol M. The epidemiology of obesity // Gastroenterol.— 2007.— 132.— P. 2087—2102. 17. Padda S., Ramires F.C., Shernhoff N.J. The effects of ursodeoxycholic acid (UDCA) treatment on liver tests in patients with nonalcohol induced steatohepatitis (NASH) // Am. J. Gastroenterol.— 1999.— 94.— P. 2660 (A334). 18. Palmer M., Schaffner F. Effect of weight reduction on he patic abnormalities in overweight patient // Gastroenterol.— 1990.— 99.— P. 1408—1413. Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р. К О Р П О Р АТ И В Н А І Н Ф О Р М А Ц І Я 19. Ratzui V., Giral P., Charlotte F. et al. Liver fibrosis in over weight patients // Gastroenterol.— 2000.— 118.— P. 1117—1123. 20. Rockey D.C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol.— 2005.— 3 (2).— P. 95—107. 21. Schalm S.W., von Hoek B. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Role of ursodeoxycholic acid. In: Leuschner U., James O.F.W., Dancygier H. (eds.). Steatohepatitis (NASH and ASH) Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 2001.— P. 185—187. 22. Wanless I.R., Lentz J.S. Fatty liver hepatitis (steatohepati tis) and obesity: An autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology.— 1990.— 12.— P. 1106—1110. СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ СТЕАТОГЕПАТИТІВ С.М. Ткач Викладено сучасні дані про етіологію та епідеміологію стеатогепатитів, розглянуто сучасні підходи до їх діаг ностики та лікування. Наведено власні результати, які свідчать про ефективність вітчизняного препарату «Ур сохол» за цієї патології. MODERN APPROACHES TO THE DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF STEATOHEPATITIS S.M. Tkach The article represents the modern data on etiological and epidemiological aspects of steatohepatitis, modern views on its diagnostic and treatment. The own data that prove the efficacy of the domestic preparation Ursochol are pre sented. Сучасна гастроентерологія, № 6 (38), 2007 р. 29