Всегда ли гормонозависимая астма зависима

ВСЕГДА ЛИ ГОРМОНОЗАВИСИМАЯ АСТМА ЗАВИСИМА: ПРИЧИНЫ
ФОРМИРОВАНИЯ СТЕРОИД-ЗАВИСИМОСТИ И ПУТИ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ
Е.И. Давидовская
К.м.н. доцент кафедры клинической фармакологии и терапии БелМАПО
В 1992 году опубликована первая версия Глобальной инициативы ВОЗ по
проблемам профилактики, диагностики и лечения бронхиальной астмы (БА)
[1]. За прошедшие 15 лет достигнуты значительные успехи в лечении БА:
разработаны
Национальные
высокоэффективных
программы,
лекарственных
появился
средств,
протоколы с учетом новых возможностей
широкий
утверждены
спектр
клинические
терапии. Сегодня в Республике
Беларусь каждый врач имеет в своем распоряжении документы, разработанные
на основе Глобальной стратегии ВОЗ в виде «Согласованного Национального
руководства
по
диагностике,
лечению,
профилактике
и
реабилитации
бронхиальной астмы» пересмотра 2006 г. и «Клинического протокола
диагностики и лечения бронхиальной астмы», утвержденного приказом
Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 807 от 25 октября 2006
г. [3,4]. Оба документа базируются на современных принципах доказательной
медицины, т.е. на «качественной» клинической практике.
Нельзя не отметить, что за последние годы уменьшилось количество
тяжелых обострений астмы. В то же время, статистика свидетельствует о
сохраняющейся тенденции роста заболеваемости БА, а результаты лечения в
ряде случаев не удовлетворяют ни врачей, ни больных [5, 7, 10].
Среди
зарегистрированной по обращаемости астмы преобладают среднетяжелое и
тяжелое течение. Кроме того, до настоящего времени остается достаточно
высокой доля больных БА, получающих системные глюкокортикостероиды
(сГКС). Использование сГКС как в парентеральной, так и в таблетированной
форме оправдано при купировании обострения БА. В таких случаях возможно
1
кратковременное – в течение 7-10 дней - назначение сГКС на фоне коррекции
базисной противовоспалительной терапии ингаляционными стероидами (иГКС)
с последующей быстрой отменой системных форм гормонов при стабилизации
состояния. Такой подход соответствует современным рекомендациям и
позволяет избежать развития системных нежелательных эффектов длительной
терапии сГКС.
Вне обострения объем базисной противовоспалительной терапии выбирается
исходя из тяжести течения заболевания, а также наличия и выраженности
симптомов, т.е. уровня контроля астмы. Крупное международное исследование
GOAL [8], в котором приняли участие 3416 больных БА из 44 стран показало,
что при адекватной базисной терапии полный или хороший контроль астмы
может быть достигнут у более чем 80% пациентов независимо от степени
тяжести заболевания.
В соответствии с рекомендациями и стандартами [3,4] выбор препаратов для
лечения БА и их дозы осуществляется в соответствии со ступенчатым подходом
к
лечению
(Табл.
1).
Особенностью
вариабельность клинических
бронхиальной
астмы
проявлений, причем возможно
является
не только
увеличение объема фармакотерапии, но и обратное движение. Это – хороший
шанс на улучшение качества жизни и снижения «стоимости болезни».
Таблица 1. Объем базисной терапии бронхиальной астмы у детей старше 5
лет и у взрослых1 [3]
Ступень
Базисная терапия
терапии/степень
Лекарственное средство
Альтернативные
тяжести болезни
выбора
лекарственные средства
1
2
3
Ступень 1
Нет необходимости
Нет необходимости
Легкая
интермиттирующая
бронхиальная астма
Ступень 2
Легкая
персистирующая
Низкие дозы
ингаляционных
глюкокортикоидов
Теофиллин с медленным
высвобождением
Кромогликат натрия
2
бронхиальная астма
Ступень 3
Среднетяжелая
персистирующая
бронхиальная астма
Низкие/средние дозы
ингаляционных
глюкокортикоидов плюс
ингаляционный
пролонгированный 2
агонист (фиксированная
комбинация:
флутиказон/сальметерол)
Средние дозы ингаляциионных
глюкокортикоидов плюс
теофиллин с медленным
высвобождением
Средние дозы ингаляционных
глюкокортикоидов плюс пероральный пролонгированный
2агонист
Высокие дозы ингаляционных
глюкокортикоидов
Ступень 4
Тяжелая
персистирующая
бронхиальная астма
1
Высокие дозы ингаляциионных глюкокортикоидов
плюс ингаляционный
пролонгированный 2
агонист (фиксированная
комбинация:
флутиказон/сальметерол)
плюс один или более
следующих лекарственных средств при
необходимости:
теофиллин с медленным
высвобождением;
пероральный
пролонгированный 2
агонист;
системный
глюкокортикоид
В дополнение к базисной терапии на всех ступенях для облегчения симптомов астмы
используется короткодействующий 2агонист (по показаниям), но не чаще 34 раз в день
или
другие
средства
антихолинергическое
оказания
лекарственное
скорой
медицинской
средство
или
помощи
теофиллин
(ингаляционное
с
немедленным
высвобождением).
Как видно из Таблицы 1, основу базисной противовоспалительной терапии
БА составляют иГКС в соответствующих степеням тяжести дозах и в
комбинации с препаратами других групп, а необходимость в таблетированных
3
ГКС появляется лишь при неэффективности такой терапии, т.е. при тяжелом
неконтролируемом течении заболевания. Именно в таких случаях БА считается
гормонозависимой, хотя собственный диагноз «Гормональнозависимая БА» или
«стероидзависимая (steroid-dependent) БА» не выделяется в отдельную форму
ни в одной из классификаций. В связи с этим, в GINA
2006 [2] отдельно
включена Ступень 5 терапии БА, подразумевающая длительное лечение
минимально возможными дозами пероральных ГКС.
В клинической практике нередко больные БА принимают сГКС в
таблетированной форме (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон) в
течение многих месяцев и даже лет. Такая практика неизбежно сопровождается
развитием вызванных этими препаратами осложнений и требует ответа на ряд
вопросов. Всегда ли в таких случаях имеет место гормонозависимая астма, т.е.
самый тяжелый вариант течения заболевании? Каковы причины, приводящие к
приему больными БА сГКС и что можно сделать, чтобы не допустить ГКСзависимости? Как снизить дозу или отменить системные гормоны?
«Гормонозависимая астма» - это крайне тяжелая форма заболевания,
характеризующаяся
выраженными
упорным,
симптомами,
постоянно
для
рецидивирующим
предупреждения
которых
течением
с
необходимы
длительные (в течение месяцев) курсы или постоянный прием сГКС. При этом
именно постоянное применение системных стероидов – наименее желательный
вариант терапии БА в связи с высоким риском развития серьезных осложнений:
язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, артериальной гипертензии,
стероидного диабета, васкулита, катаракты, миопатии, стероидной зависимости,
остеопороза. Через несколько лет такого лечения влияние побочных эффектов
на состояние здоровья больного БА могут превосходить само заболевание.
К стероидозависимости могут приводить тяжелое неконтролируемое течение
БА;
недостаточная
приверженность
базисному лечению астмы;
пациента
адекватно
назначенному
неадекватная фармакотерапия заболевания;
необоснованное назначение сГКС, в том числе депо-препаратов (масляные
4
растворы
триамцинолона,
метилпреднизолона,
бетаметазона);
наличие
сопутствующих заболеваний [10]. Выявление и устранение каждой из
возможных причин – необходимая составляющая успешной коррекции
фармакотерапии БА, леченной системными стероидами. Необходимы обучение
больных БА, элиминация аллергенов, лечение сопутствующей патологии
(например, гастроэзофагеально - рефлюксной болезни, ожирения и др.),
использование
всех
возможностей
лекарственной
терапии
согласно
клиническим протоколам. Появление и внедрение в клиническую практику
современных противоастматических лекарственных средств с доказанной
эффективностью расширяет возможности успешной и безопасной терапии БА.
В 2004-2005гг. в России на базе 6 центров было спланировано и проведено
сравнительное рандомизированное многоцентровое открытое исследование в
параллельных
группах
«ГРОЗА»
(ГоРмональнОЗависимая
бронхиальная
Астма), целью которого явилось изучение эффективности и безопасности
терапии флутиказона пропионатом (ФП)
флутиказона пропионат (серетид) в
и комбинацией сальметерол /
снижении дозы
сГКС у больных
стероидозависимой БА 6. В исследование было включено 105 взрослых
пациентов с доказанным диагнозом БА, получавших в течение как минимум 6
предшествующих месяцев, но не более 10 лет, пероральные препараты
преднизолона в дозе 5-30 мг (или эквивалентную дозу другого перорального
глюкокортикостероида)
ежедневно, либо в дозе 10-60 мг через день и
иГКС в неадекватной дозе (эквивалентной менее 2000 мкг по беклометазону
пропионату или 1000 мкг ФП). Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
(ОФВ1) составлял > 50% от должных величин до применения бронхолитика,
обратимость бронхообструкции > 12 % (или > 200 мл) от исходного через 15
мин после ингаляции 400 мкг сальбутамола. При этом диагностические
критерии хронической обструктивной болезни легких (ОФВ1/ФЖЕЛ < 70% в
сочетании с ОФВ1< 80 % от должных величин после применения бронхолитика)
отсутствовали.
5
Первая группа пациентов получала ФП - дозирующий аэрозольный
ингалятор Фликсотид 250 - мкг по 2 ингаляции 2 раза в день; вторая группа
получала терапию сальметеролом/флутиказона пропионатом -
дозирующий
аэрозольный ингалятор Серетид 25/250 мкг -по 2 ингаляции 2 раза в день.
Основными показателями эффективности были выбраны: выраженное в
процентах количество больных, у которых удалось полностью отменить сГКС
или снизить их дозу; выраженное в процентах снижение дозы сГКС по
сравнению
с
исходной
к
моменту
завершения
лечебного
периода.
Дополнительно, в конце исследования по сравнению с исходными оценивались:
ОФВ1, утренние показатели пиковой скорости (ПСВ), выраженность ночных и
дневных
симптомов,
потребность
в
β2-агонистах
короткого
действия,
параметры качества жизни по вопроснику AQLQ, частота среднетяжелых и
тяжелых обострений.
На
протяжении
6
месяцев
лечебного
периода
регистрировались
нежелательные явления, в динамике дважды оценивался утренний уровень
кортизола сыворотки крови.
Наблюдение проводилось с 2-х недельным интервалом, снижение дозы
сГКС начинали на 3-м визите 6, т.е. после достижения контроля симптомов
астмы на фоне лечения предшествующей дозой сГКС в комбинации с
высокодозной терапией ФП или серетидом.
Больным, принимавшим сГКС в дозе > 10 мг в сутки (по преднизолону), ее
снижали на 5 мг каждые 2 недели; при достижении дозы 10 мг в сутки – на 2,5
мг каждые 2 недели; а при достижении дозы 5 мг – на 1,25 мг каждые 2 недели.
Больным, принимавшим сГКС в дозе до 10 мг/ сутки (по преднизолону), ее
снижали на 2,5 мг, а при достижении дозы 5 мг – на 1,25 мг каждые 2 недели.
Пациентам, получавшим до 20 мг преднизолона через день дозу снижали на
2,5 мг через день.
6
В течение 6 месяцев удалось существенно снизить дозу получаемых
больными сГКС, а к завершению исследования полностью удалось отменить
сГКС практически у каждого второго пациента (49%), получавшего серетид, и у
каждого третьего (33%), получавшего ФП.
Снижение дозы сГКС происходило на фоне улучшения контроля астмы.
Количество приступов и выраженность дневных симптомов при снижении дозы
сГКС снизилось почти в 2 раза как в группе больных, получавших серетид, так и
у больных, получавших ФП.
Отмечено также и двукратное снижение
выраженности ночных симптомов.
Значимое снижение выраженности
симптомов отмечалось уже через 2 недели терапии, достигая максимума к 6-7
визиту (2-3-й месяц лечения), сохраняясь на достигнутом уровне до завершения
исследования.
Адекватная заместительная терапия высокими дозами ФП или серетида
полностью исключила развитие синдрома отмены на снижение дозы сГКС, при
этом не только не увеличивая потребность в бронхолитиках короткого действия,
но, напротив, снижая ее практически в 2 раза. В ходе исследования было
зарегистрировано лишь одно тяжелое обострение астмы в группе ФП.
О повышении повседневной активности пациентов свидетельствовало
достоверное увеличение в динамике
всех показателей качества жизни по
специализированному опроснику AQLQ (активность, симптомы, эмоции,
влияние окружающей среды и общее качество жизни).
Показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1) и утренние показатели
пиковой скорости выдоха также продемонстрировали положительную динамику
в процессе снижения дозы сГКС на фоне проводимой терапии.
Среди побочных эффектов отмечены 2 случая кандидоза ротовой полости,
которые не потребовали отмены терапии.
На фоне снижения дозы сГКС отмечена тенденция к восстановлению
функции надпочечников. Утренний уровень кортизола крови по сравнению со 2
визитом к 14 визиту увеличился в обеих исследуемых группах (в среднем с
7
264,5 до 325,7нМоль/л в группе ФП и с 293,7 до 330,4 нМоль/л в группе
серетида).
Таким
образом,
анализ
опубликованных
результатов
исследования
«ГРОЗА» и собственный клинический опыт подтверждают возможность
получения контроля БА в большинстве случаев, независимо от степени тяжести
заболевания и не прибегая к постоянному приему сГКС. У больных, уже
получающих системные стероиды, можно существенно снизить их дозу либо
отменить полностью. Клинический опыт свидетельствует, что в ряде случаев мы
имеем дело не с гормонозависимым вариантом, а с бронхиальной астмой,
трудно поддающейся лечению. Комплексный подход, основанный на выявлении
и устранении причин стероидной зависимости и адекватной базисной терапии в
соответствии с современными стандартами, включающими комбинацию иГКС и
длительно действующих β2-агонистов, позволяет добиться хороших результатов
у подавляющего большинства больных. Использование в лечении больных БА
современных комбинированных препаратов базисной терапии в ряде случаев
позволяет не только снизить дозу сГКС, но и полностью отказаться от их
приема.
Необходимо отметить, что в каждом случае возможность и темп снижения
дозы системных стероидов при БА определяются индивидуально, в тесном
контакте
хорошо
непрерывного
обученного
мониторирования
пациента
с
симптомов
лечащим
астмы,
врачом,
на
показателей
фоне
объема
форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковой скорости выдоха.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы
(GINA): Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Изд. «Атмосфера»; 1993.
101 стр.
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы
(GINA): Пер. с англ. под ред. А.Г. Чучалина. М.: Изд. «Атмосфера»; 2007.
104 стр.
8
3. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы.
Приложение 7 к приказу Министерства здравоохранения Республики
Беларусь № 807 от 25 октября 2006 г. «Об утверждении клинических
протоколов диагностики и лечения». 56 стр.
4. Согласованное Национальное руководство по диагностике, лечению,
профилактике и реабилитации бронхиальной астмы. Пересмотр 2006г.
Минск. 2006. 76 стр.
5. Фассахов Р.С., Богоудинова О.Е., Владимирова Д.И. Стероидзависимая
бронхиальная астма //Атмосфера. 2002. № 1. С. 11-14.
6. Фассахов
Р.С.,
Ильина
Н.И.,
Решетникова
И.Д.
и
др.
Гормональнозависимая бронхиальная астма : эффективный подход к
снижению дозы системных глюкокортикостероидов
( результаты
российского многоцентрового исследования ГРОЗА) //Атмосфера. 2005.
№ 2. С. 56-59.
7. Chung KF, Godard P, Adelroth E, et al. Difficult/therapy-resistant asthma: the
need for a integrated approach to define clinical phenotypes, evaluate risk
factors, understand patophysiology and find novel therapies. ERS Task Force
on difficult/therapy-resistant asthma. EUR respire J 1999; V 13,p. 1198-1208
8. Gaining Optimal Asthma Control: introducing the GOAL Study. GOAL Study
Backgrounder, Ver. 1.0, Nov. 2000.
9. Harding S.M. Gastroesophageal reflux and asthma: Insight into the assotiation
//J.Allergy Clin.Immunol. 1999.V.104.P.251.
10. Harold S. Nelson, I.Leonard Bernstein et al «Oral Glucocrticosteroid-Sparing
Effect of Budesonide Administered by Turbuhaler. Adoubl-blind, PlaceboControlled Study in Adults With Moderate-to-Severe Chronic Asthma» //
Chest.1998.Vol. 113. P. 1264-1271.
9
Сведения об авторе
Давидовская Елена Игнатьевна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
клинической фармакологии и терапии БелМАПО
223040 г. Минск, п. Лесной 12-14
Тел. сл.
(017) 265-21-65
Тел/факс
(017) 265-29-56
Тел. моб.
8-029-611-63-53
E-mail: elena-davidovskaya@yandex.ru
10