r = 0373 (p<
advertisement
Читинский филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук На правах рукописи СОРМОЛОТОВА Ирина Николаевна ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНИТЕТА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПРИ АТОПИЧЕСКОМ ДЕРМАТИТЕ У ШКОЛЬНИКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ 14. 01. 08 - Педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Бишарова Галина Ивановна кандидат медицинских наук Бишарова Анастасия Сергеевна Чита - 2014 2 Оглавление Стр. Список сокращений ...………..………………………………………... 4 Введение ………………………………………………………….…….. 5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………………… 10 1.1 Этиопатогенез АД …………………………………………... 10 1.2 Качество жизни при АД……………………………………… 26 1.3 Клинические проявления и лечение……………………........ 28 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ …………. 31 2.1.Клиническая характеристика обследованных групп………. 31 2.2. Методы изучения показателей качества жизни…………… 36 2.3. Методы получения биологического материала……………. 37 2.4 Методы изучения показателей……………………………….. 37 2.5.Оборудование и аппаратура………………………………….. 38 2.6 Статистическая обработка……………………………………. 38 Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ШКОЛЬНИКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ …………………………………………………………… 39 3.1. Клинико-эпидемиологические показатели атопического дерматита у школьников Забайкалья ………………………………………… 39 3.2. Анализ содержания и взаимодействия цитокинов IL-2, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12; фактора роста GM-CSF и IgE в сыворотке крови в зависимости от пола, возраста и наличия АД…………………… 43 3.3. Субпопуляции супрессорных Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе атопического дерматита у детей………………………………….. 51 3 Глава 4. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ШКОЛЬНИКОВ, СТРАДАЮЩИХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ …………………………………… 60 4. 1. Показатели проблем различных видов функционирования в группе школьников 6-7……………………………………….. 60 4. 2. Показатели проблем различных видов функционирования в группе школьников 8-12 лет………………………………….. 64 4. 3. Показатели различных видов функционирования в группе школьников 13-17 лет…………………………………………… 69 4. 4. Возрастная динамика изменений проблем функционирования.. 72 4. 5. Динамика показателей различных видов функционирования в группе школьников с АД до и после лечения……………….. 75 6. Заключение……………………………………………………. 80 7. Выводы………………………………………………………… 87 8. Практические рекомендации ………………………………… 88 9. Список литературы …………………………………………… 89 10. Приложение…………………………………………………… 116 4 Список сокращений АД атопический дерматит КЖ качество жизни CD кластер дифференцировки (поверхностные маркеры различных клеток) GM-CSF гранулацитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор IL интерлейкины INF интерфероны Ig иммуноглобулин IPI иммунорегуляторный индекс Th субпопуляции лимфоцитов Т-хелперов TNF фактор некроза опухоли TSST-1 стафилококковый токсин–1 Т-reg Т-регуляторные клетки NK cells натуральные киллеры 5 Введение Актуальность проблемы. неуклонный рост В настоящее время в мире отмечается распространенности заболеваний кожи, в частности атопического дерматита составляющего в структуре всех дерматозов от 5 до 30 % [10, 28, 74, 84, 137]. Имеются данные о постоянном росте заболеваемости АД в различных странах [70, 138, 163, 224, 232]. Показатели в Российской Федерации составляют 1841.9 на 100 тысяч соответствующего населения, имеются региональные особенности. По официальным данным за 2011 год заболеваемость АД у детей в Забайкалье выше на 33,4% по сравнению с РФ и на 36,5% по сравнению с Сибирским федеральным округом [67]. АД является заболеванием со сложной патогенетической реализующейся при наличии генетической основой, предрасположенности, нарушении барьерной функции кожи, наследственных ферментопатиях, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушениях. АД является этиологически многофакторным процессом [10, 25, 28, 76, 84, 98, 104, 105, 112, 133, 140, 141, 178, 188]. Многие авторы сходятся во мнении, что ключевая роль принадлежит иммунологическому воспалению с вовлечением в процесс различных иммунокомпетентных клеток и ряда биологически активных веществ [41, 79, 125, 195, 196, 216]. Признание иммунологической концепции развития АД послужило поводом для всестороннего изучения его иммунных механизмов [82, 98, 124, 157, 172, 176, 196, 206]. К развитию атопии могут приводить прямое переключение В-клеток на синтез IgE-антител, гиперпродукция Т-клетками ключевых цитокинов, особенности строения рецепторов к ним [1, 32, 73, 78, 87, 125, 155, 175, 164, 207, 236]. Патогенез всех типов АД преимущественно реализуется через цитокиновый механизм. Вследствие того, что цитокины являются 6 медиаторами межклеточных взаимодействий и лишены иммунологической специфичности, АД в разные стадии течения характеризуется разным цитокиновым профилем, с различным течением цитокиновых реакций в крови и в очагах поражения кожи. При этом эффекты цитокинов могут быть не только разнообразными, но даже противоположными, что определяет необходимость исследования цитокинового статуса при АД в разных средах организма [25, 38, 48, 70, 73, 122, 140, 181, 231, 244, 253] При АД нарушается комплекс эффекторных и супрессорных механизмов, направленных на сохранение постоянства внутренней среды. Важным компонентом супрессии считают Т-регуляторные клетки (Т-reg), снижение количества и функциональной активности которых ассоциировано с развитием аллергической патологии [30, 119, 130, 153, 155, 173, 198, 220, 237, 240]. Одним из методов комплексного подхода к оценке состояния ребенка является определение качества жизни, так как традиционные методы обследования дают одностороннее представление о болезни. КЖ широкое понятие, охватывающее медицинские, психологические и социальные аспекты. Определение параметров КЖ проводится как у здоровых, так и у больных детей при этом течение АД существенно влияет на качество жизни. Измерение КЖ является вторым (после метода Каплан-Майера - по выживаемости) методом определения эффективности лечения [7, 17, 24, 33, 34, 53, 63, 65, 77, 117, 134, 151, 202, 245, 250]. Рост заболеваемости, хроническое рецидивирующее течение, сложность профилактики, недостаточная эффективность лечения ставят АД в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Исследование роли различных сторон иммунного воспаления углубляет представления о патогенезе и позволяет разработать новые эффективные методы прогнозирования и ранней диагностики заболевания. Измерение КЖ позволяет более тонко и в полном объеме оценить состояние здоровья ребенка и эффективность лечения. 7 Цель работы: установить характер изменений иммунного статуса и параметров качества жизни при атопическом дерматите у школьников Забайкалья. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Определить особенности распределения и взаимодействия Ig E, IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, INF-γ и GM-CSF у здоровых детей и у детей с АД в зависимости от его типа. 2. Установить динамику изменений супрессорных субпопуляций Т- лимфоцитов у детей с АД в зависимости от стадии течения процесса и лечения. 3. Оценить состояние здоровья школьников по параметрам качества жизни в зависимости от тяжести заболевания АД, возраста и пола. 4. Проанализировать эффективность базисной терапии АД по показателям иммунитета и параметрам КЖ. Научная новизна. Приоритетным является исследование при атопическом дерматите показателей иммунитета и КЖ у детей Забайкалья. Определены прогностические показатели течения АД: так доказано, что концентрация супрессорных субпопуляций лимфоцитов (Т-активных и Т-регуляторных клеток) в крови увеличивается при обострении и снижается (Т-активные клетки) после проведения базисной терапии. Впервые в регионе проводилось исследование качества жизни для оценки здоровья у детей, как с АД, так и у здоровых. Установлено, что изменения показателей различных видов функционирования имеют гендерные и возрастные особенности: у мальчиков с АД в большей степени нарушается физическая и интеллектуальная адаптация, у девочек физическая, психо-эмоциональная и социальная. По показателям КЖ более тяжело протекает заболевание у детей в возрасте 8-12 лет. Новым для Забайкалья является определение эффективности проведенного лечения АД с применением методов психологической разгрузки по параметрам качества жизни. 8 Теоретическая и практическая значимость. У детей Забайкалья, страдающих АД, установлены особенности изменений показателей иммунитета и КЖ, проведена оценка эффективности базисной терапии по параметрам КЖ. Оценка характера изменений иммунологических показателей позволяет прогнозировать течение АД. В районах Забайкалья внедрены практические рекомендации по оптимизации помощи больным АД с учетом изученных показателей иммунитета и КЖ. Основные положения, выносимые на защиту: 1. При крови, аллергической форме АД увеличиваются концентрация IgE в количество и сила корреляционных взаимодействий между исследуемыми цитокинами и IgE. 2. Показатели количества супрессорных субпопуляций лимфоцитов (Т- активных, Т-регуляторных клеток) различаются в группах здоровых детей и детей с АД. При АД они зависят от тяжести болезни, в связи с чем могут использоваться как прогностические критерии его течения. 3. При АД ухудшается физическое и интеллектуальное развитие у мальчиков, физическое, психо-эмоциональное и социальное состояние у девочек. Отмечается возрастная динамика течения АД с ухудшением в группе детей 8–12 лет. 4. После проведенного нормализуются показатели комплекса лечебно-оздоровительных иммунитета (Т-хелперы, мер Т-активные (CD3+CD4+CD25+) клетки), улучшаются показатели качества жизни у детей с АД (по всем видам функционирования). Апробация работы. Основные положения работы и результаты исследований доложены и обсуждены на совместных заседаниях сотрудников Читинского филиала ФГБУ «НЦ ПЗСРЧ» СО РАМН, КДКДЦ, ЧГМА г. Чита (Чита, 2010, 2011, 2012), ГУЗ XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» г. Москва (Москва, 2011), Совете директоров школ Забайкальского края г. Чита (Чита, 2011), XIX 9 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» г. Москва (Москва, 2012), International Congress Euro-Asian Association of Dermatovenerologists Moscow (Moscow, 2012). Публикации. По теме работы опубликовано 8 работ, из них 2 в журналах, определенных в перечне ВАК Министерства образования и науки РФ; 1 монография. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 51 рисунком и 11 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, двух глав собственных исследований, заключения и практических рекомендаций, выводов, приложения и списка литературы, состоящего из 120 отечественных и 133 зарубежных источников. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Этиопатогенез АД За последние десятилетия аллергические заболевания получили необычайно широкое распространение во всем мире. В России от 13 до 35% населения страдают аллергическими заболеваниями. Патология имеет большую социальную, экономическую значимость. Особую тревогу вызывает рост заболеваемости аллергией среди детей [6, 28, 74, 102]. Атопический дерматит является самой частой формой аллергодерматозов у детей [51, 121, 140, 199]. Ряд авторов отмечают, что частота встречаемости данного заболевания за последние десятилетия значительно возросла. К настоящему времени распространенность АД в детской популяции США достигла 17,2%, у детей в Европе - 15,6%, в Японии - 24%, что отражает неуклонный рост АД в течение последних трех десятилетий [10, 70, 160, 224, 232]. По данным Hanifin J.M. распространенность АД среди детей в экономически развитых странах достигает 20–28% [163]. По результатам стандартизированного эпидемиологического исследования ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood - международное исследование астмы и аллергии у детей) распространенность симптомов АД в различных регионах Российской Федерации составила от 6,2 до 15,5%. При повторных исследованиях (через 5 лет) выявлено увеличение данного показателя в 1,9 раза [10]. По данным других авторов распространенность атопического дерматита составляет от 35 до 50% [25, 73, 73, 81, 84, 87, 115]. По данным за 2011 год заболеваемость АД у детей в Забайкалье составила 2765,0 на 100 тысяч детского населения, что выше на 33,4% по сравнению с РФ и на 36,5% по сравнению с Сибирским федеральным округом (1841,9 и 1755,5 соответственно) [67]. В структуре аллергических болезней АД выявляется у 80-85% детей раннего возраста и является самым частым проявлением атопии. Начало 11 АД в 60–70% случаев приходится на 1-й год жизни (в 47% случаев сразу после рождения или в первые 2 месяца жизни). В последние годы отмечается тенденция к течению заболевания с изменением развития симптомов, с расширением площади поражения кожи, увеличением частоты тяжелых форм, а также с непрерывно рецидивирующим течением, торпидным к традиционной терапии [1, 10, 70, 85, 163]. Экономический ущерб, причиняемый АД, только в США составляет около 1 млрд. долларов в год [139]. Большое значение имеет то, что АД является первым проявлением «атопического марша» и фактором риска развития бронхиальной астмы у детей. При АД сенсибилизация сопровождается не только локальным воспалением кожи, но и системным иммунным ответом с вовлечением в процесс различных разделов респираторного тракта [10, 84, 87, 141, 174, 195, 232, 247]. Результаты эпидемиологических исследований показывают, что АД чаще встречается у детей, чем у взрослых. АД возникает у людей всего мира и у всех рас. Частота возникновения заболевания между мужчинами и женщинами практически равна, но в некоторые возрастные периоды чаще выявляются больные того или иного пола. До 9 лет заболеваемость АД выше у мальчиков, с 9 до 19 – у девочек, старше 20 лет заболеваемость преобладает у мужчин [137, 178]. В начале 20-го века американские аллергологи A.F. Coca и R.A. Cooke описывая необычный тип гиперчувствительности к различным веществам окружающей среды, который возникал только у людей и чаще встречался в семьях без явной предшествовавшей сенсибилизации, использовали термин «атопия», в переводе означающий «не на своем месте» или «странный» [147]. Под атопией понимают наследственную предрасположенность к аллергическим реакциям в ответ на определенные антигены. В ее развитии участвуют как генетические факторы, так и факторы внешней среды. Уже более 80 лет термин «атопия» используется во всем мире, хотя и является 12 порой предметом дискуссий [80, 123, 133]. Впервые термин «атопический дерматит" предложил Sulzbeger в 1923 г. для кожных поражений, сопровождающихся повышенной чувствительностью к различным аллергенам, сочетанием с другими атопическими заболеваниями (бронхиальная астма, сенная лихорадка, ринит и др.). Термин «атопический дерматит» используется независимо от возраста больного и клинической картины при наличии четких признаков атопии и принятых диагностических критериев [140]. В настоящее время АД рассматривается как самостоятельная нозологическая форма и включен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра, рекомендуемую ВОЗ и принятую в России. Развитие АД обусловлено гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям. Заболевание клинически реализуется при наличии генетической предрасположенности, нарушении барьерной функции кожи, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушениях, изменении течения иммунных реакций, а также при наличии провоцирующих факторов окружающей среды. [4, 110, 196, 218]. Сочетание этих факторов ведет к ранней манифестации АД и определяет темпы развития заболевания [28, 87, 227]. Клинически локализацией характеризуется очагов с зудом, возрастными типичной морфологией особенностями, и хроническим рецидивирующим течением, стадийностью процесса [5, 10, 224]. Генетические и другие факторы риска АД Наследственная предрасположенность играет доказанную роль в формировании атопических заболеваний. Исследования, проведенные во многих странах, показали, что АД развивается у 82% детей, если оба родителя страдают аллергией, при этом АД развивается преимущественно на первом году жизни ребенка. Если только один из родителей имеет АД, а другой имеет аллергическую патологию дыхательных путей, заболевание развивается у 59% детей, и у 42% - если родственники первой линии имеют 13 проявления атопии. От отца аллергика признаки атопии у ребенка развиваются в 40 -50% случаев, от матери в 60-70% [56, 69, 70, 74, 111, 140, 187]. Высокая заболеваемость АД у гомозиготных близнецов также указывает на генетическую основу болезни [174]. Влияние генетических факторов на естественное течение и развитие АД изучается в исследованиях двух типов: - геномные исследования, позволяющие идентифицировать участки генома, которые ассоциируются с АД [146, 197, 211]; - изучение генов-кандидатов в исследовании «случайконтроль» [132, 177]. В обоих случаях производится поиск аллелей, специфических для АД, а также идентификация перекрещивающихся генов, которые ассоциируются с другими аллергическими состояниями [164]. В Европейском исследовании фенотипы, а также сенсибилизация к различным аллергенам ассоциировалась с хромосомой 3q21 [197]. В исследовании Cookson W.О. (148 семей) изучали АД и другие промежуточные фенотипы включающие фенотип астмы и общий сывороточный уровень Ig Е, была идентифицирована связь с 5 регионами, включая 1q21, 17q25, 20p, 16q и 5q31 [146]. При исследовании 197 пар больных «сибсов» в Швеции были выявлены 4 фенотипа, а также 11 локусов, ассоциированных с различными фенотипами, в том числе тяжестью АД , уровнем аллергенспецифического Ig Е и диагнозом АД [136]. В исследованиях, проведенных в разное время в Дании, выявлена ассоциация, связанная с 3 локусами – 3p 26-24, 4p 15-14, 18q 11-12 [162]. В исследованиях G.H. Koppelman (2002) выявлена связь между нарушениями контроля продукции цитокинов, что сопровождается повышением продукции IgЕ в локусах 2q , 5q, 6p21, 7q11 , 10q, 12q, 13q12 [186]. Молекулярно-генетические исследования хромосом выявили гены имеющие отношение к аномальной секреции Ig E и находящиеся в хромосоме 5 (5q31.1) [140]. Генетически обусловлены также местные механизмы формирования АД, которые характеризуются большим скоплением клеток Лангерганса в 14 коже больных детей и увеличением числа высокоаффинных рецепторов на их мембранах. Наследственно обусловлено наличие значительного числа эозинофилов-"долгожителей", устойчивых к апоптозу [87, 157, 196]. При атопическом дерматите отмечаются аномалия обусловленные мутациями гена филагрина – белка, необходимого для дифференцирования клеток эпидермиса и формирования кожного эпителиального барьера, что ведет к дефициту жирных кислот и церамидов [76, 112]. Некоторые исследователи предполагают тип наследования АД аутосомно-доминантным, но большинство специалистов считают, что с уверенностью можно говорить лишь о полигенном характере наследования атопического дерматита, что выражается в патологическом характере функционирования различных систем организма [40 ,70]. Начало заболевания, его течение и степень тяжести обусловлено сложным взаимодействием предрасполагающих генов (ведущих к нарушению иммунологического ответа, дефектам барьерной функции кожи) и триггерных факторов окружающей среды [67, 123, 140, 142, 212]. Множество исследований посвящено триггерным факторам запускающим экспрессию генов. Выявлены пищевые факторы, пыльцевые аллергены, воздействие инфекции и компонентов домашней пыли, содержащей Dermatophagoides Pt., экологические факторы [10, 56, 61, 69, 77, 84, 92, 115, 161, 194, 221]. В настоящее время патология желудочно-кишечного тракта и пищевые факторы представляют особый интерес [52, 197, 98]. По данным Смирновой Г. И. реакция на пищевые аллергены определяется у детей раннего возраста в 94-100% случаев и является стартовой сенсибилизацией, на фоне которой формируется гиперчувствительность к другим аллергенам [85, 87]. Согласно данным многочисленных исследований, наиболее значимыми этиологическими пищевыми факторами развития АД считаются молоко, яйца, рыба, цитрусовые, орехи. Наличие аллергизирующей активности не исключается также и у углеводов, в частности дисахаридов, к которым 15 относится молочный сахар – лактоза [57, 101]. Присутствие в питании пациентов с АД молока или молочных продуктов провоцирует длительно текущее аллергическое воспаление, которое приводит к развитию вторичной ферментативной (дисахаридазной, лактазной) недостаточности, носящей стойкий характер [57]. Важная роль в патогенезе АД отводится генетически опосредованной ферментопатии пищеварительной системы. Выявлена дисфункция гастринового звена регуляции пищеварения, что выражается в нарушение пристеночного пищеварения, недостаточной активности ферментов. Ферментопатии приводят к накоплению в кишечнике большого количества аллергенных комплексов, свободному их всасыванию, что создает предпосылки для сенсибилизации и развития кожного процесса [77, 81, 197, 100, 108]. В ряде исследований показано, что при АД одним из триггерных факторов выступает нарушение микробиоценоза. Нарушение состава и функции собственной микрофлоры может приводить к более тяжелому течению АД за счет нарушения полостного и пристеночного пищеварения. Нарушение ферментации дисахаридов (лактозы) способствует развитию углеводного дисбаланса, повышению колонизации кожи золотистым стафилококком [25, 150, 184]. Staphylococcus микроорганизмом, выделяющим auereus в 80-90% колонизирующим экзотоксины со случаев является пораженные участки свойствами суперантигенов, основным кожи и которые ингибируют апоптоз и стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов с высокими значениями IL-4 и низким уровнем INF-γ, что ускоряет хронизацию аллергического воспаления кожи [20, 31, 87, 116, 126, 157, 168, 193, 213, 230]. Свою роль в развитии АД играют и различные условно-патогенные микроорганизмы, так как продукты расщепления экзотоксинов имеют высокое сродство к IgE рецептору CD23 на В-лимфоцитах, стимулируют 16 синтез IgЕ и вызывают коже [56, 115]. гиперсенсибилизацию и иммунное воспаление в Подобные, но менее выраженные реакции возникают на вирус простого герпеса, грибы рода Candida, Malassezia, Pityrosporum [4, 49, 58, 82, 83, 91, 203, 252]. С возрастом у ребенка постепенно уменьшается доминирующая роль пищевой аллергии и увеличивается значимость аэроаллергенов. Более значимы бытовые аллергены, затем следуют эпидермальные, пыльцевые и бактериальные. Г. И. Смирнова (2003) в своих работах доказала значимость аэроаллергии в генезе атопического дерматита, в частности, компонентов домашней пыли, содержащей Dermatophagoides Pt. [85]. По данным А. Cantani (2003) на концентрацию IgЕ в сыворотке крови при АД оказывает влияние пассивное курение [141]. При проведении сравнительного анализа заболеваемости АД в промышленных и сельских районах, многие авторы отмечают значимость сложных и многообразных экологических факторов [55, 97, 98, 114]. В исследованиях Бишаровой А. С. (2005) показано, что значительную роль они приобретают в условиях Забайкалья, континентального климата, где наблюдается сочетание резко- высокого уровня солнечной радиации, дисбаланса микроэлементов, высокой загрязненности атмосферного воздуха в некоторых районах, связанной с развитием преимущественно добывающей промышленности [13]. Все это оказывает существенное влияние на состояние иммунитета, который в соответствии с изменением условий жизни перестраивает свою деятельность. Выражено влияние на АД высокой частоты искусственного вскармливания детей, необоснованное применение лекарственных средств, самолечение и неправильный уход за кожей [16, 57, 84, 141, 170, 230]. Комплекс этих факторов оказывает значительное влияние на темпы проявлений наследственной предрасположенности к развитию атопического дерматита у детей [161]. 17 Значительную роль в развитии АД играют перинатальные факторы, выражающиеся в патологии родов с травмой спинного или головного мозга, внутриутробной гипоксии, перинатальных инфекциях [2, 97]. Последствиями действия этих факторов являются патологическое изменение иммунного ответа с повышением концентрации биологически активных веществ [178, 189]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь топографии очагов поражения кожи при АД и сегментарных вертебральных дисфункций за счет патологии позвоночника и спинного мозга [49, 50]. Активация клеток иммунной системы и развитие патологического процесса во многом обусловлены нарушениями нейровегетативной регуляции. При АД выявляется преобладание холинергического звена по типу астеновегетативного синдрома, сочетающегося с психовегетативными расстройствами. провоцируют Психо-эмоциональные перегрузки и стрессы часто обострение заболевания. Принято считать что, основным субстратом нейроиммунного взаимодействия являются нейропептиды, выступающие в роли гуморальных факторов [56, 87, 183]. В патогенезе АД имеют значение повреждения рогового слоя эпидермиса и гидро-липидной пленки. Сухая кожа, или ксероз, встречается у 48–98% больных с АД. Повышенную потерю воды эпидермисом некоторые исследователи объясняют уменьшенным количеством сальных желез и низким содержанием липидов в коже больных [67, 87, 112, 192, 212]. Формирование патологии кожи при АД процесс, затрагивающий различные регуляторные системы организма и реализующийся при наличии множества этиологических факторов и сложных патогенетических механизмах [97, 98]. Иммунопатология. Одной из ведущих причин в патогенезе атопического дерматита является нарушение иммунологической реактивности организма [6, 14, 140, 196, 216]. Значительное внимание уделяется полигенному типу 18 наследования, характерными чертами которого являются иммунные нарушения на уровне дифференцировки субпопуляции Т-лимфоцитов. Установлено, что Тh под воздействием антигенов дифференцируются в Th1, либо Th2, отличающихся друг от друга секрецией цитокинов. Часто эти клетки являются антагонистами, функционирование хотя обеспечивает только их сбалансированную совместное регуляцию иммуногенеза. Преобладание первого типа иммунного ответа наблюдается у неатопиков, второго при наличии атопии [124, 125, 172, 215]. Нарушения дифференцирования Th и профиля цитокиновой секреции в ряде случаев являются следствием иммунопатологического процесса [49, 172]. Цитокины представляют собой иммунологической специфичности и гликопротеины являющиеся лишенные медиаторами меж- клеточных взаимодействий не только при развитии иммунного ответа, но и при гемопоэзе, воспалении и т.д. Как правило, на одну и ту же клетку действует одновременно или последовательно целый ряд цитокинов, частично перекрывающих эффект друг друга [48, 120]. Развитие воспалительного процесса у больных АД осуществляется в присутствии дендритических клеток, клеток Лангерганса при постоянно высоком уровне эозинофилов, IgE, цитокинов. Клетки Лангерганса являются основными клетками иммунной системы кожи, ответственными за IgEопосредованное накопление аллергенов в коже, а также их презентацию Тлимфоцитам, и их число у больных АД значительно выше, чем у здоровых [60, 140, 207, 213, 214]. На поверхности клеток Лангерганса кожи обнаружены рецепторы к Fс-фрагменту молекулы IgЕ (FсR). Экспрессия высокочувствительных рецепторов FcEeRI у лиц, предрасположенных к атопии, обеспечивает минимального активную количества презентацию антигена. При Т-лимфоцитам первом контакте даже антиген связывается с высокоаффинными рецепторами IgE (FceRI), подвергается ферментативному расщеплению и связывается с HLA-антигенами II класса. Образующийся при этом полипептид специфически распознается Т- 19 клеточным рецептором CD4+-лимфоцитов. Получив информацию клетки Лангерганса, перемещаются в лимфатические узлы, где вступают во взаимодействие с лимфоцитами, что увеличивает активацию Т-хелперов, и сопровождается повышением продукции цитокинов [73, 82, 236]. Процесс сенсибилизации происходит при участии тучных клеток с выбросом гистамина, серотонина, кининов и др. биологически активных веществ, что соответствует ранней фазе гиперергической реакции [25, 162]. Обычно стадия связывания Th с антигенпредставляющими клетками Лангерганса завершается образованием активированных Th1 которые начинают продуцировать IL-2 и интерфероны, вызывая активацию Тклеточных механизмов и ингибицию эозинофильных реакций. INF-γ моделирует иммунный ответ, подавляет рост кератиноцитов, может тормозить синтез IgE и стимулировать синтез защитных антител. При его воздействии кератиноциты эпидермально-клеточный экспрессируют фактор HLA-DR активирующий и новые продуцируют Т-хелперы и обеспечивающий миграцию Th1 в эпидермис. При этом формируются процессы хронического аллергического воспаления кожи [32, 124, 210, 234, 244]. IL-2 индуцирует пролиферацию активированных антигеном зрелых Тклеток, активирует естественные киллеры и цитотоксические лимфоциты, является хемоаттрактантом для эозинофилов [48]. У детей с АД иммунный ответ на антигенное воздействие развивается по Тh2-пути и сопровождается высоким уровнем IL-4, IL-5. Острая стадия кожного воспаления ассоциирована с преобладанием Тh2 и экспрессией IL-4 [11, 15, 171, 172, 181, 231]. IL-4 ингибирует продукцию INF-γ и подавляет дифференцировку лимфоцитов в сторону Th1, что приводит к подавлению адекватного ответа на микробные антигены, снижению активности естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов. Способствует повышенному синтезу IgE. Усиливает рост тучных и В-клеток и стимулирует образование GM-CSF. 20 Индуцирует на В-лимфоцитах переключение экспрессии IgМ на мембранный IgE. Стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления. Характер источником его участия продукции: IL-4 IL-4, в регуляции IgЕ продуцирующийся определяется Тh2-хелперами, регулирует первичный, а IL-4 тучных клеток – вторичный иммунный ответ. Сравнительно недавно установлено, что при стимуляции кератиноциты кожи могут синтезировать IL-4, биологическая активность которого реализуется через высокочувствительные рецепторы на Т- и В-клетках, тучных клетках, макрофагах, стволовых клетках, фибробластах, эпителиальных клетках и клетках Лангерганса [157, 244]. В работе ряда авторов указывается, что IL-–5 главным образом стимулирует дифференцировку и эндотелиальную адгезию эозинофилов, способствует их "долгожительству", то есть устойчивости к апоптозу, что способствует увеличению их циркуляции в крови до 3 месяцев [140, 253]. Подобное их свойство поддерживает и GM-CSF, который является медиатором воспаления при длительном аллергическом процессе и индуцирует пролиферацию и активность эозинофилов [124]. Способность эозинофилов к долгожительству и продукции в ткани нейротоксинов и ферментов обеспечивает хронизацию процесса сопровождающегося сильным зудом, повреждением кератиноцитов и еще большим высвобождением цитокинов и медиаторов воспаления, что создает условия для «порочного круга» [155, 165, 216, 225]. В модуляции хронического процесса большая роль принадлежит IL-12, продуцируемому Th1-клетками [49]. В свою очередь IL-12 повышает активность Th1 и продукцию INF-γ, тормозит синтез IgE, является выраженным ингибитором перехода в Th2. Медиаторами подострого и хронического воспаления служат IL-8 и INF-γ. У больных АД повышен уровень провоспалительного хемокина IL-8 в участках поврежденной кожи, в плазме и мононуклеарах периферической 21 крови (в особенности в эозинофилах) [225]. IL- 8 способствует аккумуляции нейтрофилов в очаг воспаления, стимулирует дегрануляцию базофилов. Может подавлять синтез IgE возникающий под воздействием IL-4, IL-5. IL-8 усиливает миграцию эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что определяет темпы хронизации аллергического воспаления кожи [225]. Важнейшей особенностью патогенеза атопического дерматита является активация гуморального иммунитета, проявляющаяся гиперпродукцией IgE [11, 23, 25, 74, 132]. Вместе с тем не все исследователи находят прямую зависимость между концентрацией сывороточного IgЕ и тяжестью процесса. Повышение уровня IgЕ может быть также следствием аутоиммунных реакций [243]. АД является иммунологически гетерогенным заболеванием. Различают две формы АД: аллергическую (extrinsic), обусловленную сенсибилизацией к пищевым и/или аэроаллергенам и повышением уровня IgE (наблюдается у 70-80% пациентов), и неаллергическую (intrinsic), характеризующуюся нормальным уровнем IgE (наблюдается у 20-30% пациентов) [212, 213, 241]. Общими характеристиками обеих форм АД являются эозинофилия крови, устойчивость к апоптозу эозинофилов, высокий уровень экспрессии СLA+Т-клетками маркеров активации CD25 (IL-2R) и HLA-DR, повышение продукции цитокинов [196]. При обеих формах АД отмечается неполноценность системы врожденного иммунитета, увеличение числа Влимфоцитов, снижение числа NК-клеток и снижение способности моноцитов и гранулоцитов к фагоцитозу и продукции перекиси водорода моноцитами [208, 251]. Более тяжелое течение заболевания у пациентов с аллергической формой АД, сопровождается большей выраженностью изменений в иммунной системе [191, 251]. Наряду с субпопуляцией CD4+T – клеток, активное участие в патогенезе АД принимает субпопуляции CD8+T – клеток [166, 239]. 22 Основным механизмом развития аллергической формы АД можно считать гиперчувствительность 1 типа. В пользу этого свидетельствуют повышение числа СD4+лимфоцитов, снижение продукции IFN-γ на фоне значительно повышенного уровня IgE [229]. У ряда больных не удается выявить IgE-опосредованную гиперчувствительность, однако обнаруживается гиперчувствительность замедленного типа. Кроме этих двух групп выявляются больные, у которых в патогенезе принимают участие несколько типов аллергических реакций — группа смешанного типа [122]. Суппрессорные субпопуляции Т-лимфоцитов. Одной из основных функций иммунной системы является защита организма от патогенов различного происхождения путем уничтожения инфицированных клеток. В тоже время при иммунном ответе следует максимально уменьшить сопутствующее разрушение тканей и органов. Важную роль в суппрессии и предотвращении аутоиммунных реакций играют Т-регуляторные клетки. Их основная функция контролировать силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию Т-эффекторных клеток [124, 143, 155, 199, 222]. Представление о существовании особой популяции лимфоцитов, подавляющих развитие иммунных реакций, клетоксупрессоров, сформировалось давно, но отсутствие методической базы не позволило идентифицировать этот тип клеток. Только в 1995г. в исследовании S. Sacaguchi было показано, что в качестве фенотипического маркера регулирующих иммунный ответ CD4+ T-лимфоцитов может служить экспрессируемая на их поверхности α-цепь рецептора ИЛ-2 (CD25) [226]. В настоящее время регуляторных доказано, клеток что необходимо нормальное для функционирование предотвращения Т- развития аутоиммунных и аллергических заболеваний. Кроме того, предполагается, что увеличение их количества связано со снижением противоопухолевого иммунитета, а также препятствует элиминации некоторых вирусов, например вируса гепатита С. Таким образом, содержание и функциональная активность Т-регуляторных клеток является важным показателем состояния иммунной 23 системы организма [30, 156, 164, 190, 209, 217]. Эти клетки экспрессируют FOXP3 - транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов и других факторов, участвующих в супрессии иммунного ответа. Часто эти клетки так и обозначают, как FOXP3+ регуляторные Т-клетки (FOXP3+ Treg cells). Кроме того, важным маркером Т-регуляторных клеток является экспрессия на их поверхности рецептора к цитокину IL-2, соответственно это обозначают как CD25+ клетки [125, 131, 226]. Помимо этих основных маркёров T-reg клетки на своей мембране экспрессируют CD62L, различные изоформы мембрано-связанной фосфатазы CD45 [21, 119, 145]. Различают несколько разных типов регуляторных Т-клеток: естественные Т- регуляторные клетки (T-reg1) и индуцибельные Т-регуляторные клетки (iTreg). Индуцибельные Т-регуляторные клетки образуются под влиянием различных факторов на периферии, например, в региональных лимфатических узлах [155, 164, 248]. Для супрессии иммуного ответа Т-reg клетки выделяют цитокины: IL-10, INF-γ, IL-35, а также экспрессируют на своей поверхности рецептор CTLA-4. Существуют несколько механизмов супрессии: прямой - при непосредственном контакте между клетками и дистантный - осуществляющийся на расстоянии (чаще через растворимые цитокины) [124, 155, 226, 248]. Мишенями действия Т-reg клеток являются Т-эффекторные клетки и дендритные клетки, ответственные за презентацию антигена и активацию Т-клеток. При дистантном механизме цитокины, выделяемые Тreg клетками, связываются со своими рецепторами на поверхности Тэффекторных клеток, подавляют их активацию и тем самым супрессируют иммунный ответ [148]. Важным механизмом также служит захват IL-2 при помощи CD25 рецептора и секвестрация рецептора у эффекторных Т-клеток, в результате чего появляется препятствие для активации после связывания комплекса MHC с антигеном, так как известно, что IL-2 является основным аутокринным стимулирующим фактором, поддерживающим 24 дифференцировку и клональную экспансию Т-клеток [125]. При прямом механизме супрессии T-reg взаимодействуют с эффекторными Т-клетками и гранзим B, вызывают апоптоз активных Т-клеток [155]. Известно, что все Тклетки экспрессируют поверхностный белок CD25, однако регуляторные Тклетки экспрессируют его в значительно большем количестве. Т-reg способны подавлять активацию других лимфоцитов, опосредуя доминантную иммунологическую толерантность [125, 155, 164, 270]. 1.2 Качество жизни при АД Перспективным направлением современной педиатрии является изучение качества жизни как здоровых, так и больных детей, так как полноценный контроль всех аспектов детского здоровья возможен только на основании комплексного подхода. Традиционные методы обследования часто дают одностороннее представление о болезни, эффективности лечения и профилактики, не позволяют полностью оценить реакцию ребенка на болезнь [8, 34, 53, 65, 117, 202]. По определению ВОЗ качество жизни - это соотношение целей, планов, возможностей, положения в жизни общества человека со степенью его общего неустройства. Данное понятие характеризует состояние полного физического, душевного и социального благополучия, а не только отсутствие болезней и физических недостатков [7, 63, 64, 90]. Экспертами Межнационального центра исследования качества жизни была разработана концепция исследования КЖ в медицине, Согласно этой концепции, здоровье является определяющим компонентом качества жизни. При определенных генетических данных каждого конкретного человека и условиях окружающей среды рассматривается адекватная жизнедеятельность (функционирование), степень или качество организма человека. Совокупная характеристика основана на субъективном восприятии человеком его социального, физического, психологического, эмоционального состояния [8, 64, 90, 109, 149]. 25 В понятии КЖ есть две основные особенности: многомерность и субъективный характер оценки состояния, что в большой степени основанно на объективных показателях [8, 62, 63]. Современный интегративный подход в медицине учитывает, что самые разные аспекты жизни влияют на наше здоровье [34, 65, 72]. В отечественной и зарубежной педиатрии КЖ активно используется в популяционных исследованиях для разработки медицинской помощи и социальной адаптации, профилактических мероприятий, определения нормативов оказания оценки эффективности комплексного влияния хронических заболеваний на детей. . Измерение КЖ является вторым (после метода Каплан-Майера - по выживаемости) методом определения эффективности лечения [63, 110, 134, 202, 245, 250]. Многие авторы отмечают влияние дерматологических заболеваний, в частности АД на КЖ больных детей, а также членов их семей [24, 29, 35, 37, 128, 137, 175, 182]. Популяционные исследования КЖ основаны на общих принципах изучения КЖ в соответствии с разработанными протоколами исследований. Основу протокола составляют опросники КЖ. В настоящее время существует множество методик, позволяющих проводить оценку качества жизни, связанную со здоровьем, как у отдельных групп, так и в популяции в целом [26, 63, 129, 151, 152, 202, 245]. Структура опросника должна соответствовать цели исследования и позволять составить полную и объективную картину состояния человека. Различают общие и специальные опросники. Общие опросники позволяют сравнивать КЖ между группами людей, проводить популяционные исследования, оценивать меры социальной адаптации, проводимые лечебные и оздоровительные мероприятия, т. е. используются в широком диапазоне областей. Специфические опросники ориентированы на проблемы связанные с определенными заболеваниями [63, 110]. Опросники для детей дифференцируются по возрастам [26]. В качестве составных блоков в них входят разделы по физическому, 26 психологическому, социальному, интеллектуальному функционированию [17, 18, 26, 95, 120, 151, 245]. В клинической медицине показатель КЖ входит в обследования и лечения больных. С помощью КЖ стандарты осуществляют индивидуальный мониторинг в процессе лечения больного, оценивают эффективность терапии и прогноз заболевания [39, 63, 65, 95, 151, 245, 234]. Таким образом, исследование КЖ детей открывает возможность полноценной комплексной оценки состояния здоровья ребенка [8, 63, 65, 151, 245]. 1.3. Клинические проявления и лечение Клинические проявления АД зависят от возраста больного [163]. До года чаще наблюдается острая, экссудативная форма заболевания, что проявляется гиперемией, отечностью и образованием корок. У детей старшего возраста преобладают явления эритемы, шелушения и лихенизации. Часто проявляются симптомы, относящиеся к дополнительным критериям АД, в частности дерматит кожи рук, экзема сосков, складки на передней поверхности потоотделении, белый шеи, возникновение дермографизм. Кожа зуда при в очагах повышенном поражения гиперпигментируется. С возрастом увеличиваются явления инфильтрации и лихенизации, что может приводить к появлению очагов сплошной папулезной инфильтрации [22, 49, 80, 94]. АД подразделяют на младенческий - от рождения до 2 лет, детский - от 2 до 10 лет, подростковый и взрослый - от 10 лет. По степени тяжести выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую форму болезни. Степень тяжести оценивается по выраженности клинических проявлений, по частоте обострений в год и по площади поражения кожных покровов. 27 По стадиям развития АД разделяется на начальную, выраженных изменений, ремиссии, клинического выздоровления. По клинико-морфологическим формам на экссудативную, эритематозно-сквамозную, эритематозно-сквамозную с лихенификацией, лихеноидную. По клинико-этиологическим вариантам с преобладанием аллергии: пищевой, клещевой, грибковой, пыльцевой, со вторичным инфицированием. По распространенности: ограниченный, распространенный, диффузный [73, 93, 111]. Диагностика АД основывается преимущественно на клинических данных. Степень тяжести АД оценивается по системе SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis). Система SCORAD учитывает распространенность кожного процесса, интенсивность клинических проявлений, субъективные симптомы. Легкое течение АД расценивается при величине показателя от 0 до 20 баллов, среднетяжелое течение - от 21 до 40 баллов, тяжелое течение - более 40 баллов. Лечение проводится по медико-технологическим стандартам и включает индивидуализированную фармакотерапию, коррекцию фоновых нарушений, санацию очагов хронической инфекции, проведение профилактических мероприятий [3, 69, 96, 221]. Рекомендованы гипоаллергенные диеты, антигистаминные средства, адекватная иммунокоррекция, нормализация функции желудочно-кишечного тракта, коррекция нейроэндокринных дисфункций, физиотерапевтические методы, санаторно-курортное лечение [27, 36, 57, 86, 172, 218]. При тяжелом течении заболевания проводится системная иммуносупрессивная терапия [45, 50]. В настоящее время широко применяются препараты, влияющие на активность цитокинов, презентацию аллергенов и активность T-лимфоцитов. К таким средствам относится пимекролимус, действие которого на ингибировании фосфатазной активности основано кальцийневрина и 28 транскрипционного фактора Т-лимфоцитов (NF-AT). Это приводит к супрессии высвобождения из Т-лимфоцитов таких цитокинов, как IL-2, -3, -4, -8, -10, IFNγ, TNFα, а из активированных тучных клеток — гистамина, триптазы, TNFα, что выражается в высоком профиле безопасности и эффективности препарата, превосходящем топические глюкокортикостероиды [69]. Анализ данных литературы свидетельствует, о наличии нерешенных вопросов касающихся атопического дерматита. Атопический дерматит составляет не только важную медицинскую, но и серьезную социальную проблему в связи с высокой распространенностью, выраженным влиянием на КЖ больных детей и их близких, множеством подходов к диагностике и лечению, большими финансовыми затратами на терапию. Это позволяет отнести данное заболевание в разряд актуальных проблем современной медицины. 29 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика обследованных групп МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проведена в рамках реализации краевой целевой программы «Здоровье детей Забайкалья (2010–2014 годы)», гранта РФФИ № 11-0498097. Для решения поставленных задач 857 обследованных детей, постоянно проживающих в Забайкалье, разделены на 2 группы: основная группа: 85 (9,9%) детей с АД в соответствии с МКБ-10; контрольная группа: 772 (90,1%) здоровых ребенка. Дизайн исследования отражает рис. 1. Критерии включения в исследование: 1. Контрольная группа: дети школьного возраста; оба пола; возраст 6–17 лет; информированное согласие. 2. Группа с АД: дети школьного возраста; оба пола возраст 6–17 лет; информированное согласие; АД средней тяжести. 30 Вид исследования: открытое, сравнительное в двух сформированных группах. 31 Вид вмешательства: - терапия по стандартам оказания помощи больным с АД (диета, антигистаминные дерматотропные средства, средства панкреатические (Пимекролимус по энзимы, местно: общепринятой схеме), психологическая разгрузка, образовательные программы. - психологическая разгрузка: тесты на самооценку и тревожность, проективные рисунки (автопортреты, рисунки семьи, несуществующих животных), индивидуальные и групповые тренинговые занятия (тренинги навыков общения, уверенного поведения); - образовательные программы: занятия с родителями в «Школе атопического дерматита». В работе с обследуемыми детьми соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki 1964, 2000 ред.). У 88 детей определялся цитокиновый статус (IL-2, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12; GM-CSF) и IgE. Из них 54 ребенка представляли основную группу, 34 контрольную. Среди детей основной группы 24 ребенка (мальчики/девочки – 10/14) были в возрасте 7–9 лет, 30 (мальчики/девочки – 14/16) в возрасте 10–12 лет (таб. 1). Индекс SCORAD у детей основной группы составил в среднем 32,88,4. Среди детей контрольной группы 16 детей (мальчики/девочки – 8/8) были (мальчики/девочки –8/10) в возрасте 10–12 лет. в возрасте 7–9 лет; 18 32 Дети n = 857 (100%) Дети n = 857 (100%) Дети n = 44 (100%) Возраст 6-7 n =107(12,5%); Дети с АД n = 85 (9,9%) Возраст 7-12 лет Контроль 8-12 n =451 (52,6%); n = 772 (90,1%) 13-17 n =299 (34,9%) Возраст 6-17 лет М/Д n = 423/ 434 Мальчики n = 423 / Девочки n = 434 Дети с АД Контроль Дети n = 88 (100 %) n = 85 (9,9%) n = 772 (90,1%) Возраст Возраст 6-17 лет Возраст 6-17 лет 7-9 n = 40 (45,5%) Определение частотной характеристики АД 10-12 n = 48 (54,5%) М/Д n = 40/48 Дети с АД в Дети с АД в стадии стадии обострения ремиссии n = 15 n = 14 (34,1%) (31,8%) Контроль n = 15 (34,1%) Сравнительный анализ по группам здоровья Изучение КЖ Вмешательство (лечение) Нет Дети с АД вмешательства Дети с Контроль АД n = 34 Изучение субпопуляций n = 54 (38,6%) лимфоцитов (61,4%) Возраст Возраст 7-12 лет 7-12 лет Дети с обострением АД n = 39 Повторное Не требуется повторное изучение КЖ изучение КЖ Рисунок 1. Дизайн исследования Вмешательство (лечение) n = 15 Изучение цитокинового статуса и Ig Е Повторное изучение субпопуляций лимфоцитов 33 Таблица 1 Состав групп обследуемых по показателям цитокинового статуса и IgE в сыворотке крови по возрасту, полу и формам АД Дети с АД Возраст Мальчики Ig E Здоровые Девочки Мальчики Ig зависимая/ IgE не зависимая/ зависимая Девочки E IgE не зависимая 7-9 лет 8/2 10/4 8 8 10-12 лет 10/4 11/5 8 10 Всего 18/6 21/9 16 18 У 44 детей определялось в периферической крови количественное содержание субпопуляций лимфоцитов с выделением супрессорных (CD4+CD25+ и CD4+CD25+high). Средний индекс SCORAD у детей с обострением АД составил 37,86,4, с ремиссией – 8,33,4. У 15 детей с обострением АД определялось содержание субпопуляций лимфоцитов повторно после проведения базисной терапии. У всех (n=857) наблюдаемых детей оценивалось состояние здоровья по параметрам качества жизни (рис. 1, таб. 2). Среди детей с АД (n=85) – 28 (мальчики/девочки – 14/14) были в возрасте 6–7 лет, 34 (мальчики/девочки – 15/19) в возрасте 8–12 лет, 23 (мальчики/девочки – 11/12) в возрасте 13–17 лет. Контрольная группа (n=772), разделена на подгруппы: 86 детей – 6–7 лет (мальчики/девочки – 44/42); 417 (мальчики/девочки – 204/213) в возрасте 8–12 лет; 269 (мальчики/девочки – 135/134) в возрасте13–17 лет. 34 У 39 детей с АД проводилась повторное (через 2 месяца после проведенного лечения), осуществлялось по определение стандартам показателей оказания помощи КЖ. Лечение больным АД с дополнительными занятиями психолога. С родителями проводились занятия в «Школе атопического дерматита». Таблица 2 Состав детей обследуемых по параметрам КЖ Возраст Дети с АД Мальчики Девочки абс. Здоровые дети После Мальчики Девочки асб. лечения 6-7 лет 14 14 28 12 44 42 86 8-12 лет 15 19 34 17 204 213 417 13-17 11 12 23 10 135 134 269 40 45 85 39 383 389 772 лет Всего Исследуемые группы выбраны при скрининговом осмотре школьников Забайкалья за период 2009 - 2012 годы. Соотношение мальчиков и девочек практически одинаковое. Все дети коренные жители Забайкальского края, либо проживающие в этой местности не менее 5 лет. Исследуемые группы были равноценны по социальному признаку. Оценка тяжести АД проводилась с помощью индекса SCORAD по 6 признакам: 1) эритема (гиперемия), 2) отек / папулообразование, 3) мокнутие / корки, 4) экскориация, 5) лихенификация, 6) сухость - по шкале от 0 до 3 баллов. Сухость оценивали в областях, удаленных от очагов воспаления. Очаги имели только воспалительное поражение, но не сухость. Распространенность поражения определялась путем использования правил “девяток”. Очаги, принимаемые за внимание, имели только воспалительные поражения. Сухая кожа не учитывалась. Субъективные симптомы (зуд, 35 потеря сна) оценивались по шкале от 0 до 10. Средний индекс SCORAD равнялся 25,85,2. Обострение заболевания отмечалось 2-3 раза в год. Дети контрольной группы имели хорошие показатели развития. В течение трех месяцев до обследования они не болели острыми инфекционными и соматическими заболеваниями, не вакцинировались. Туберкулиновые пробы у детей отрицательные. 2.2 Методы изучения показателей качества жизни Для оценки качества жизни выбраны возрастные опросники разработанные в ФГУ «ЦНИИОИЗ» на основе международного опросника PedsQL 4,0 И.С. Цыбульская (2006) [110]. В качестве медико-биологических параметров адаптации детей при наличии АД легкой и средней тяжести выбраны показатели физического и умственного функционирования. Для оценки социальной адаптации параметры характеризующие поведение, контакты с детьми и взрослыми, самостоятельность действий и особенности функционирования психоэмоциональной сферы. Оросники разработаны для детей 6-7; 8-12 и 13-17 лет с учетом возрастных анатомо-физиологических и психологических особенностей. К основным блокам добавлены оценка заболеваемости и оценка социального статуса семьи ребенка. Четыре основных блока содержат пять признаков, характеризующих соответствующие проблемы (физического, психо-эмоционального, социального и интеллектуального плана) и пять вариантов оценки каждого признака (не встречается никогда; почти никогда; иногда, часто, почти всегда). Блок заболеваемости включает оценку частых и длительных острых заболеваний; характерных для конкретного возрастного периода и фоновые состояния (хронические заболевания; наличие инвалидности). 36 Блок оценки социального статуса семьи состоит из четырех частей: полнота семьи и многодетность; материальное обеспечение (среднедушевое); состояние жилья; внутрисемейные проблемы. В младшей возрастной группе опросники были заполнены родителями (матерью – 91,6% , отцом – 8,4%), с 12 лет дети отвечали на вопросы самостоятельно. 2.3. Методы получения биологического материала У обследуемых детей изучалась плазма и/или сыворотка крови. Кровь забирали из вены натощак, в положении сидя, всегда в одно время – 8.00. Кровь отбирали в две пробирки: одна служила для получения сыворотки, вторая (с ЭДТА в конечной концентрации 1 мг/мл) – плазмы. Забор крови проводился только с письменного разрешения родителей. 2.4 Методы изучения показателей. Определение цитокинов в сыворотке крови проводилось с помощью моноклональных антител при твердофазном варианте иммуноферментного анализа. Метод определения основан на твердофазном «сэндвич» - варианте иммуноферментного анализа. Специфическими реагентами являются моноклональные антитела к исследуемым цитокинам и IgЕ сорбированные на поверхности лунок разборного полистирольного планшета. Определение GM-CSF, IL-12, IL-5, IgЕ проводилось на тест-системах Human ELISA; определение IL-4, IL-2, IL-8, INF-γ на тест-системах ЗАО «Вектор-Бест». В качестве исследуемых образцов использовалась сыворотка крови. Результаты регистрировали с помощью спектрофотометра вертикального сканирования, позволяющего проводить измерения оптической плотности раствора при длине волны 450 нм; 620-650 нм. Регистрировали положительные и отрицательные образцы. Результаты анализа сыворотки считали положительными, если значение оптической плотности (ОП) исследуемого образца выше ОП критического. Параметрами оценки и 37 контроля качества выполнения методики считали отсутствие отклонения от алгоритма выполнения: ОП К – не должна превышать 0,2; ОП К + не должна быть ниже 0, 8. Количественное определение субпопуляций лимфоцитов проводилось с помощью проточной лазерной цитометрии с использованием моноклональных антител с двухцветной и с трехцветной флуоресцентной меткой. Для исследования использовали венозную кровь, взятую в пробирки для выделения мононуклеаров BD Vacutainer®CPT™ («BD Bioscience»). Фенотипирование лимфоцитов проводили с использованием моноклональных антител CD3-ECD, CD4-PC7, CD25-PC5 (Beckman Coulter, США). При обработке полученных данных на первом этапе для анализа выбирали клетки с фенотипом, соответствующим мононуклеарам, определяемым в координатах прямого и бокового светорассеяния (FSC-SSC) (область Р3), затем анализировали клетки с иммунофенотипом CD3+CD4+ (область Р1). Содержание Т-регуляторных клеток определяли как долю клеток с иммунофенотипом CD25hi (область Р2). 2.5.Оборудование и аппаратура Проточный цитометр FC-500 (Beckman Coulter, США). 8-канальный планшетный фотометр Expert Plus (ASYS HITECH, Швейцария) 2.6 Статистическая обработка Полученные данные обработаны методом вариационной статистики для связанных и не связанных между собой наблюдений с помощью пакета статистических программ Excel, Statistica-6, SPSS 10.0 и определением статистической значимости различий при p<0,05. Перед проведением расчетов вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова. Рассчитывались средние арифметические значения (М), ошибка средней арифметической (m), стандартные отклонения (σ), медиана (Ме), верхний и нижний квартили (С25- 38 С75). Данные представляли в виде М±σ. С целью выявления межгрупповых различий использовался тест Манна–Уитни. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Тест Вилкоксона проводился для связанных групп. 39 Глава 3. КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ШКОЛЬНИКОВ ЗАБАЙКАЛЬЯ 3.1. Клинико-эпидемиологические показатели атопического дерматита у школьников Забайкалья При скрининговом осмотре детей г. Читы и районов Забайкальского края по критериям включения в исследование выбрана группа школьников с АД (n =85). В таблице 3 представлены данные о распределении детей с АД по месту жительства. Выявлены некоторые особенности: в группе 6-7 лет АД чаще выявляется у сельских жителей, что, возможно, связано с частой встречаемостью глистных инвазий, дисбалансом микроэлементов. В 8-12 лет соотношение школьников с АД практически одинаковое. В 13-17 лет заболевание чаще выявляется у городских жителей, что, предположительно, связано с загрязненностью окружающей среды, частым употреблением в пищу продуктов содержащих синтетические химические соединения (консерванты, красители и т. д.). Таблица 3 Распределение школьников с АД по месту жительства Группы 6-7 лет 8-12 лет 13-17 лет n =28 n = 34 n = 23 абс. % абс. % Городские жители 12 42,8 18 Сельские жители 16 57,2 16 Всего абс. % абс. % 52,9 14 60,8 44 51,8 47,1 9 38,1 41 48,2 Наследственная предрасположенность в виде аллергических заболеваний у родителей выявлена у 73% детей с АД (у 24% со стороны обоих родителей). При проявлении атопии у родственников первой линии 40 АД развивался в 37% случаев (в большинстве случаев со стороны матери). У 47,8% родственников со стороны матери и 10,3 % родственников отца имелись различные аллергические заболевания. До и во время беременности 15,3% матерей страдали хроническими заболеваниями, 2% женщин курили во время беременности. Патология беременности и родов выявлена у большинства матерей, 23,3% женщин родоразрешены оперативным путем. Низкий вес при рождении отмечался у 35,6% детей с атопическим дерматитом. Из анамнеза выявлено, что на раннем искусственном вскармливании находилось 76,5 % детей (с рождения 29,2%, до 2 месяцев 32,5%, до 4 месяцев 12,7% и лишь 2,1% - до 6-месячного возраста). Первые проявления заболевания в 72% случаев на первом году жизни, при этом родители отмечали связь с пищевой сенсибилизацией, применением антибиотиков, вакцинацией. Приведенные в таблице 4 данные свидетельствуют о выявлении на момент осмотра основных критериев АД у большинства детей. Дополнительные критерии АД обнаружены лишь у части школьников. В 6-7 лет чаше по отношению дополнительные критерии, к другим группам встречались такие как ксероз, начало заболевания в детском возрасте, конъюнктивиты. В 8-12 лет проявлялись частые инфекционные поражения кожи, рityriasis alba. В 13-17 лет ихтиоз, усиление рисунка на ладонях, повышенный уровень сывороточного IgE, дерматит кожи рук и ног, рityriasis alba, возникновение зуда при повышенном потоотделении, белый дермографизм. Повышенный уровень IgE выявлялся у 78,2% школьников 13-17 лет, что говорит о преобладании аллергического варианта АД. В возрасте 6-7 лет повышение содержания IgE в крови обнаружено у 71,4% детей, в 8-12 лет у 67,6%. 41 Таблица 4 Клинические критерии проявления АД у школьников в зависимости от возраста Группы Критерии Обязательные: Зуд Типичная морфология и локализация Рецидивирующее течение Атопия в анамнезе Дополнительные: Повышенный уровень IgE Начало в раннем возрасте (до 2 лет) Инфекционные поражения кожи Pityriasis alba Складки на шее Зуд при повышенном потоотделении Белый дермографизм Фолликулярный гиперкератоз Конъюнктивиты Гиперлинеарность ладоней Неспецифические дерматиты рук, ног Ихтиоз / Ксероз 6-7 лет n =28 8-12 лет n = 34 абс. % абс. 18 17 64,3 60,7 27 13-17 лет n = 23 % абс. % 25 24 73,5 70,6 19 18 82,6 78,3 96,4 32 94,1 22 95,6 21 75 24 70,6 15 65,2 20 71,4 23 67,6 18 78,2 21 75 24 70,6 17 73,9 10 35,7 13 38,2 9 39,1 5 5 8 17,8 17,8 28,5 10 6 11 29,4 17,8 32,3 7 4 9 30,4 17,3 39,1 13 5 46,4 17,8 14 5 41,1 14,7 11 4 47,8 17,3 2 4 7,1 14,3 2 5 5,8 14,7 1 4 4,3 17,3 4 14,2 5 14,7 5 21,7 15 53,5 18 52,9 11 47,8 42 При комплексном обследовании установлено, что в среднем на каждого ребенка с АД приходилось по 3,8 заболеваний. Чаще всего из фоновой и сопутствующей патологии встречались заболевания желудочно-кишечного тракта, эндемический зоб, функциональные расстройства центральной и вегетативной нервной системы, заболевания верхних дыхательных путей и лор-органов. У 3% детей выявлена бронхиальная астма. 3.2. Анализ содержания и взаимодействия цитокинов IL-2, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, INF-γ, фактора роста GM-CSF и IgE в сыворотке крови в зависимости от пола, возраста и наличия АД Патогенез всех типов АД реализуется через цитокиновый механизм. Цитокины представляют иммунологической собой специфичности и гликопротеины, являющиеся лишенные медиаторами меж- клеточных взаимодействий. АД в разные стадии течения характеризуется разным цитокиновым профилем, определяющим величину и направленность действия лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов. Также могут быть различны цитокиновые реакции в крови и в очагах поражения кожи. Для изучения цитокинопосредованных механизмов нами проведено исследование взаимосвязи цитокинов Т-хелперных клонов 1-го типа IL-2, INF- γ; 2-го типа - IL-4, IL-5; хемокина IL-8; лимфопоэтического IL-12; фактора роста GM-CSF и IgE в крови детей с хроническим течением АД. Важной особенностью патогенеза атопического дерматита является активация гуморального иммунитета, проявляющаяся гиперпродукцией Ig E. Нами установлено достоверное увеличение IgE в крови у детей с АД (в группе мальчиков 10–12 лет (p<0,001), девочек 7–9 лет (p<0,003)), по сравнению со здоровыми детьми (в группе мальчиков 7–12 лет (p<0,05), в группе девочек 7–12 лет (p<0,05)) (рис. 2, табл. 1 в приложении). Повышение концентрации IgE обнаружено у 72,2% больных, что подтверждает течение 43 процессов в большинстве случаев по аллергическому (IgE-связанному) типу. У 27,8% детей установлен не аллергический тип АД. 120 111 102,5 97 92,5 Ig Е (МЕ/мл) 100 80 60 40 19,5 14,5 19,5 25,5 Контрольная группа Дети с АД 20 0 Мальчики Девочки 10-12 лет 7-9 лет Мальчики Девочки 7-12 лет 7-12 лет Рисунок 2. Показатели содержания IgE в крови детей с АД и контрольной группе в зависимости от возраста и пола. Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,003, *** различия p<0,001 Определение цитокинов IL-2, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12; фактора роста GM-CSF в сыворотке крови при АД, по данным различных исследований, дает противоречивые результаты – от выраженных различий между группами больных и здоровых до отсутствия таковых. Нами при определении цитокинов в сыворотке крови больных АД не зафиксировано значимого увеличения их концентрации. Установлено умеренное увеличение содержания IL-8. Другие цитокины в крови детей с АД определялись даже в меньших концентрациях, чем у здоровых. Содержание цитокинов не увеличено в крови у детей как с IgE-опосредованной формой АД, так и IgE-независимой формой. В то же время у детей с аллергической формой АД значительно возрастает количество и сила корреляционных взаимодействий между цитокинами и IgE по сравнению со здоровыми (у детей с IgE-независимой формой достоверных связей не обнаружено). В нашем исследовании установлены множественные положительные корреляционные связи IgE с GM-CSF у детей с АД: 44 мальчики 10–12 лет r=0,813 (p<0,004), мальчики 7–9 лет r=0,748 (p<0,05), девочки 7–9 лет r=0,489 (p<0,05) (рис. 3 - 6), (рис. 7 в приложении). Возможно, полученные данные свидетельствуют об участии GM-CSF в формировании именно аллергического варианта АД. В исследовании выявлены множественные средней силы, положительные связи IgE с GM-CSF практически во всех группах детей с АД: мальчики 10 -12 лет r = 0,813 (p<0,004), мальчики 7 -9 лет r = 0,748 (p<0,05), девочки 7 – 9 лет r = 0,489 (p<0,05) (рис. 3-5). Выраженные связи выявлены именно в тех группах, где статистически значимы различия в показателях IgE между здоровыми и больными детьми. Показательно то, что у здоровых детей подобных связей не выявлено. r = 0,742 (p<0,05) GM-CSF IgE Рисунок 3. Корреляционные взаимодействия цитокинов и IgE у мальчиков 7 - 9 лет с АД. ) r = 0,742 (p<0,05) GM-CSF IL-12 IgE r = 0,703 (p<0,023) IL-4 Рисунок 4. Корреляционные взаимодействия цитокинов и IgE у мальчиков 10-12 лет с АД. ) 45 IgE r = 0,489 (p<0.05) GM-CSF у девочек 7-9 лет с АД. r = 0,742 (p<0.05) r = 0,813 (p<0,004) ) GM-CSF у мальчиков 10-12 лет с АД GM-CSF у мальчиков 7-9 лет с АД. Рисунок 5. Корреляционные взаимодействия IgE и GM-CSF у детей с IgEзависимым типом АД. Одним из механизмов данных взаимодействий, возможно, является действие колонизации кожи Staphylococcus auereus, выявляемое у большинства больных с АД. D.Y. Leung (2002) первый предположил, что стафилококковое воспаление кожи может вызвать резкое обострение АД за счет поликлональной активации аллерген–специфических Т–лимфоцитов стафилококковым токсином–1 (TSST-1 - staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1) и рядом других суперантигенов [193]. Это приводит к повышенному синтезу аллерген - специфических IgE. В исследовании D. Bratton (1999), показано, что TSST-1 ингибирует апоптоз моноцитов у пациентов с АД за счет стимуляции продукции ряда цитокинов, преимущественно - GM-CSF [135]. Возможно полученные нами данные о множественных корреляционных связях IgE и GM-CSF могут косвенным образом подтверждать частоту встречаемости Staphylococcus auereus и его роль в хронизации процесса. Возможно также, что одним из механизмов является преобразование клеток Лангерганса в мощные иммуностимулирующие дендритные клетки под действием GM-CSF. Также, полученные данные могут говорить об участии GM-CSF в течении именно аллергического варианта АД. 46 Взаимодействие IgE и IL-4 отмечено только в группе девочек с АД 7-9 лет r = 0,502 (p<0,04), что возможно связано с низкими концентрациями IL-4 в крови при хроническом течении процесса. Интересно отметить разнонаправленность связей между IL-2 и IgE в зависимости от пола, так у здоровых девочек 10-12 лет связь положительная r = 0,658 (p<0,032), у здоровых мальчиков 10-12 лет отрицательная r = - 0,778 (p<0,023) (рис. 6, 10 в приложении). Фактор роста GM-CSF синтезируется эпидермальными кератиноцитами и инфильтрирующими ткани макрофагами. Также как IL-5 он является медиатором воспаления при длительном аллергическом процессе и индуцирует пролиферацию и активность эозинофилов. В нашем исследовании выявлены положительные корреляционные связи GM-CSF и IL-5 как в группах здоровых детей: мальчики r = 0,329 (p<0,017), мальчики 7-9 лет r = 0,837 (p<0,01), так и при АД в группе девочек 10 -12 лет r = 0,507 (p<0,03) (рис. 6), (рис. 8, 9 в приложении). Полученные данные согласуются с работами M Martinez-Moczygemba. (2003), N. Geijsen (2001), B.J. McClure (2003) о принадлежности данных цитокинов к одному семейству с наличием единой β - цепи в их рецепторах, что ведет к повышению моноцитов, эозинофилов и клеток Лангерганса [159, 201, 204]. активности 47 IL-12 GM-CSF r = 0,480 (p<0,05) r = 0,507 (p<0,03) r = - 0,564 (p<0,01) r = 0,682 (p<0,002) r = - 0,621 (p<0,006) INF- γ IL-5 ) r = 0,578 (p<0,012) r = - 0,475 (p<0,04) r = - 0,614 (p<0,007) r = 0,469 (p<0,05) ) r = 0,535 (p<0,02) r = 0,574 (p<0,013) ) ) IL-4 r = 0,574 (p<0,01) IL-8 ) Рисунок 6. Корреляционные взаимодействия цитокинов у девочек с АД 10) 12 лет. Примечание: _ _ _ отрицательные корреляционные связи. ) _____ положительные корреляционные связи Несмотря на синергизм GM-CSF и INF-γ в процессах торможения апоптоза кератиноцитов выявлена обратная корреляционная связь в группе девочек с АД r = - 0,329 (p<0,05). IL-4 отводится основная роль в течение острых атопических процессов по аллергическому (extrinsic) типу с повышением уровня IgE. В нашем 48 исследовании корреляционные взаимодействия IL-4 с другими цитокинами и IgE выявлены только в группах детей с АД, в то же время значимых различий в концентрации данного цитокина в крови между детьми с АД и в группах контроля нет. Интересно отметить средней силы положительную связь между IL-4 и INF-γ в группе девочек с АД 10-12 лет r = 0,578 (p<0,012) (рис. 6). Данные цитокины являются в некоторой степени антагонистами и выраженное их взаимодействие, возможно, связано с уравновешиванием протекающих иммунных реакций. В ряде исследований указывается на стимулирующее действие IL-8 на экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, которые обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления [118, 171]. В комплексе с селективной адгезией эозинофилов за счет IL-4 это может объяснить полученные нами данные о положительных корреляционных взаимодействия IL-4 с IL-8 в группе девочек с АД r = 0,341 (p<0,045), в группе девочек 10–12 лет с АД r = 0,574 (p<0,005) (рис. 6). Также в исследовании выявлены выраженные взаимодействия IL-12 и IL-4 в группе мальчиков с АД 10-12 лет r = 0,341 (p<0,013), девочек с АД r = 0,341 (p<0,013) и в группе девочек с АД 10-12 лет r = 0,682 (p<0,002) ) (рис. 5, 6). Возможно, это связано с указанным в работе Y. Morita (2005) действием IL4 и IL-12 на дендридные клетки, что приводит к хроническому течению процесса [206]. Обратная связь IL-4 выявлена только с IL-5 в группе девочек с АД 10-12 лет r = - 0,614 (p<0,007) (рис. 6). Ф. И. Ершов (2005) указывает на снижение INF- γ в крови при продолжительных кожных процессах [32]. В нашем исследовании выявлено умеренное уменьшение концентрации INF- γ у детей с АД по сравнению с контролем. При экспрессии индуцированных INF-γ хемокинов таких как монокин, фракталкин, хеммоаттрактант-альфа в обеспечивается миграция Th1 в эпидермис, что ведет к кератиноцитах формированию хронического аллергического воспаления кожи. Возможно, с этим связано 49 положительное взаимодействие INF- γ с IL-8 в группе девочек 10-12 лет с АД r = 0,469 (p<0,05) (рис. 6). При анализе корреляционных положительные связи между IL-2 и INF- γ взаимодействий выявлены в группе здоровых мальчиков 7 - 9 лет r = 0,786 (p<0,021). А также положительные взаимосвязи INF- γ и IL-12 в группах с АД и контрольных, в частности - в группе здоровых мальчиков 7-9 лет r = 0,715 (p<0,046) и группе девочек с АД 10-12 лет r = 0,480 (p<0,05) (рис. 6), (рис. 9 в приложении). Полученные нами данные согласуются с исследованиями Ф. И. Ершова (2005) о том, что фагоцитарный INF-γ индуцирует продукцию IL-2, который в свою очередь, через Т-клеточный рецептор, что обусловлено цитокинов, в том числе генетически, IL-12 [32]. В детерминирует продукцию свою очередь IL-12 за счет синергизма действует на IL-2, что подтверждается в нашем исследовании корреляционной связью в группе здоровых девочек 10-12 лет r = 0,359 (p<0,037) (рис. 6 в приложении). IL-12, продцируемый Th1-клетками и макрофагами играет большую роль в модуляции хронического процесса и действует синергично с IL-8. Нами выявлена корреляция IL-12 и IL-8 в группах детей с АД: в группе девочек 10-12 лет r = 0,535 (p<0,021), в группе девочек r = 0,371 (p<0,028) (рис. 6). IL12 уменьшает синтез IL5, чем обусловлены отрицательные корреляционные связи между данными цитокинами в группе девочек с АД r = - 0,564 (p<0,01) (рис. 7 в приложении). Множественные отрицательные взаимодействия IL-5 отмечаются с INF- γ, IL-4, IL-8, IL-12, положительные с GM-CSF у девочек 10-12 лет с АД. Также положительная связь IL-5 выявлена с IL-2 в группе здоровых мальчиков 7-9 лет r = 0,695 (p<0,05), что возможно связано с экспрессией IL5 рецепторов IL-2 на тимоцитах (рис. 9 в приложении). 50 В отличии от данных других исследователей нами обнаружены множественные корреляционные связи IL-2 только в группах здоровых детей (рис. 6, 8, 10 в приложении). M.E. Rothenberg. указывает на повышение уровня провоспалительного хемокина IL-8 в участках поврежденной кожи при АД, в плазме и эозинофилах, и на подавление им синтеза IgE, что подтверждается в наших исследованиях при выявлении средней силы отрицательных корреляционных связей в группе мальчиков с АД r = - 0,530 (p<0,029) (рис. 7 в приложении) [225]. IL-8 усиливают миграцию эозинофилов и макрофагов в очаг воспаления, что определяет темпы хронизации аллергического воспаления кожи. Между IL-8 и IL-2 связь положительная у здоровых детей, между IL12 и IL-8 положительная у детей с АД. Отрицательные взаимодействия только с IL-5 в группе девочек с АД 10-12 лет r = - 0,611 (p<0,05) (рис. 6). Таким образом, выявленные различия в содержании IgE в крови больных и здоровых детей подтверждают течение процессов в большинстве случаев по аллергическому типу. Значимого увеличения концентрации цитокинов в сыворотке больных с вялотекущим процессом не обнаружено. В тоже время при наличии АД значительно возрастает количество и сила корреляционных взаимодействий между цитокинами и IgE по сравнению с контролем. Выявлены множественные корреляционные, высокой силы, положительные связи IgE с GM-CSF практически во всех группах детей с АД. Множественные, разнонаправленные корреляционные связи выявлены в группе девочек 10-12 лет с АД, у здоровых же детей интенсивны и значимы связи цитокинов в группе мальчиков 7-9 лет. 51 3.3. Субпопуляции супрессорных Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе атопического дерматита у детей Одним из механизмов возникновения АД является дисбаланс в комплексе эффекторных и супрессорных механизмов, сохранение постоянства исследованиях внутренней доказана роль среды. разных направленных В на многочисленных компонентов клеточного и гуморального иммунитета. В тоже время существуют открытые вопросы касающиеся особенностей регуляции иммунного ответа, супрессорных механизмов аллергического воспаления, условий возникновения и развития иммунологических нарушений [42, 43, 103, 125, 195]. Одним из важных компонентов супрессии считаются Т-регуляторные клетки (Т-reg), влияющие на функцию Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток. В исследованиях T. Fujimura (2008), M. Akdis (2005), R.H. Friedline (2009), D. Hartl (2007) показано, что дисфункция Т-reg клеток является одним из важных звеньев в возникновении аллергических заболеваний кожи, в частности, атопического дерматита [125, 155, 156, 164]. Несмотря на все имеющиеся в данной области знания, идентификация Treg остается затруднительной, поскольку все использующиеся маркеры представляют собой маркеры активации Т-клеток A. Corthay (2009) [145]. Известно, что все Т-клетки экспрессируют поверхностный белок CD25, однако регуляторные Т-клетки экспрессируют его в значительно большем количестве. В нашем исследовании определялись лимфоциты, обозначаемые как «активные» и CD4+CD25+ ТCD4+CD25+(high)-Т- лимфоциты, обозначаемые как Т- регуляторные (Т-reg). В исследовании выявлены статистически значимые процентном содержании Т - активных клеток в крови здоровых детей 8,10 (Ме) и детей с АД в стадии ремиссии 2,40 (Ме) уменьшения CD4+CD25+ у детей с различия в (p<0,001) в сторону атопическим дерматитом. Противоположные различия определены между здоровыми и детьми с АД в 52 стадии обострения 17,80 (Ме) (p<0,001). Также статистически значимы отличия в показателях CD4+CD25+ между группами детей с АД в стадии Т- активные клетки (%) ремиссии и обострения (p<0,001) (рис. 7), (табл. 2 в приложении). 30 25 17,8 20 15 8,1 10 2,4 5 0 Здоровые АД ремиссия АД обострение Рисунок 7. Различия в процентном содержании T active cells CD 25+ CD 3+, CD4+, в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Примечания: * отличия между здоровыми и детьми с АД в стадии ремиссии (p<0,001); ** отличия между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,001); *** отличия между детьми с АД в стадии ремиссии и обострения (p<0,001) Таким образом, картина увеличения CD4+CD25+ при обострении, возможно, связана с компенсаторной реакцией иммунной системы, а уменьшение количества Т-активных клеток при ремиссии и вялотекущем процессе с угнетением супрессорной активности Т-лимфоцитов. При анализе корреляционных связей у детей с ремиссией АД выявлены положительные связи Т-активных лимфоцитов с T-reg сells r = 0,760 (p<0,002) и отрицательные с T total сells r = - 0,529 (p<0,05) (рис. 11 в приложении). У здоровых детей не выявлено связи CD4+CD25+ с другими группами лимфоцитов, В многочисленных исследованиях было выделено несколько субпопуляций регуляторных CD4+- лимфоцитов, основные из которых 53 CD4+CD25+(high)-Т-лимфоциты, или натуральные регуляторные клетки (Treg), а также Th3 и Т-регуляторы 1 (Tr1), или индуцибельные регуляторные клетки (Tir) [125, 155, 164, 220, 246, 248]. Индуцибельные T-reg представлены активированными клетками периферической крови, также экспрессируют на своей поверхности рецепторы к α-цепи IL-2 (CD25+). Однако в исследовании Berthelot J.M. 2004. показано, что плотность экспрессии очень умеренная [130]. Основную же супрессорную функцию выполняют клетки с высокой экспрессией CD25+ и FOXP3 (CD4+CD25+hiклетки) [127, 153, 167, 240]. Таким образом, предполагается, что при исследовании содержания определяются естественные CD4+CD25+hi-клеток регуляторные преимущественно клетки и частично Т-регуляторные клетки (%) индуцибельные. 2 1,5 1,2 1 0,5 0,38 0,03 0 Здоровые АД ремиссия АД обострение Рисунок 8. Различия в процентном содержании CD4+CD25+ hi -Т-клеток (Treg) в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Примечание: * отличие между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,001); ** отличие между детьми с АД в стадии ремиссии и обострения (p<0,001) В нашем исследовании выявлены статистически значимые различия в содержании T-reg сells в группах здоровых детей и детей с АД в стадии обострения (p<0,001), а также в группах с АД в стадии ремиссии и 54 обострения (p<0,001) (рис. 8). По уровню экспрессии CD25+ hi результат в группе здоровых детей составил 0,38 (Ме), в группе детей с обострением АД 1,20 (Ме) и в группе с ремиссией АД 0,03 (Ме). Расчет велся в процентах от общего числа клеток с иммунофенотипом CD3+CD4+. Более выраженный разброс показателей отмечается в группе с обострением АД (рис. 5), (таб. 2 в приложении). Полученные нами данные согласуются с исследованиями Y. Ito (2009) в которых отмечалось повышение CD4+CD25+-T-reg в периферической крови больных АД, с положительной корреляцией с индексом SCORAD и эозинофилией крови [195]. В работе А.Д. Донецковой (2008) также отмечен повышенный уровень CD4+CD25+hi -Т-клеток независимо от нозологии заболевания, его тяжести, сенсибилизации [30]. В тоже время A. Szegedi (2009). отмечает, что уровень данных клеток значимо не изменялся в периферической крови, но повышался в кожных биопсийных образцах больных АД [237]. Снижение T-reg при вялотекущем процессе, возможно, связано с дисбалансом в супрессорно – эффекторной системе, что ведет к большей вероятности возникновения аллергических реакций. Снижение Т-reg сells мешает раннему вмешательству этих клеток в иммунный ответ. Это отмечено в работе C.E. Todokoro (2006) о кратковременном контакте антигеннагруженных дендритных клеток с Т-эффекторами в присутствии Тreg в сравнении с аналогичными показателями при их отсутствии [240]. При анализе корреляционных взаимодействий, кроме положительной связи T-reg с T active cells (CD 3+, CD4+, CD 25+) (в группе детей с ремиссией АД), выявлены множественные отрицательные связи в группе детей с обострением АД: связь T-reg и T citotox r = - 0,573 (p<0,02), T-reg и TNK r = - 0,553 (p<0,033), T-reg и T active CD3+,HLA-DR+ r = - 0,563 (p<0,029) (рис. 9), (рис. 12 в приложении). В исследованиях M. O. Li (2006), M. Akdis (2005) указывается на способность Т-reg сells подавлять 55 функциональную активность лимфоцитов-эффекторов (CD4+ и CD8+ Тлимфоцитов, ТNK-клеток), снижая их пролиферативную активность и уровень секреции IL-2, IFN-γ и других цитокинов [125, 198]. IPI T NK T active r = - 0,553 (p<0,033) r = 0,535 (p<0,05) CD3+,HLADR+ r = - 0,563 (p<0,029) ) r = - 0,573 (p<0,02) T reg. T citotox. ) r = 0,760 (p<0,002) T active CD3+CD4+ CD25+ ) Рисунок 9. Корреляционные взаимодействия CD4+CD25+ hi -Т-клеток (T reg) в группах детей с АД в стадии ремиссии и обострения (процентные значения). ) Примечание: _ _ корреляционные связи в группе детей с обострением _ ____ корреляционные связи в группе детей с ремиссией Положительная связь T-reg сells и иммунорегуляторного индекса (IPI) r = 0,535 (p<0,05) у детей с обострением АД (рис. 9) косвенным образом указывает на преимущественное определение CD4+ Т-лимфоцитов в нашем исследовании, так как индекс отображает соотношение CD4+ к CD8+. 56 В ходе многочисленных исследований выявлена важная роль T хелперов (CD3+, CD4+) в иммунопатогенезе АД. 70 41,65 60 46,5 Т-хелперы (%) 37,9 50 40 30 20 10 0 Здоровые АД ремиссия АД обострение Рисунок 10. Различия в процентном содержании T-helper. в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Примечание: * отличие между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,001) Нами отмечены статистически значимые различия в группах здоровых детей и детей с АД в стадии обострения и ремиссии, как в относительных, так и в абсолютных значениях (рис. 10), (таб. 2 в приложении). Результат в группе здоровых детей в процентном выражении составил 37,90 (Ме), в группе детей с обострением АД ремиссией 46,50 (Ме) и в группе с 41,65 (Ме). Хотя статистически значимы различия в группах здоровых и детей с обострением (p<0,001) , самый выраженный разброс показателей отмечался в группе с ремиссией АД - 33,35; 50,05 (25; 75 процентилей) (табл. 2 в приложении). Абсолютные значения CD3+, CD4+ также выше как при обострении, так и в стадию ремиссии по сравнению с группой контроля, статистическая значимость при обострении (p<0,026), при ремиссии (p<0,001). 57 Интересно отметить множественные разнонаправленные корреляционные связи Т-хелперов. Во всех трех группах (здоровые дети, дети с АД в стадию обострения и в стадию ремиссии) CD3+, CD4+ клетки отрицательно взаимодействуют с лимфоцитами, проявляющими цитостатические свойства, в каждой группе с разной субпопуляцией. Так, в группе здоровых детей с NK cells (CD3-, CD (16+56+)+) r = - 0,547 (p<0,036), в группе с ремиссией АД с T citotox (CD3+, CD8+) r = - 0,641 (p<0,014), в группе детей с обострением АД с TNK (CD3+, CD16+56+) r= - 0,554 (p<0,032) (рис. 11-13 в приложении). Также выявлена отрицательная корреляция с B cells r = - 0,584 (p<0,022) и положительная с T total cells (CD3+, CD19-) r = 0,619 (p<0,014), что говорит о повышенной активности субпопуляции Т- хелперов при обострении АД. Во всех трех группах CD3+, CD4+ положительно связаны с иммунорегуляторным индексом, что закономерно (рис. 11-13 в приложении). 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 NK- клетки (%) 11,5 7,33 Здоровые Рисунок 11. АД ремиссия Различия в процентном содержании 6,8 АД обострение NK клеток в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Примечание: * отличие между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,001); ** отличие между здоровыми и детьми с АД в стадии ремиссии (p<0,004) 58 В отношении индекса (IPI) выявлены статистически значимые отличия между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,002) и между детьми с АД в стадии ремиссии и обострения (p<0,033). Большой разброс значений также как в случае с Т-хелперами отмечается в группе детей с ремиссией АД (рис. 14 в приложении). Единственной субпопуляцией лимфоцитов с повышением относительных показателей в группе здоровых детей являются NK cells (CD3-, CD(16+56+)+) - 11,50 (Ме). Показатели в группе детей с обострением АД 6,80 (Ме), у детей с ремиссией АД 7,35 (Ме). Статистически значимы различия в показателях между здоровыми и детьми с АД в стадии ремиссии (p<0,004) и между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,001) (рис. 11), (табл. 2 в приложении). Корреляционные взаимодействия данной группы клеток выражены слабо и проявляются лишь отрицательными связями с T-total cells r = - 0,545 (p<0,036) в группе здоровых детей и в группе детей с обострением АД r = 0,619 (p<0,014). Также выявлена положительная связь с Т-хелперами в Показатели (в%) группе здоровых детей (рис. 12, 13 в приложении). 60 50 46,5 41,2 40 30 17,8 20 12,3 10 Дети с обострением АД Дети с обострением АД после лечения 0 Т-хелперы CD3+, CD4+ Т-активные клетки CD 3+, CD4+, CD 25+ Рисунок 12. Содержание CD3+CD4+, CD3+CD4+CD25+ клеток в крови детей с обострением АД до и после лечения. 59 При повторном измерении содержания субпопуляций лимфоцитов в группе детей с обострением (после лечения) выявлено умеренное изменение всех показателей и статистически значимое Т-хелперов и Т-активных клеток (CD3+, CD4+, CD25+). Содержание Т-хелперов после 42,30 (Ме) CD3+,CD4+CD25+ в крови до лечения составило 46,50 (Ме), (p<0,05). Достоверно уменьшение показателей (p<0,05) (процентное содержание до и после лечения составило 17,80 и 12,30 соответственно) (рис. 12), (таблица 3 в приложении). Таким образом, выявлены достоверные различия в процентном содержании Т-активных клеток в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии в сторону уменьшения их при ремиссии. Противоположные различия определены между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения. Также статистически значимы отличия в показателях CD4+CD25+ между группами детей с АД в стадии ремиссии и обострения. В исследовании выявлены значимые различия в содержании T-reg в группах здоровых детей и детей с АД в стадии обострения и в группах с АД в стадии ремиссии и обострения. При исследовании T- хелперов отмечены достоверные различия в группах здоровых детей и детей с АД в стадии обострения и ремиссии, как в относительных, так и в абсолютных значениях. Единственной субпопуляцией лимфоцитов с повышением показателей в группе здоровых детей являются NK cells. При повторном измерении (после лечения) содержания субпопуляций лимфоцитов в группе детей с обострением выявлено умеренное изменение всех показателей и статистически значимое Т-хелперов и Т-активных клеток CD3+, CD4+, CD25+. 60 Глава 4. КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ШКОЛЬНИКОВ, СТРАДАЮЩИХ АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ Основной целью данного раздела работы явилось изучение качества жизни детей с АД, для выявления влияния патологии на физическую, повседневную и социальную активность детей, на их самооценку и возможность достижения успехов в школе. 4. 1. Проблемы различных видов функционирования в группе школьников 6 -7 лет в зависимости от пола и наличия АД. В ходе исследований нами зарегистрированы нарушения параметров медико-биологической и социальной адаптации, проявляющиеся у детей 6 7 лет, прежде всего увеличением проблем физического и социального функционирования (табл. 5). Так у больных детей на 45,3 % (p<0,001) проблемы физической деятельности выше, чем у здоровых (рис 13). Пол ребенка является фактором, оказывающим существенное влияние на КЖ, в частности на физическое функционирование как показатель уровня физической активности ребенка. Так, мальчики по сравнению с девочками имели более выраженные ограничения в выполнении активных физических нагрузок, что проявлялось быстрой усталостью в играх, низкой двигательной активностью. При сравнении групп с АД и без заболевания выявлено увеличение проблем у девочек на 48,6 % (p<0,012) , у мальчиков на 43,2 % (p<0,018) (рис. 13). Наши данные согласуются с результатами Винярской И. В. (2006) о наличии гендерных различий по различным видам функционирования у детей с заболеваниями [17]. Изучение параметров социального функционирования увеличение проблем на 41,9 % (p<0,001) у детей с АД. выявило Социальное функционирование (т.е. уровень общения) проявляется в 6-7 лет адаптацией ребенка в школе, его взаимоотношениями со сверстниками. В нашем исследовании выявлены проблемы в группе мальчиков с АД +38,5 % 61 (p<0,003) (рис. 14). Для мальчиков типичны поведенческие расстройства, затруднено общение с взрослыми. В группах девочек не выявлено Функционирование (в баллах) достоверных различий между больными и здоровыми (p>0,05). 5 4 3 3,6 2,13 1,97 1,77 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Рис. 3,43 3,75 13. Распределение Дети с АД Девочки показателей Мальчики Девочки с АД нарушений физического функционирования в группе детей 6-7 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,02; ** различия p<0,01, *** различия p<0,001 Функционирование (в баллах) 6 4,73 5 4 4,57 4,88 3 2,55 2,75 3 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Рис. 14. Распределение Дети с АД Девочки показателей Мальчики Девочки с АД нарушений социального функционирования в группе школьников 6-7 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,003; ** различия p<0,001 62 Таблица 5 Показатели проблем различных видов функционирования в группе детей 6 -7 лет (M+m) Группы Дети Маль- без АД чики Девоч- Дети с Маль- ки АД чики Девочки Показатели n = 86 n = 44 n = 42 n = 21 n = 10 n = 11 Физическое 1,97 ± 2,13± 1,77 ± 3,60 ± 3,75 ± 3,43 ± 1,47 2,01 1,69 1,18 1,39 0,98 **** ** *** состояние (проблемы) Эмоциональное состояние 4,01 ± 3,96± 4,07 ± 4,93 4,13 ± 5,86 ± 2,61 2,72 2,49 ±2,58 3,00 1,77 (проблемы) Социальная адаптпция * 2,75 ± 2,55 ± 3,00 ± 4,73± 4,88 ± 4,57 ± 2,25 2,27 2,23 1,71 1,55 1,99 **** *** (проблемы) Интеллект 3,48 ± 3,51± 3,44 ± 4,53 4,25 ± 4,86 ± (проблемы) 2,73 2,69 2,80 ±1,85 1,75 2,04 * Условия жизни Заболеваемость 0,63 ± 0,60 ± 0,65 ± 1,13 1,50 ± 0,71 ± 1,02 1,10 0,92 ±0,92 1,07 0,48 *** *** 1,34 ± 1,67 ± 0,93 ± 1,80 1,63 ± 2,00 ± 1,21 1,45 0,76 ±0,68 0,74 0,58 ** Общий балл 14,18 14,42 13,86 20.78 20.14 21.43 Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,02; *** различия p<0,01, **** различия p<0,001 63 Анализ величин проблем психо-эмоционального функционирования свидетельствовал о достоверном увеличении их в группе девочек с АД на 30,6 % (p<0,05) (табл. 5). Родители указывали на повышенную возбудимость, раздражительность, плаксивость, нарушения сна. Подобные проблемы у детей с АД отмечены в работе K. Kelsay (2006) [180]. Интеллектуальное функционирование в зависимости от наличия или отсутствия АД различалось на 29,9 % (p<0,05), страдали внимательность, усидчивость, память. По половому признаку достоверных различий не выявлено (табл. 5). Большое значение имеют условия жизни и уровень дохода семьи. Окружение играет важную роль потому, что дети не могут значительно изменить его по своему желанию. Как следует из приведенных данных (табл. 5) худшие условия жизни в 1,79 раз (p<0,007) чаще встречались при наличии АД, в 2,5 раза (p<0,005) чаще у мальчиков. КЖ детей во многом зависит от наличия сопутствующих и фоновых заболеваний, так заболеваемость в 2,2 раза (p<0,018) выше в группе девочек с АД (табл. 5). Корреляционный анализ проводился для установления взаимосвязей между различными показателями КЖ. Выявлено, что таковые существуют между физическим и социальным функционированием r = 0,827 (p<0,001) в группе детей с АД. Кроме того, прямая средней силы связь регистрировались между социальным и функционированием r = 0,515 (p<0,05), а обратная эмоциональным и интеллектуальным между психо- сопутствующими заболеваниями r = - 0,795 (p<0,001) (рис. 1 в приложении). Интересно отметить, что в группе детей без дерматологической патологии корреляционная взаимосвязь выявлена между условиями жизни ребенка и физическим функционированием r = 0,341 (p<0,02), прямая высокой силы с эмоциональным состоянием r = 0,835 (p<0,001) и прямая 64 средней силы с социальным функционированием r = 0,482 (p<0,002) (рис. 1 в приложении). Таким образом, в возрасте 6-7 лет при резком увеличении физических и эмоциональных нагрузок в связи с началом школьного обучения, усиливается негативное влияние атопического дерматита на качество жизни. 4. 2. Проблемы различных видов функционирования в группе щкольников 8-12 лет в зависимости от пола и наличия АД Исследование в группе 8-12 лет выявило дезадаптационные проявления по всем четырем исследуемым показателям КЖ, что свидетельствует о нарушении как медико-биологической, так и социальной адаптации. В данной возрастной группе проблемы различного плана более выражены по сравнению с группами 6-7 и 13-17 лет. Достоверны различия по всем видам функционирования и наличию фоновых и сопутствующих заболеваний между группами детей с АД и без заболевания, показательно выглядят отличия в группах девочек (табл. 4). Функционирование (в баллах) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 6,55 6,23 4,9 4,82 Здоровые дети Мальчики с АД Рисунок 6,7 4,98 15. Распределение Дети с АД Девочки показателей Мальчики Девочки с АД нарушений физического функционирования в группе школьников 8-12 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,002; ** различия p<0,001 65 Таблица 6 Показатели проблем различных видов функционирования в группе детей 8-12 лет (M+m) Дети Группы Маль- без АД чики Девочки Дети с Маль- Девоч- n = 213 АД чики ки n = 34 n = 12 n = 22 n = 417 n = 204 Показатели Физическое 4,90 ± 4,82± 4,98 ± 6,55 ± 6,23 ± 6,70 ± состояние 2,47 2,48 2,47 2,67 2,95 2,57 (проблемы) *** ** Эмоциональное 3,99 ± 4,39± 3,60 ± 5,73 5,69 ± 5,74 ± состояние 2,69 2,82 2,51 ±3,45 3,59 3,45 (проблемы) *** ** Социальная 2,69 ± 2,91 ± 2,47 ± 3,83 2,92 ± 4,26 ± адаптация 2,42 2,61 2,20 ±2,22 1,71 2,33 (проблемы) *** ** Интеллект 4,15 ± 4,55± 3,76 ± 5,88 6,08 ± 5,78 ± (проблемы) 3,06 3,22 2,85 ±2,62 2,50 2,72 *** * *** Условия жизни 0,73 ± 0,81 ± 0,66 ± 1,05 0,92 ± 1,11 ± 1,16 1,27 1,05 ±1,36 1,12 1,48 ** Заболеваемость Общий 1,11 ± 1,33 ± 1,09 ± 2,30 2,15 ± 2,37 ± 1,37 1,45 1,36 ±1,54 1,99 1,31 *** * *** 25,33 24,67 25,96 17,69 18.81 16,56 балл Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,002, *** различия p<0,001 66 Проблемы физического функционирования чаще на 25 % (p<0,001) встречаются у детей с АД, у девочек с АД на 25,6 % (p<0,002), у мальчиков различия не значимы. Преимущественно проблемы проявляются в малой двигательной активности, усталости при быстрых играх, утомляемости в процессе учебной деятельности (рис. 15). Аналогичная тенденция прослеживается в сфере эмоционального состояния, так нарушения психоэмоционального функционирования достоверно выше (30,4 % (p<0,001)) у детей с АД, чем у здоровых (рис. 16). 8 Функционирование (в баллах) 7 6 5 5,69 5,73 5,74 4,39 3,99 3,6 4 3 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Дети с АД Девочки Мальчики Девочки с АД Рисунок 16. Распределение показателей нарушений психо-эмоционального функционирования в группе школьников 8-12 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,002; ** различия p<0,001 У детей с заболеваниями выявляется высокая степень тревожности, неуверенности. Психо-эмоциональные нарушения приводят к психологическим конфликтам, ещё более усиливающим такие проявления как раздражительность, подавленность, нарушения сна. Подобные нарушения на 37,2 % (p<0,002) чаще выявляются в группе девочек с АД по сравнению со здоровыми. В исследованиях E. A. Holm (2006), C.L. Carroll (2005) также отмечены значительные психо-эмоциональные проблемы у детей среднего школьного возраста с АД [139, 171]. 67 Анализ величин различных проявлений социальной дезадаптации выявил достоверное увеличение проблем в группе детей с АД на 29,8 % (p<0,001), в частности у девочек на 42,1 % (p<0,002) (рис. 17). При этом у детей часты конфликты с родителями, увеличиваются пропуски занятий в школе, затруднены контакты с другими детьми. 6 4,26 Функционирование (в баллах) 5 4 3,83 2,91 2,92 2,47 2,69 3 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Рисунок 17. Распределение Дети с АД Девочки Мальчики Девочки с АД показателей нарушений социального функционирования в группе школьников 8-12 лет в зависимости от пола и Функционирование (в баллах) наличия АД. Примечание: * различия p<0,002; ** различия p<0,001 8 6 4,15 5,88 4,55 6,08 5,78 3,76 4 2 0 Здоровые дети Мальчики с АД Дети с АД Девочки Мальчики Девочки с АД Рисунок 18. Распределение показателей нарушений интеллектуального функционирования в группе школьников 8-12 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,05;** различия p<0,001 68 В ходе исследования выявлены значительные различия в проблемах интеллектуального функционирования между детьми с АД и без такового. В группе детей с дерматитом на 29,4 % (p<0,001) чаще отмечались проблемы усвоения нового материала, сложности с концентрацией внимания, был затруднен анализ ситуации. Причем у девочек с АД данные проявления встречались чаще на 34,9 % (p<0,001) по сравнению с контрольной группой, у мальчиков же на 25,1 % (p<0,047) (рис. 18). Различия между контрольными группами и детьми с АД выражены также в отношении фоновых и сопутствующих заболеваний, так в общей группе с АД сопутствующие заболевания в 2,0 раза выше (p<0,001): у мальчиков в 1,61 раза (p<0,047), у девочек в 2,17 (p<0,001) (таб. 6). У здоровых детей 8-12 лет значимых корреляционных связей не выявлено. В группе детей с АД выявлены прямые высокой силы связи между нарушениями физического и социального функционирования r = 0,677 (p<0,001), физического и интеллектуального r= 0,875 (p<0,001) (рис. 7, 8 в приложении). Интересно отметить, что между физическим и эмоциональным функционированием отмечается обратная связь средней силы r = - 0,501 (p<0,002). Кроме того физическое функционирование прямо взаимосвязано с полом ребенка r = 0,679 (p<0,001) и сопутствующими заболеваниями r = 0,355 (p<0,05) (рис. 5 в приложении). Проблемы интеллектуального функционирования имеют обратные высокой силы связи с условиями жизни ребенка r= - 0,821 (p<0,001) и с сопутствующими заболеваниями r= - 0,624 (p<0,001) (рис. 8 в приложении). Нарушение психо-эмоционального состояния положительно связано с полом ребенка r = 0,886 (p<0,001), условиями жизни r = 0,332 (p<0,05) и отрицательно с заболеваемостью r = 0,365 (p<0,05) (рис. 4 в приложении). 69 4.3. Проблемы различных видов функционирования в группе школьников 13-17 лет в зависимости от пола и наличия АД Анализ полученных данных выявил, что в группе школьников 13 - 17 лет выражены проблемы психо-эмоционального состояния (+47,9% (p<0,001)). В плане физического функционирования проблем у школьников с АД на 40,7% (p<0,001) больше, чем у здоровых (таб. 7). В этом возрасте организм чувствителен к воздействию факторов внешней и внутренней среды, что проявляется сильными эмоциональными переживаниями, значительно усиливающимися на фоне заболеваний. Детей беспокоят чувство угнетенности, неуверенность в себе, агрессивность, отсутствие теплых отношений с родителями, неудовлетворенность своей жизнью. По нашему мнению особый интерес представляет сравнительный анализ параметров КЖ юношей и девушек с заболеваниями и без таковых. Это дает возможность оценить степень адаптивных возможностей, которые обеспечивают максимальную приспособляемость к меняющимся условиям внешней и внутренней среды обитания. Функционирование (в баллах) 6 4 3 2,39 4,57 4,64 4,59 5 2,37 2,75 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Дети с АД Девочки Мальчики Девочки с АД Рисунок 19. Распределение показателей нарушений психо-эмоционального функционирования в группе школьников 13-17 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,003, ** различия p<0,001 70 Таблица 7 Показатели различных видов функционирования в группе детей 13 - 17 лет (M+m) Группы Дети Маль- без АД чики Показатели Девочки Дети с n = 134 n = 276 n = 142 Маль- Девочки АД чики n = 12 n = 23 n = 11 Физическое 2,63± 2,71 ± 2,78 4,44 4,00 ± 4,65 ± состояние 1,80 1,65 ±1,84 ±2,13 1,90 2,25 **** * **** (проблемы) Эмоциональное состояние 2,39 ± 2,37 ± 2,75 ± 4,59± 4,64 ± 4,57 ± 2,22 1,87 2,46 3,32 3,11 3,49 **** **** *** (проблемы) Социальная дезадаптпция 2,35 ± 2,19 ± 2,92 ± 3,44 3,45 ± 3,35 ± 2,14 2,02 2,22 ±2,02 2,25 2,06 (проблемы) ** Интеллект 3,13 ± 3,09 ± 3,63 ± 4,18 5,18 ± 3,70 ± (проблемы) 2,60 2,32 2,59 ±2,39 2,40 2,29 * Условия жизни Заболеваемость Общий балл 0,53 ± 0,48 ± 0,70 ± 0,91 1,27 ± 0,74 ± 0,86 0,66 0,99 ±1,44 2,00 1,10 0,42 ± 0,51 ± 0,60 ± 1,35 1,64 ± 1,22 1,01 0,99 1,16 ±1,43 1,57 ±1,38 *** ** 19,28 19,83 11,45 11,35 13,38 18,91 Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,02; *** различия p<0,003, **** различия p<0,001 71 Проблемы психо-эмоционального функционирования у юношей с заболеваниями на 48,9% (p<0,001) чаще проявляются, чем у здоровых (рис. 19). Это проявляется, прежде всего, затруднением в контроле раздражением и эмоций, агрессией, неудовлетворенностью своей жизнью, иногда чувством обреченности и мыслями о самоубийстве. Противоположная тенденция отмечается в плане физического функционирования. Девушки с АД более выражено реагируют на болезнь, чем юноши (+ 40,2% (p<0,001) и 32,2% (p<0,038) соответственно), что выражается в быстрой утомляемости, вялости и болях (головных, в ногах, спине и пр.) (рис. 20). 6 4,65 Функционирование (в баллах) 5 4 4 4,44 2,63 2,71 2,78 3 2 1 0 Здоровые дети Мальчики с АД Рисунок 20. Распределение Дети с АД Девочки показателей Мальчики Девочки с АД нарушений физического функционирования в группе школьников 13-17 лет в зависимости от пола и наличия АД. Примечание: * различия p<0,038; ** различия p<0,001, Изучение параметров социального и интеллектуального функционирования выявило следующее: только в группе юношей выявлены достоверные отличия в проблемах социального + 36,5% (p<0,015) и интеллектуального состояний + 40,3% (p<0,011), что говорит о нарушения механизмов адаптации (таб. 7). Данные проблемы проявляется у юношей в стремлении к уединению, трудностям вступления в контакт с иными лицами, склонностью к противоправным действиям. 72 Наличие сопутствующих заболеваний (сердечнососудистой системы, опорно-двигательного аппарата, нервной системы) служит дополнительным фактором, отягощающим КЖ. Сопутствующие заболевания встречаются у юношей с АД на 68,9% (p<0,004) чаще, чем у юношей без такового, у девушек на 50,8 % (p<0,02) (таб. 7). Корреляционный анализ проводился нами для установления взаимосвязей между различными параметрами деятельности детей, а также фоновыми заболеваниями и условиями жизни. Выявлено, что таковые существуют как в группе детей с АД, так и в группе здоровых детей. Выявлены связи физического функционирования с социальным r = 0,625 (p<0,001) и интеллектуальным r = 0,575 (p<0,001) в группе школьников с АД. Эмоциональное состояние имеет прямую связь с социальной деятельностью r = 0,388 (p<0,05) (рис. 2, 3 в приложении). У всех детей, как с АД, так здоровых прослеживается высокая связь с заболеваемостью (наличием острых, хронических и фоновых заболеваний). Кроме того выявлены связи между различными видами функционирования и условиями жизни: прямая с эмоциональным состоянием r = 0,755 (p<0,001) и с социальным функционированием r = 0,621 (p<0,001) (рис. 2, 3 в приложении). 4. 4. Возрастная динамика изменений проблем функционирования При анализе возрастной динамики изменений проблем различных видов деятельности у детей нами выявлены сходные тенденции в плане физического, интеллектуального и психо-эмоционального функционирования. Более выражены нарушения адаптации в группе детей 812 лет (рис. 20-23). Так в группах детей с АД в сфере физической деятельности проблемы в 1,8 раза чаще проявляются по отношению к группе 6-7 лет и в 1,4 раза к 1317 лет (рис 21). В плане интеллектуального функционирования в 1,3 и 1,4 соответственно (рис. 22). Возраст (в годах) 73 2,78 4 2,71 13-17 лет 4,65 девочки с АД девочки здоровые мальчики с АД мальчики здоровые 6,7 4,98 6,23 4,82 8-12 лет 1,77 2,13 6-7 лет 0 2 3,43 3,75 4 6 8 Показатели функционирования (в баллах) Рисунок 21. Динамика изменений проблем физического функционирования в зависимости от возраста и пола. Возрастная динамика изменений различных видов функционирования зависит от пола, так физические проблемы выражены в группе девочек с АД 8-12 лет, причем по бальной оценке это самый высокий показатель среди всех групп и среди всех видов проблем. К 13-17 годам физическое состояние улучшается у всех детей, но у девушек с АД в сравнении с Возраст (в годах) юношами проблемы все-таки преобладают (рис. 21). 3,7 3,63 3,09 13-17 лет 5,18 девочки с АД девочки здоровые мальчики с АД мальчики здоровые 5,78 3,76 6,08 4,55 4,86 3,44 4,25 3,51 8-12 лет 6-7 лет 0 2 4 6 8 Показатели функционирования (в баллах) Рисунок 22. Возрастная динамика изменений проблем интеллектуального функционирования. 74 В отношении интеллектуальных проблем отмечена несколько другая тенденция; в возрасте 6-7 показатели незначительно увеличены в группе девочек с АД по сравнению с мальчиками (4,86 и 4,25 соответственно), к 812 годам показатели практически выравниваются, а в 13-17 лет проблемы интеллектуального функционирования значительно возрастают у юношей с Возраст (в годах) АД (рис. 22). 4,57 4,64 2,75 2,37 13-17 лет 3,6 8-12 лет 4,39 0 2 5,74 5,69 5,86 4,07 4,13 3,96 6-7 лет девочки с АД девочки здоровые мальчики с АД мальчики здоровые 4 6 8 Показатели функционирования (в баллах) Рисунок 23. Возрастная динамика изменений проблем психо-эмоционального Возраст (в годах) функционирования 13-17 лет 2,19 3,35 2,92 3,45 4,26 2,47 2,92 2,91 8-12 лет 4,57 4,88 3 2,55 6-7 лет 0 2 девочки с АД девочки здоровые мальчики с АД мальчики здоровые 4 6 Показатели функционирования (в баллах) Рисунок 24. Возрастная динамика изменений проблем социального функционирования. 75 Психо-эмоциональные проблемы выражены у девочек 6-7 лет с дерматитом. С возрастом различия стираются и постепенно уменьшаются к 13-17 годам, как у девушек, так и у юношей (рис. 23). Полученные нами данные согласуются с данными E. E. A. Brenninkmeijer. (2009) о наличии значительных проблем данного вида функционирования у детей младшего и среднего школьного возраста [138]. Значительно отличается картина в сфере социального функционирования, где рост балльной оценки отмечался в группе детей 6-7 лет, так проблемы у детей с АД в 1,4 раза выше, чем в аналогичной группе школьников 13-17 лет. Возможно, это связано с началом обучения в школе, что увеличивает социальные проблемы ребенка. Интересно отметить, что в 67 лет проблемы как у мальчиков, так и у девочек находятся примерно на одном уровне, в 8-12 лет преобладают у девочек с дерматитом, а к 13-17 годам равномерно уменьшаются, как у девушек, так и у юношей (рис. 24). Значительное снижение проблем социального функционирования к 13-17 годам отмечено в работах И. Н. Винярской (2008) [19]. По нашему мнению пристальное внимание к различным сторонам КЖ дает возможность увидеть проблемные зоны каждого возраста, что помогает в коррекции различных негативных состояний, особенно у детей с заболеваниями. 4. 5. Динамика показателей различных видов функционирования в группе школьников с АД до и после лечения Определение параметров качества жизни использовано нами для оценки результатов лечения АД. Так субъективные показатели качества жизни отражают эмоциональный статус, удовлетворенность жизнью и самочувствие ребенка. В ходе исследования нами выявлено влияние заболевания и его лечения на повседневную жизнедеятельность детей. Значительно уменьшились проблемы в интеллектуальной сфере и в физических возможностях в группах детей 8-12 и 13-17 лет (табл. 8). 76 Таблица 8 Показатели различных видов функционирования в группах детей с АД до и после лечения Дети с АД до лечения Возраст Показатели Физическое Дети с АД после лечения 6-7 8-12 13-17 6-7 лет 8-12 лет 13-17 лет лет лет лет n=9 n = 17 n = 13 n=9 n = 17 n = 13 3,56 ± 6,59± 4,77 ± 3,33 ± 4,25 ± 3,07 ± 1,33 2,61 2,49 1,11 1,69 0,78 *** * состояние (проблемы) Эмоциональное 4,69 ± 6,16± 5,77 ± 3,18 3,53 ± 3,00 ± состояние 3,42 3,49 ±1,52 1,37 1,15 2,15 (проблемы) Социальная дезадаптпция *** 5,00 ± 4,05 ± 3,46 ± 2,73± 3,00 ± 2,84 ± 1,66 2,11 2,18 0,71 1,55 1,43 (проблемы) ** Интеллект 4,33± 6,00± 5,34 ± 3,69 4,23 ± 2,69 ± (проблемы) 2,06 2,99 2,63 ±0,85 1,48 1,03 * *** Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,02, *** различия p<0,01 После нормализации проявлений заболевания в 1,55 раз меньше (p<0,01) дети в группе 8-12 лет отмечают быструю утомляемость в активных играх и в процессе учебной деятельности. Нормализация проблем физической деятельности в группе 13-17 лет происходит более умеренно 77 (p<0,048) и выражается в уменьшение вялости и болей различной локализации (табл. 8, рис. 25). 8 6,59 Показатели функционирования (в баллах) 7 4,77 6 5 3,56 4 4,25 3,33 3,07 3 2 1 0 6-7 лет 8-12 лет дети до лечения 13-17 лет дети после лечения Рисунок 25. Динамика изменений проблем физического функционирования в группах детей разного возраста с АД до и после лечения. Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,01 Показатели функционирования (в баллах) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 6 4,33 4,23 3,69 2,69 6-7 лет Рисунок 5,34 26. 8-12 лет 13-17 лет дети до лечения дети после лечения Динамика изменений функционирования в группах детей проблем интеллектуального разного возраста с АД до и после лечения. Примечание: * различия p<0,05; ** различия p<0,01 78 В плане интеллектуального функционирования тенденция несколько другая. После обследования и лечения школьники 13-17 лет в 1,99 (p<0.012) раз реже отмечают рассеянное внимание и трудности в усвоении новых понятий. Дети в группе 8-12 лет отмечают уменьшение проблем обучения в 1,41 раз (табл. 8, рис. 26). Достоверные изменения в динамике изменения проблем психо- эмоционального функционирования после лечения АД отмечаются только в группе детей 8-12 лет (p<0,01) и выражаются, прежде всего, снижением агрессии и неуверенности в себе (табл. 8). В группе детей в возрасте 6-7 лет после лечения АД снижалась социальная дезадаптация (p<0,02). Улучшались контакты с другими детьми, общение с взрослыми. Родители отмечали уменьшение трудностей контроля Показатели функционирования (в баллах) поведения (табл. 8, рис. 27). 7 6 5 4 3 2 1 0 5 4,77 4 2,73 3 2,84 6-7 лет 8-12 лет 13-17 лет дети до лечения дети после лечения Рисунок 27. Динамика изменений проблем социального функционирования в группах детей разного возраста с АД до и после лечения. Примечание: * различия p<0,02 Таким образом, критическим возрастом, когда проявляется наибольшее количество проблем, оказался возраст 8-12 лет. Выявлено увеличение физических, умственных проблем у мальчиков и физических, психоэмоциональных и социальных проблем у девочек с АД. В возрасте 6-7 лет 79 при резком увеличении физических и эмоциональных нагрузок нарушается социальной адаптации и появляются физические проблемы у мальчиков с АД. Эмоциональное состояние страдает больше у девочек с АД. В группе 13-17 лет количество больных АД уменьшается, но хроническое течение вызывает сильные эмоциональные переживания. Выявлено, что у школьников с дерматитом с течением времени уменьшаются физические интеллектуальные. физического и проблемы, возрастают психологические и У девушек с АД достоверно преобладание проблем психо-эмоционального характера. После проведения комплекса лечебно-профилактических мероприятий отмечается снижение проблем у всех детей. Значительно уменьшались проблемы в интеллектуальной сфере и в физических возможностях в группах детей 8-12 и 13-17 лет. Дети 6-7 лет становились более адаптированными, что проявлялось в лучших контактах с другими детьми и родителями. 80 Заключение Согласно выводам Ассоциации детских аллергологов и иммунологов (2004, 2006) - Атопический дерматит - это заболевание имеющее хроническое течение, чаще всего начинающееся в раннем детском возрасте и продолжающееся до пубертатного периода, характеризующееся стадийностью развития воспалительного процесса кожи. В настоящее время имеются данные о высоком уровне заболеваемости АД: показатели в Российской Федерации составляют 1841,9 на 100 тысяч детского населения. Имеются региональные особенности, так в Забайкалье заболеваемость АД выше на 33,4% по сравнению с РФ и на 36,5% по сравнению с Сибирским федеральным округом. Н.Г. Короткий (2003), В.М. Делягин (2004), Д.Ш. Мачарадзе (2008), A. Cantani (2008) указывают на то, что АД является заболеванием со сложным патогенезом основная роль, в котором принадлежит иммунологическому воспалению и к развитию атопии могут приводить гиперпродукция IgE, патологическое изменение цитокинового статуса, нарушение эффекторносупрессорных механизмов. IgE-опосредованные реакции играют ведущую роль при аллергическом варианте АД. Мы подтвердили течение процессов в большинстве случаев по аллергическому типу при выявлении увеличения концентрации IgE в крови у 72,2% больных детей. Цитокиновая регуляция патологически изменена при АД. Цитокины интенсивно продуцируемые Тh и активированными макрофагами проявляют свои свойства по разному в зависимости от концентрации и взаимодействия с различными регуляторными факторами. Концентрация цитокинов может значительно отличаться в очагах и в периферической крови. В.А. Ревякина (2000), О.В. Баулина (2004), С.А. Кетлинский (2008) указывают на то, что определение цитокинов, в том числе IL-2, INF-γ, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12, GMCSF в крови при АД, дает противоречивые результаты - от выраженных различий между группами больных и здоровых до отсутствия таковых. Мы 81 обнаружили, что концентрация цитокинов в крови больных АД значимо не изменяется: умеренно увеличено содержание IL-8, другие же цитокины в крови детей с АД определяются даже в меньших концентрациях, чем у здоровых. Содержание цитокинов не увеличено в крови у детей, как с IgEопосредованной формой АД, так и IgE-независимой формой. В тоже время при наличии заболевания значительно возрастает количество и сила корреляционных взаимодействий между цитокинами и IgE по сравнению с контролем. Нами выявлены гораздо более сложные и разнонаправленные связи цитокинов и IgE у детей с аллергической формой АД в сравнении со здоровыми (у детей с IgE-независимой формой достоверных связей не обнаружено). В исследовании отмечены множественные корреляционные положительные связи IgE с GM-CSF практически во всех группах детей с АД. Выраженные связи выявлены именно в тех группах, где статистически значимы различия в показателях IgE между здоровыми и больными детьми. Показательно то, что у здоровых детей подобных связей не отмечено. Возможными механизмами прямых взаимосвязей IgE с GM-CSF могут являться действие колонизации кожи Staphylococcus auereus, преобразование клеток Лангерганса в иммуностимулирующие дендритные клетки под действием GM-CSF. Возможно, полученные данные говорят об участии GM-CSF в течении именно аллергического варианта АД. Корреляции IL-4 с IL-8, IL-12 и с IgE выявлены только в группах детей с аллергическим типом АД, причем взаимосвязь средней силы IgE и IL-4 отмечена только в группе девочек с АД 7-9 лет, что, возможно, связано с низкими концентрациями IL-4 в крови при хроническом течении процесса. Интересно отметить положительную связь между IL-4 и INF-γ в группе девочек с АД 10–12 лет. Данные цитокины являются в некоторой степени антагонистами и выраженное их взаимодействие, предположительно, связано с уравновешиванием протекающих иммунных множественные, разнонаправленные связи реакций. Отмечены IL-5 у детей с АД: прямая, 82 средней силы с GM-CSF и обратные с Отрицательные взаимодействия IL-5 IL-4, IL-8, IL-12 в основном и INF-γ. проявляются в группе девочек 10-12 лет с аллергическим типом АД. IL-12 действует согласованно с IL-8, что подтверждается положительными корреляционными связями в группах детей с АД. Множественные, разнонаправленные связи выявлены в группе девочек 10-12 лет, как с АД, так и здоровых, что возможно связано с более ранним возрастным началом гормональных изменений по сравнению с мальчиками. Среди здоровых детей интенсивны и значимы связи цитокинов у мальчиков 7–9 лет, у девочек в данной возрастной группе корреляционных связей не выявлено. Множественные, положительные взаимодействия IL-2 обнаружены только в группах здоровых детей. Интересно отметить корреляционные связи IL-2 и IgE в группах здоровых детей 10-12 лет - у девочек связь положительная у мальчиков отрицательная - это единственная отрицательная связь среди здоровых детей. Действие цитокинов в разных средовых ситуациях отличается сложностью и разнонаправленностью и исследование цитокинового статуса помогает разобраться в сложном иммунологическом механизме АД. На втором этапе исследований проводилось определение содержания субпопуляций (с выделением супрессорных) лимфоцитов в крови детей с АД в зависимости от стадии течения процесса. Важным компонентом супрессии считают Т-регуляторные клетки, влияющие на функцию Т- хелперов и Т-цитотоксических клеток. Нами определялись CD4+CD25+ Тлимфоциты, обозначаемые как лимфоциты обозначаемые, как «активные» и CD4+CD25+(high)-Т- Т-регуляторные. Выявлены значимые различия в процентном содержании Т-активных клеток в крови здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии: при ремиссии заболевания количество клеток уменьшается. Противоположны различия между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения: при обострении количество 83 Т-активных клеток увеличивается. Также значимы отличия в показателях CD4+CD25+ между группами детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Таким образом, увеличение CD4+CD25+ при обострении, возможно, связано с компенсаторной реакцией иммунной системы, а уменьшение количества Т–активных клеток при ремиссии с угнетением супрессорной активности Т-лимфоцитов. В исследовании выявлены достоверные различия в содержании T-регуляторных клеток в группе контроля и в группе детей с АД в стадии обострения, в сторону значительного увеличения клеток при обострении. И хотя значимые различия между группой здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии по содержанию T- регуляторных клеток в крови не определяются, выявлено минимальное количество клеток при ремиссии и максимальное при обострении. Снижение T- регуляторных клеток при вялотекущем процессе, возможно, связано с дисбалансом в супрессорно – эффекторной системе, что ведет к большей вероятности возникновения аллергических реакций и мешает раннему вмешательству этих клеток в иммунный ответ. При анализе корреляционных взаимодействий кроме положительной связи Treg клеток с T active cells в группе детей с ремиссией АД, выявлены множественные отрицательные связи в группе детей с обострением. При исследовании T- хелперов отмечены достоверные различия в группах здоровых детей и детей с АД в стадии обострения и ремиссии, как в относительных, так и в абсолютных значениях. Единственной субпопуляцией лимфоцитов с повышением показателей в группе здоровых детей являются NK cells. В группе детей с обострением после проведения стандартизованной терапии повторно измерено содержание субпопуляций лимфоцитов. Выявлено умеренное изменение всех показателей и статистически значимое Т-хелперов и Тактивных клеток. Понимание иммунологических механизмов развития разных форм АД позволяет прогнозировать течение АД. 84 На третьем этапе для более полной оценки состояния здоровья детей и определения эффективности проводимой терапии нами проведено исследование параметров качества жизни. В ходе работы зарегистрированы различные нарушения медико-биологической и социальной адаптации, проявляющиеся по-разному в зависимости от заболеваемости АД, возраста и пола. Критическим возрастом, когда проявляется наибольшее количество проблем, оказался возраст 8-12 лет. Преимущественно это касается психоэмоционального, физического и интеллектуального функционирования. Выявлены различия по всем видам функционирования и наличию фоновых и сопутствующих заболеваний в группах здоровых детей и детей с АД. Особенно показательно выглядят отличия в группах девочек. В ходе основных исследований выявлено увеличение физических, умственных проблем у мальчиков и физических, психо-эмоциональных и социальных проблем у девочек с АД. Гендерные различия по различным видам функционирования отмечены также в работах И. В. Винярской (2008), C. Bisegger (2005). В возрасте 6-7 лет при резком увеличении физических и эмоциональных нагрузок в связи с началом школьного обучения, усиливается негативное влияние атопического дерматита на КЖ, что проявляется преимущественно в нарушении социальной адаптации и в физических проблемах у мальчиков. При этом социальная дезадаптпция больше выражена у детей 6-7 лет по сравнению с группами 8-12 и 13-17 лет. Эмоциональное состояние страдает больше у девочек с АД. В работе Е.В. Бахадовой (2008) указывается на значительное увеличение проблем различных видов функционирования в данной группе по сравнению с другими возрастами. В нашем исследовании выявлено, что проблемы физического, психо-эмоционального, интеллектуального функционирования у детей 6-7 лет выражены меньше по сравнению с другими группами. В группе 13-17 лет количество больных АД уменьшается, но хроническое течение вызывает сильные эмоциональные переживания. 85 Выявлено, что у школьников с дерматитом с течением времени уменьшаются физические проблемы, возрастают психологические и интеллектуальные. У девушек с АД достоверно преобладание проблем физического и психоэмоционального характера. С возрастом уменьшаются социальные проблемы, эмоциональные остаются высокими у всех школьниц с АД. Подобная тенденция отражается в работах H.L. Wee (2006), H. Stam (2006), H. Chen (2006). В исследовании выявлен определенный «всплеск» корреляционных взаимодействий при наличии АД по сравнению с контрольной группой. Проживание в плохих условиях, при низком социальном и экономическом статусе семьи может способствовать прогрессированию болезни, что подтверждается прямыми корреляционными связями психо-эмоционального, социального функционирования с условиями жизни. В ходе исследования выявлено влияние заболевания и его лечения на повседневную жизнедеятельность детей. После проведения комплекса лечебно-профилактических психологической мероприятий разгрузки с отмечалось применением методов снижение проблем функционирования у всех детей и соответственно улучшение КЖ. Значительно уменьшались проблемы в интеллектуальной сфере и в физических возможностях в группах детей 8-12 и 13-17 лет. В возрасте 6-7 лет у детей с АД ярко проявляется социальная дезадаптация. После проведенного лечения налаживались контакты с другими детьми, снижались трудности контроля поведения. Изменения в динамике проблем психо- эмоционального функционирования после лечения АД отмечались только в группе детей 8-12 лет. В плане интеллектуального функционирования тенденция несколько другая - выражена нормализация после обследования и лечения в группе школьников 13-17 лет. Таким образом, определение КЖ позволяет следить за динамикой различных видов жизнедеятельности ребенка по изменению его поведения и улавливать появление негативных 86 тенденций на ранних стадиях, что в свою очередь позволяет своевременно приступать к лечебно-коррекционным мероприятиям. Нами обнаружены прогностические показатели течения АД (изменение концентрации супрессорных субпопуляций лимфоцитов в зависимости от стадии процесса и лечения). Выявлены изменения показателей КЖ (проблем физического, социального, интеллектуального, психо-эмоционального функционирования в зависимости от заболеваемости АД, лечения, пола и возраста), что позволяет прогнозировать течение АД, оценивать состояние и эффективность проводимой терапии у школьников с АД. 87 ВЫВОДЫ 1. Различия в содержании IgE в крови больных АД (72,2% IgE- ассоциированных) и здоровых детей Забайкалья указывает на течение процессов в большинстве случаев по аллергическому типу. При АД возрастает количество и сила корреляционных взаимосвязей между цитокинами и IgE. Особенно интенсивны корреляционные связи IgE с GMCSF у детей с IgE-зависимым типом АД. 2. Прогностическим показателем течения АД являются супрессорные субпопуляции лимфоцитов. У детей с АД в стадию обострения количество Т-активных и Т-регуляторных клеток увеличивается, в стадию ремиссии количество Т-регуляторных клеток уменьшается. Концентрация Т-активных клеток снижается после проведения базисной терапии. 3. Показатели КЖ у детей с АД меньше аналогичных показателей КЖ здоровых детей. Отмечается возрастная динамика и связь нарушений различных видов функционирования с полом. У детей 6–7 лет с АД проявляются социальные, физические нарушения у мальчиков и социальные, интеллектуальные, психо-эмоциональные у девочек. Более тяжело реагируют на болезнь дети 8–12 лет, что выражается нарушениями по всем видам функционирования у девочек и физическими, интеллектуальными, психоэмоциональными у мальчиков. В возрасте 13–17 лет состояние нормализуется, 4. После проведенного лечения нормализуются показатели иммунитета (Ig Е, Т-хелперы, CD3+CD4+CD25+ клетки), и показатели КЖ по всем видам функционирования. Значительно уменьшаются эмоциональные нарушения и улучшаются физические возможности школьников 8–12 лет, нормализуется интеллектуальное функционирование в 13–17 лет, уменьшается социальная дезадаптация у детей 6–7 лет. 88 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Определение супрессорных субпопуляций лимфоцитов у детей Забайкалья является прогностическим критерием обострения АД. Оно рекомендуется при наблюдении за детьми, страдающими АД. Понимание иммунологических механизмов развития разных форм АД позволяет составить индивидуальный прогноз по течению заболевания. Изучение КЖ у больных АД позволяет оценить эффективность проводимых лечебно-профилактических мероприятий с возможностью их индивидуализации. Полученные критерии КЖ использованы для составления методических рекомендаций по оптимизации помощи больным. Практические рекомендации внедрены в Читинском филиале ФГБУ «НЦПЗСРЧ»; ГУЗ КДКДЦ; ЦРБ Шелопугинского, Тунгокоченского, Дульдургинского районов Забайкалья. Балейского, 89 Список литературы 1. Атопический дерматит. Наружная терапия: Иллюстрированный атлас. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Под ред. Р.М. Хаитова, А.А, Кубановой. - М.: «Фармарус Принт», 2002. - 68 с. 2. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: Пособие для врачей / Под ред. Е.Б. Лаврентьева. - М., 2004. - 104 с. 3. Атопический дерматит: новые подходы к профилактике и наружной терапии: Рекомендации для практикующих врачей. Изд. 3-е, доп. / Ю.В. Сергеев, О.Л. Иванов, Н.С. Потекаев и др ; под ред. Ю.В. Сергеева. - М.: Медицина для всех, 2006.- 96 с. 4. Балаболкин И.И. Вчера, сегодня и завтра детской аллергологии / И. И. Балаболкин // Педиатрия. - 2002. - № 5. - С. 38-43. 5. Балаболкин И.И. Современная концепция патогенеза и принципы терапии аллергических заболеваний у детей / И. И. Балаболкин // Педиатрия. - 2003. - №4. - С. 52 -57. 6. Балаболкин И.И. Лечение атопическим дерматитом / детей и подростков, И.И. Балаболкин, В.Н. страдающих Гребенюк, А.В. Кудрявцева, Е.С. Тюменцева // В кн. «Лечение аллергических болезней у детей» под ред. проф. И.И. Балаболкина. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - С. 225-269. 7. Баранов А.А. Методы определения и показатели качества жизни детей подросткового возраста: Пособие для врачей / А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий. - М.: НЦЗД РАМН, 2005. - 30 с. 8. Баранов А.А. Изучение качества жизни в медицине и педиатрии / А. А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, И.В. Винярская // Вопросы современной педиатрии. - 2005. – Т. 4 - №2. - С. 7-12. 9. Баранов А.А. Детская аллергология: Руководство для врачей / А.А. Баранов, И.И. Балаболкин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 687 с. 90 10. Баранов А.А. Аллергология и иммунология: Клинические рекомендации для педиатров / А.А. Баранов, Р.М. Хаитов. - М.: Союз педиатров России, 2008. - 245 с. 11. Баткаев Э.А. Атопический дерматит / Э.А. Баткаев // Вестник последипломного медицинского образования. - 2006. - № 2. - С. 44-55. 12. Бахадова Е.В. Новый подход к определению здоровья детей с применением методики оценки качества жизни / Е. В. Бахадова. - М., 2008. 128 с. 13. Бишарова А.С. Клинико-лабораторные особенности течения атопического дерматита у детей Забайкалья: Автореф. дис. … канд. мед. наук / А.С. Бишарова. - М., 2005. – 25 с. 14. Бишарова A.C. Фоновая патология при IgE-опосредованном атопическом дерматите у детей / А.С. Бишарова, Э.А. Баткаев // Аллергология и иммунология. - 2006. - Т.7. - №3. - С. 329. 15. Булина О.В. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите / О. В. Булина, И.А. Горланов, Н.М. Калинина // Аллергология. Научно-практический журнал. - 2004 - №1. С. 27-30. 16. Вельтищев Ю.Е. Проблемы охраны здоровья детей России / Ю.В. Вельтищев // Росс. вестн. перинатол. и педиатр. - 2000. - №1. - С. 5-9. 17. Винярская И. В. Качество жизни школьников / И.В. Винярская, С.А. Валиуллина, А.В. Митраков // Современные проблемы социальной педиатрии и организации здравоохранения: Сборник научных трудов конференции, посвященной 20-летию кафедры социальной педиатрии и организации здравоохранения СПбГПМА. - Санкт-Петербург, 2006. - С. 307311. 18. Винярская И.В. Результаты изучения качества жизни подростков в зависимости от состояния их здоровья / И.В. Винярская, С.А. Валиуллина, А.В. Митраков // Казанский медицинский журнал. - 2006. - Т. 87. - С. 162. 91 19. Винярская И.В. Качество жизни детей как критерий оценки состояния здоровья и эффективности медицинских технологий: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / И.В. Винярская. - М., 2008. - 46 с. 20. Воронина В. Р. Роль грибковой и бактериальной флоры в патогенезе атопического дерматита / В.Р. Воронина, Ю.С. Смолкин, А.А. Чебуркин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2003. - № 1. - С. 16-19. 21. Гонсорунова Д.С. Участие Т-регуляторных клеток в иммунном ответе при атопическом дерматите / Д.С. Гонсорунова, Л.М. Огородова, О.С. Фёдорова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 4. - С. 82-87. 22. Гуреева В.В. Клинико-морфологические критерии диагностики оценки тяжести и прогноза атопического дерматита / В.В. Гуреева, И.Р. Фадеева // Атопический дерматит: Материалы междунар. конф., 24-26 мая 2000 г., г. Екатеринбург. - Екатеринбург, 2000. - С. 28-29. 23. Гущин И.С. Иммуноглобулин Е - мишень противоаллергического действия / И.С. Гущин // Российский аллергологический журнал. - 2004. №1. - С. 5 – 9. 24. Данилычева И.В. Качество жизни у больных крапивницей и атопическим дерматитом / И.В. Данилычева // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3. - №4. - С. 184-186. 25. Делягин В.М. Атопический дерматит у детей. Современные концепции патогенеза и терапии: Руководство для практических врачей / В.М. Делягин, А.Г. Румянцев. - М.: МАКС Пресс, 2004. - 68с. 26. Денисова Р.В. Надежность, валидность и чувствительность русских версий опросников PedsQL Rheumatology Module и PedsQL Generic Core Scale / Р.В. Денисова, В.И. Алексеева, В.Ю. Альбицкий // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - Т. 8. - № 1. - С. 30-41. 27. Деркач В.В. Способ лечения атопического дерматита у детей / В.В. Деркач // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармокологии: Сборник трудов X Международного Конгресса. Казань, 2009. - С. 116. 92 28. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых: Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии/ Американская академия аллергологии, астмы и иммунологии/ группа PRACTALL. - М.: Фармарус Принт, 2006. - 40 с. 29. Довжанский С.И. Качество жизни - показатель состояния больных хроническими дерматозами / С.И. Довжанский // Вестник дерматол. и венерол. - 2001. - №3. - С. 12-13. 30. Донецкова А.Д. Регуляторные Т-клетки при аллергии у детей / А.Д. Донецкова, Н.И. Шарова, М.М. Литвина // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10 - № 2-3. С.159-166. 31. Елисютина О.Г. Роль Staphylococcus aureus в патогенезе атопического дерматита / О.Г. Елисютина, Е.С. Феденко // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 17-21. 32. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2005. - 368 с. 33. Желтухина Е.Л. Психофизиология и качество жизни у детей 8-14 лет, страдающих бронхиальной астмой: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Е.Л. Желтухина. - М., 2000. - 22 с. 34. Зайцева О.В. Качество жизни пациентов с аллергологическими заболеваниями. Основные принципы эффективной и безопасной терапии: Руководство для врачей / О.В. Зайцева. - М.: «Фармарус Принт», 2009. - 70 с. 35. Ишутина Н.П. Влияние семейных факторов на развитие атопического дерматита у детей и подростков / Н.П. Ишутина // Педиатрия. Спец. выпуск. - 2001. - С.52. 36. Казначеева Л.Ф. Патогенетическое обоснование наружной терапии атопического дерматита у детей. Проблемы и решения / Л.Ф. Казначеева, А.В. Молокова, К.С. Казначеев // Российский аллергологический журнал. 2004. - № 2. - С. 95-98. 93 37. Каликян З. Г. Изучение качества жизни при аллергопатологии / З.Г. Каликян, М.Н. Авакян, Р.А. Еганян // Профилактическая медицина. - 2010. - №5. - С. 33-39. 38. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: «Фолиант», 2008. - 550 с. 39. Концевая Ф.В. Характеристика качества жизни и самооценки как маркер готовности пациентов к участию в профилактических мероприятиях / Ф.В. Концевая, А.М. Калинина, М.Г. Омельяненко и др. // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2006. - Т. 9. - № 6. - С. 21-26. 40. Короткий Н.Г. Новые возможности терапии атопического дерматита у детей в зависимости от его клинико–патогенетических вариантов / Н.Г. Короткий // Росс. журн. кожн. вен. бол., 2000. - № 6. - С. 35–38. 41. Короткий Н.Г. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Н.Г. Короткий. - Тверь: «Губернская медицина», 2001. - 528с. 42. Короткий Н.Г. Атопический дерматит у детей / Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров. - Тверь: «Триада», 2003. – 238 с. 43. Короткий Н.Г. Актуальные вопросы дерматита и роли суперантигена в развитии патогенеза атопического различных клинико– патогенетических вариантов заболевания у детей / Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, А.В. Белова // Вопросы современной педиатрии. - 2003. - Т. 2. № 6. - С. 6-11. 44. Кочергин Н.Г. Дерматологическое качество жизни как психосоматический симптом дерматоза / Н.Г. Кочергин, Л.М. Смирнова // Рос. жур. кож. и вен. бол. - 2006. - №4. - С 11-16. 45. Кубанова А.А. Дерматовенерология. Клинические рекомендации / А. А. Кубанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 298 с. 46. Кубанова А.А. Анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами 94 на территории Российской Федерации / А.А. Кубанова, И.Н. Лесная // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 5. - С. 4-21. 47. Кудрявцева А. В. Тяжелое течение атопического дерматита у детей и подростков / А.В. Кудрявцева // Доктор.ру. - 2010. - № 2 (53). - С. 59–68. 48. Кузник Б.И. Общая гематология: гематология детского возраста: учебное пособие / Б.И. Кузник, О.Г. Максимова. - Ростов н./Д: Феникс, 2007. - 573 с. 49. Кунгуров Н.В. Атопический дерматит. Типы течения, принципы терапии / Н.В. Кунгуров, Н.М. Герасимова, М.М. Кохан. - Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та, 2000. - 272 с. 50. Кунгуров Н.В. Об оптимизации терапии больных атопическим дерматитом детей и взрослых / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест и др // Вестник дерматовенерологии. - 2004. - №3. - С. 23-29. 51. Ларькова И.А. Рациональная наружная терапия атопического дерматита у детей: в помощь практическому врачу / И.А. Ларькова // Педиатрия. – 2008. - №2 52. Лолор-младший Г. Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с англ. / Г. Лолор-младший, Т. Фишер, Д.М. Адельман. - М.: Практика, 2000. 806 с. 53. Лукьянова Е. М. Оценка качества жизни в педиатрии / Е.М. Лукьянова // Качественная клиническая практика. - 2002. - №4. - С. 34-42. 54. Львов А.Н. Особенности психосоматического статуса у больных атопическим дерматитом и пути их комплексной коррекции: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Н. Львов. - М., 2001. - 25 с. 55. Мазанкова Л.Н. Новые средства для коррекции ребенка / Л.Н. Мазанкова, О.В. Ваулина // Детский доктор. - 2000. - № 3. - С. 51-53. 56. Мазитова Л.П. Современные взгляды на патогенез и подходы к наружной терапии атопической экземы у детей / Л.П. Мазитова // Consilium Medicum. - 2008. -№ 1. - С. 68-71. 95 57. Макарова И.В. Диетотерапия и комплексный подход к наружному лечению при атопическом дерматите у детей: Пособие для практических врачей / И.В. Макарова. - СПб., МЕД МАСС МЕДИА, 2005. - 76 с. 58. Маланичева Т.Г. Диагностика и лечение атопического дерматита у детей, осложненного микотической инфекцией / Т.Г. Маланичева, М.И. Глушко // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 2. - С. 90 -93. 59. Мартынов A.A. Современные подходы к управлению качеством дерматовенерологической помощи (на примере атопического дерматита): Автореф. дисс. … д-ра мед. наук / A.A. Мартынов. - М., 2009. - 35 с. 60. Мачарадзе Д.Ш. Атопический дерматит у детей: Руководство / Д.Ш. Мачарадзе. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376 c. 61. Намазова JI.C. Атопический дерматит у детей: проблемы и решения / Л.С. Намазова, Н.И. Вознесенская, Л.П. Мазитова // Рус. мед. журн. - 2006. № 19. - С.1374-1379. 62. Новик A.A. Концепция исследования качества жизни в педиатрии / А.А. Новик, Т.И. Ионова, Т.П. Никитина // Педиатрия. 2002. - Т.66. - С. 83-88. 63. Новик А.А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А.А. Новик, Т.И. Ионова. - М.: ОЛМА Медиагрупп, 2007. - 315 с. 64. Новик A.A. Исследование качества жизни в педиатрии / A.A. Новик, Т.И. Ионова. - М.: Издание Российской академии естественных наук, 2008. 104 с. 65. Новикова С.А. Роль гигиенических факторов в процессе формирования качества жизни подростков, страдающих заболеваниями аллергической природы: Автореф. дисс. ... канд. биол. наук / С.А. Новикова. - Воронеж, 2005. - 24 с. 66. Норматитвные параметры фагоцитарной системы человека, определенные с помощью проточной цмтофлуорометрии. Пособие для врачей клинической лабороторной диагностики. - М.: ГНЦ «ИНСТИТУТ ИММУНОЛОГИИ ФМБА РОССИИ», 2008. - 34 с. 96 67. Общая заболеваемость детского населения России ( 0 – 14 лет) в 2011 году. Статистические материалы. Часть VI. - М., 2012. - 144 с. 68. Пампура А.Н. Первичная профилактика аллергических болезней у детей / А.Н. Пампура, Е.Е. Варламов // Педиатрическая фармакология. – 2009. - Т. 6. - № 3. - С. 105-110. 69. Пампура А. Н. Атопический дерматит у детей / А.Н. Пампура, М.О. Смирнова // Медицинский вестник. - 2009. - № 20 (489). - С. 9-10. 70. Паттерсон Р. Аллергические болезни. Диагностика и лечение / Р. Паттерсон, Л. К. Греммер. - М.: ГОЭТАР, 2000. - 733 с. 71. Перцева Т.А. Качество жизни больных, страдающих аллергическими заболеваниями / Т.А. Перцева, Л.И. Конопкина, Л.А. Ботвинникова // Астма. Аллергия. - 2002. - №1. - С. 32-37. 72. Раева Т.В. Психические расстройства в дерматологической практике: Автореф. дис. … д-ра. мед. наук / Т.В. Раева. - Томск, 2006. - 46 с. 73. Ревякина В.А. Атопический дерматит: роль цитокинов в механизмах развития / В.А. Ревякина, Д.С. Коростовцев // Аллергология. - 2000. - №1. С.41-47. 74. Ревякина В.А. Атопия и атопические заболевания у детей / В.А. Ревякина // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 3. - №4. - С. 188 – 190. 75. Ревякина В.А. Иммунологические основы развития атопического дерматита и новая стратегия терапии / В.А. Ревякина // Сonsilium medicum. 2004. - Т. 6. - №3. - С. 176-180. 76. Саликова Т.И. Клинико-иммунологическая характеристика больных атопическим дерматитом с мутациями в гене филаггрина: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Т.И. Саликова. - Новосибирск, 2011. - 23 с. 77. Саломыков Д.В. Клинико-иммунологическая характеристика атопического дерматита у детей с сочетанным поражением кожи и слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки грибами рода Candida: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д.В. Саломыков. - Казань, 2005. – 16 с. 97 78. Свирщевская Е.В. Продукция Ig G и цитокинов у больных атопическим дерматитом / Е.В. Свирщевская, М.А. Шевченко Л.Г. и др. // Вестник дерматол. и венерол. - 2005. - №1. - С. 40-45. 79. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: современная диагностика и лечение / Ю.В. Сергеев, О.Л. Иванов, Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2001. - №4. - С. 28-48. 80. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит: гетерогенность клинических форм и разнообразие механизмов патогенеза / Ю.В. Сергеев, Д.К. Новиков, А.В. Караулов, А.Ю. Сергеев // Иммунопатология, аллергология, инфектология. -2001. - №3. - С. 16-18. 81. Сергеев Ю.В. Атопический дерматит. Руководство для врачей / Ю.В. Сергеев. - М.: Медицина для всех, 2002. - 183 с. 82. Сергеев А.Ю. Иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека / А.Ю. Сергеев, А.В. Караулов // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2003. - №3. - С. 21-27. 83. Сергеева Е.Л. Атопический дерматит при сенсибилизации к антигенам грибов / Е.Л. Сергеева // Тезисы доклада Первого Съезда микологов Росси. М.: 2002. - С. 339 - 340. 84. Смирнова Г.И. Атопический дерматит у детей / Г.И. Смирнова // Фармацевт. вестн.. - 2002. - №10. - С. 6-10. 85. Смирнова Г.И. Классификация и особенности клиники различных форм аллергодерматозов у детей / Г.И. Смирнова //Актуальные вопросы охраны здоровья детей и подростков в Забайкалье: Тезисы докладов и сообщений научно-практической конференции, 30 октября 2003. - Чита: «Формат», 2003. - С. 190 -200. 86. Смирнова Г.И. Современные подходы к лечению и реабилитации атопического дерматита, осложненного вторичной инфекцией / Г.И. Смирнова // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2004. - № 1. - С. 3439. 98 87. Смирнова Г.И. Современная концепция атопического дерматита у детей / Г.И. Смирнова. - М: Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, 2006. - 132 с. 88. Современная стратегия терапии атопического дерматита: программа действий педиатра: Согласительный документ Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. - М.: Наука., 2004. - 96 с. 89. Соколова Н.В. Характеристика качества жизни школьников / Н.В. Соколова // Гигиена и санитария. - 2006. - № 5. - С. 74-75. 90. Сокольчик, В.Н. Философия медицины: истоки и перспективы / В.Н. Сокольчик // Военная медицина. - 2006. - № 1. - С. 19 – 21. 91. Сотникова Н.Ю. Иммуномодулирующий эффект и эффективность глутоксима в лечении больных с атопическим дерматитом на фоне герпетической инфекции / Н.Ю. Сотникова, А.В. Кудряшова, О.А. Громова // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 5. - С. 35-39. 92. Суворова К.Н. Детская дерматология / К.Н. Суворова, В.Т. Куклин, М.В. Рукавишникова. - Казань, 1996. - 440 с. 93. Суворова, К.Н. Атопический дерматит: иммунопатогенез и стратегия иммунотерапии / К.Н. Суворова // РМЖ. - 1998. - №6. - С. 363-367. 94. Суворова К.Н. Трудности и ошибки в диагностике и лечении атопического дерматита у детей / К.Н. Суворова, К.Л. Варданян // Лечащий врач. - 2005. - № 7. - С. 34-38. 95. Тимофеева А. Г. Исследование качества жизни у детей с хроническими заболеваниями / А.Г. Тимофеева, И.В. Винярская // Вопросы современной педиатрии. - 2008. - Т. 7. - №6. - С. 28-32. 96. Тихомиров А. А. Современные аспекты патогенеза и лечения атопического дерматита у детей / А.А. Тихомиров, Н.Г. Короткий, Б.Н. Гамаюнов // Лечащий врач. - 2007. - №5. - С. 56-61. 97. Торопова Н.П. Экзема и нейродермит у детей / Н.П. Торопова, О.А. Синявская. - Екатеринбург.: ИПП "Уральский рабочий", 1993. - 447 с. 99 98. Торопова Н.П. Атопический дерматит у детей (к вопросам терминологии, клиническом течении, прогнозе и о дифференциации патогенеза) / Н.П. Торопова // Педиатрия. - 2003. - №6. - С.103-105. 99. Трошина Е. А. Влияние бронхиальной астмы, аллергического ринита и атопического дерматита на качество жизни детей / Е.А. Трошина, А.М. Платонова, С.И. Соловьева // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6. № 2. - С. 40-43. 100. Трубецкая Е.А. Комплексное лечение атопического дерматита с использованием метода краткосрочной многофакторной психотерапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Е.А. Трубецкая. - М., 2003. - 26 с. 101. Факторы, влияющие на прогноз при атопическом дерматите у детей / Н.П. Торопова, Н.Ф. Чернова, С.Д. Попова, Е.А. Власова и др. // Атопический дерматит: Материалы междунар. конф., 24-26 мая 2000г., г. Екатеринбург. - Екатеринбург, 2000. - С. 132-133 102. Феденко Е.С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к терапии / Е.С. Феденко // Consilium Medicum. - 2001. - Т. 3 - С. 176 -184. 103. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7. - № 4. - С. 347354. 104. Фрейдин М.Б. Генетика атопии: современное состояние / М.Б. Фрейдин М.Б., Е.Ю. Брагина, Л.М. Огородова // Вестник ВОГиС. - 2006. Т.10. - № 3. - C. 492-503. 105. Фрейдин М.Б. Синтропные гены аллергических заболеваний / М.Б. Фрейдин, В.П. Пузырев // Генетика. - 2010. - Т. 46. - № 2. - С. 255-261. 106. Хаитов Р.М. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: Руководство для врачей / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 345с. 107. Хаитов Р.М. Генетическая предрасположенность к развитию бронхиальной астмы и аллергии. Подходы к идентификации новых генов, 100 ассоциированных с развитием бронхиальной астмы и атопии / Р.М. Хаитов, В.С. Акимов // Росс. Аллерголог. журнал. - 2004. - №3. - С. 67-74. 108. Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / А.И. Хавкин // Рус. Мед. журн. - 2003. - Т.11. - №3. - С. 122-125. 109. Хрусталев Ю. М. Философия – интеллектуальная и моральная основа здоровья (социально-гуманитарный концепт здоровья) / Ю.М. Хрусталев // Тер. арх. - 2006. - № 1. - С. 83 – 87. 110. Цыбульская И.С. Медико-биологическая и социальная адаптация в популяции детей в современных условиях. Нормативы и отклонения: пособие для врачей / И.С. Цыбульская, Е. В. Бахадова. - М.: РИО ЦНИИОИЗ, 2006. - 51c. 111. Чебуркин А.В. Атопический патогенетические варианты и дерматит современные у детей: возможности клиникотопической иммунномодулирующей терапии / А.В. Чебуркин, А.Л. Заплатников // Рус. мед. журн. - 2004. - № 13. - С. 796-799. 112. Чебуркин А.В. Новые возможности профилактики и лечения дерматитов у детей / А.В. Чебуркин // Consilium medicum. - 2009. - № 4 - С. 71-74. 113. Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3. - № 3. - С. 361-368. 114. Шакуров И.Г. Атопический дерматит и окружающая среда / И.Г. Шакуров, Е.В. Орлов, В.Р. Гришина, Л.М. Звягина // Атопический дерматит: Материалы междунар. конф., 24-26 мая 2000г., г. Екатеринбург. Екатеринбург, 2000. - С. 146-147. 115. Шамов Б.А. Элидел - современная альтернатива наружным кортикостероидам в терапии атопического дерматита / Б.А. Шамов // Русский медицинский журнал. - 2003. - Том 11. - N 16. - С. 932-934 . 101 116. Шамов Б.А. Эндотоксин и состояние антиэндотоксиновой защиты у детей с атопическим дерматитом / Б.А. Шамов, А.Г. Шамова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2002. - № 1. - С. 48-49. 117. Шевченко Ю.Л. Концепция исследования качества жизни в здравоохранении / Ю.Л. Шевченко // Медицинская газета. - 2000. - № 53. С. 6-7. 118. Эртнеева И.Я. Наружная терапия больных атопическим дерматитом на основании изучения цитокинового профиля и показателей гуморального иммунитета: Автореф. дисс. канд. мед. наук / И.Я. Эртнеева - М., 2005. - 23 с. 119. Ярилин А.А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А.А. Ярилин, А.Д. Донецкова // Иммунология. - 2006. - № 3. - С. 176—188. 120. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2010. - 752с. 121. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force // Allergy. - 2001. - Vol. 56 - P. 813-24. 122. Akdis C.A. Immune regulation in atopic dermatitis / C.A. Akdis, M. Akdis, A. Trautmann, S. Кlunker // Curr. Opin. Immunol. - 2000. - Vol. 12. - N. 6. - Р. 641-646. 123. Akdis C.A. Review article Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology / American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTAL. Consensus Report / C.A. Akdis // Allergy. - 2006. - Vol. 61. - Р. 969-987. 124. Akdis М. Т-helper 2 predominance in atopic diseases is dиe to preferential apoptosis of circulating memory-effector Th1-cells / М. Akdis, A. Trautmann, S. Кlunker // FASEB J. - 2003. - Vol. 17. - Р. 1026-1035. 125. Akdis M. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases / M. Akdis, K. Blaser, C.A. Akdis // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116. - N. 5. - P. 961-968. 102 126. Ardern-Jones M.R. Bacterial superantigen facilitates epithelial presentation of allergen to T helper 2 cells / M.R. Ardern-Jones, A.P. Black, E.A. Bateman // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol 104 (13). - Р. 5557-5562. 127. Baecher-Allan C. Functional analyses of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+CD25+T cells / C. Baecher-Allan, E. Wolf, D.A. Hafler // Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - Р. 10-18. 128. Baiardini I. Recommendations for assessing Patient-Reported Outcomes and Health-Related quality of life in clinical trials on allergy: a GA2LEN taskforce position paper / I. Baiardini, P.J. Bousquet, Z. Brzoza et al. // Allergy. - 2010. Vol. 65. - Р. 290-295. 129. Basra M. Measurement of family impact of skin disease further validation of the Family Dermatology Life Quality Index (FDLQI) / M. Basra, O. Edmunds, M. Salek // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2008. - Vol 22. - Р. 813-821. 130. Berthelot J.M. Role for suppressor T cells in the pathogenesis of autoimmune diseases (including rheumatoid arthritis). Facts and hypotheses / J.M. Berthelot, Y. Maugars // Joint. bone Spine. - 2004. - Vol. 71. - N.5. - P. 374380. 131. Beattie P.E. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases / P.E. Beattie, M.S. Lewis-Jones // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155. - N. 1. - P. 145-51. 132. Beyer K. Association and linkage of atopic dermatitis with chromosome 13q12–14 and 5q31–33 markers / K. Beyer, R. Nickel, L. Freidhoff et al. // J. Invest Dermatol. - 2000. - Vol. 115. - Р. 906–908. 133. Bieber T. Pathogenesis of atopic dermatitis: new developments / T. Bieber, N. Novak // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2009. - Vol. 9. - P. 291-294. 134. Bisegger C. Health-related quality of life: gender differences in childhood and adolescence / C. Bisegger, В. Cloetta, U. Rueden // Soz. Praventivmed. - 2005. - Vol. 50. - N. 5. - P. 281-91. 103 135. Bratton D.L. Staphylococcal toxic shock syndrome toxin-1 inhibits monocyte apoptosis / D.L. Bratton, K. R. May, J.M. Kailey et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 103. - Р. 895-900. 136. Bradley M. Susceptibiliti loci for atopic dermatitis on chromosomes 3, 13, 15, 17 and 18 in Swedish population / M. Bradley, C. Soderhall, H. Luthman et al. // Hum. Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11. - Р. 1539-1548. 137. Brenninkmeijer E.E.A. Diagnostic criteria for atopic dermatitis: a systematic review / E.E.A. Brenninkmeijer, M.E. Schram, M.M.G. Leeflang et al. // Br. J. Dermatol. - 2008. - Vol. 158. - N. 4. - Р. 754-65. 138. Brenninkmeijer E.E.A. The course of life of patients with childhood atopic dermatitis / E.E.A. Brenninkmeijer, C.M. Legierse, J.H. Sillevis Smitt et al. // Pediat. Dermatol. - 2009. - Vol. 26. - Р. 14-22. 139. Саrrоl C.L. The burden of atopic dermatitis: impact оn the patient, family and society / C.L. Саrrоl, R. Balkrishnan, S.R. Feldman // Pediatr. Dermatol. 2005. - Vol. 22. - Р. 192-199. 140. Cantani A. Pediatric Allergy. Asthma and Immunology / A. Cantani. Berlin: Springer, 2008. - 1619 p. 141. Cantani A. Epidemiology of atopy in 220 children: diagnostic reliability of skin prick tests, and total and specific IgE levels / A. Cantani, M. Micera // Minerva Pediatr. - 2003. - Vol. 55. - Р. 129-142 142. Chamlin S.L. Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity / S.L. Chamlin, J. Kao, I.J. Frieden // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - Vol. 47. - Р. 198-208. 143. Chatila T.A. Role of regulatory T cells in human diseases / T.A. Chatila // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 116. - P. 949-959. 144. Chen H. Impact of adolescent mental disorders and physical illnesses on quality of life 17 years later / Chen H., Cohen P., Käsen S. et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2006. - Vol. 160. - N. 1. - P. 93-9. 104 145. Corthay A. how do Regulatory T Cells work? / A. Corthay // Scand. J. Immunol. - 2009. - Vol. 70. - N. 4. - P. 326-336. 146. Cookson W. The immunogenetics of asthma and eczema: a new focus on the epithelium / W. Cookson // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P.978-988. 147. Coca A.F. On classification of the phenomena of hypersensitiveness / A.F. Coca, R.A. Cooke // J. Immunol. - 1923. - Vol. 10. - Р. 445-447. 148. Coutinho A. Regulatory T cells: the physiology of autoreactivity in dominant tolerance and quality control of immune responses / A. Coutinho, S. Hori, T. Carvalho et al. // Immunol. Rev. - 2001. - Vol. 182. - P. 89–98. 149. Cremeens J. Characteristics of health-related self-report measures for children aged three to eight years: a review of the literature / J. Cremeens, C. Eiser, M. Blades // Qual. Life Res. - 2006. - Vol.15. - N. 4. - P. 739-54. 150. Davison S. Staphylococcal toxin induced T cell proliferation in atopic eczema correlates with increased use of superantigen reactive V-beta in cutaneous lymphocyte-associated antigen (CLA) – positive lymphocytes / S. Davison // Clin. Exp. Immunol. - 2000. - Vol. 121. - N. 26. - Р. 181. 151. Davis E. Paediatric quality of life instruments: a review of the impact of the conceptual framework on outcomes / E. Davis, E. Waters, A. Mackinnon et al. // Dev. Med. Child. Neurol. - 2006. - Vol. 48. - N. 4. - P. 311-8. 152. Degliute R. Pediatric disability of the upper extremity and quality of life questionnaire: reliability, validity, and sensitivity to change / R. Degliute, S. Pranckevicius // Medicina (Kaunas). - 2006. -Vol. 42. - N. 8. - P. 635-42. 153. Dudda J.C. E. Foxp3+ regulatory T cells maintain immune homeostasis in the skin / J.C. Dudda, N. Perdue, E. Bachtanian // J. Exp. Med. - 2008. - Vol. 205. N. 7. - Р. 1559-1565. 154. Eiser C. The measurement of quality of life in children: past and future perspectives / C. Eiser, R. Morse // J. Dev. Behav. Periatr. - 2001. - Vol. 22. - N. 4. - P. 248-56. 105 155. Friedline R.H. Nguyen H. CD4+ regulatory T cells require CTLA-4 for the maintenance of systemic tolerance / R.H. Friedline, D.S. Brown // J. Exp. Med. 2009. - Vol. 206. - N. 2. - Р. 421- 434. 156. Fujimura T. Profiles of Foxp3+ regulatory T cells in eczematous dermatitis, psoriasis vulgaris and mycosis fungoides / T. Fujimura, R. Okuyama, Y. Ito, S. Aiba // Br. J. Dermatol. - 2008. - Vol. 158. - N. 6. - Р. 1256-1263. 157. Galli E. Atopic dermatitis: molecular mechanism, clinical aspects and new therapeutical approaches / E. Galli, R. Cicconi, P. Rossi et al. // Curr. Mol. Med. – 2003. - Vol. 111. - N. 5. - Р. 127-38. 158. Geijsen N. Specificity in cytokine signal transduction: lessons learned from the IL-3/IL-5/GM-CSF receptor family / N. Geijsen, L. Koenderman, P.J. Coffer // Cytokine Growth Factor Rev. - 2001. - Vol. 12. - N. 1. - Р. 19-25. 159. Gleich G.J. Mechanisms of eosinophil-associated inflammation / G.J. Gleich, K.M. Leiferman // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. - Р. 651663. 160. Graif Y. Prevalence and risk factors for allergic rhinitis and atopic eczema among schoolchildren in Israel: results from a national study / Y. Graif, B.Z. Garty, I. Livne, M.S. Green // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000. - Vol. 92. Р. 245-249. 161. Gustafsson D. Sensitization to food and airborne allergens in children with atopic dermatitis followed up to 7 years of age / D. Gustafsson, O. Sjoberg, T. Foucard // Pediatr. Allergy Immunol. - 2003. - Vol. 14. - Р. 448–452. 162. Hagendorens M.M. Determination of T-cell subpopulations and intracellular cytokine production (interleukin-2, interleukin-4, and interferon-gamma) by cord blood T-lymphocytes of neonates from atopic and non-atopic parents / M.M. Hagendorens, Van H.P. Bever, A.J. Schuerwegh // Pediatr. Allergy Immunol. 2000. - Vol. 11. - Р. 12-19. 163. Hanifin J.M. Epidemiology of atopic dermatitis / J.M. Hanifin // Immunol. Allergy Clin. -2002. - Vol. 22. - Р. 1-24. 106 164. Hartl D. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD4+CD25(high) regulatory T cells in pediatric asthma / D. Hartl, B. Koller, A.T. Mehlhorn et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. - Р. 1258 -1266. 165. Heinisch I. Functional CD137 receptors are expressed by eosinophils from patients with IgE-mediated allergic responses but not by eosinophils from patients with non–IgE-mediated eosinophilic disorders / I. Heinisch, C. Bizer, W. Volgger, H.U. Simon // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108. - Р. 21–28. 166. Hennino А. Skin-Infiltrаtiпg СD8+ Т Cells Initiate Atopic Dermatitis Lesions / А. Hennino, М. Yocanson, Y. Toussaint et al. // J. Immunol. - 2007. Vol. 178. - Р. 5571-5577. 167. Hirahara K. The majority of human peripheral blood CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T cells bear functional skin-homing receptors / K. Hirahara, L. Liu, R.A. Clark et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177. - Р. 44884494. 168. Hoeger P.H. Staphylococcal septicemia in children with atopic dermatitis / P.H. Hoeger, R. Ganschow, G. Finger // Pediatr. Dermatol. - 2000. - Vol. 17 (2) P. 111-114. 169. Hoffjan S. The genetics of atopic dermatitis: resent findings and future options / S. Hoffjan, J.T. Epplen // J. Mol. Med. - 2005. - Vol. 83. - Р. 682- 692. 170. Holm E.A. Life quality assessment among patients with atopic eczema / E.A. Holm, H.C. Wulf, H. Stegmann et al. // Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 154. Р. 719-25. 171. Homey B. Cytokines and chemokines orchestrate atopic skin inflammation / B. Homey, M. Steinhoff, T. Ruzicka, D.Y. Leung // J. Allergy. Clin. Immunol. 2006. - Vol.118. - P. 178-189. 172. Huang J.L. Changes of serum levels of interleukin-2, intercellular adhesion molecule-1, endothelial leukocyte adhesion molecule-1 and Th1 and Th2 cell in severe atopic dermatitis after intravenous immunoglobulin therapy / J.L. Huang, W.Y. Lee, L.C. Chen // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. - 2000. - Vol. 84. - N. 3. - P. 345-352. 107 173. Ito Y. Expansion of FoXP3-positive CD4+CD25+ T cells associated with disease activity in atopic dermatitis / Y. Ito, Y. Adachi, T. Makino, H. Higashiyama et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2009. - Vol. 103. - P. 160165. 174. Jacobsen H.P. IgE in unselected like-sexed monozygotic and dizygotic twins at birth and at 6 to 9 years of age: high but dissimilar genetic influence on IgE levels / H.P. Jacobsen, A.M. Herskind, B.W. Nielsen, S. Husby // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107. - Р. 659-663. 175. Kalivas J. Dermatitis / J. Kalivas // Dermatol. and Psychosom. - 2003. - Vol. 4. - Р. 168-172. 176. Katsuta M. NK cells and gamma delta+ T cells are phenotypically and functionally defective due to preferential apoptosis in patients with atopic dermatitis / M. Katsuta, Y. Takigawa, M. Kimishima et al. // J. Immunol. - 2006. Vol.176. - P.7736-7744. 177. Kawashima T. Linkage and association of an interleukin 4 gene polymorphism with atopic dermatitis in Japanese families / T. Kawashima, E. Noguchi, T. Arinami // J. Med. Genet. - 1998. - Vol. 35. - Р. 502-504. 178. Kerkhof M. The effect of prenatal exposure on total IgE at birth and sensitization at twelve months and four years of age: The PIAMA study / M. Kerkhof, A. Wijga, H.A. Smit // Pediatr. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 16. - Р. 10-18. 179. Kerschenlohr К. Clinical and immunologic reactivity to aeroallergens in «intrinsic» atopic dermatitis patients / К. Kerschenlohr, S. Decard, U. Darsow, А. Wollenberg // J. Allergy Сlin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - Р. 195-197. 180. Kelsay K. Management of sleep disturbance associated with atopic dermatitis / K. Kelsay // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. -Vol. 118. - Р. 198-201. 181. Kemp A.S. Atopic eczema: its social and financial costs / A.S. Kemp // J. Paediatr. Child. Health. - 1999. -Vol. 35. - Р. 229-31. 108 182. Kiebert G. Atopic dermatitis is associated with a decrement in health-related quality of life / G. Kiebert, S.V. Sorensen, D. Revicki et al. // Int. J. Dermatol. – 2002. - Vol. 41. - Р. 151-158. 183. Kimata H. Exposure to road traffic enhances allergic skin wheal responses and increases plasma neuropeptides and neurotrophins in patients with atopic eczema/dermatitis syndrome / H. Kimata // Int. J. Hyg. Environ Health. - 2004. Vol. 207. - Р. 45-49. 184. Kirjavainen P.V. Probiotic bacteria in the management of atopic disease: underscoring the importance of viability / P.V. Kirjavainen, S.J. Salminen, E. Isolauri // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2003. - Vol. 36. - Р. 223-227. 185. Kocatürk E. Version of the Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire: Cultural Adaptation, Assessment of Reliability and Validity / E. Kocatürk, K. Weller, P. Martus, S. Akta // Act. Derm. Venereol. - 2012. - Vol. 92. - Р. 419-425. 186. Koppelman G.H. Genome-wide screen for atopy susceptibility genes in Dutch families with asthma / G.H. Koppelman, O.C. Stine, J. Xu et al. // J. Allergy Clin. Immunol. -2002. - Vol. 109. - Р. 498-506. 187. Kulig M. Does allergy in parents depend on allergy in their children? Recall bias in parental questioning of atopic diseases. Multicenter Allergy Study Group / M. Kulig, R. Bergmann, G. Edenharter, U. Wahn // J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - N. 2 (Pt. 1). - P. 274-278. 188. Kurz H. An increase in allergic diseases in childhood—current hypotheses and possible prevention / H. Kurz, J. Riedler // Wien. Med. Wochenschr. - 2003. Vol. 153. - N. 3. - P. 50-58. 189. Kurzius-Spencer M. Prenatal factors associated with the development of eczema in the first year of life / M. Kurzius-Spencer, M. Halonen, H. Lohman et al. // Pediatr. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 16. - Р. 19-26. 190. Lan R.Y. Regulatory T cells: development, function and role in autoimmunity / R.Y. Lan, A. Aftab Ansarib, L. Zhe-Xiong // Autoimm. Rev. 2005. - Vol. 4 (6) - P. 351-363. 109 191. Laske N. Does the severity of atopic dermatitis correlate with serum IgE levels? / N. Laske, В. Niggemann // Ped. Allergy Immunol. - 2004. - Vol. 15. - N 1. - Р.86-88. 192. Leung D.Y. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention / D.Y. Leung // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. - Р. 860-76. 193. Leung D.Y. Role of Staphylococcus aureus in atopic dermatitis. Atopic dermatitis edited by / D.Y. Leung, T. Bieber, N. Marsel-Dekker // Inc. New-York Basil. - 2002. - Р. 401- 418. 194. Leung D.Y. Advances in allergic skin diseases / D.Y. Leung, M. Boguniewicz // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - Р. 805-812. 195. Leung D.Y. New concepts in the pathogenesis of atopic dermatitis / D.Y. Leung, N. Jain, H.L. Leo // Curr. Opin. Immunol. - 2003. - Vol. 15. - Р. 634 - 638. 196. Leung D.Y. New insights into atopic dermatitis / D.Y. Leung, M. Boguniewicz, M.D. Howell et al. // J. Сlin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - N 5. - Р. 651-657. 197. Lee Y.A. A major susceptibility locus for atopic dermatitis maps to chromosome 3q21 / Y.A. Lee, U. Wahn, R. Kehrt // Nat. Genet. - 2000. - Vol. 26. - Р. 470-473. 198. Li M.O. Transforming growth factor-β regulation of immune responses / M.O. Li, Y.Y. Wan, S. Sanjabi et al. // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. P. 99-146. 199. Lipozencić J. Atopic dermatitis: an update and review of the literature / J. Lipozencić, R. Wolf // Dermatol. Clin. - 2007. - Vol. 25 (4) - Р. 605-612. 200. Mansour M.E. Health-related quality of life in urban elementary schoolchildren / M.E. Mansour, U. Kotagal, B. Rose et al. // Pediatrics. - 2003. Vol. 111. - P. 1372-1381. 201. Martinez-Moczygemba M. Biology of common beta receptor-signaling cytokines: IL-3, IL-5, and GM-CSF / M. Martinez-Moczygemba, D.P. Huston // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. - N. 4. - Р. 653-665. 110 202. Matza L.S. Assessement of health-related quality of life in children: A review of conceptual, methodological and regulatory issues / L.S. Matza, A.R. Swensen, E.M. Flood et al. // Val. in Health. - 2004. - Vol. 7. - N.1. - P. 79-92 203. Mayser P. Ig E antibodies to Malassezia furfur, Malassezia symbodialis and Pityrosporum orbiculare in patiets with atopic dermatitis, seborreic eczema or pitiriasis versicolor / P. Mayser, A. Gross // Ast. Derm. Venerol. - 2000. - Vol. 80. - N. 5. - Р. 357-361. 204. Molecular assembly of the ternary granulocyte-macrophage colonystimulating factor receptor complex / B.J. McClure, T.R. Hercus, B.A. Cambareri, J.M. Woodcock et al. // Blood. - 2000. - Vol. 101 - N. 4. - Р. 1308–1315. 205. Mills K.H. Antigen-specific regulatory T cells – their induction and role in infection / K.H. Mills, P. McGuirk // Semin. Immunol. - 2004. - Vol. 16. - Р. 107117 206. Morita Y. Cytokine production by dendritic cells genetically engineered to express IL-4: induction of Th2 responses and differential regulation of IL-12 and IL-23 synthesis / Y. Morita, R. Gupta, K.M. Seid, K.T. McDonagh // J. Gene Med. - 2005. - Vol. 7. - Р. 869-77. 207. Moser M. Dendritic cell regulation of TH1-TH2 development / M. Moser, K.M. Murphy // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - Р. 199–205. 208. Nagata N. Analysis of highly expressed genes in monocytes from atopic dermatitis patients / N. Nagata, T. Oshida, N.L. Yoshida et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. - 2003. - Vol. 132. - N 2. - Р. 156-167. 209. Nandakumar S. T-regulatory cells: an overview and intervention techniques to modulate allergy outcome / S. Nandakumar, W.T. Miller, U.T. Kumaraguru // Clin. Mol. Allergy. - 2009. - Vol. 7. - P. 5-7. 210. Nardelli B. Regulatory effect of IFN-γ, a novel type IFN, on cytokine production by cells of the innate immune system / B. Nardelli, L. Zaritskaya, M. Semenuk et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. - N. 169. - Р. 4822–4830. 111 211. Noguchi E. Evidence for linkage between asthma, atopy in childhood and chromosome 5q31- q33 in a Japanese population / E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami // Am J. Respir. Crit. Care Med. - 1997. - Vol. 156. - Р. 1390-1393. 212. Novak N. Immune mechanisms leading to atopic dermatitis / N. Novak, T. Bieber, D.Y. Leung // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol.112. - P. 128-39. 213. Novak N. Unraveling the mission of FceRI оn antigenpresenting cells / N. Novak, S. Кraft, T. Bieber // J. Allergy Сlin. Immunol. - 2003. - Vol. 111. - Р. 3844. 214. Novak N. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis / N. Novak, T. Bieber // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005. -Vol.53. - P. 171-176. 215. Ogg G. Role of T cells in the pathogenesis of atopic dermatitis / Ogg G. // Clin. Exp. Allergy. - 2009. - Vol.39. - P.310-316. 216. Omoto M. Heterogeneity of dermal deposition of eosinophil granule major basic protein in acute lesions of atopic dermatitis / M. Omoto, L.H. Gu, H. Sugiura, M. Uehara // Arch. Dermatol. Res. - 2000. - Vol. 292 - N. 2. - P. 51-54. 217. Ou L.S. T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens / L.S. Ou, E. Goleva, C. Hall // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113. - N. 4. - Р. 756-763. 218. Peter H. Anti-inflammatory therapy of atopic eczema in childhood established strategies and novel therapeutic options / H. Peter, P.H. Hoeger, O. Hagen // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - Р.39 - 47. 219. Plager D.A. Early cutaneous gene transcription changes in adult atopic dermatitis and potential clinical implications / D.A. Plager, A.A. Leontovich, S.A. Henke et al. // Exp. Dermatol. - 2007. - Vol. 16. - N.1. - Р. 28 - 36. 220. Prescott S. L. Immune dysregulation in allergic respiratory disease: the role of T regulatory cells / S.L. Prescott, J.A. Dunstan // Pulm. Pharmacol. Ther. 2005. - Vol. 18 (3) - P. 217 - 228. 221. Raimer S.S. Managing pediatric atopic dermatitis / S.S. Raimer // Clin. Pediatr. - 2000. - Vol. 39. - N. 3. - P. 1-14. 112 222. Reefer A.J. Analysis of CD25hiCD4+ «regulatory» T-cell subtypes in atopic dermatitis reveals a novel Th2-like population / A.J. Reefer, S.M. Satinover, M.D. Solga et al. // J. Allerg. Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - N. 2. - Р. 415-422. 223. Ricci G. Cytokines levels in children affected by atopic and nonatopic eczema / G. Ricci, A. Patrizi, F. Bellini., E. Calamelli // Dermatology Journal. – 2008. - Vol. 2. - Р. 18-21. 224. Ring J. Handbook of Atopic Eczema / Ring J., Pzrybilla B., Ruzicka T. Berlin: Springer, 2006. - 615 p. 225. Rothenberg M.E. The eosinophils / M.E. Rothenberg, S.P. Hogan // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - Р. 51–58. 226. Sakaguchi S. Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor α-chains (CD25) / S. Sakaguchi, N. Sakaguchi, M. Asano // J. Immunol. - 1995. - Vol. 155. - Р. 1151. 227. Schiffner R. Treatment of atopic dermatitis and impact on quality of life: a review with emphasis on topical non-corticosteroids / R. Schiffner, J. SchiffnerRohe, M. Landthaler et al. // Pharmacoecon. - 2003. - Vol. 21. - N.3. - Р. 159-79. 228. Schmitt J. Systemic treatment of severe atopic eczema: a systematic review / J. Schmitt, K. Schakel, N. Schmitt, M. Meurer // Acta. Derm. Venereol. - 2007. Vol. 87. - N.2. - Р. 100-111. 229. Simon D. Peripheral blood mononuclear cells from IgE- and non-IgEassociated allergic atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS) demonstrate increased capacity of generating interleukin -13 but differ in their potential of synthesizing interferon-γ / D. Simon, S. Borelli, L.R. Braathen // Allergy. - 2002. Vol. 57. - Р. 431-435. 230. Skov L. Application of staphylococcal enterotoxin B on normal and atopic skin induces upregulation of T cells by a superantigen-mediated mechanism / L. Skov, J.V. Olsen, R. Giorno et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 105. Р. 820–826. 113 231. Smart J.M. Ontogeny of T-helper 1 and T-helper 2 cytokine production in childhood / J.M. Smart, A.S. Kemp // Pediatr. Allergy Immunol. - 2001. - Vol. 12. - Р. 181-187. 232. Spergel J.M. Atopic dermatitis and the atopic march / J.M. Spergel, A.S. Paller // J. Allergy Clin. Immunol. – 2003. - Vol. 112 (6 Suppl.). - Р. 118-27. 233. Staumont-Sallé D. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha regulates skin inflammation and humoral response in atopic dermatitis / D. Staumont-Sallé, G. Abboud, C. Brénuchon // J. Allerg. Clin. Immunol. - 2008. Vol. 121 (4). - Р. 962-968. 234. Stam H. Young adult patients with a history of pediatric disease: impact on course of life and transition into adulthood / H. Stam, E.E. Hartman, J.A. Deurloo et al. // J. Adolesc. Health. - 2006. - Vol. 39. - N. 1. - P. 4-13. 235. Stevens K.J. Atopic dermatitis / K.J. Stevens, J.E. Brazier, S.P. McKenna // British. J. Dermatology. - 2005. - Vol. 153. - N. 2. - Р. 372–377. 236. Stingi G. IgE-mediated, FcеRI-dependent allergen presentation: A pathogenic factor in atopic dermatitis? / G. Stingi // J. Am. Acad. Dermatol. 2001. - Vol. 45. - Р.17–20. 237. Szegedi A. Regulatory T cells in atopic dermatitis: epidermal dendritic cell clusters may contribute to their local expansion / A. Szegedi, S. Barth, G. Nagy et al. // British. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 160. - P. 984–993. 238. Tascapan M.O. Role of staphylococcal superantigens in atopic dermatitis: from colonization to inflammation / M.O. Tascapan, P. Kumar // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2000. - Vol. 84 (1) - Р. 3-10. 239. Teraki V. Increased circulating skin-homing cutaneous lymphocyteassociated antigen (СLЛ)+ type 2 cytokine-producing cells, and decreased СLЛ + type 1 cytokine-producing cel1s in atopic dermatitis / V. Teraki, T. Hotta, T. Shiohara // Br. J. Dermatol. - 2000. - Vol. 143. - Р. 373-378. 240. Todokoro C.E. Regulatory T cells inhibit stable contacts between CD 4+ T cells and dendritic cells in vivo / C.E. Todokoro, G. Shakhar, S. Shen et al. // J. Exp. Med. - 2006. -Vol. 203. - P. 505-551. 114 241. Tokura Y. Extrinsic and intrinsic types of atopic dermatitis / Y. Tokura // J. Dermatol. - 2010. - Vol. 58. - N.1. - P. 1-7. 242. Torsten Z. Patient perspective on the management of atopic dermatitis / Z. Torsten, J. Seth, S. Amy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006 - Vol. 118 (1). - P. 226-232. 243. Т ceIl-mеdiаtеd Fas-induced keratinocyte apoptosis plays а key pathogenetic role in eczematous dermatitis / А. Trautmann, М. Akdis, J. Кlееmаnn, H.U. Simon et al. // J. Сlin. Invest. - 2000. - Vol. 106 (1). - Р. 25-35. 244. Van der Vellen V.H. Selective development of a strong Th2 cytokine profile in high-risk children who develop atopy: risk factors and regulatory role of IFN-g, IL-4 and IL-10 / V.H. Van der Vellen, M.P. Laan, M.R. Baert et al. // Clin. Exp. Allergy - 2001. - Vol. 31. - P. 997–006. 245. Varni J.W. The PedsQL 4.0 as a school population health measure: feasibility, reliability,and validity / J.W. Varni, T.M. Burwinkle, M. Seid // Qual. Life Res. - 2006. - Vol. 15. - N.2. - P. 203-15. 246. Verhagen J. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin / J. Verhagen, M. Akdis, C. Hoffmann et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117 (1) - P. 176–183. 247. Viсas Domingo M. Atopic dermatitis. Allergological characteristics and association with respiratory disease / M. Viсas Domingo, V. Cardona // Allergol. Immunopathol. - 2004. - Vol. 32. - P. 28–35. 248. Vignali D.А. How regulatory T cells work / D.А. Vignali, L.W. Collison, C. J. Workman // Nat. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 8. - N.7. - Р. 523-525. 249. Warschburger P. Psychological adjustment in parents of young children with atopic dermatitis which factors predict parental quality of life? / P. Warschburger, H. T. Buchhoiz, F. Petermann // Br. J. Dermatol. – 2004. - Vol. 150. – P. 304-311. 250. Wee H.L. Meaning of health-related quality of life among children and adolescents in an Asian country: a focus group approach / H.L. Wee, H.X. Chua, S.C. Li // Qual. Life Res. - 2006. - Vol. 15. - N 5. - P. 821-31. 115 251. Yamashiro M. The study of immunological markers in patients with «intrinsic» type atopic dermatitis / M. Yamashiro, Y. Okubo, Y. Kato, T. Tamaki // Japan J. Allergol. - 2002. - Vol. 51 (7). - P. 552 - 558. 252. Yoshida M. Asymptomatic shedding of herpes simplex virus into the oral cavity of patients with atopic dermatitis / M. Yoshida, A. Amatsu // J. Clin. Virol. 2000. - Vol. 16 (2). - Suppl. 1. - P. 65-69. 253. Zimmermann K.C. How cells die: Apoptosis pathways / K.C. Zimmermann, D.R. Green // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 108. - P. 99–103. 116 Приложение Школьники с АД Физическое функционирование r = 0,827 (p<0,001) Социальное функционирование r = - 0,598 (p<0,05) Заболеваемость r= 0,341 (p<0,02) Эмоциональное функционирование r = - 0,795 (p<0,001) Условия жизни Заболеваемость r = 0,835 (p<0,001) ) r = 0,352 (p<0,02) Социальное функционирование Здоровые школьники r = 0,827 (p<0,001) Физическое функционирование r = 0,515 (p<0,05) Интеллектуальное функционирование Условия жизни Заболеваемость r = 0,583 (p<0,05) Заболеваемость r = 0,482 (p<0,002) r = - 0,723 (p<0,001) Условия жизни Заболеваемость Рисунок 1. Корреляционные взаимодействия в группе детей 6-7 лет. 117 Школьники с АД Физическое функционирование Здоровые школьники Социальное r = 0,625 (p<0,001) функционирование r= 0,575 (p<0,001) r= - 0,765 (p<0,001) r= - 0,431 (p<0,02) Интеллектуальное функционирование Заболеваемость Пол ребенка r= 0,592 (p<0,001) Эмоциональное функционирование r = 0,388 (p<0,05) Социальное функционирование r= 0,742 (p<0.001) Пол ребенка r= - 0,670 (p<0.001) ) Заболеваемость r= 0,755 (p<0.001) Условия жизни Условия жизни Рисунок 2. Корреляционные взаимодействия показателей физического, эмоционального функционирования в группе школьников 13-17 лет. 118 Школьники с АД Социальное функционирование Здоровые школьники Физическое функционирование r = 0,625 (p<0,001) r = 0,388 (p<0,05) Эмоциональное функционирование r = 0,378 (p<0,05) Интеллектуальное функционирование r = 0,660 (p<0,001) Пол ребенка r = 0,621 (p<0,001) Условия жизни r = - 0,627 (p<0,001) Заболеваемость r = 0,627 (p<0,001) ) Интеллектуальное функционирование r = 0,373 (p<0,01) Заболеваемость Условия жизни r = 0,378 (p<0,05) Социальное функционирование r = 0.575 (p<0,001) Физическое функционирование r = 0.676 (p<0,001) Заболеваемость r = 0.380 (p<0,05) Условия жизни Рисунок 3. Корреляционные взаимодействия показателей социального, интеллектуального функционирования в группе школьников 13-17 лет. 119 Эмоциональное функционирование Физическое функционирование r = - 0,501 (p<0,002) r = 0,886 (p<0,001) Пол ребенка r = - 0,526 (p<0,001) Рисунок 4. Условия жизни r = 0,332 (p<0,05) ) Корреляционные Заболеваемость взаимодействия эмоционального функционирования с показателями других видов деятельности в группе детей 8-12 лет с АД. ) r = 0,412 (p<0,01) Физическое Социальное функционирование r = 0,677 (p<0,001) функционирование r = 0,679 (p<0,001) Пол ребенка Условия жизни Эмоциональное r = - 0,501 (p<0,002) функционирование r = 0,355 (p<0,05) r= - 0,821 (p<0,001) r= 0,875 (p<0,001) Заболеваемость ) r= - 0,624 (p<0,001) Интеллектуальное функционирование Рисунок 5. Корреляционные взаимодействия в группе детей 8-12 лет. ) 120 Таблица 1 Показатели содержания цитокинов IL-2, INF- γ, IL-4, IL-5, IL-8, IL-12; фактора роста GM-CSF и IgE в крови детей с АД и в контрольной группе в зависимости от пола и возраста (Ме ; процентили 25, 75) Пол Возраст Наличие АД 7-9 лет Здоровые (n = 8) с АД (n = 7) 10-12 лет Мальчики n =35 7-12 лет Здоровые (n = 8) GMCSF 6,75 (6,70; 7,45) 6,70 (6,70; 6,80) 7,70 (6,85; 14,3) Показатели IL-5 IL-2 INF IL-4 0,3 (0; 1,17) 0 (0; 0,92) 0,27 (0; 1,38) 0 (0; 0,24) 0,27 (0; 1,38) 0 (0; 0) 15,50 (9,05; 17,7) 11,80 (7,80; 15,00) 12,10 (9,80; 15,10) IL-8 IL-12 IG-E 17,60 (3,66; 34,27) 10,80 7,40; 36,90) 12,31 (1,38; 21,25) 21,55 (9,30; 35,50) 64,90 (17,60; 131,0) 27,00 (14,30; 47,70) 8,85 (3,37; 11,5) 4,70; (3,80; 5,30) 3,00 (2,60; 9,60) 22,00 (19; 62,25) 92,00 (76,00; 115,00) 14,50 (9,33; 22,50) с АД (n = 12) 6,70 (6,70; 7,82) 0 (0; 0) 0 (0; 0,22) 10,20 (9,25; 11,85) 24,55 (5,05; 42,85) 32,15 (24,85; 46,97) 6,15 (2,67; 49,30) 102,00 (49,75; 141,25) Здоровые (n = 16) 6,90 (6,7; 9,4) 0 (0; 0,98) 0 (0; 0) 13,50 (9,20; 16,65) 14,31 (1,23; 23,25) 22,65 (12,22; 37,65) 5,47 (2,60; 10,85) 19,50 (11,50; 26,50) с АД (n = 19) 6,70 (6,70; 6,85) 0 (0;0) 0 (0; 0,5) 10,80 (9,2; 11,80) 19,30 (6,55; 38,05) 34,20 (19,70; 74,15) 5,00 (3,15; 16,00) 92,00 (62,50; 135,00) 121 Продолжение таблицы 1 Пол Возраст Наличие АД 7-9 лет Здоровые (n = 8) GMCSF 8,65 (8,65;10, 72) 6,70 (6,70; 7,90) 8,75 (6,70; 12,57) INF IL-4 0,00 (0,00; 1,50) 0,00 (0,00 1,22) 0 (0; 0,75) 0,00 (0,000,0 0) 0 (0; 0,21) 0 (0; 0,17) 10,60 (6,05; 12,65) 9,60 (9,30; 13,80) 11,20 (7,35; 14,55) с АД (n = 18) 7,30 (6,70; 8,75) 0 (0; 0,29) 0 (0; 0,39) Здоровые (n = 18) 8,75 (6,70;11, 22 0 (0; 0,75) с АД (n = 35) 6,70 (6,7; 8.3) 0 (0; 0.48) с АД (n = 17) Девочки n = 53 10-12 лет 7-12 лет Показатели IL-5 IL-2 Здоровые (n = 10) IL-8 IL-12 IG-E 8,00 (2,50; 15,27) 10,20 (6,20; 17,55) 12,75 (3,25; 50,72) 23,55 (9,70; 46,80) 30,80 (15,25; 45,55) 28,30 (17,30;47, 52) 3,65 (2,60; 6,45) 4,20 (3,30; 6,25) 5,65 (3,17; 7,62) 19,50 (8,25; 56,00) 111,00 (74,00; 179,50) 71,50 (16,00; 97,50) 12,40 (9,80; 14,10) 16,85 (2,59; 32,20) 45,75 (23,30; 138,62 5,20 (3,50; 6,80) 97,00 (62,00; 116,25) 0 (0; 0) 11,20 (7,35; 12,85) 11,25 (1,77; 17,00) 23,55 (17,30;46, 37) 4,95 (2,97; 7,02) 25,00 (15,00; 91,25) 0 (0; 0) 10,60 (9,40; 13,80) 12,0 (5,7; 20,30) 34,9 (19,10; 67,20) 4,7 (3,4; 6,7) 97,00 (69,0; 138,0) 122 Таблица 2 Характеристика субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. (Мediana; 25; 75) Группы Клетки Limphocit. CD45+, CD14+ T Total cells CD3+, CD19B cells CD3-, CD19+ NK cells CD3-, CD (16+56+)+ T helpers CD3+, CD4+ T citotox CD3+, CD8+ T active cells CD3+, HLA-DR+ T-NK cells CD3+, CD16+56+ IRI Здоровые (n=15) Ремиссия (n=14) % Абс. % 98,5 * (97,50 99,13) 2388,0 (2153,75; 2954,75) 99,30 2* 2885,0 98,40 (98,17; (2072,75; (97,80; 99,62) 4360,0) 99,10) 2585,0 (2063,0; 4011,0) 68,4 * 1* (62,15 70,57) 15,60 (11,25 18,37) 11,5 * 1* (8,87; 15,17) 37,90 1* (29,87 42,45) 26,40 (22,35 27,67) 1,10 (0,62; 1,68) 1696,0 (1471,75; 2122,5) 73,85 (70,12; 78,82) 2175,5 74,50 (1477,25; (71,20; 3374,75) 77,20) 1941,0 (1626,0; 2908,0) 357,0 (278,25; 546,0) 310,0 (201,0; 381,0) 14,45 (11,22; 18,65) 7,35 (6,02; 9,95) 344,0 (299,0; 603,0 237,0 (162,0; 301,50) 15,70 (13,20; 19,50) 6,80 (5,30; 8,50) 507,0 (320,0; 579,0) 255,0 (115,0; 329,0) 1168,50 (953,50; 1653,50) 46,50 (44,30; 49,20) 1148,0 (1003,0; 1760,0) 638,0 (515,0; 793,75) 27,0 (18,5; 36,5) 27,15 2* 700,50 (23,35; (498,50; 32,27) 1243,25) 0,850 28,50 (0,52; (14,25; 1,85) 82,75) 21,90 (19,80; 25,70) 1,40 (0,40; 1,70) 761,0 (518,0; 1009,0) 32,0 (20,0; 76,0) 1,70 (0,72; 3,57) 1,42 1* (1,15;1 ,68) 33,0 (25,25; 105,25) 1,46 (1,21;1,9) 1,95 75,50 (0,40; (9,50; 3,22) 107,50) 1,45 2* 1,00 (1,07; (1,00; 2,00) 2,00) 1,90 (0,70; 2,50) 2,10 (1,60; 2,40) 49,0 (20,0; 99,0) 2,0 (2,0; 2,0) 885,0 1* 41,65 (736,75; (33,35; 1317,25) 50,05) Абс. Обострение (n=15) % Абс. 123 Продолжение таблицы 2 Группы Здоровые (n=15) Клетки % T active cells CD 3+, CD4+, CD 25+ T- reg CD3+, CD4+, CD 25+ hi 8,10 * 1* (6,92; 11,1) 0,38 * (0,29; 0,64) Ремиссия (n=14) Абс. Абс. % Обострение (n=15) Абс. % 2,40 2* (0,17; 4,00) 17,80 (12,70; 26,30) 0,03 2* (0,10; 0,50) 1,20 (0,65; 1,80) Примечание: * отличия между здоровыми и детьми с АД в стадии ремиссии *1 отличия между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения *2 отличие между детьми с АД в стадии ремиссии и обострения IL-2 r = 0,658 (p<0,032) r = 0,628 (p<0,05) 3 IL-8 IgE r = 0,359 (p<0,037) IL-12 ) ) Рисунок 6. Корреляционные взаимодействия цитокинов и IgE у здоровых девочек 10 – 12 лет. 124 GM-CSF r = 0,813 (p<0,004) r = 0,507 (p<0,03) r = - 0,475 (p<0,041) IL-8 r = - 0,329 (p<0,05) r = - 0,530 (p<0,029) IL-5 IgE r = 0,469 (p<0,05) r = 0,502 (p<0,04) ) r = 0,574 (p<0,013) r = - 0,621 (p<0,006) r = - 0,564 (p<0,01) r = 0,535 (p<0,021) ) ) INF- γ IL-12 ) ) r = - 0,614 (p<0,007) r = 0,682 (p<0,002) ) ) IL-4 r = 0,578 (p<0,012) Рисунок 7. Корреляционные взаимодействия цитокинов и IgE у детей с аллергической формой АД. ) 125 GM-CSF r = 0,329 (p<0,017) IL-5 IL-12 r = 0,449 (p<0,008) INF- γ r = 0,695 (p<0,05) r = 0,786 (p<0,021) r = 0,359 (p<0,037) ) IL-8 r = 0,810 (p<0,015) IgE r = - 0,778 (p<0,023) IL-2 r = 0,658 (p<0,032) ) Рисунок 8. Корреляционные) взаимодействия цитокинов и IgE у здоровых детей. ) 126 GM-CSF r = 0,837 (p<0,01) IL-5 INF- γ r = 0,695 (p<0,05) r = 0,715 (p<0,046) r = 0,761 (p<0,028) IL-12 IL-2 r = 0,786 (p<0,021) r = 0,922 (p<0,001) IL-8 r = 0,810 (p<0,015) ) ) Рисунок 9. Корреляционные взаимодействия цитокинов у здоровых мальчиков 7 - 9 лет. ) ) IgE r = - 0,778 (p<0,023) IL-2 Рисунок 10. Корреляционные взаимодействия цитокинов у здоровых мальчиков 10-12 лет. 127 T helpers r = 0,895 (p<0,001) r = - 0,641 (p<0,014) T active CD3+,HLADR+ IPI r = - 0,861 (p<0,001) T citotox. r = 0,617 (p<0,019) ) r = - 0,653 (p<0,011) T reg. r = 0,588 (p<0,027) B cells r = 0,538 (p<0,047) ) Limph. CD45+,CD 14+ r = 0,760 (p<0,002) ) r = - 0,706 (p<0,005) T active r = - 0,529 (p<0,05) CD3+CD4+ CD25+ ) T total cells ) ) Рисунок 11. Корреляционные взаимодействия лимфоцитов в группе детей с АД в стадию ремиссии (процентные значения). Примечание: _ _ _ отрицательные корреляционные связи, _____ положительные корреляционные связи 128 T total cells r = - 0,776 (p<0,001) r = - 0,721 (p<0,002) B cells NK r = 0,619 (p<0,014) r = - 0,584 (p<0,022) r = 0,701 (p<0,004) T helpers ) IPI r = - 0,591 (p<0,02) r = - 0,840 (p<0,001) r = 0,535 (p<0,05) r = - 0,554 (p<0,032) ) ) r = - 0,655 (p<0,008) T citotox. r = 0,639 (p<0,01) r = 0,845 (p<0,001) T NK r = - 0,553 (p<0,033) ) ) r = 0,790 (p<0,001) r = - 0,573 (p<0,02) T active T reg. CD3+,HLADR+ ) r = - 0,563 (p<0,029) ) ) Рисунок 12. Корреляционные взаимодействия лимфоцитов в группе детей с ) АД в стадии обострения (процентные значения). Примечание: _ _ _ отрицательные корреляционные связи, _____ положительные корреляционные связи 129 T helpers r = - 0,547 (p<0,036) NK cells r = - 0,545 (p<0,036) r = 0,806 (p<0,001) ) IPI r = 0,786 (p<0,021) r = - 0,617 (p<0,014) ) T total cells r = - 0,626 (p<0,012) T citotox B cells ) Рисунок 13. Корреляционные взаимодействия лимфоцитов здоровых детей (процентные значения). Примечание: _ _ _ отрицательные корреляционные связи, ) _____ положительные корреляционные связи в группе 130 Таблица 3 Показатели субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток до и после проведения базисной терапии АД (Мediana; 25; 75) Группы До лечения (n=15) % Клетки Limphocit. CD45+, CD14+ T Total cellsCD3+, CD19B cells CD3-, CD19+ NK cells CD3-, CD (16+56+)+ T helpers CD3+, CD4+ T citotox CD3+, CD8+ T active CD3+, HLA-DR+ T-NK cells CD3+, CD16+56+ IRI Абс. После лечения (n=15) % Абс. 98,40 2585,0 98,10 2447,0 (97,80; (2063,0; (97,10; (2102,0; 99,10) 4011,0) 98,60) 3245,0) 74,50 1941,0 73,8 1976,0 (71,20; (1626,0; (70,15 (1772,70; 77,20) 2908,0) 75,62) 2132,90) 15,70 507,0 15,60 432,0 (13,20; (320,0; (12,27 (292,25; 19,50) 579,0) 17,32) 490,0) 6,80 255,0 7,52 295,0 (5,30; (115,0; (6,87; (217,0; 8,50) 329,0) 9,12) 352,0) 46,50 * 1148,0 42,30 1002,30 (44,30; (1003,0; (39,44; (922,20; 49,20) 1760,0) 46,27) 1242,30) 21,90 761,0 23,73 761,0 (19,80; (518,0; (20,70; (621,0; 25,70) 1009,0) 24,15) 973,20) 1,40 * 32,0 1,05 29,0 (0,40; (20,0; (0,70; (22,25; 1,70) 76,0) 1,55) 48,10) 1,90 49,0 1,85 47,0 (0,70; (20,0; (0,90; (30,25; 2,50) 99,0) 2,70) 75,10) 2,10 2,0 1,75 1,95 (1,60; 2,40) (2,0; 2,0) (1,40; 1,95) (1,45; 2,0) T active 17,80 12,30 cells CD (12,70; (8,50; 3+, 4+, 25+ 26,30) 14,70) T- reg 1,20 0,85 CD3+, 4+, (0,65; (0,45; CD 25+ hi 1,80) 1,37) Примечание: * отличия между детьми с АД в стадии обострения до и после лечения 131 Индекс IRI 2,5 2 1,5 2,1 1,42 1,45 1 0,5 0 здоровые АД ремиссия АД обострение Рисунок 14. Различия в процентном соотношении индекса IRI у здоровых детей и детей с АД в стадии ремиссии и обострения. Примечание: * отличие между здоровыми и детьми с АД в стадии обострения (p<0,002) ** отличие между детьми с АД в стадии ремиссии и обострения (p<0,033)
