Психофармакотерапия биполярного аффективного расстройства:

Психофармакотерапия биполярного аффективного расстройства:
как и почему практика отличается от стандартов лечения?
А.А.Александров
Кафедра психиатрии и наркологии БелМАПО
До настоящего времени применение диагноза биполярного аффективного расстройства
(БАР) белорусскими психиатрами остается редкостью [21]. Анализ диагнозов пациентов, находившихся на лечении в ГУ «Республиканская клиническая психиатрическая больница» (РКПБ)
в 2002 и 2005 годах, показывают, что на 4330 и 3734 случаев шизофрении приходится только
131 и 159 БАР соответственно из более чем 20 тысяч всех пролеченных больных. Несмотря на
сопоставимую распространенность (около 1%) и тяжесть для общества шизофрении и биполярного расстройства диагноз последнего встречается в 23-33 раз реже [23]. Данные недавно опубликованного исследования оценивают долю биполярного расстройства в стационарах в 10-30%
от всех пациентов, т.е. в том же РКПБ их было бы как минимум в 5-7 раз больше [1].
Данные о встречаемости биполярного аффективного расстройства в амбулаторной психиатрической службе нет. И можно только предполагать, что в целом по РБ, среди более чем
250 тысяч человек, состоящих на психиатрическом учете, найдется не более 1 тысячи пациентов, с данным диагнозом. И это несмотря на то, что по данным эпидемиологических исследований распространенность этого расстройство составляет около 1-2 % населения, т.о. в Беларуси
около 100 тысяч людей могут за жизнь заболеть биполярным расстройством [18] .
На наш взгляд, причинами все еще редкого выставления диагноза БАР являются стойкие
доминанты диагностики, во-первых, шизофреническая: «все психотические пациенты страдают
шизофрений»; во-вторых, депрессивная: «повторные эпизодами депрессии бывают только при
рекуррентном депрессивном расстройстве»; и, наконец, наркологическая: «самая главная проблема алкоголика и наркомана в том, что они пьют и колются, а не в их настроении» [21].
Именно, редкость установления диагнозов БАР приводит к тому, что если такой пациент
все же встречается врачу, лечение зачастую не соответствует ни проявлениям болезни, ни
утвержденным в стране на данный момент протоколам (стандартам) лечения [19].
Своевременное выявление и квалифицированное лечение БАР в условиях нашей страны
приобретает особое социальное значение в свете Приказа Министерства Здравоохранения Республики Беларусь № 575 от 09.07.2007 «О мерах по профилактике суицидов и оказании медицинской помощи лицам, совершившим суицидальные попытки», учитывая высокую суицидоопасность этой патологии. Частота парасуицидов при биполярном аффективном расстройстве
достигает 25–50% (по белорусским данным - около 30%), особенно при смешанных, психотических, депрессивных эпизодах, что требует эффективной терапии [19].
Целями данной статьи стали, во-первых, сравнение существующих практик фармакотерапии биполярного аффективного расстройства с протоколами лечения, и, во-вторых, сравнение терапии этого расстройства в Беларуси с данными исследований и опытом других стран.
Белорусские протоколы (стандарты) терапии 2002 и 2005 г.: разделы F30 и F31
В январе 2002 г. белорусские психиатры начали применять МКБ-10, а в феврале этого же
года начали действовать временные протоколы (стандарты) диагностики и лечения психических расстройств. На момент проведения (2003-2004 г.) описанного ниже исследования в своей
работе психиатры руководствовались именно этим нормативным документом [18].
В разделе расстройств настроения упоминались все группы препаратов: антипсихотики,
антидепрессанты, стабилизаторы настроения, применяемые при БАР. Но препаратами выбора
при маниях считались именно нейролептики, а из нормотимиков рекомендовалось применять
только соли лития (вальпроаты и карбамазепин не упоминались в этом разделе вообще). Причем применение солей лития не являлось обязательным при депрессиях. С другой стороны для
поддерживающей терапии при БАР протоколы рекомендуют литий, и совершенно не упоминают депо-нейролептиков или антидепрессантов. Отсутствие в стандартах 2002 г. других нормотимиков (вальпроатов и др.) несмотря на более чем 35-летний опыт их использования при ма1
ниях (вальпроаты с 1968) можно объяснить только необходимостью быстрого написания и временным характером протоколов [19, 20, 21].
Ситуация с лечением биполярного аффективного расстройства коренным образом изменилась с утверждением МЗ РБ в 2005 г. новых стандартов терапии психических и поведенческих расстройств. Этот документ соответствовал как современным международным рекомендациям и данным доказательных исследований, так и зарегистрированным на тот момент в Беларуси лекарственным препаратам. В эти стандарты были включены современные атипичные антипсихотики (рисперидон), нормотимики (вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, топирамат), антидепрессанты (СИОЗС) [20]. Казалось бы, у психиатров Беларуси появилась реальная
возможность применять при лечении возможности, доступным специалистам всего мира. Но
ситуация с лечением биполярного аффективного расстройства в 2006-2007 гг. практически не
изменилась, что говорит о необходимости образования врачей.
Фармакотерапия пациентов с БАР в Беларуси: результаты исследования
Данные о практиках фармакотерапии БАР основываются на проведенном ранее (в 20032004 гг.) исследовании [18]. Нами были проанализированы особенности психофармакотерапии
60 пациентов мужских отделений РКПБ, госпитализированных в 2003-2004 гг. по поводу БАР.
В статье мы рассмотрим особенности терапии, получаемой ими при текущей госпитализации,
во время оказания предшествующей амбулаторной и стационарной помощи.
Терапия при текущей госпитализации (2003-2004 гг.)
Во время текущей госпитализации пациенты с БАР распределились по диагнозам следующим образом: психотическая - 46,7% и непсихотическая мания - 28,6%; гипомания - 6,6%;
психотическая– 5% и 6,6% - тяжелая депрессия; смешанный эпизод- -6,6%. Таким образом,
можно отметить, что основным проявлением биполярного расстройства у госпитализированных
пациентов являются мании (75,3%), что очевидно связано с дезорганизованным поведением,
пациентов, и требует назначения эффективной терапии (нормотимиками).
Самым частым назначением были антипсихотики: их получали 96,7% пациентов. 59,8%
пациентов получали два и более нейролептика. Типичные антипсихотики назначалась у 75%
пациентов, получали 2 и более типичных антипсихотика 36,7%. Атипичные антипсихотики
назначалась у 40%: клозапин - у 33,3% , а рисперидон - у 6,7% пациентов. Среднее число антипсихотиков в группах было 1,7±0,7; типичных 1,5±0,7; средняя доза в аминазиновых эквивалентах 5,1± 2,7. Пролонгированные препараты получали 13,3%. Корректоры (циклодол) назначались у 10% пациентов в средней дозе 5 мг в сутки.
Пациенты с БАР демонстрируют выраженность экстрапирамидных побочных эффектов
психофармакотерапии (сумме баллов шкалы ESRS - 4,6±2,5), что может быть связано с высокими дозами антипсихотиков и с большей уязвимостью аффективных пациентов к побочным
эффектам нейролептиков, и влиять в дальнейшем на комплайенс таких больных.
Нормотимики являются препаратами выбора в лечении маниакальных и смешанных состояний и обязательным назначением при биполярной депрессии. Тем не менее, назначались
они значительно реже антипсихотиков - у 46,7% пациентов. Карбамазепин (31,7%) назначался
несколько чаще солей лития (15%). Вальпроаты не получал никто из пациентов.
Средняя доза нормотимиков была 3,1±0,8 таблеток препарата (1 таблетка препарата –
200 мг карбамазепина и 300 мг лития соответственно). Т.е. выявлена тенденция к назначению
дозировок нормотимиков ниже обычно рекомендуемых при терапии эпизодов мании.
Антидепрессанты назначались только у 11,7% пациентов. Все они получали трициклические антидепрессанты (ТЦА) (амитриптилин, имипрамин) со средней дозировкой 105,0±30,4
мг, что соответствовало тяжести депрессии. При этом обязательного при биполярной депрессии
назначения нормотимиков для предупреждения развития инверсии аффекта (смены полярности
аффективного эпизода с депрессии на манию) не проводилось [19].
Бензодиазепины получали только 35% % пациентов соответственно с дозой 3,9±1,4 диазепамовых эквивалентов в сутки (1 диазепамовый эквивалент равен 5 мг.). Очевидно, что
2
устранения психомоторного возбуждения и бессонницы чаще применялись седативные антипсихотики, хотя данные собирались еще до утверждения постановления № 51 МЗ РБ.
Итак, самым частым при данной госпитализации назначением у пациентов с биполярным аффективным расстройством были антипсихотики, причем преобладало назначение нескольких антипсихотиков (чаще типичных) одновременно. Нормотимики (литий и карбамазепин) назначались значительно реже (вальпроаты – никогда), хотя они и являются препаратами
выбора в лечении маний и смешанных состояний и обязательны при депрессии.
Соответственно, госпитализированные пациенты с БАР нуждаются в более адекватной
терапии мании с применением нормотимиков (вальпроаты) и атипичных нейролептиков.
Лечение при первом эпизоде биполярного расстройства
Первым эпизодом расстройства для 50% стала мания, 40% - депрессия и смешанный
эпизод – для 10%. Интересно то, что во время этой госпитализации 21,6% пациентов получали
инсулинотерапию и 3,3% электросудорожную терапию. Антидепрессанты назначались у 20%
пациентов, соли лития и карбамазепин у 18,3 и 5 % соответственно. Как при текущей госпитализации чаще всего назначались антипсихотики - у 26,7% пациентов. Вальпроатов не получал
никто из 60 пациентов. Как видно из данных у некоторых пациентов первый эпизод пришелся
на период, когда еще применялись редкие ныне методы ИКТ и ЭСТ. При этом, несмотря на высокий удельный вес маний, нормотимики назначались менее чем половине этих больных, что
очевидно отражает традиции купирования возбуждения нейролептиками.
Амбулаторная и стационарная фармакотерапия
Ремитирующий тип течения отмечался у 46,7%, непрерывный тип – у 31,6%, а сдвоенные фазы и быстрая смена эпизодов (более 4 разных за год) – у 18,3 и 3,4 соответственно.
Среднее число перенесенных эпизодов составило- 10,9±3,4 (11, ДИ 2-37), маний было - 7,3±2,6,
депрессивных и смешанных эпизодов расстройства - 3,4±1,2 и 0,2±0,1 соответственно. В большинстве случаев эти расстройства были причиной госпитализации пациентов.
При лечении, проводимом в стационаре во время госпитализаций, отмечалось предпочтение врачами назначения антипсихотиков – в 95% госпитализаций (в основном традиционные - в 70%, депо-препараты – в 12 % всех госпитализаций), в то время как нормотимики
назначали намного реже – литий в 1 из 3 госпитализаций, а карбамазепин - только в 1 из 10.
Антидепрессанты назначались при всех перенесенных эпизодах депрессии.
Типичным паттерном терапии маний у стационарных пациентов является применение
антипсихотиков, а не нормотимиков. Причины этого, на наш взгляд, заключаются в следующем: во-первых, стремлением быстрее устранить возбуждение пациентов; во-вторых, большим
опытом применения антипсихотиков из-за преобладания в стационаре больных шизофренией;
и, наконец, их собственно антипсихотическим действием.
Нами также оценивался характер оказания пациентам амбулаторной помощи. 18,3% пациентов не получала поддерживающей фармакотерапии. Для предупреждения рецидивов чаще
всего (35%), пациенты получали антипсихотики, несколько реже (30%) – нормотимики. Причем
депо-нейролептики применялись у 8,3% пациентов; карбамазепин назначался на 3,3% чаще солей лития. Вальпроатов не получал никто из 60 пациентов. Интересно отметить, что 10% пациентов постоянно принимали антидепрессанты без сочетания с нормотимиками, что может в
дальнейшем вызвать развитие быстрой смены фаз (быстрой цикличности) [19].
Поскольку в нашей стране в амбулаторной практике принято продолжать прием препарата, назначенного в стационаре, то преобладание антипсихотиков при поддерживающей терапии БАР вполне объяснимо. Однако, несмотря на тяжесть состояний таких больных и низкий
комплайенс при маниях, применение депо-нейролептиков при БАР связано с высоким риском
развития поздних дискинезий. Поэтому в настоящее время применение пролонгированных конвенциональных антипсихотиков для профилактики БАР не рекомендовано.
Нами изучалось соблюдение пациентами схемы назначенного лечения с помощью
Опросника Отношения к Лечению (Drug Attitude Inventory). Согласно его результатам только
28,7% пациентов, получавших амбулаторную психофармакотерапию, были оценены как не соблюдающие схему лечения (нонкомплайенс), что может отражать их высокую готовность к
3
поддерживающей терапии стабилизаторами настроения (литием, вальпроатами и др.).
На основании приведенных данных можно сделать следующие выводы: 1) терапия пациентов с биполярным аффективным расстройством соответствовала проколам лечения при терапии маниакальных состояний; но противоречила им в лечении депрессий и поддерживающей
терапии; 2) можно отметить традиционно высокую частоту применения антипсихотиков; 3) антидепрессанты при биполярной депрессии применялись только в виде монотерапии без дополнения нормотимиками; 4) главная, на наш взгляд, проблема, в продолжающемся игнорировании
роли стабилизаторов настроения (вальпроатов и др.), как ключевых средств в лечении БАР.
Что изменилось в диагностике и терапии БАР в 2006-2007 гг.?
В конце 2007 г. нами были проведены оценки постановки диагнозов биполярного аффективного расстройства (F31 по МКБ-10) и мании (F30) у пациентов РКПБ и контроля концентрации нормотимиков в сыворотке крови у больных, получающих их; опрос сотрудников больницы о лечении БАР; а также обсуждение с ними основных проблем в диагностике и лечении
БАР.
Первой проблемой в лечении БАР, которая встала перед психиатрами Беларуси в этом
году, было исчезновение из аптечной сети препаратов лития. Конечно же, в этом событии есть
и положительный момент: у врачей появилась возможность расширить арсенал антиманиакальных средств, начав применять вальпроаты и другие новые нормотимики.
Вторая проблема, связанная с БАР, является не терапевтической, а социальной: диагноз
биполярного расстройства не позволяет пациентам получать препараты с теми льготами, которые имеют, например, больные шизофренией и эпилепсией. Поэтому часть пациентов с БАР
получают диагноз шизофрении и даже чаще шизоаффективного расстройства (ШАР) (особенно
при психотической мании) по «социальным» мотивам. Но плюсы более «дешевого» лечения не
могут компенсировать то, что оно ориентировано на пациентов с другим диагнозом - шизофрения, и не включает большинства необходимых при БАР нормотимиков.
Наконец, важным являются еще и знания врачей, а также опыт применения лекарств: недостаток времени на обучение и консервативность психиатров достаточно известны [21].
Социальные ограничения данного диагноза могут быть преодолены только внесением
данной патологии в группу социально значимых расстройств в связи со значительными социальными последствиями (суициды, экономический ущерб, преждевременная смертность).
С другой стороны, с утверждением нового Перечня основных лекарственных средств
(Постановление МЗ РБ № 65 от 19.07.2007 г.), в котором есть современные нормотимики, антипсихотики и антидепрессанты, психиатры могут лечить пациентов с БАР эффективно.
Как упоминалось выше, в 2005 году диагноз биполярного аффективного расстройства
был установлен 159 пациентам (85 мужчин и 74 женщин), в то время как в 2006 г. – 167 (95 и 72
соответственно), а за 11 месяцев 2007 г.– всего 136 больным (74 и 52 соответственно) [23].
Диагноз маниакального эпизода в 2005 году был установлен 14 пациентам (11 мужчин и
3 женщины), в то время как в 2006 г. – 21 (20 и 1 соответственно), а за 11 месяцев 2007 г. – всего 9 больным (7 и 2 соответственно). Можно отметить преобладание (в группе маний – значительное) мужчин с данными диагнозами, что возможно связано с тем, что указанные пациенты
могли быть отнесены к биполярному аффективному расстройству I типа.
Наблюдаемое в 2007 г. снижение числа диагнозов можно, вероятно, объяснить тем, что
часть пациентов биполярного спектра были диагностированы как шизоаффективные.
И действительно, диагноз шизоаффективного расстройства в 2006 году был установлен
156 пациентам (72 мужчины и 84 женщин), в то время как за 11 месяцев 2007 г. – уже 177 (95 и
82 соответственно). Причем (смешанный) биполярный тип расстройства диагностировался в
2006 г. у 69 (8 и 61), а в 2007 г. – уже у 73 пациентов (23 и 50 мужчин и женщин соответственно). Кроме того, отмечается и рост числа пациентов с ШАР маниакального типа.
Какие же еще трудности, кроме диагностических и связанных с доступностью лекарств,
возникают у врачей в лечении биполярных пациентов? Согласно стандартам лечения при применении стабилизаторов настроения необходим контроль их концентрации в сыворотке крови
4
для коррекции дозировки и достижения эффективного уровня. К сожалению лаборатории
большинства учреждений психиатрической службы определяют только уровень лития, которого нет в Республике в данный момент, и не определяют другие. Кроме этого, там, где все же
определяли уровень вальпроатов, периодически возникали перебои с реактивами, а стоимость
проведения исследования концентрации в сыворотке является высокой.
По данным лаборатории РКПБ в 2006 г. и за 11 месяцев 2007 г. было проведено 563 и 26
исследований сыворотки крови на концентрацию лития, и только – 579 и 384 на карбамазепин и
539 и 426 - на вальпроаты соответственно. При этом в части анализов (85 и 3; 93 и 43; 197 и 163
на литий, карбамазепин и вальпроаты в 2006 г. и за 11 месяцев 2007 г. соответственно) концентрации препаратов была ниже рекомендуемой для терапии (для лития - 0,8-1,4 мм/л; карбамазепина - 6-12мг/л и вальпроатов - 50-100 мг/л) [22]. Можно отметить, что именно вальпроаты чаще (в 36,5 и 38,5% анализов) не достигали необходимого уровня.
Вальпроаты по-прежнему воспринимаются большинством врачей как препараты для
эпилепсии, тогда как при отсутствии лития именно вальпроаты являются препаратами выбора
при терапии маниакальных и смешанных эпизодов и профилактике пациентов с БАР. Карбамазепин, по-прежнему назначается чаще вальпроатов, что возможно связано с его седативным
эффектом, хотя в большинстве руководств по терапии БАР карбамазепин является препаратом
2-ой линии. Ламотриджин назначается, как правило, только при эпилепсии.
Согласно сообщениям врачей, применение вальпроатов при БАР ограничено по нескольким причинам. Во-первых, отсутствие опыта их использования при маниях и депрессиях. Вовторых, отсутствие у вальпроатов седативных свойств, как у карбамазепина или антипсихотиков. Наконец, опасения врачей и пациентов, связанные с побочными эффектами (например, у
женщин). Но, не начав применять препарат – невозможно получить опыт его использования.
Кроме этого, седативный эффект не является частью антиманиакального, но нужен для устранения гиперактивности, пока не произошла стабилизация настроения. Наконец, предпочитая у
биполярных пациентов нейролептики, необходимо помнить не только о характерном для них
более высоком риске развития экстрапирамидной симптоматики, но и о гормональных (гиперпролактинемия), метаболических (гиперлипидемия и гипергликемия, набор массы тела) и кардиальных (изменение интервала QT) побочных эффектов лекарств.
Нами был проведен анализ психофармакотерапии (по историям болезней) 10 пациентов
РКПБ: 5 – c маниакальным эпизодом (F30) и 5 – с текущим маниакальным эпизодом в рамках
биполярного аффективного расстройства (F31), пролеченных в РКПБ в 2007г.
Хотелось бы начать с обсуждения проведения диагностики мании и БАР у этих пациентов. У троих пациентов с диагнозом мании данный эпизод не был первым, и они наблюдались
психиатрами от 1 до 14 лет, многократно лечились стационарно. Диагноз мании (F30) был
впервые выставлен только при данной госпитализации, а ранее выставлялись диагнозы из раздела F2. При этом в анамнезе были даны четкие описания маний и депрессий, что позволяло
уже сейчас установить БАР. Еще у 2 пациентов диагноз мании являлся первым в жизни, хотя
один из них ранее неоднократно переносил периоды дисфории со злоупотреблением спиртным,
неоднократно без особого эффекта «кодировался», и был госпитализирован в связи с «запоем».
Во всех случаях мании для изменения первоначального диагноза потребовались консультация
сотрудников кафедры или «начмедов». Нам кажется, что для постановки диагноза психотического расстройства или шизофрении такие трудности не возникли бы, что свидетельствует о
необходимости образования врачей по БАР. В то же время если диагноз БАР уже был установлен ранее, то он сохранялся и при данной госпитализации.
Фармакотерапия пациентов сравнивалась с рекомендациями протоколов лечения. Итак,
согласно протоколам препаратами выбора для купирования маниакального эпизода являются
нормотимики (соли лития, карбамазепин, соли вальпроевой кислоты - вальпроаты). Из 10 пациентов двум нормотимики не назначались вообще, у 6 был назначен карбамазепин и еще у 2 –
соли вальпроевой кислоты. Как уже упоминалось выше, литий отсутствовал в клинике в течение этого года. Интересным являет то, что одному из пациентов, не получавших нормотимиков,
с самого начала лечения был назначен милдронат (без всякого обоснования в медкарте), о нор5
мотимических свойствах которого в протоколах не сказано ни слова!
У 7 пациентов дозировка нормотимика не изменялась на протяжении всего срока лечения, несмотря на изменения психического состояния, притом, что число, формы введения и дозировки антипсихотиков менялись неоднократно. При этом у двух пациентов прием карбамазепина был прекращен до окончания терапии без какого-либо обоснования. 5 из 6 пациентов получали карбамазепин в минимальной дозировке, рекомендуемой протоколами (600 мг/сутки), и
только 1 - 800 мг/сутки. Вальпроаты, что оказалось для нас неожиданностью, назначались в более высоких дозах (1200 и 1800 мг/сутки). Кроме того, следует отметить, что еще одной из особенностей применение данных нормотимиков стало отсутствие какого-либо контроля их концентрации в сыворотке крови, что, возможно, было связано с отсутствием на это время реактивов в лаборатории РКПБ. В тоже время, протоколы лечения рекомендуют врачу применять
препараты «…под контролем содержания в плазме; дозу подбирают таким образом, чтобы содержание в плазме крови находилось в пределах установленных норм…». Очевидно, такое
формальное соответствие применения нормотимиков протоколам лечения будет вести к их развитию их неэффективности и сохранению у врачей убеждения, что лучшими препаратами для
купирования мании являются нейролептики (особенно в виде инъекционных форм).
Как и ожидалось, такие «особенности» применения нормотимиков привели к тому, что
основными препаратами, применявшимися для терапии маний, стали антипсихотики. За время
лечения два пациента получали один препарат этой группы, шесть – два и еще четыре – три.
Причем у всех пациентов одновременно назначались, как минимум, два нейролептика. Двум
пациентам из-за нонкомплайенса назначались депо-нейролептики (галоперидол).
Всем пациентам нейролептики применялись с первых дней до окончания терапии. У
большинства препараты, формы введения и дозировки несколько раз изменялись. Как и следовало ожидать, «сверхприменение» нейролептиков при мании привело к высокой частоте экстрапирамидных побочных явлений: отмечались у 6 пациентов, корректоры (циклодол) назначались 4, бензодиазепины –2. В то же время известно, что применение комбинации нормотимика
и нейролептика позволяет снизить дозу, как нейролептика, так и циклодола [8].
Белорусские протоколы рекомендуют врачу « …при наличии выраженного психомоторного возбуждения, дополнительных психотических симптомов, либо если прием нормотимика
не дал эффекта, к нормотимику следует добавить какой-либо один из препаратов- нейролептиков…». В тоже время протоколы никак не определяют необходимость отмены нормотимика,
назначения трех нейролептиков или депо-препаратов при мании и БАР!
Таким, образом, ситуации в 2006 г. по сравнению с 2003-2004 гг. изменилась незначительно. Если формально за последние 2-3 года лечение биполярного аффективного расстройства и стало соответствовать новым протоколам, то при анализе применения препаратов можно
заключить, что традиции лечения практически не претерпели изменений, в связи с чем, актуальным остается образование врачей по терапии БАР и применению нормотимиков. В 2008 гг.
образованию врачей сможет помочь уже начавшийся проект «Биполярное расстройство: усовершенствование диагностики, ведения и обучения» (BRIDGE: Bipolar Disorder: Improving Diagnosis, Guidance and Education) [21]. В рамках проекта в 2008 г. планируется перевести и адаптировать для РБ скрининговые шкалы для БАР I и II типа: Опросник расстройств настроения
(Mood Disorder Questionnaire - MDQ), Опросник гипомании (HCL-32) и Диагностическая шкала
биполярного спектра (BSDS) [22]. Также планируются публикации по терапии биполярного
расстройства, основанные на данных доказательной медицины.
Лечение биполярного аффективного расстройства: обзор литературы
В 2007 г. нами было подготовлено учебно-методическое пособие «Диагностика и лечение биполярного аффективного расстройства» [22]. Данные рекомендации по терапии БАР основаны на результатах мета-анализов, исследований и руководств, соответствующих требованиям доказательной медицины (рандомизация, плацебо-контроль, двойные слепые).
За время подготовки пособия были опубликованы результаты ряда современных исследований эффективности препаратов при биполярном аффективном расстройстве. Многое из них
6
актуальны для Республики Беларусь, поскольку рассматривают вопросы суицидов при БАР и
их профилактики, фармакоэкономики применения нормотимиков. В связи с отсутствием лития
в Беларуси, мы позволили себе не касаться его в этой части.
Хотелось бы начать с источников, являющихся золотым стандартом «доказательности» Кохрейновской базы данных (Cochrane Database). Именно систематические обзоры этой организации из-за их полноты, объективности и обоснованности используются экспертами в психиатрии всего мира для решения вопроса о рекомендациях какой-либо терапии. Подобные обзоры
к настоящему времени проведены у большинства препаратов для БАР.
В 2003 г. были опубликованы данные систематического обзора Кохрейновской базы
данных по эффективности вальпроатов при мании в рамках биполярного аффективного расстройства. В анализ были включены 10 РКИ, сравнивавшие вальпроаты с другими препаратами.
З РКИ (316 пациентов) сравнивали вальпроаты с плацебо, 3 (158) - слитием, 2(363) - с оланзапином, 1 (36) - с галоперидолом, 2 (59) – с карбамазепином. Вальпроаты оказались эффективнее плацебо, сопоставимы с литием и карбамазепином, и несколько слабее оланзапина, но последний намного чаще вызывал седацию и увеличение массы тела [6].
В 2001 г. были опубликованы данные систематического обзора Кохрейновской базы
данных по эффективности вальпроатов при поддерживающей терапии биполярного расстройства. Обзор включил анализ эффективности вальпроатов в предупреждении эпизодов, их приемлемость для пациентов, побочные эффекты. Было выявлено одно годичное исследование,
сравнивавшее вальпроаты и литий у 372 пациентов. Пациенты на вальпроатах реже испытывали
обострения расстройства, реже покидали исследование из-за развития эпизода по сравнению с
пациентами, получавшими соли лития. Наиболее частыми побочными эффектами вальпроатов
были тремор, увеличение веса и выпадение волос. Наиболее частыми побочными эффектами
лития были тремор, полиурия, нарушения ритма сердца [7].
В конце 2007 г. стали доступны результаты исследования влияния различных видов психофармакотерапии БАР (нормотимики, антипсихотики, антидепрессанты) как в виде монотерапии, так и в виде комбинации друг с другом. Оказалось, что именно монотерапия нормотимиками связана с наименьшим уровнем суицидальных событий (мыслей, тенденций и парасуицидов). Монотерапия антидепрессантами и антипсихотиками и даже их комбинации с нормотимиками ассоциируется с большим числом суицидальных событий [17].
Из всех нормотимиков, как известно, соли лития в большей степени ассоциируются с
предотвращением суицидального поведения. Вальпроаты и карбамазепин сравнимы в выраженности антисуицидального эффекта, хотя проявляют его в меньшей мере, чем литий [4].
В этом году были опубликованы несколько мета-анализов, обобщивших результаты исследований по терапии острых маний и предупреждению эпизодов БАР [10, 11, 12]. Первый (13
РКИ, N=3089) оценивал монотерапии мании [10]. Ответ на вальпроаты (снижение уровня мании
по шкале мании Янга на 50%) был выше, чем у галоперидола, на 40%; оланзапина - на 33,5%,
рисперидона - на 30%, солей лития - на 25%, карбамазепина - на 20% [10].
Мета-анализ исследований (8 РКИ, N=1124) по монотерапии и котерапии стаблизаторами настроения (литий или вальпроаты) с антипсихотиками (оланзапин, рисперидон, кветиапин)
показал, что по влиянию на симптомы мании котерапия превосходит монотерапию примерно в
1,5 раза. В тоже время данные по переносимости (отказ от лечения) и побочным эффектам (рост
массы тела) были не в пользу приема нормотимиков с нейролептиками [11].
Кроме того, исследования по комбинации вальпроатов с нейролептиками показывают,
что такой подход позволяет снизить дозу галоперидола в 2 раза к 21 дня терапии и повысить его
переносимость, что проявляется в уменьшении потребности в холинолитиках [8].
В мета-анализе исследований (14 РКИ, N=2526) эффективности поддерживающей терапии БАР показано, что вальпроаты обладают наибольшим эффектом (на 37% эффективнее плацебо), за ними шли соли лития (на 34%) и ламотриджин (на 16%). Оланзапин также показал
свою эффективность (на 42%). Там же была проведена оценка отказов от терапии в связи с побочными эффектами. Максимальная переносимость по сравнению с литием была у ламотриджина (риск отказа меньше чем при терапии литием в 2,2 раза) и у вальпроатов (меньше в 1,81
7
раза), в то же время прием карбамазепина несколько повышал риск отказа (больше лития в 0, 37
раза) [12]. Существующие данные недостаточны для рекомендации применения карбамазепина
для профилактической терапии биполярного расстройства [12].
В тоже время в 2-х 3-х недельных РКИ (2004 и 2005 гг.) карбамазепин замедленного высвобождения продемонстрировал свое превосходство над плацебо в терапии мании (достоверные различия с 1 и 2 недель терапии до конца исследования в каждом из исследований соответственно). Причем уровень мании к концу третьей недели снизился более чем на 40% и 50% по
шкале мании Янга соответственно [15]. Возможно вскоре карбамазепин будет одобрен и FDA.
Недавно было опубликованы данные сравнительного исследования вальпроатов и карбамазепина при гипомании. Было показано, что к 8 неделе терапии снижение выраженности
мании составило 79,0 и 63,8% от исходного значения суммы баллов шкалы мании Янга. Кроме
этого, оба препарата снижали также выраженность депрессивных симптомов [13].
Комбинация атипичного нейролептика с нормотимиками также оценивалась и при поддерживающей терапии БАР. Было показано, что при сочетании оланзапина с вальпроатами или
литием риск рецидива был ниже (15,2% по сравнению с 35,4%) и он наступал значительно
позднее, чем при терапии без оланзапина (через 362 и 63 дня соответственно) [14].
Как упоминалось выше, монотерапия антидепрессантами (особенно трициклическими и
гетероциклическими) при биполярной депрессии ассоциируется с повышением риска перехода
в маниакальное состояние. В то же время именно депрессии наносят наибольший ущерб биполярным больным из-за риска суицида, инвалидности и социальной дезадаптации. Поэтому эффективное лечение биполярной депрессии является одной из первоочередных задач при терапии БАР. В 2007 году были опубликованы данные исследования эффективности добавления
антидепрессанта к стабилизатору настроения при биполярной депрессии. 366 пациентов в течение 26 недель получали комбинацию (N=179) или монотерапию (нормотимик и плацебо)
(N=187). Около четверти пациентов каждой группы достигли как минимум 2-х месячной ремиссии к концу терапии. Более 50 % в группе монотерапии и несколько меньше 50% в группе
комбинации достигли частичной ремиссии. Частота перехода в манию, как и ожидалось, была
выше в группе с антидепрессантами, несмотря на прием нормотимика [9].
В конце 2006 г. было опубликованы результаты крупного мультицентрового исследования эффективности вальпроата замедленного высвобождения в дозе 1000 – 1500 мг в сутки при
мании у пациентов с биполярным расстройством I типа. Уже к 10 дню лечения пациенты, получавшие вальпроаты, испытывали достоверное снижение маниакальной симптоматики. При этом
половина пациентов на вальпроате достигли ремиссии уже на 12 недели терапии (p=0.015).
Препарат был также достоверно более эффективным, чем литий, у больных со смешанными
эпизодами (дисфория, тревога) биполярного аффективного расстройства [2].
В 2006 г. стали доступны данные еще одного исследования, сравнившего «золотой»
стандарт терапии БАР – литий с вальпроатами. У 300 пациентов препараты назначались в дозах, соответствующих концентрациям в сыворотке 0.8–1.2 ммоль/л для лития и 150 мкг/мл для
вальпроатов, в течение 12 недель. Было показано, что снижение интенсивности симптомов мании и достижение ремиссии, достоверно чаще (p=0.039) наблюдалось в группе вальпроатов по
сравнению с литием. При этом при дисфорической мании вальпроаты достоверно превосходили
литий по эффективности уже к 5 дню терапии (p=0,016). Далее у этих же пациентов препараты
назначались для поддерживающей терапии в течение 12 месяцев. В результате пациенты на
вальпроате достоверно дольше (на 59%, p<0,02), по сравнению с получавшими литий, сохраняли состояние стабильной ремиссии биполярного расстройства [3].
Одно из исследований 2007 г. сравнивало применение оригинального вальпроата замедленного высвобождения (депакина-хроно) и генерического препарата немедленного высвобождения при биполярном аффективном расстройстве. Назначение депакина–хроно ассоциируется
с лучшим соблюдением схемы терапии, лучше сочетается с другими препаратами и обладает
более высокой переносимостью, что важно при профилактике БАР [5].
Наконец, хотелось бы представить данные фармакоэкономического обоснования терапии нормотимиками. Показано, что общие медицинские расходы за год при применении валь8
проатов на 6-9% ниже, чем лития, для пациентов, как с БАР, так и с манией [3, 4].
Таким образом, данные современных исследований подтверждают эффективность терапии нормотимиками (вальпроатами и др.) биполярного аффективного расстройства.
Лечение биполярного аффективного расстройства: современное руководство
Особенностью стандартов диагностики и лечения в Беларуси является необходимость
включения в них препаратов, зарегистрированных в стране на момент их утверждения. Кроме
этого, стандарты были подготовлены более 2,5 лет тому назад и естественно за это время появились новые данные исследований и доступные препараты. Например, в Республике Беларусь
появились новых препараты, эффективные при БАР: 2 типичных антипсихотика (зуклопентиксол и флупентиксол), 4 атипичных антипсихотика (оланзапин, зипрасидон, сертиндол, арипипразол), 2 антиконвульсанта (габапентин, прегабалин), несколько антидепрессантов (эсциталопрам, циталопрам, венлафаксин, милнаципран). В связи с этим мы решили рассмотреть в статье рекомендации, опубликованного для 2007 г руководства по терапии БАР с целью внесения
предложения для предстоящего пересмотра стандартов РБ [16].
Итак, в конце 2006 года было опубликовано пересмотренное (на 2007 г.) руководство по
ведению пациентов с биполярным расстройством Канадской сети психиатров по лечению тревожных и аффективных расстройств. Что же нового рекомендует это руководство [16]?
Во-первых, все рекомендации руководства опираются на самые современные исследования с высоким уровнем доказательности (двойные слепые рандомизированные контролируемые
исследования (РКИ). Во-вторых, оно включило новые данные по эффективности не только лекарств, но и методов психосоциальной поддержки: структурированные групповые психообразовательные занятия, ежемесячный мониторинг настроения менеджером случая по телефону,
активное привлечение к лечению, кризисных вмешательств при суицидальном поведении, когнитивно-поведенческой терапии и терапии социальных ритмов (сна, общения). Руководство
содержит обновленный раздел по безопасности и побочным эффектам включенных в него лекарственных средств (нормотимики, атипичные антипсихотики) [15].
Все виды терапии БАР разделены в руководстве на несколько линий. Обязательным
условием является клиническое подтверждение эффективности и безопасности терапии. Препаратами первой линии являются те, чья эффективность подтверждена мета-анализом исследований, одним или двумя РКИ. Во вторую линию включены лекарства, которые подтвердили свою
эффективность в проспективном неконтролируемом исследовании с 10 и более пациентами или
данными более высокого уровня. К третьей линии отнесены средства, что применение основано
на мнении экспертов и сообщениях о единичных случаях.
Рекомендации по лечению мании
При терапии мании вальпроаты как обычные, так и замедленного высвобождения, являются препаратами первой линии в виде монотерапии, что подтверждается и данными исследований, приведенными выше. Другими препаратами, эффективными при мании в виде монотерапии, являются атипичные антипсихотики (оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон и
арипипразол). Можно также назначить комбинацию одного из двух нормотимиков (вальпроатов или лития) с одним из атипичных антипсихотиков (рисперидон или оланзапин).
Терапией второй линии стал карбамазепин замедленного высвобождения (например,
финлепсин–ретард) в дополнение к комбинации лития с вальпроатами и ЭСТ. Популярные в
Беларуси при мании галоперидол, хлорпромазин (аминазин) и клозапин (азалептин) как в виде
монотерапии, так и в комбинации с нормотимиками (литий) отнесены к препаратам третьей линии, что в большей степени связано с их низкой безопасностью у больных с БАР.
Руководство не рекомендует применять при мании монотерапию габапентином, топираматом, ламотриджином и тиагабином, а также комбинацию рисперидона и карбамазепина.
Рекомендации по лечению депрессии
Рекомендации по терапии депрессии при БАР I типа были дополнены монотерапией кветиапина как препарата первой линии к уже включенным ламотриджину, комбинации вальпроатов с СИОЗС, комбинации оланзапина с СИОЗС. К препаратам второй линии была добавлена
комбинация вальпроатов с ламотриджином к комбинации кветиапина и СИОЗС. Ну а к препа9
ратам третьей линии, применяемым при неэффективности других препаратов, были добавлена
комбинация вальпроатов с СИОЗС и ламотриджином, а также добавление омега жирных кислот
или топирамата к уже принимаемому нормотимику [18].
Рекомендации по поддерживающей терапии БАР
Препаратами первой линии для поддерживающей терапии биполярного аффективного
расстройства является монотерапия нормотимиками (литий, вальпроаты, ламотриджин) и оланзапином. К монотерапии карбамазепином, комбинации лития с вальпроатов или карбамазепином, комбинации атипичных антипсихотиков с нормотимиками, как средств второй линий, была добавлена комбинация оланзапина с флуоксетином для пациентов с БАР II типа. Не рекомендуется применять монотерапию антидепрессантами, габапентином, топираматом.
Препаратами первой линии для терапии биполярного аффективного расстройства с
быстрой сменой фаз (быстрой цикличностью) являются вальпроаты. К препаратам второй линии относят комбинации лития с вальпроатами или карбамазепином, а также новые возможности в виде комбинации вальпроатов с ламотриджином или монотерапии оланзапином. Третью
линию составляют комбинации другие нормотимиков, клозапин, кветиапин, рисперидон, а также добавление гормонов щитовидной железы. Руководство не рекомендует применять при терапии БАР с быстрой сменой фаз монотерапию антидепрессантами.
Руководство отдельно описывает рекомендации по терапии депрессии при биполярном
аффективном расстройстве II типа. До настоящего времени не определены препараты выбора.
Препаратами второй лини с ранее установленным эффектом являются литий, ламотриджин,
парные комбинации вальпроатов, лития или атипичных антипсихотиков с антидепрессантами,
сочетание лития и вальпроатов. Добавлена монотерапия кветиапином по данным 2 новых работ.
Для поддерживающей терапии у пациентов с БАР II типа рекомендованы как препараты
первой линии монотерапия литием и ламотриджином. На второй линии находятся вальпроаты,
комбинации нормотимиков (вальпроаты и др.) и атипичных антипсихотиков между собой и с
антидепрессантами. К средствам третьей линии отнесены монотерапия карбамазепином или
атипичными антипсихотиками. Не рекомендована монотерапия габапентином.
В разделе по безопасности новых препаратом наибольшее внимание уделено метаболическим влияниям атипичных антипсихотиков (рост веса и ожирение, метаболический синдром
и сахарный диабет II типа, дислипидемия), способам их контроля и коррекции [15].
Обзор данного руководства позволяет врачам ознакомиться с препаратами с доказанной
при БАР эффективностью, которые уже появились или появятся в Республике Беларусь.
Что все же делать врачу с биполярным пациентом?
Данная статья рассмотрела прошлые и существующие практики фармакотерапии биполярного аффективного расстройства, прошлые и действующие стандарты лечения этого расстройства, а также данные современных исследований и руководств. Врач может следовать
традициям, опираться на собственный опыт, руководствоваться стандартами терапии, а также
знать, какие виды фармакотерапии БАР соответствуют данным доказательной медицины и современных руководств. Выбор в каждом конкретном случае будет зависеть от доступности
препарата, отношения врача, его консервативности или образованности, а также определятся
действующими нормативными документами. Важнейшим из них является Перечень основных
лекарственных средств, утвержденный Постановлением Министерства Здравоохранения Республики Беларусь № 65 от 16 июля 2007 г. Данные документ позволяет применять при терапии
биполярного аффективного расстройства традиционные (соли лития) и современные стабилизаторы настроения (вальпроаты и др.), атипичные антипсихотики и антидепрессанты.
Таким образом, в данный момент сложилась ситуация когда врачи имея доступ к современным препаратам и научным доказательствам могут наконец лечить пациентов с биполярным аффективным расстройством на высоком уровне эффективности и безопасности.
В заключении хотелось бы выразить благодарность сотрудникам Республиканской клинической психиатрической больницы, оказавшим помощь при подготовке данной статьи.
10
Литература:
1. Blader J.C., Carlson G.A. Increased rates of bipolar disorder diagnoses among U.S. child, adolescent, and adult inpatients, 1996-2004. Biol Psychiatry. 2007 Jul 15; 62(2): 107-14.
2. Bowden C.L. et al. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of divalproex sodium
extended release in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry. 67, 1501-1510, 2006.
3. Bowden C.L. et al. Sanofi-Aventis data on file, 2006.
4. Collins J.C., McFarland B.H. Divalproex, lithium and suicide among Medicaid patients with
bipolar disorder. J. Affect. Disord. (2007), doi:10.1016/j.jad.2007.07.014.
5. Iqbal S.U. et al. Divalproex sodium vs. valproic acid: drug utilization patterns, persistence rates
and predictors of hospitalization among VA patients diagnosed with bipolar disorder Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics (2007) 32,625–632
6. Macritchie K. et al. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database
Syst Rev. 2003;(1):CD004052.
7. Macritchie K.A. et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of
bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD003196.
8. Muller-Oerlinghausen B. et al. Valproate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acute episodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. J Clin Psychopharmacol. 2000, 20(2):195-203.
9. Sachs G.S. et al. Effectiveness of Adjunctive Antidepressant Treatment for Bipolar Depression.
N Engl J Med 2007; 356: 1711–22
10. Smith L.A. et al. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of
randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord. 2007 Sep;9(6):551-60.
11. Smith L.A. et al., Acute bipolar mania: a systematic review and meta-analysis of co-therapy vs.
monotherapy. Acta Psychiatr Scand. 2007 Jan; 115 (1): 12-20.
12. Smith L.A. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of
bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2007;9:394–412
13. Suppes T. Comparison of two anticonvulsants in a randomized, single-blind treatment of hypomanic symptoms in patients with bipolar disorder. Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, Vol. 41, № 5 May, 2007, p. 397 – 402
14. Tohen M. et al. Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine
plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 2004, 184: 337–45
15. Weisler R.H. et al. Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania
in bipolar disorder: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry
2005;66:323-330
16. Yatham L.N. et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments guidelines for the
management of patients with bipolar disorder: update2007. Bipolar Disorder, 2006: Vol. 8,- p.721-739.
17.
Yerevanian B.I. et al. Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior. // Journal of Affective Disorders.Vol. 103 (2007): Part I: Lithium, divalproex and carbamazepine, p. 5–11; Part 2.The
impact of antidepressants, p. 13-21; Part 3: Impact of antipsychotics, p. 23-28.
18. Александров А. А. Биполярное аффективное расстройство: диагностика, клиника, течение болезни. // Медицинские новости, 2007, № 12, декабрь, стр. 7-12.
19. Александров А. А. Клинические характеристики и характер оказания помощи пациентам
с биполярным аффективным расстройством. // Рецепт, 2005 № 2 (40), стр. 152-157.
20. Александров А. А. Принципы терапии биполярной депрессии. // Вестник БПА, №12 ,
2006, стр. 45-55.
21. Александров А.А. Диагноз биполярного аффективного расстройства и нормотимики:
нужны ли они белорусским психиатрам? Материалы межд. научн.-практ. конф. «Охрана психического здоровья: перспективы развития в XXI веке,19.10.2007 г. Гродно: ГГМУ, 2007.
22. Александров А.А. Диагностика и лечение пациентов с биполярным аффективным расстройством. Учебно-методическое пособие, Минск: БелМАПО, 2007, 30 стр.
23.
Евсегнеев Р.А. Переход белорусской психиатрии на МКБ-10: пять лет спустя.
Вестник БПА, 2007, № 13, стр. 16-22.
11