ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА И ПЕДИАТРИИ»
advertisement
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ АКУШЕРСТВА И ПЕДИАТРИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Капустин Евгений Александрович Влияние пола плода на функциональное состояние крови женщин при физиологической беременности физиология – 03.03.01 Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Т.Л. Боташева Научный консультант: доктор медицинских наук. Л.В. Каушанская Ростов-на-Дону 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .................................................................................................. 3 ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................................. 5 ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР............................................................................... 13 1.1. Половой диморфизм и его влияние на анатомо-функциональные особенности системы «мать-плацента-плод» …………………………………………………………… 1.2. Особенности системы крови женщин на различных этапах физиологической беременности……………………………………………………………………………….. 1.3. Система гемостаза при беременности………………………………………………… 13 1.4. Современные подходы к диагностике системы гемостаза при беременности……… 30 1.5. Особенности кислотно-щелочного состояния крови женщин в динамике физиологической беременности…………………………………………………………… ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34 21 24 38 2.1. Организация исследования……………………………………………………………… 38 2.2. Характеристика обследуемых…………………………………………………………... 41 2.3. Методы исследования....................................................................................................... 44 2.4. Статистическая обработка результатов………………………………………............ 50 52 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.................................................................................................................. 3.1.Особенности крови на различных этапах физиологической беременности в 53 зависимости от пола плода…………………………………………………………………... 3.1.1. Показатели белой крови ……………………………………………………………... 53 3.1.2. Показатели красной крови ……………………………………………………………. 60 3.1.3. Система гемостаза……………………………………………………………………... 3.1.4. Интегративные процессы в свертывающей системе крови ……………………….. 3.2. Особенности КЩС капиллярной крови матерей в зависимости от пола плода…… 3.3. Биофизический профиль плода в зависимости от пола……………………………… 65 75 79 83 87 3.4. Особенности течения беременности, исходов родов и состояния новорожденных в зависимости от полового диморфизма…………………………………………………………………….. ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................................... 90 ВЫВОДЫ................................................................................................................................. 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................................................................. 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................................... 104 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ФСМПП Функциональная система «мать-плацента-плод» ФСМ Функциональная система материнского организма ФСП Функциональная система плода КЩС Кислотно-щелочное состояние СОЭ Скорость оседания эритроцитов РКМФ Растворимые комплексы фибрин-мономеров ПДФ и Ф Продукты деградации фибрина и фибриногена АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время ПТВ Протромбиновое время рСО2 Парциальное давление углекислого газа ABE Актуальный избыток оснований SBC Стандартный бикарбонат НСО3 Актуальный бикарбонат tСО2 Общее содержание углекислого газа Hb Гемоглобин Ht Гематокрит ТВ Тромбиновое время ПТИ Протромбиновый индекс МНО Международное нормализованное отношение МИЧ Международный индекс чувствительности РФМК Растворимые фибрин мономерные комплексы ИФА Иммуноферментный анализ ДДП Дыхательные движения плода ТП Тонус плода ДАП Двигательная активность плода Vs /Vd Систоло – диастолическое отношение Pi Пульсационный индекс 4 Ri Индекс резистентности КСК Кривые скоростей кровотока pH Концентрация водородных ионов рО2 Парциальное давление кислорода ctO2 Концентрация общего кислорода FCOHb Фракция карбоксигемоглобина ctHb Концентрация общего гемоглобина FO2Hb Фракция оксигемоглобина FMetHb Фракция метгемоглобина FHbF Фракция фетального гемоглобина sО2 Насыщение крови кислородом рСО2 Парциальное давление углекислого газа НСО3 Актуальный бикарбонат БФП Биофизический профиль плода ООВ Объем околоплодных вод 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы. Охрана здоровья женщины, матери и ребенка является задачей первостепенной государственной важности, особенно в связи с демографическими изменениями в последние годы (Фролова О.Г., 2003; Денисов И.Н., Кучеренко В.З., Шамшурина Н.Г., 2006; Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Савельева Г.М., 2007; Радзинский В.Е., 2007; Вялков А.И., Кучеренко В.З., 2009; Полунина Н.В., 2010; Сухих Г.Т., 2010; Серов В.Н, 2010). При этом некоторая положительная тенденция к увеличению рождаемости, наблюдаемая в России за последнее время, указывает на необходимость снижения перинатальной и детской заболеваемости и смертности, улучшение состояния здоровья будущего поколения. Одним из путей решения этой проблемы является всестороннее изучение механизмов интеграции между плодом и матерью, которые явились основой для создания концепции о функциональной системе «матьплацента-плод» (ФСМПП) (Гармашева Н.Г., Константинова Н.Н., 1971-1976; Павлова Н.Г., 2010). Согласно этой концепции во время гестации происходит возникает взаимодействие организмов матери и плода, поэтому в рамках ФСМПП принято различать две подсистемы, активно взаимодействующие друг с другом на самых разных уровнях: функциональную подсистему материнского организма (ФСМ), обеспечивающую условия для адекватного формирования и развития плода и функциональную подсистему «плод» (ФСП), механизмы которой направлены на обеспечение его нормального гомеостаза (Радзинский В.Е., 2012). Основным связующим звеном между матерью и плодом является маточно-плацентарный комплекс, который образует канал связи (дополнительное коммуникативное звено ФСМПП). Несмотря на это, существующая концепция не учитывает, что подсистема «плод» обладает генетически обусловленным признаком – полом. В литературе имеется значительное количество публикаций, посвящѐнных влиянию пола плода на гестационные процессы, согласно 6 которым мужской пол плода признан фактором риска по развитию неблагоприятного исхода беременности, тогда как в случае альтернативного пола реже наступают преждевременные роды (Di Renzo et al., 2007). В исследовании С.В. Калентьевой и М.А. Кабановой (2007) выявлено, что в общей популяции по мере увеличения возраста женщины и увеличения титра ее генитальной и сопутствующей соматической патологии снижается вероятность зачатия мальчиков. Известно так же, что беременные, вынашивающие плодов мужского пола, имеют более высокий риск преждевременного излития околоплодных вод, обусловленных инфекционным фактором, тогда как для матерей девочек характерны преждевременные роды, сопровождающиеся гипертензией (Zeitlin J., Ancel P.Y., Laroque B., Kaminski M., 2004). Для беременных с плодами мужского пола характерно недостаточности, более что, частое по развитие мнению хронической некоторых авторов, плацентарной объясняется нарушением инвазии трофобласта на фоне иммунного ответа со стороны организма матери (Chidini A., Salafia C.M., 2005). В случае гестации, осложнѐнной поздним гестозом, задержка роста плода в три раза чаще встречается у плодов женского пола. При анализе показателей КЩС у новорожденных ацидемия (рН<7) имела место у 61 новорожденного, 39 (64%) из которых имели мужской пол, что статистически значимо превышало число девочек (36%) (Ingemarsson I., et al., 1997). В исследовании допплеровских показателей сердечно-сосудистой системы плода на ранних этапах внутриутробного периода пульсационный индекс вен, пик скорости во время желудочковой систолы были существенно ниже у плодов мужского пола (Prefumo F., Venturini P.L., De Biasio P., 2003). Хотя фактор пола плода влияет на течение внутриутробного периода онтогенеза, характер течения беременности и исходы родов (Di Renzo et al., 2007), механизмы этого явления окончательно не изучены. 7 Известно, что оптимальный уровень трансплацентарного обмена, рост и развитие плода в значительной степени зависят от функционального состояния системы крови при беременности (Аршавский И.А., 1967; Персианинов Л.С., Демидов В.Н., 1977; Железнякова Е.В., 2003). Однако, существующие данные литературы не учитывают характер изменений в этой системе на фоне гестации с позиции полового диморфизма. В доступной литературе удалось встретить лишь сведения о гендерных отличиях показателей крови взрослых людей (Васильев В.Н., 1975; Алмазов В.А., Афанасьева Б.В., 1981; Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Куцов Г.М., 1996; Козинца Г.И., 1997; Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2007). Для практической медицины значимый интерес представляет изучение особенностей тромбоцитарного звена гемостаза. Это связано с его патогенетической «вовлеченностью» в целый ряд акушерских осложнений (плацентарная недостаточность, ЗРП, гестоз второй половины беременности), а также, увеличившимся в последние годы, титром тромбоцитопатий (Каширина Т.Н., А.Д., Нестерова С.Г., 1982; Макацария Зазерская И.Е., 1991; А.Д., Мищенко Алуятдинова О.С., Смирнова Л.М., Брагинская С.Г., 1999; Сидельникова В.М., 2004; Савельева Г.М., 2010). В связи с изложенным, особую актуальность приобретает изучение особенностей системы крови и кислотно-щелочного состояния материнского организма на различных этапах физиологической беременности с учетом полового диморфизма. Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось изучение функционального состояния крови женщин на различных этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода и разработка подхода к формированию состояний. групп риска по развитию дизрегуляторных 8 Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи: 1. Изучить особенности гемограммы красной и белой крови у женщин в динамике физиологической беременности. 2. Исследовать характер гемостаза матери в динамике физиологической беременности с учетом половой принадлежности плода и выявить предикторы патологии свертывающей системы. 3. Установить взаимоотношения различных звеньев системы гемостаза у беременных женщин в динамике физиологической беременности в равновесия и зависимости от пола плода. 4. Определить показатели кислотно-основного кислородного режима артериальной и венозной крови матери в зависимости от половой принадлежности плода. 5. Исследовать особенности ультразвуковой фетометрии и биофизического профиля в зависимости от пола плода на различных этапах физиологической беременности. 6. Установить характер течения гестационного периода, родов и периода новорожденности в зависимости от пола плода и разработать подход к формированию групп риска по развитию дизрегуляторных состояний. Научная новизна. Впервые выявлено, что на различных этапах нормально протекающей беременности у матерей плодов женского пола имеют место более высокие значения лейкоцитов, базофилов и СОЭ, на фоне относительного снижения уровня гемоглобина в периферической крови. Доказано, что независимо от срока беременности у матерей плодов мужского пола формируется функциональное напряжение в системе гемостаза, проявляющееся увеличением протромбинового времени, тромбоцитов. показателей Д-димера, 9 Обнаружено, что интеграция различных звеньев свертывающей системы в динамике физиологической беременности у матерей плодов мужского пола усиливается по мере увеличения гестационного срока, тогда как у матерей плодов женского она, наоборот, ослабевает. Установлено, что функциональная активность в работе различных звеньев системы гемостаза сопровождается транзиторным ацидозом и менее благоприятными показателями биофизического профиля плода, причем преимущественно у беременных с плодами мужского пола. Выявлено, что менее благоприятное течение беременности, исходов родов и состояние новорожденных имеет место у матерей мальчиков с более высокими показателями свертывающей системы. Теоретическая и практическая значимость работы. Доказано существование достоверных отличий в характере гестационных изменений красной и белой крови, свертывающей системе и КЩС в зависимости от пола плода. Полученные результаты углубляют представления об особенностях течения физиологической беременности, и создают научную основу для разработки методов коррекции дизрегуляторных процессов в динамике гестации с учетом полового диморфизма, направленных на восстановление здоровья и повышение качества жизни женщин. Практическая значимость исследования заключается в выявлении групп риска по развитию дизрегуляторных отклонений в системе гемостаза и предикторов их формирования. Полученные данные могут быть положены в основу региональных стандартов показателей периферической крови и свертывающей системы беременных. Материалы исследования могут быть использованы в учебном процессе медицинских вузов при преподавании курсов общей репродуктивной физиологии, акушерства и гинекологии, гематологии. и 10 Внедрение результатов исследования. Исследование выполнено в рамках приоритетных направлений фундаментальных исследований, утвержденных Президиумом РАН от 1 июля 2003 г. № 233 «Проблемы экологии, популяционной биологии и адаптации организмов к среде обитания»; приоритетных направлений развития науки, технологий и техники в РФ и перечня критических технологий РФ, утвержденных Президентом РФ Д. Медведевым 7 июля 2011 года № 899 «Науки о жизни» и «Биомедицинские и ветеринарные технологии». Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 03.03.01 – «Физиология» по нескольким областям исследований: 2. Анализ механизмов нервной и гуморальной регуляции, генетических, молекулярных, биохимических процессов, определяющих динамику и взаимодействие физиологических функций; 3. Исследование закономерностей функционирования основных систем организма (нервной, иммунной, сенсорной, двигательной, крови, кровообращения, лимфообращения, дыхания, выделения, пищеварения, размножении, внутренней секреции; 8. Изучение физиологических механизмов адаптации человека к различным географическим, экологическим, трудовым и социальным условиям. Основные результаты исследования внедрены в работу консультативной поликлиники, отделения патологии беременности и родильного дома ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России; в работу консультативно-диагностической поликлиники ГБУ «Ростовский областной перинатальный центр»; в работу акушерского отделения патологии беременности и родового отделения ГБУ «Областная клиническая больница №2»; в работу консультативной поликлиники НУЗ «Дорожная клиническая больница станции Ростов Главный ОАО РЖД», а также используются в учебном процессе ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ на кафедрах нормальной физиологии, акушерства и гинекологии. Полученные данные используются в 11 процессе преподавания в учебном центре ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Ростовна-Дону 2012), первом национальном форуме «Репродуктивное здоровье как фактор демографической стабилизации» (Ростов-на-Дону, октября 2013), V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь» (Москва, 2013), Международной конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Украина, Судак, 2013),XXII Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Волгоград, 2013), научно-практической конференции «Современные аспекты репродуктивной медицины», ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России (Ростов-на-Дону, 2013), заседании ростовского отделения физиологического общества им. И.П. Павлова (Ростов-на-Дону, 2013), апробированы на заседании учѐного совета Ростовского НИИ акушерства и педиатрии (Ростов-на-Дону, 2014). Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ; получена приоритетная справка на заявку на изобретение. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований с обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа иллюстрирована18 таблицами и 21 рисунком. Библиографический указатель включает 310 работ, из них 191 отечественных и 119 зарубежных авторов. Положения выносимые на защиту: 1. Половой диморфизм плода влияет на функциональное состояние красной и белой крови матери: у беременных с плодами женского пола 12 имеются более высокие показатели СОЭ, лейкоцитов и базофилов, у беременных с плодами мужского пола - более высокие показатели гемоглобина. 2. При физиологической беременности отличия в функциональном состоянии системы гемостаза женщин связаны с полом плода: у матерей мальчиков отмечается большая активность некоторых звеньев свертывающей системы крови. 3. Усиление интеграции различных звеньев системы гемостаза у беременных с плодами мужского пола происходит по мере увеличения гестационного срока, а у матерей девочек имеет место обратная зависимость. 4. Функциональные изменения крови и системы гемостаза у беременных транзиторного с плодами ацидоза, мужского менее пола сопровождаются благоприятными явлениями показателями биофизического профиля плода, течения беременности и исходов родов. 13 ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Половой диморфизм и его влияние на анатомо- функциональные особенности системы «мать-плацента-плод. В настоящее время, хотя акушерство и перинатология и вышли на качественно новый уровень развития, до сих пор проблема материнской смертности и перинатальной заболеваемости остается неразрешенной. Это подтверждает постоянно сохраняющееся число врожденных заболеваний, изза нарушения внутриутробного развития плода. Литературные данные указывают на то, что одним из главных факторов, влияющим на характер протекания беременности, формирование ребенка во внутриутробном периоде и на следующих этапах развития, является половой диморфизм (Di Renzo G. C. et al., 2007). Значительное число научно-исследовательских работ, посвящены влиянию влияния пола плода на особенности протекания физиологической беременности, с момента зачатия и до родов. Огромный интерес вызывают те исследовательские работы, которые изучают течение гестационного периода у женщин, в зависимости от пола вынашивающего плода. Обще признанным является то обстоятельство - мужской пол плода признан фактором риска по развитию неблагоприятного исхода беременности, тогда как в случае альтернативного пола реже наступают преждевременные роды (Di Renzo G. C. et al., 2007). Вероятно это связанно с тем, что «У» хромосома содержит MSY ген и является первичной гендерной детерминантой, выявленной у всех млекопитающих. В то время как гены «У» хромосомы воздействуют на экспрессию многих других генов, в число которых входит протокадхериновый ген, который отвечает за сцепленный с полом путь формирования головного мозга плода и химических процессов, лежащих в основе трансмиссии нейронов (Blanco P., Sargent C.A., Boucher C.A., и др., 2000). 14 И на сегодня в литературе нет объяснение такому факту, который ответит на вопрос, почему, при рождении число девочек к мальчикам составляет 1:1,03. Так, например, это соотношение увеличивается в пользу рожденных мальчиков среди латиноамериканского населения до 1:1,04, в европейских странах до 1:1,05, в Китае до 1:1,052 (Van der Pal-deBruin K.M., Verloove-Vanhorick S.P., Roeleveld N., 1997). При это самое высокое значение показателя (1:1,06) зарегистрировано в тихоокеанском и азиатском к женскому регионах(Vatten L.G., Skjaerven R., 2004). Наивысшее соотношение плодов мужского пола отмечается при сроке беременности 16–19 недель (248:100), после которого к 20 неделям оно постепенно уменьшается, достигая 130:100. Затем до 36 недель этот показатель практически не изменяется (Jongbloet P.H., 2005), а к моменту родов резко уменьшается. Согласно литературным данным у беременных женщин плодами мужского пола относительно женского имеет место большая частота возникновения преждевременных родов, а также преждевременного и раннего излития околоплодных вод. Увеличение частоты этой патологии можно объяснить более высоким весом плодов мужского пола при более низком гестационном сроке в сравнении с альтернативным полом. Беря во внимание работы E. Sheiner, A. Levy, M. Katz с соавт. (2004), что для женщины вынашивающих плодов мужского пола характерно повышающая частота роста фетальной макросомии, гестационного сахарного диабета, осложнений периода раскрытия, периода изгнания в родах, обвития пуповины, выпадения петель пуповины, истинных узлов пуповины. Отмечено, у беременных мальчиками, процент оперативных родоразрешений несколько выше, чем у беременных девочками, который составляет 23% относительно 20,2% (Sheiner Е., и соавт., 2004; Di Renzo G. C. et al., 2007). Шведский национальный регистр приводит данные рождаемости, по которым не зависимо от пола плода частота мертворождения статистически 15 значимо не отличается. Так у плодов мужского (3,8 на 1000 родившихся живыми и мертвыми), а женского пола (3,9 на 1000 родившихся живыми и мертвыми). Не смотря на это, отмечается 50% увеличение показателей младенческой смертности у плодов мужского пола. Результаты исследования I. Ingemarsson с соавт. (1997, 2003), обнаружили статистически значимые отличия частоты перинатальной смертности в зависимости от пола плода, среди мальчиков она составила 3,44, среди девочек 2,18 на 1000 родившихся живыми и мертвыми. Исследования других авторов также подтвердили отличия в показателях перинатальной и младенческой смертности в зависимости от гендерной принадлежности. При преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты мертворождаемость статистически значимо выше у плодов мужского пола (Nwosu E.C., Kumar B., El-Sayed M., Hollis S., 1999). Результаты работы T. Hassold с соавт. (1983), обнаружили 30% увеличение риска мертворождения у беременных женщин с плодами мужского пола при нормальном кариотипе при самопроизвольных абортах. Так же S. Sami и S.N. Baloch (2004) доказали, что половая принадлежность плода является статистически значима для показателей перинатальной смертности. Данные этих исследователей указываю, что мертворождение среди мальчиков составляло 89,2% интранатально и 62,5% антенатально. Женщины, вынашивающие плодов мужского пола имеют более высокий риск преждевременного излития околоплодных вод, обусловленных инфекционным фактором, тогда как для матерей девочек характерны преждевременные роды, сопровождающиеся гипертензией (Zeitlin J., Ancel P.Y., Laroque B., Kaminski M., 2004). В исследованиях некоторых авторов, показано, что мужской пол плода, так же предполагает к перенашиванию беременности. Соотношение плодов в пользу мужского, в динамике беременности, на 43 неделе гестации составляет 3,2:1 (Divon M.Y., Ferber A., Nisell H., Westgren M., 2002). Так гестационный возраст значительно 16 отличается в зависимости от половой принадлежности плода, у беременных плодами мужского пола составляет 280,6 дней, а женского пола 279,8 дней (Divon MY и соавт., 2002). Согласно данным литературы механизмы, которые инициирует начало родовой деятельности, обеспечиваются сцепленным с «Х» хромосомой дефицит плацентарной стероидной сульфатазы. Недостаток этого энзима обуславливает аномально низкий уровень продукции эстрогенов во время гестации плодом мужского пола, таким образом, пролонгирует беременность, что объясняет более высокое соотношение новорождѐнных мальчиков, появившихся на свет после срока (Rabe T., Hosch R., Runnebaum B., 1983). У матерей мальчиков в динамике беременности чаще регистрируется плацентарная недостаточность, что, по- видимому, обусловлено нарушением процесса инвазии трофобласта на фоне иммунных ответов со стороны организма беременных (Chidini A., Salafia C.M., 2005). Некоторые авторы изучали факторы риска для развития легочной гипоплазии при преждевременном разрыве плодных оболочек, ранее 28 недель беременности, установлен факт, что 2/3 новорожденных с легочной гипоплазий были мальчики (Vergani P. С., соавт.,2002). При оценке влияния пола плода на вероятность возникновения задержки развития плода (ЗРП), взаимосвязи с гестационным возрастом, влияния на показатель перинатальной смертности, бронхопульмональной дисплазии и интравентрикулярных кровоизлияний в процессе регрессионного анализа было установлено, что гестационный возраст наиболее значимо влияет на все три показателя. ЗРП влияла на повышение показателя перинатальной смертности; мужской пол плода был связан с повышением вероятности возникновения бронхопульмональной дисплазии (Chen S.J., Vohr B.R., Oh V.,1993). Несмотря на то, что при беременностях, осложненных поздним токсикозом, задержка внутриутробного развития в три раза чаще встречается 17 у плодов женского пола, чем мужского. Существуют исследования, в которых показано, что пол плода не влияет на перинатальные потери при течении беременности, осложненной ЗВРП (Spinillo A., Capuzzo E., Nicola S., 1994). В исследовании 3454 случаев церебрального паралича среди новорожденных было обнаружено, что аномальный внутриутробный размер чаще ассоциировался с мужским полом плода (Quinones J.N., Stamilio D.M., Coassolo K.M., et al, 2005). Беременные с токсикозом первой половины чаще вынашивали плодов женского пола (del mar Merelo-Montis M., Jick H., 2000). Согласно данным Demissie M. с соавт. (1999) предлежание плаценты чаще выявляется в случае плодов мужского пола. У женщин с преэклампсией, на фоне низких показателей гемоглобина в 3 триместре беременности, рождались преимущественно мальчики. Аналогичная тенденция отмечалась при истинных узлах пуповины при этой патологии (Naeye R.L., Demers L.M., 1987). При беременности, сопровождающейся инсулинзависимой формой сахарного диабета, отмечалась более высокая перинатальная смертность в случае мужского пола (Bracero L.A., Cassidy S., Byrne D.W., 1996). На основании исследований, проведенными в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии, установлены статистически значимые закономерности при сопоставлении особенностей продукции цитокинов, находящихся в периферической крови: установлено, что абсолютные уровни ряда цитокинов (интерлейкинов и факторов роста) достоверно отличаются на различных этапах физиологической и осложненной беременности беременных в зависимости от пола плода (Авруцкая В.В., 2008; Боташева Т.Л. и соавт., 2009). Значительный объем научных работ, посвящен влиянию пола плода на характер течения многоплодных беременностей: согласно данным M.S. Cooperstock с соавт. (1998), вероятность развития преждевременной родовой 18 деятельности (с 28 по 31 неделю) повышается, если хотя бы один из обоих плодов является носителем мужского пола. Эти данные подтверждаются в исследованиях, проведенных N. Melamed, Y. Yogev, M. Glezerman (2009), которые подвергли анализу исходы беременностей у 2704 женщин с дихориальными двойнями и установили максимальный риск возникновения преждевременных родов в тех случаях, когда оба плода имели мужской пол и меньший риск в случае разнополой двойни; наименьший риск сопровождал беременности при двойне плодами женского пола). На основании ретроспективного анализа 2491 истории беременности и родов, В. Luke, M. Hediger, S.J.Min и др. (2005) было установлено, что в разнополых двойнях гестационный срок и темпы роста плодов выше в случае обоих вариантов альтернативного пола плода по сравнению с однополыми двойнями (мужской пол), что свидетельствует о том, что мужской пол плода при многоплодной беременности можно признать фактором риска возникновения акушерских осложнений. На основании оценки влияния пренатального стрессового воздействия на беременных самок крыс было установлено, что полная иммобилизация на 60 минут беременного животного сопровождалась подавлением адаптационных способностей преимущественно у плодов мужского пола, что выражалось в снижении высвобождения норадреналина и увеличении концентрации кортизола в плазме крови (Резников А.Г. с соавт. (1980). В процессе изучения влияния гипоксии на беременных крыс, было выявлено, что отдаленные последствия перинатальной аноксии проявляются в снижении сенсомоторной фильтрации, т.е. нарушении процессов преимпульсного ингибирования, отмечавшиеся в основном у плодов мужского пола (Laplante F., Brake W.G., Chehab S.L., Sullivan R.M., 2011). Определенная связь с половой дифференциацией также была отмечена при оценке степени тяжести поведенческих нарушений у животных, развившихся в результате акушерских осложнений и дизрегуляции системы 19 моноаминов головного мозга: у крыс, рождѐнных путѐм кесарева сечения, были обнаружены более высокие показатели уровня эпинефрина в сыворотке крови во время родов. Мужской пол у млекопитающих связан со значимым повышением частоты развития неврологических осложнений (EL-Khodor B.F., Boksa P., 2003). После внутриутробной асфиксии, у млекопитающих женского пола, определялся более высокий уровень катехоламинов, что подтверждает предположение о более высокой резистентности к гипоксическим состояниям (Pool J., Greenough A., Dahlin I., Lagercrantz H.,1987). В работах N.W. Dawes и его соавторов. (1999), по изучению состояния сердечнососудистой системы во время родов было установлено, что у плодов мужского пола частота сердечных сокращений составляет 50-119 ударов в минуту, у плодов женского пола-150-200 ударов в минуту. Данный факт свидетельствует, что во время родов, для плодов мальчиков характерна брадикардия, а у плодов девочек тахикардия. Беря во внимание полученные данные можно объяснить большой процент кесаревых сечений у женщин вынашивающих плод мужского пола, так как врачи с опаской воспринимают явления брадикардии у плодов во время родов. Подтверждением этому являются результаты работ Шведских коллег(1999-2000), они вывили больший процент оперативных родоразрешений при мужском поле плода на 8,3% в сравнении с альтернативным полом. Аналогичные данные были получены если операции кесарева сечения выполнялись в период с 23 по 32 неделю беременности (23% для мужского пола плода, 20.2% - у женского пола). При исследовании РН крови новорожденных, ацидемия (РН< 7) выявлена у 61ребенка, из которых 39 (64%) являлись мальчиками, что статистически значимо превышает количество девочек с таким же состоянием (Ingemarsson I. с соавт., 1997). 20 Научная литература располагает данными о том, что уровень свободного лептина в крови, секреция лептина, строение жировой ткани, чувствительность к глюкокортикоидам, инсулину, а также противоположные эффекты эстрогенов и андрогенов на продукцию лептина оказывает влияние на половой диморфизм. Установлено, что беременность протекающая на фоне сахарным диабета 2 типа, гестационного сахарного диабета плоды мужского пола имеют меньшую массу тела по сравнению с альтернативным полом плода, что, скорее всего связно с более низкими концентрациями лептина, определяемыми в пуповинной крови в первые часы после рождения (Pringle J., Kayemba-Kay's S., Geary M.P., Kingdom J.C., Hindmarsh P.C., Rodeck C.H., 2008; Hassan Z., Jahan S., Zinnat R., Habib S.H., Biswas K.B., 2009). Выявлено, что беременность протекающая на фоне сахарного диабета, мужской пол плода это дополнительный фактор риска мертворождения (Brinsmead M.W., Engel P.J., Bowe S.J., Clifton V.L., Smith R. 2008). Развитию врожденной патологии у детей может служить негативное воздействие вредных факторов окружающей среды. Доказано, что мужской пол плода больше подвержен действию токсинов во время гестации, чем плод женского пола. В исследованиях L. Bakketeig, G. Lindmark, B. Zarén (2000) проводивших на женщинах, которые курили во время беременности установили, что вес новорожденных мужского пола был меньше на 8,2% и толщина кожной складки в подлопаточной области была меньше на 12% в сравнении со среднестатистической нормой, а у новорожденных девочек эти же показатели составили 4,8% и 2% соответственно. Статистически значимые отличия обнаружены при исследовании размеров окружности головки, бипариетального размера у плодов мужского пола они меньше в сравнении с альтернативным полом. Обзор большого количества литературных данных, проведенный T. Pless-Mulloli, R.Ghosh, J. Rankin, S. Glinianaia (2007), показали, что атмосферные загрязнения воздуха служат фактором риска преждевременных родов, если женщина вынашивает плодов 21 мужского пола, и низкой массы тела при рождении, если пол плода – женский. Хотя фактор пола плода влияет на течение внутриутробного периода онтогенеза, характер течения беременности и исходы родов (Di Renzo G. C. et al., 2007), механизмы этого явления окончательно не изучены. 1.2. Особенности системы крови женщин на различных этапах физиологической беременности. Известно, что состояние красной и белой крови в значительной степени зависит от уровня транспланцентарного обмена, а следовательно и от характера течения беременности, а так же особенностей и внутриутробного развития плода. При этом доказано, что система крови выполняет ряд основных функций: транспортную, дыхательную, трофическую, экскреторную, терморегуляционную, гуморальную, гомеостатическую и иммуномодулирующую. Обращаясь к трудам некоторых авторов (Шехтман М.М., 1999),можно сделать вывод о том, что объективно оценить гематологические параметры у беременных, пользуясь критериями, применяемые у небеременных женщин и мужчин не возможно. Беря во внимания работы (Шехтман М.М., Бурдули Г.М.,1997; Дворецкий Л.И, 2002 Коленкин; С.М., 2003; Сидельникова В.М., 2004) вместе тем следует отметить, что по мере прогрессирования беременности, отмечается снижается уровня гемоглобина и показателя гематокрита в результате аутогемодилюции. Так же отмечается постепенное увеличение СОЭ, нарастание лейкоцитоза, нейтрофиллеза. При беременности лимит нормы следует считать уровень гемоглобина равное 110 г/л. Показатели от 110 г/л до 80 г/л указывают на анемию беременных, а при достижении 70 г/л - на тяжелую форму. Следует отметить, что в процессе беременности имеет место тенденция к увеличению агрегационной способности эритроцитов, и их ригидности. Вследствие чего 22 скорость оседания эритроцитов, увеличивается по мере прогрессирования срока гестации, не является значимым признаком воспалительного процесса. В течении беременности изменяются и волемические характеристики кровообращения. Так, исследования Е.Н. Вихляевой (1977) указывают на повышение уровня объема циркулирующей крови, и представляет собой одним из главных механизмов, который обеспечивает во время всего периода беременности адекватные условия для развития плода, поддержания гемостаза и микроциркуляции в жизненно важных органах, в том числе и плаценте. На сегодняшний кровообращения в день большей из всех степени волемических изученным показателей является объем циркулирующей плазмы. Однако, до настоящего времени так и не выяснено насколько возрастает объем плазмы во время беременности, за какой период это увеличение достигает максимума и наблюдается ли его снижение в конце беременности. При этом многие авторы придерживаются мнения о том, что объем плазмы у здоровых женщин в период беременности по сравнению с небеременными возрастает на 900–1300 мл. Вместе с тем отсутствуют единое мнение по поводу срока, в котором происходит максимальное увеличение объема циркулирующей плазмы. По данным D. Cotton c соавторов(1957) , что наиболее значительное увеличение объема циркулирующей плазмы происходит на 29 – 34 неделях беременности, по мнению М. Cope (1958) – на 30 неделе, Н. Hitten и С. Paintin, Mc. Lennon указывают на срок 36 недель (1965), S. Flanagan с соавт. (1966) – 34 – 40 недель, Р. Rovinsky и F.Laffin (1965) указывают на последний месяц беременности, М. Lund и С. Donovan (1967) считают, что такое повышение происходит непосредственно перед родами. Противоположные результаты приводит М.М. Шехтман (1999), который в конце беременности отмечал некоторое уменьшение объема плазмы на 80 – 332 мл. По данным А.С. Персианинов и В.Н. Демидов (1977) 23 объем плазмы у беременных женщин увеличивается, причем у повторно родящих женщин в большей степени, чем у первородящих. Известно, что для физиологической беременности характерно увеличение эритропоэза. При этом эритроцитарная масса в пересчете на единицу массы тела остается неизменной в течении всего периода беременности, а снижение гемоглобина и гематокрита имеет место лишь в начале третьего триместра. Клинические наблюдения указывают, что объем циркулирующих эритроцитов и у здоровых женщин в период беременности возрастает в меньшей степени, чем объем плазмы. Несмотря на это сроки максимального увеличения объема эритроцитов также весьма неоднозначны. Большинство авторов указывают на то, что объем эритроцитов увеличивается приблизительно на 350 – 450 мл., К. Lund и Н. Donovan (1967) приводят более низкие цифры (110 мл), а А.С. Персианинов и В.Н. Демидов (1977), на оборот более высокие (560 мл.). По данным А.С. Персианинова и В.Н. Демидова (1977) наибольшее увеличение объема эритроцитов происходят на девятом месяце беременности, по данным М.М. Шехтмана (1970) это увеличение происходит в 26 – 37 недель, а по К. Lund и Н. Donovan (1967) непосредственно перед родами. Однако с последними авторами ряд исследователей не согласны, поскольку считают, что в конце физиологической беременности происходит, наоборот, уменьшение объема циркулирующих эритроцитов, которые по данным А.С. Персианинова и В.Н. Демидова (1977) составляет 182 мл, а М.М. Шехтмана (1970) – 240 мл. Увеличение объема плазмы во время беременности сказывается на значениях гематокрита. Так, по данным С. Hamilton (1950) гематокрит у здоровых небеременных женщин составляет в среднем 41,5%, в первый триместр беременности (6 – 9 недель) он увеличивается до 42,8%, во втором триместре происходит постепенное его уменьшение, наиболее выраженное (в среднем до 38,3%) в 26 – 29 недель беременности, а в третьем триместре этот 24 показатель несколько повышается, достигая к моменту родов 40%. В исследованиях А.С. Персианинова и В.Н. Демидова (1997) показано прогрессивное снижение гематокрита с 39% до 33,7% к концу беременности. Известно, что содержание циркулирующего гемоглобина у здоровых небеременных женщин составляет в среднем 535,2 г. В первом триместре беременности происходит его снижение, наиболее выраженное в 4 – 8 недель. В последующем уровень гемоглобина постепенно увеличивается и во второй половине беременности превышает средние значения, установленные для небеременных женщин (Шехтман М.М., Бурдули Г.М.,1997,1999). Клеточный резерв обеспечивается лейкоцитами, которые являются наиболее подвижной частью крови, быстро реагирующей на различные изменения в окружающей среде и в организме формированием лейкоцитоза. (Покровский В.М., Коротько Г.Ф., 2003). 1.3. Система гемостаза при беременности Для нормального течения беременности важен ряд физиологических адаптационных преобразований в женском организме, которые необходимы для адекватного функционирования маточно-плацентарно-плодового комплекса, а также для подготовки организма матери к предстоящим родам. В свертывающей системе крови отмечаются определенные адаптационные изменения: направленные на эффективную остановку кровотечения из сосудов плаценты, а также создание необходимых реологических условии в межворсинчатом пространстве, которые ведут к нормальному функционированию фетоплацентарного комплекса. Не менее значимые изменения происходят в свертывающей и противосвертывающей системах. Эти сдвиги достаточно хорошо изучены, хотя получены неоднозначные, а иногда и противоречивые данные по их поводу в системе гемостаза. В последние десятилетия особое значение приобретает изучение параметров системы гемостаза в маточно- плацентарном кровотоке. Несмотря на известные сложности, накоплены 25 данные, характеризующие состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови в этом кровотоке. В диагностике нарушений свертывающей системы крови, оценке адаптационно-компенсаторных механизмов во время гестации большое значение имеет изучение параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Спектр этих нарушений достаточно широк и известен. Большинство авторов указывают на снижение числа тромбоцитов в динамике беременности и связывают это с ростом ОЦК во время гестации, и с потреблением тромбоцитов в кровотоке маточно-плацентарного комплекса. Агрегационная активность тромбоцитов практически не меняется или умеренно повышается, а адгезивность тромбоцитов незначительно возрастает. В плазменном звене гемостаза по мере прогрессировании беременности усиливается коагуляционный потенциал, эти изменения происходят из-за увеличения уровня фибриногена в 2 раза при сравнении с данными у здоровых женщин до беременности. Отмечено, что концентрация фибриногена в периферической крови выше, чем в маточно-плацентарном кровотоке. Уровень фибриногена в плазме увеличивается с 3-го месяца гестации, достигая своего пика к моменту родов (4 – 6 г/л). Во время родовой деятельности уровень фибриногена в плазме возрастает и возвращается к исходному уровню на 10-й день после родов. Беременность обусловливает количественное изменение отдельных кровяных факторов свертывания и фибринолиза, значение которых увеличивается с приближением к сроку родоразрешения (Баркаган З.С., 2001; Сидельникова В.М., 2004; Brenner B., Aharon A., Lanir N., 2005). Так, многими авторами доказано повышение концентрации плазматического фибриногена, причем между уровнями первого квартала беременности и срока родоразрешения отмечаются, в зависимости от автора, колебания от 30 до 100% (Brenner B., Aharon A., Lanir N., 2005). По некоторым авторам общее количество фибриногена в кровотоке 26 к сроку родоразрешения вдвое больше (20 г), чем до беременности (10 г). Показатель фибриногена в крови возвращается к основным значениям спустя примерно пять месяцев после родоразрешения. Беременность видимо не оказывает стойкого влияния на концентрацию протромбина (II), проакцелерина (V), фактора Хагемана (XII) и фибриностабидизующего фактора (XIII) в крови. В то же время, отмечен существенный рост концентрации проконвертина (VII), антигемофилического глобулина (VIII), фактора Christmas (IX) и фактора Stuart-Prower (X), но низкий показатель концентрации фактора Rosenthal (XI) во время беременности и при родоразрешении (Сидельникова В.М., Шмаков Р.Г., 2004; Brenner B., 2004). Число тромбоцитов видимо немного сокращается во время беременности, хотя некоторыми авторами не выявлены изменения; тромбоцитарная адгезия будто не изменяется, в то время как индуцированная тромбином необратимая агрегация протекает очень быстро на последнем квартале беременности (Elliott M.A., Tefferi A., 2003). Из приведенных данных видно, что, во время беременности, повышается большинство факторов свертывания, тем не менее, время свертывания и время кровотечения сохраняются в нормальных пределах; однако тромбозластограмма — от средних сроков беременности к ее концу указывает на значительное сокращение сегмента г (время образования эндогенного тромбопластина), уменьшение суммы г + к (к — время исходного образования сгустка) и максимально увеличенную упругость. Эта потенциальная повышенная свертываемость во время беременности переставляет собой защитный механизм, обеспечивающий наиболее быстрый и интенсивный ответ при возникновении пусковых условий, например, при кровотечении из матки в связи с отслойкой последа (Сидельникова М.В., 2004). Электронномикроскопические исследования выявили отложение фибрина в межворсинчатых пространствах и в стенках спиралевидных 27 артерий, в результате чего повышение концентрации фибриногена и факторов свертывания рассматривается как компенсаторный ответ на увеличенный расход в маточно-плацентарном секторе (Neerhof M.G., Thaete L.G., 2008). Увеличение плазматических факторов свертывания относится, большинством авторов, за счет избыточного количества эстрогенов ( Шапавалов П.Я., 2001), однако не исключается и роль последа, поскольку доказано, что кровь маточной вены отличается более высокой свертываемостью, чем кровь маточной артерии. Если обычно высокая свертываемость не вредна, то, при очень интенсивном венозном застое в сосудах нижних конечностей, изменение равновесия между текучестью и свертываемостью может создать исходные условия для развития тромбоза вен. Фибринолитическая активность понижается во время беременности, причем наиболее низкие значения отмечаются в последние дни перед родоразрешением (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). Исследования поведения отдельных факторов фибринолитической системы показали, что, при поздней беременности, не происходит изменений плазматической концентрации плазминогена, или отмечаются лишь небольшие повышения. Активатор плазминогена понижается на поздних сроках беременности, но увеличивается к сроку родоразрешения, в то время как антитрипсин и макроглобулин- сильные плзматические ингибиторы протеаз- значительно повышены при беременности. Продукты разрушения фибрина прогрессивно увеличиваются доказательство во время роста беременности, что фибринообразования рассматривается путем как активации внутрисосудистого свертывания и вторичного усиления фибринолиза видимо в результате разряда тромбопластиновых факторов из плацентарных поражений. Фибринолитическая система занимает ведущую роль в регуляции физиологического процесса образования фибрина в маточно-плацентарном 28 кровотоке и в то же время в предупреждении отложения фибрина в остальной сосудистой системе. До сих пор остается открытым вопрос, во время гестации может ли происходить снижение фибринолитической активности крови, так как оно является одним из звеньев патогенеза тромбозов даже у небеременных, у которых отсутствует повышение коагуляционного потенциала (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). На фибринолитическую активность влияют различные факторы, важное значение имеют количество плазминогена, активность активаторов плазминогена, ингибиторов активатора плазмина в плазме и тканях. В последние время точка зрения исследователей по поводу изменений в фибринолитической системе изменилась. Во-первых, было показано, что результаты измерений фибринолитической активности зависят от метода исследования, в частности от места измерения (плазма, кровь или эуглобулиновая фракция). Во-вторых, метод определения времени лизиса эуглобулинового сгустка требует учета исходного содержания фибриногена в плазме. Так, при сниженном его содержании время лизиса укорачивается. Наоборот, при гиперфибриногенемии, наблюдающейся во время беременности, время лизиса удлиняется, что ошибочно расценивают как снижение фибринолиза. В-третьих, установлено, что образование фибрина требует компенсаторное увеличение активности фибринолиза. Концентрация же активатора плазминогена не является синонимом уровня фибринолиза, так как происходит абсорбция активатора плазминогена в тромб или отложение растворимые фибрина с комплексы последующим фибринолизом фибрин-мономеров (РКМФ), и повышением поэтому его концентрация в плазме может падать. Концентрация же РКМФ отражает степень выраженности процессов образования фибрина (фибринолиза). Обнаружено повышение концентрации РКМФ с 8 нед беременности. Повышение происходит параллельно увеличению концентрации 29 фибриногена в плазме. Концентрация увеличивается в 5 раз к моменту родов и в раннем послеродовом периоде (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). Другой маркер активации гемостаза — продукты деградации фибрина и фибриноген (ПДФ и Ф). Концентрация ПДФ изменяется минимально и не взаимосвязана с концентрацией фибриногена в плазме, которая увеличивается в последние месяцы беременности и послеродовом периоде и снижается на 5—7-е сутки, достигая нормы ко 2-й неделе. Какова же необходимость в повышении коагуляционного потенциала крови во время беременности. Для того чтобы ответить на этот вопрос, необходимо рассмотреть принцип надежности биологической системы. Принцип заключается в дублировании или взаимозаменяемости различных элементов биосистемы. Для свертывающей системы таким примером могут быть дополнительные или альтернативные пути свертывания крови. Альтернативным путем служит активация фактора XI, минуя фактор XII, посредством активации тромбоцитами после их контакта с коллагеном. Высокая концентрация факторов свертывания во время беременности также является подтверждением принципа надежности этой системы. Минимальный уровень большинства факторов, который необходим для остановки кровотечения, в 10 раз ниже их нормального содержания. Показано, что снижение концентрации фибриногена перед родами на 30% (при отсутствии наследственных дефектов системы гемостаза) по сравнению с нормой не ведет к повышению риска кровотечения в послеродовом периоде. Плацента не имеет иннервационного аппарата, но обладает адренорецепторами, поэтому важным звеном контролирующим реологические свойства крови и адекватный кровоток в маточно-плацентарном комплексе, является комплекс уравновешивающих друг друга свертывающих и противосвертывающих агентов. Среди вазодилататоров наибольшее значение придают таким факторам, как простациклин, аннексии V и N0. Последний 30 играет основную роль в регулировании фетоплацентарного сосудистого тонуса и является антиагрегантом тромбоцитов в маточно-плацентарном кровотоке. Интересно, что при плацентарной недостаточности, диагностированной с помощью допплерометрии, в фетальном кровотоке не происходит активации коагуляции (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). Таким образом, неосложненная беременность сопровождается целым комплексом приспособительных изменений в свертывающей системе и проявляется активацией коагуляции и фибринолиза. Эти изменения необходимы: с одной стороны, они способствуют стабильной работе фетоплацентарной системы, а с другой обеспечивают быструю остановку кровотечения из плацентарной площадки после отделения плаценты. В регуляции маточно-плацентарного кровотока наибольшее значение имеют аннексии V, оксид азота и простагландины. Во время внутриутробного развития плода происходит постепенное повышение концентрации, факторов свертывания пропорционально гестационному процессу (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). 1.4. Современные подходы к диагностике системы гемостаза при беременности. При нормально протекающей беременности в системе гемостаза происходят существенные изменения. Они определяют ее роль в поддержании нормальной фето-плацентарной деятельности. Изменения в этой системе гомеостаза во время гестации являются физиологическими и связаны с образованием маточно-плацентарного круга кровообращения. Формирование маточно-плацентарного круга кровообращения является адаптивно-приспособительную течении особенностью организма в беременности на компенсацию затрат связанных с развитием плода и при кровопотери в родах. Беременность формирует так называемое состояние «физиологической гиперкоагуляции», характеризующейся более «легким» тромбообразованием для снижения кровопотери в предстоящих родах. Во 31 время беременности отмечается рост таких факторов свертывания крови как фибриногена, протромбина, проконвертина, фактора VIII, фактора Хагемана, причем степень этого повышения значительно варьирует и колеблется от 1525% до 150-200%. Проакцелерин и фактора IX при этом не изменяются, а уровни некоторых антикоагулянтов (2-макроглобулина и антитромбина III) повышаются незначительно (Сидельникова М.В., 2004; Brenner B., 2004). Одним из источников плазминогена активатора является плацента. Уровень – ингибиторов тканевого ингибиторов значительно увеличивается в III триместре беременности и в родах. Генерация тромбина повышается с увеличением срока беременности, остается высоким в родах и снижается в послеродовом периоде при нормально протекающей беременности. Д-димер имеет тенденцию к росту при увеличения сроков беременности, в родах и остается повышенным в течение 3-4 суток после родов. Во время физиологического течения гестации, по мере увеличения срока, происходит рост содержания прокоагулянтов и определяется снижение активности факторов фибринолитической системы. В родах уровень фибриногена увеличивается почти вдвое, увеличивается также концентрация фактора VII и фактора Виллебранда. При физиологическом течении беременности уровень тромбоцитов не изменяется, но в 5 – 7% случаев отмечается умеренная тромбоцитопения. Показатели системы гемостаза при нормально протекающей беременности имеют следующую тенденцию: время капиллярного кровотечения сохраняется в пределах нормы, а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и протромбиновое время (ПТВ) слегка укорачиваются в III триместре беременности. Для беременности осложненной гестозом характерно увеличение показателей фибриногена и тромбомодулина, укорочения время свертывания, а снижение показателей антитромбина III указывает на развитие гестоза с протеинурией (Серов В.Н. и соавт., 2007) 32 При задержке внутриутробного развития плода имеет место активация системы коагуляции. При определении тромбомодулина в плазме крови отмечается его повышение более 4,2 нг/мл на 12 – 14-й неделе и примерно в 8 раз на 32-й неделе беременности (более 47,5нг/мл). В 70-75% случаев повышение уровня тромбомодулина сочетается с развитием гипертензии. Значительный процент осложнений при беременности, в родах и в послеродовом периоде часто обуславливают различные наследственные мутации факторов системы гемостаза. Наиболее частыми врожденными дефектами системы гемостаза у беременных являются: дефицит антитромбина III, недостаток протеинов С и S, резистентность к активированному протеину С в результате наличия Лейденской мутации фактора V, патология протромбина, гипергомоцистеинемия (Баркаган З. С., 2004). Риск развития венозных тромбозов при наличии любой из указанных аномалий увеличивается в 6-8 раз. При этом возрастает угроза развития гестоза, привычных выкидышей, задержки внутриутробного развития плода, инфаркта плаценты и других осложнений. До 80% венозных тромбозов у беременных и родильниц обусловлено мутацией фактора V. При тяжелом гестозе аномалия протеина S встречается в 25% случаев. Дефицит антитромбина III имеет наибольший тромбогенныйриск, однако это самый редкий вид тромбофилии. При дефиците этого антикоагулянта риск тромбоза при беременности составляет 10-60%, а в послеродовом периоде – 10-35%. Причиной тромбофилии может являться также наличие анти- фосфолипидных антител у беременных. Они выявляются у женщин сфетоплацентарной гестозаразличной недостаточностью степени тяжести в – в 14% 13,7%, случаев, у на фоне беременных с угрожающимвыкидышем – в 13%, с тромбоцитопенией – в 14% случаев (Серов В.Н., Сухих Г.Т., и др., 2011). У женщин с гипергомоцистеинемией чаще происходят невынашивание беременности, отслойка плаценты, а также преждевременные роды. 33 При этом избыток гомоцистеина повреждает эндотелий, нарушает синтез тромбомодулина, простациклина и оксида азота, освобождает тканевый фактор, повышает плазминогена и агрегацию тканевого тромбоцитов, активатора снижает плазминогена, содержание протеина С. Гипергомоцистеинемия развивается также при дефиците витаминов, прежде всего фолиевой кислоты, пиридоксина, витамина В12. Гипергомоцистеинемия рассматривается как фактор риска тромбоэмболий и атеросклероза, а у беременных женщин как фактор возникновения дефекта нервной трубки плода и привычного выкидыша (Ахмедова Е.М., 2003). Одним из наиболее частых осложнений беременности и родов являются акушерские кровотечения. Они, как правило, возникают в результате отслойки плаценты, при эмболии околоплодными водами, на фоне врожденных и приобретенных нарушений гемостаза, тяжелых гестозов, инфекции, анемии. Опасными в акушерской практике являются как геморрагические, так и тромботические осложнения, во многом определяющие исход любого заболевания. При беременности и в родах эти нарушения часто возникают внезапно, причем нередко у лиц, не имеющих ранее каких-либо отклонений в системе гемостаза (Момонт А.П., 2006). Своевременная диагностика нарушений системы гемостаза и правильная интерпретация результатов исследований служит основой для принятия соответствующих мер профилактики и определяют адекватность лечебной тактики врача акушера-гинеколога (Серов В.Н. и соавт., 2007). Во время нормально протекающей беременности к моменту родов происходит повышение уровня фибриногена, а также укорочение АЧТВ во втором и, особенно в третьем триместре беременности. Это указывает на увеличение факторов как внутреннего, так и внешнего прокоагулянтного звеньев системы гемостаза (Hui C., и соавт., 2012). Повышение уровня продуктов деградации фибрина в крови характеризует интенсификацию процессов внутрисосудистого свертывания 34 крови, особенно в конце беременности. Это указывает на активацию процесса свертывания в маточно-плацентарном кровотоке, а замедление эуглобулинового лизиса при беременности свидетельствует о снижении активаторов фибринолиза. При количественном определении факторов свертывания крови так же обнаружено значительное повышение уровней факторов V, VIII, IX, X в конце беременности (Brenner B., 2004). Таким образом, у здоровых беременных с увеличением срока увеличивается потенциал свертывания крови, что способствует более качественной подготовке женщины к возможным нарушениям системы гемостаза как при беременности, так и в родах, а также раннем послеродовом периоде. 1.5. Особенности кислотно-щелочного состояния крови женщин в динамике физиологической беременности. Газообменная функция во время беременности изучается в течение долгого времени, но и до настоящего времени остается не полностью изучена. Еще в XIX веке И.Д. Репрев первым на основании экспериментальных данных на животных доказал снижение газообмена во время беременности. Дальнейшее изучение данного вопроса не внесло ясность. Многие ученные, такие как Т. Naranio et al. (1953) в своих работах отмечали повышение газообмена на 48%. Другие группы ученных под руководством С. Cugell и А. Pernol, et al., проводили исследования начиная с 1967 и по 1975гг, в ходе которых отмечалось незначительное повышение поглощения кислорода в пределах 22-33%. Изучению также подлежит вопрос, при каком сроке беременности происходит увеличение поглощения кислорода. Некоторые исследователи, такие, как M. Rubin (1956), отмечают во II триместре, а Н. Bader et al. (1959), Ю.Я. Агапов, (1968) доказывают в своих исследованиях, что изменение газообмена происходит со второго и по четвертый месяцы беременности. 35 Группой исследователей под руководством М. Shaslan с соавт. (1971) определялась зависимость показателей затрат кислорода плодом в зависимости от его пола и массы. Плод женского пола повышает поглощение кислорода организмом матери. Вопрос изучения изменения энергообмена нашел отражение в изменении кислорода, как в одном из показателей адаптационных возможностей организма в течение беременности. Диффузия газов происходит через мембрану альвеол. Этот процесс происходит в два этапа. Вначале газы диффузно проходят аэрогематический барьер, затем они связываются с кровью в легочных капиллярах свободно проходя плазменный барьер и с трудом преодолевая мембраны эритроцитов. Строение и функциональные особенности легких способствуют газообмену. Легкое состоит из 300 млн. альвеол и такого же количества капилляров, его площадь составляет 40-140 м2при этом аэрогематический барьер имеет толщину всего 0,3-1,2 (Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Ермакова Н.В, Торшин В.И., 2000). Диффузная способность легких характеризует то количество газа ( О2), которое переносится из альвеол в кровь за минуту при показателе альвеолярно – капиллярном давлении газа 1 мм. рт. ст. Газообмен в легких происходит за счет изменения парциального давления, которое является частью давления данного газа в общей смеси газов. Снижение показателей О2 в тканях стимулирует движение к ним. Углекислый газ движется по обратной связи и уходит в окружающую среду. Сила проникновения через альвеолярную мембрану газов в кровь – называется градиентом парциального давления. Сила которую прикладывают молекулы растворимого газа для выхода в газовую среду – называется парциальное напряжение (Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Ермакова Н.В, Торшин В.И., 2000). Концентрационный градиент О2 играет значимую роль в кислородном обмене легких. Кислород начинает движение в капиллярах 36 легких, где его основная часть в процессе химической реакции соединяется с гемоглобином. Кислород соединенный с гемоглобином образует оксигемоглобин. В 1 литре крови содержится 140-150г г гемоглобина. Один грамм гемоглобина может соединиться с 1,36 – 1,34мл О2,В 1 грамме гемоглобина содержится 1,39 мл кислорода. Кислородной емкостью крови – это показатель химически связанной формы кислорода. В норме она составляет 190-200 мл О2, или 19%. Количество кислорода связанное кровью до окончательного насыщения гемоглобина – называется кислородной емкостью изменению кислорода. Данный показателей показатель гемоглобина. У изменяется соответственно новорожденных показатели кислородной емкости и гемоглобина более высокие. Показатель насыщения крови кислородом определяет процент оксигемоглобина к гемоглобину крови. В норме он составляет 95 – 97%. При применении чистого кислорода, увеличивается до 100%, при вдыхании смеси газов с низким содержанием кислорода показатель насыщения крови кислородом падает. Потеря сознания происходит при 60-65% (Агаджанян Н.А., Власова И.Г., Ермакова Н.В, Торшин В.И., 2000). В течении многих лет проводятся исследования посвященные изучению газообмена, как одного из основных показателей организма отражающих окислительные процессы в нем. Однако некоторые моменты этой проблемы во время беременности остаются недостаточно изучены. Кровь является транспортом в процессе газообмена. Ряд исследователей (Шехтман М.М., 1999) указывают на то, что нельзя понять гематологические показатели беременных сравнивая с показателями применяемые для мужчин и не беременных женщин. Группа ученных (Шехтман М.М., Бурдули Г.М., 1997; Дворецкий Л.И., 1998; Денева Ю.Б., 2001), показала, что при увеличения срока беременности, происходит аутогемодилюция, что закономерно приводит к снижению содержание 37 гемоглобина и гематокрита. А также происходит увеличение СОЭ, нарастание лейкоцитоза, нейтрофиллез. Для беременных показатель гемоглобина в пределах 110 г/л, является нижней границей нормы. Показатели в пределах от 110 г/л до 80 г/л диагностируют анемию, ниже 70 г/л говорит о тяжелой форме анемии. Беременность приводит к росту агрегации эритроцитов и их ригидности, повышению СОЭ. Так как СОЭ имеет тенденцию к повышению во время беременности, оно не является показателем воспалительного процесса. Е.Н. Вихляева (1995), показала, что для адекватного развития плода во время беременности необходимо развитие физиологической гиперволемии (увеличение объема циркулирующей крови). Это состояние необходимо для поддержания постоянства в жизненно важных органах, в том числе и плаценте. 38 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Организация исследования Диссертационная работа выполнялась с 2012 по 2013 годы на базе консультативной поликлиники Федерального Государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения России. Для решения поставленных задач была разработана карта наблюдения, в которой учитывались все данные о состоянии обследуемых, лабораторные и функциональные методы исследования. Учитывая юридические аспекты проведения научных исследований (отраслевой стандарт ОСТ 42–511–99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в РФ», от 29.12.1998 г.), все женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании, которое включало доступную информацию о возможных осложнениях вследствие медицинских обследований для здоровья женщин. Протокол исследования и текст информированного согласия соответствовали этическим принципам, предъявляемым Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki) (1964 г, дополнения – 1975, 1983, 1989, 2000 г); основам законодательства Российской Федерации «Об охране здоровья граждан, правил проведения клинической практики в РФ» (приказ МЗ РФ № 266 от 19.07.03 г, приказ Росздравнадзора № 2325-Пр/06 от 17.10.06 г); Федеральному закону №323-ФЗ от 21.11.2011 г «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» и одобрены этическим комитетом Ростовского НИИ акушерства и педиатрии МЗ России (Протокол № 1 от 20.12.2012 г). Этапы исследования На первом этапе были проанализированы амбулаторные карты, истории беременности и родов (360 женщин), наблюдавшихся в Ростовском НИИ акушерства и педиатрии с 2009 по 2013 гг. по программе «Акушерский 39 мониторинг». Ретроспективно, на основании данных ультразвукового исследования, по установлению пола плода проводимого при сроке 18 – 22 недели беременности сформированы две группы. В первую группу «мужской пол плода» вошли 187 беременных с плодами мужского пола. Во вторую «женский пол плода» 173 женщины, беременные плодами женского пола. Обследование беременных женщин проводилось в динамике развития беременности в 1, 2 и 3 триместрах. В каждой группе в зависимости от срока беременности (I триместр – до 12 недель; II – до 28 недель; III – до 36 недель) были сформированы соответствующие подгруппы, количественная характеристика которых приведена в таблице 1 . Таблица 1 Количественная характеристика беременных женщин в зависимости от срока беременности Пол плода Сроки беременности (триместры) I (9-12 нед) II (13-28 нед) III (29-37 нед) Мужской пол 187 187 187 Женский пол 173 173 173 360 360 360 Всего: На втором этапе изучались особенности гемограммы красной (эритроциты, общий гемоглобин, цветной показатель, гематокрит капиллярной крови, СОЭ) и белой (лейкоцитарная формула: нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, лимфоцитов и моноцитов) крови беременных с учетом полового диморфизма вынашиваемых плодов в динамике физиологической беременности. На третьем этапе проводилось исследование особенностей системы гемостаза крови матери с учетом пола плода на различных этапах нормально протекающей беременности. 40 Четвертый этап предусматривал исследование особенностей показателей кислотно-основного равновесия и кислородного режима в зависимости от половой принадлежности плода: парциальное давление углекислого газа (рСО2), актуальный избыток оснований (АВЕ), стандартный бикарбонат (SBC), актуальный бикарбонат (НСО3)общее содержание углекислого газа (tCO2) артериальной и венозной крови матери. На пятом этапе проводилось изучение биофизического профиля плода с учетом его пола в динамике физиологической беременности. Шестой этап предусматривал оценку исходов родов и состояния новорожденных с учетом фактора пола плода. Виды и количество проведенных исследований представлены в таблице 2. Таблица 2 Виды, количество и число исследований Количество обследуемых 360 360 360 360 360 360 360 360 Число исследований 360 720 1080 1080 720 360 1080 1080 360 1080 360 1080 360 1080 360 1080 360 1080 360 1080 Исследование показателей общего анализа крови 360 1080 Оценка состояние новорожденного по шкале Апгар 360 360 Определение массы тела новорожденного 360 6120 360 13680 Виды исследований Сбор анамнеза Бимануальное обследование Определение КЩС Ультразвуковое исследование Допплерометрия Наружная кардиотокография Оценка тромбинового времени Определение концентрации фибриногена Определение растворимых фибрин мономерных комплексов Определение активированного частичного тромбопластинового времени Оценка протромбинового времени свертывания Определение уровня Д-димера Определение международного нормализованного отношения Определение протромбинового индекса Всего 41 Расчет необходимого числа наблюдений производился исходя из данных «Общей теории статистики» (Боярский А.Я., Громыко Г.Л., 1985). Объем выборки в настоящей работе полностью соответствовал диапазону: получение доверительного интервала вероятности 0,95 и точности расчета статистических показателей 0,05, число пациенток в группе было не менее 20. В исследование были включены первобеременные, первородящие женщины с неосложненным течением беременности и отсутствием экстрагенитальной патологии. Критерием включения в первую группу был мужской пол плода, а во вторую – женский пол плода. Беременные акушерскими после применения осложнениями репродуктивных (угроза прерывания технологий, с беременности, фетоплацентарная недостаточность, гестоз, синдром задержки роста плода, истмико-цервикальная врожденные недостаточность, аномалии плода), многоплодная эндокринной и беременность, сопутствующей экстрагенитальной патологией из выборки были исключены. 2.2. Характеристика обследуемых, включенных в выборку 2.2.1. Возраст обследованных беременных Возраст женщин в обеих группах колебался от 17 до 30 лет. Распределение беременных женщин с различным полом плода в зависимости от возраста представлено в таблице 3. Таблица 3 Возраст беременных женщин в группах различного пола плода Пол плода Возраст (лет) До 19 20-24 25-30 Всего: Мужской n=187 Абс % Женский n=173 Абс % Всего Абс % 22 11,8 28 16,2 50 13,9 94 71 50,3 82 63 47,4 176 134 48,9 187 37,9 100 173 36,4 100 360 37,2 100 42 В анализируемых различного пола возрастных оказалась группах встречаемость плодов одинаковой. Самой приблизительно многочисленной оказались возрастные группы беременных 20–24 и 25–30 лет. Средний возраст женщин, беременных «плодами мужского пола», составил 24,87 ± 0,63 года, а «женского пола» –25,21 ± 0,33 лет. Таким образом, основные группы обследования были сопоставимы по возрасту. 2.2.2. Менструальная функция Менструальная функция женщин оценивалась по следующим параметрам: возраст наступления менархе, время установления регулярного цикла, длительность менструации, объем теряемой крови. Средний возраст начала менструаций у женщин первой группы составил 13,12 ± 1,23 лет, второй - 12,78 ± 1,54 лет. В обеих группах обследования наступление менархе приходилось в основном на возраст 11-14 лет. В процессе исследования не было обнаружено отличий в процентном соотношении раннего и позднего наступления менструации в каждой из групп (табл. 4). Таблица 4 Распределение беременных с различным полом плода в зависимости от времени наступления менархе Пол плода Возраст (лет) до 11 11-14 >15 Всего Мужской n=187 Абс % Женский n=173 Абс % Всего Абс % 9 4,8 5 2,9 14 3,9 168 89,8 160 92,5 328 91,1 5,4 100 8 173 4,6 100 18 360 5 100 10 187 Данные анамнеза свидетельствовали о том, что у подавляющего большинства женщин в анализируемых группах продолжительность цикла составляла 27–30 дней (табл. 5). 43 Таблица 5 Распределение беременных с альтернативным полом плода в зависимости от продолжительности менструального цикла Пол плода Продолжительность (дни) Мужской n=187 Абс % 11 21-23 24-26 27-30 31-35 >35 Всего 17 135 14 10 187 Женский n=173 Абс % 5,9 13 9,1 72,2 23 7,5 5,3 100 120 11 6 173 Всего Абс % 7,5 24 6,8 13,3 69,4 40 11,1 70,8 6,3 3,5 100 255 25 16 6,9 4,4 100 360 В среднем продолжительность менструации составляла от 3 до 5 дней. (таблица 6). Таблица 6 Распределение беременных с альтернативным полом плода в зависимости от продолжительности менструации Пол плода Продолжительность (дни) Мужской n=187 Абс % Всего Женский n=173 Абс % n=360 Абс % 3-5 108 57,8 96 55,5 204 56,7 Более 5 79 42,2 77 44,5 156 43,3 Всего 187 100 173 100 360 100 Средняя продолжительность менструаций у женщин в первой группе составляла 5,23±0,22 дней, во второй группе – 4,87±0,87 дней. Таким образом, не обнаружено статистически значимых отличий в становлении и характере менструальной функции у пациенток анализируемых групп. 2.2.3 Репродуктивная функция Выборку составили первобеременные женщины. У всех обследуемых беременность наступила спонтанно, без применения высокотехнологических методов стимуляции овуляции. современных 44 2.2.4. Перенесенные заболевания Наличие у беременных эндокринной и другой экстрагенитальной патологии, являлось критерием исключения их из исследования. Заболевания детского и подросткового возраста, не учитывались, поскольку их частота и структура были практически одинаковыми. 2.2.5. Гинекологические заболевания При анализе структуры перенесенных гинекологических заболеваний у обследуемых беременных обнаружен их низкий удельный вес в обеих группах. Структура гинекологических заболеваний женщин представлена в таблице 7. Таблица 7 Перенесенные гинекологические заболевания (в анамнезе) у беременных в зависимости от пола плода Заболевания Нарушения менструального цикла Хронические воспалительные процессы женских половых органов Пол плода Мужской Женский n=187 n=173 Абс % Абс % Всего n=360 Абс % 9 4,8 11 6,4 20 5,6 88 47,6 81 46,8 170 47,2 Таким образом, структура гинекологических заболеваний в обеих группах сопоставима. 2.3 Методы исследования Сбор анамнестических данных беременных осуществлялся по общепринятой схеме. При обследовании применялись традиционные методы: общий осмотр; наружное акушерское обследование: измерение высоты стояния дна матки и величины окружности живота по общепринятому протоколу, сердцебиение плода с использованием акушерского стетоскопа, измерение артериального давления на обеих руках; контроль веса. 45 Бимануальное исследование половых органов проводилось по общепринятой методике. При этом оценивалось расположение, размер, консистенция и подвижность матки, наличие образований в области придатков. Осмотр шейки матки производился в зеркалах и предусматривал обнаружение патологических процессов в виде эрозий, эндоцервицитов, рубцовых деформаций с уточнением количества и характера выделений. Срок беременности устанавливался на основании совокупности данных: даты последней менструации, первой явки в женскую консультацию, первого шевеления плода, мнения беременной о соответствии выставляемого срока. Одним из важных параметров в установлении срока беременности были данные ультразвукового исследования, проведенного в 12 недель. Общепринятые лабораторные методы исследования (RW, ВИЧ, HbS, HbC, TOXO, Rubella, клинические и биохимические анализы крови) беременной проводили по месту жительства. Ведение беременности осуществлялось по стандарту обследования, предусмотренному приказом МЗ РФ № 50 от 10.02.2003 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях» и приказом № 457 от 28.12.2000 г «О совершенствовании пренатальной диагностики и профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей». Определение показателей общего анализа крови (гемоглобин (Hb), гематокрит (Ht), эритроциты, скорость оседания эритроцитов, лейкоциты, эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, тромбоциты, время свертывания) осуществляют с помощью гематологического анализатора «CellacF» МЕК – 8222 J/K (Япония, регистрационный № МЗ РФ №2004/365). Время забора крови - с 8 до 9 часов утра. Капиллярная кровь из ладонной поверхности ногтевой фаланги безымянного пальца левой руки забиралась натощак. Время свертывания крови оценивалось по методу Сухарева. 46 С целью изучения состояния свертывающей системы крови осуществлялся забор крови из локтевой вены, затем в течение 15 минут после забора материала кровь центрифугировали. С помощью коагулометра ACL – 9000 (США, регистрационный №2002/656) и Тромбо–теста (Россия) проводили оценку показателей свертывающей системы крови. Для оценки тромбинового времени (ТВ) использовали разведение концентрированного буфера и тромбина. Нормативное время составляет 14-17 сек. Оценка протромбинового времени свертывания, проводилось с использование такой же методики с использованием Техпластина и контрольной плазмы. Нормативное время составляет 11-16 с. Протромбиновый индекс (ПТИ) рассчитывали по формуле: протромбиновое время больного / протромбиновое время контрольной плазмы × k, где k- нормализованный коэффициент. При контроле за непрямыми коагулянтами определяли международное нормализованное отношение (МНО), исходя из протромбинового индекса и международного индекса чувствительности (МИЧ). Последовательность расчета: МНО = ПТИ МИЧ. Нормализованное МНО близко к 1,0. Определение времени активированного частичного тромбопластинового использовался для выявления гипер - и гипокоагуляционного сдвига. Определялось время свертывания плазмы крови в условиях стандартизированной контактной фазы (эллаговой кислотой) и фосфолипидами (кефалином) процесса коагуляции в присутствии ионов кальция. АЧТВ в нормальной плазме составляет 24-38с. Определение растворимых фибрин мономерных комплексов (РФМК) заключается в появлении в плазме, содержащей РФМК, зерен фибрина после добавления к ней раствора фенантролина. Определение проводили при комнатной температуре смешиваемых реагентов. К 0,1 мл исследуемой плазмы крови, взятой в пробирку, добавляют 0,1 мл раствора фенантролина. С помощью секундомера и при периодическом покачивании пробирки в 47 проходящем свете в течение 60 секунд отмечалось появление зерен паракоагулята (в случае положительного результата) или их отсутствие (отрицательный результат). В нормальной плазме крови результат отрицательный (3,38 мг%). Определение концентрации фибриногена заключается в оценке времени свертывания разбавленной цитратной плазмы избытком тромбина. Время свертывания прямо пропорционально концентрации фибриногена, которую определяют по калибровочному графику. Обычно время свертывания разведенной исследуемой плазмы составляет 4-40 с. По калибровочной кривой находят концентрацию фибриногена в исследуемом образце (0,8-6,0 г/л). Определение уровня Д-димера осуществлялось методом ИФА на анализаторе «TecanCunrise» (Австрия) с помощью набора «TechnozymDdimerELISA» (Австрия). Для исследования утром натощак у беременной осуществлялся забор венозной крови. Кислотно-щелочное равновесие крови определяли при помощи анализатора крови и газов ABL-800 (Дания). Для исследования необходимо 0,85 мкл цельной крови для каждого анализа. Время анализа во избежание гемолиза должно составлять около одной минуты при температуре 37,0±0,20 С. После скарификации пальца кисти капиллярная кровь собиралась в пробирки, покрытые гепарином лития, кровь перемешивалась путем вращения и переворачивания пробирки. Для оценки параметров биофизического профиля плода проводили ультразвуковое исследование. Оценка функционального состояния кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе, фетометрических показателей и исследование плацентарной латерализации осуществлялось при помощи двумерного ультразвукового и допплерометрического методов исследования на ультразвуковом приборе «Toshiba (Eccocee) SSA-340» (Япония), 3,5 МГц, 48 с цветным допплеровским картированием (регистрационный номер № 29405/152). Во время ультразвукового исследования определяли: бипариетальный размер головки плода, окружность головки, длина бедренной кости, окружность живота, локализация, толщина и степень зрелости плаценты. Определение параметров биофизического профиля плода проводили с помощью шкалы F.A. Manning (1980), которая предусматривала оценку каждого признака как нормального в 2 балла или как патологического – 0 баллов. Индекс амниотической жидкости определяли методом «свободного кармана», путем измерения вертикального размера свободного участка околоплодных вод. Определение дыхательных движений плода (ДДП), тонуса плода (ТП )двигательной активности плода (ДАП), проводили при ультразвуковом исследовании в реальном масштабе времени. Проводился нестрессовый тест плода, при котором если в ответ на шевеление возникало не менее двух акцелераций, считался реактивным, тогда как при одной или отсутствии акцелераций тест считался ареактивным. Допплерометрическое диастолическое отношение исследование - VS/VD, индекс кровотока (систоло- резистентности - Ri) осуществляли в маточных, пуповинной и в средней мозговой артериях. Оценка нарушений параметров кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе проводилась на основании протокола: I степень: А - нарушение кривых скоростей кровотока (КСК) в маточных артериях при нормальных кривых скоростях кровотока в артериях пуповины, Б – нарушение кривых скоростей кровотока в артериях пуповины при нормальных кривых скоростях кровотока в маточных артериях; II степень: одновременное нарушение кривых скоростей в маточных артериях и артериях пуповины, не достигающие критических изменений (сохранен конечный диастолический кровоток); III степень: критические нарушения кривых скоростей кровотока в артериях пуповины (отсутствие или реверсный диастолический кровоток) 49 при сохраненном либо нарушенном маточно-плацентарном кровотоке (Медведев М.В., 2005; PapageorghiouA.T., YuC.K. etal., 2002). Во время проведения допплерометрических исследований в маточных артериях датчик устанавливался в паховой области поперечно функции цветного доплеровского визуализацию сосудов, картирования, что располагающихся на позволило различной проводить глубине, с одновременной селективной регистрацией кривых скоростей кровотока с их проекцией. Получаемые таким способом артериальные допплерограммы подвергались качественному анализу. В артерии пуповины исследование кровотока проводили в средней ее части на достаточном удалении от мест вхождения в плаценту и выхода из брюшной полости плода. Петли пуповины определяли в свободных карманах околоплодных вод, выводя участок артерии как можно продольнее. Исследование кровотока в средней мозговой артерии плода в В-режиме сканирования использовали среднее аксиальное сечение головки плода на уровне ножек мозга с выделением костной границы передней и средней черепных ямок, являющейся анатомической проекцией расположения средней мозговой артерии в области Сильвиевой борозды (Синельников Р.Д., 1979). Контрольный объем устанавливался на среднюю мозговую артерию, расположенную ближе к датчику, с соблюдением угла инсонации. Наружная кардиотокография проводилась на двух кардиотокографах «Сономед-200», Россия, ТУ 9442-042-31322051-2006. Кардиотокографический датчик располагался по передней брюшной стенке в проекции наилучшей локации сердцебиения плода. Запись механогистерограмм выполнялась параллельно с симметричных участков правых и левых отделов передней брюшной стенки (Боташева Т.Л., 1992) по 30 минут с каждой стороны. Всем детям было выполнено полное клиническое обследование, которое включало: оценку состояния детей после рождения, в т.ч. 50 стандартную оценку по шкале Апгар, с учетом особенностей соматического и неврологического статуса, а также основных их конституциональных особенностей. Математические методы анализа данных На первом этапе обработки полученных результатов осуществлялась проверка распределения на нормальность. Данные литературы свидетельствуют о том, что для результатов медико-биологических наблюдений нормальность распределения, основательной проверки. С статистических критериев. Для этой целью достаточно как правило, существует надежного требует множество установления нормальности требуется весьма большое число наблюдений. Так, для гарантии, что функция распределения результатов наблюдений отличается от некоторой нормальной не более чем на 0,01 (при любом значении аргумента), требуется порядка 2500 наблюдений. В большинстве медико-биологических исследований число наблюдений существенно меньше. Есть и одна общая причина отклонений от нормальности: любой результат наблюдения записывается конечным (обычно 2-5) количеством цифр, а с математической точки зрения вероятность такого события равна 0. Из этого следует, что распределение результатов медико-биологических наблюдений, в том числе и в рамках проводимых исследований, всегда более или менее отличается от нормального. Анализ полученных результатов проводился с использованием методов параметрической и непараметрической статистик. Стандартная обработка выборок включала подсчет значений средних арифметических величин, ошибок средних, а также величины дисперсии, среднего квадратичного отклонения и анализа асимметричности распределения. Различия между сравниваемыми группами рассчитывались по критериям Вилкоксона, Маннауитни, Колмагорова-Смирнова или Стъюдента. Уровень значимости устанавливался равным 0,05. Для корреляционного анализа применялся 51 критерий Пирсона и его непараметрический аналог критерий Спирмена. Оценка результатов которого предусматривала учет связей средней силы (r>0,6) и сильных корреляций (r>0,8)( Афифи А., ЭйзенС., 1982). Обработка данных осуществлялась с использованием пакетов STATISTICA версии 6.0, EXCEL 2003 с надстройкой AtteStat, MedCalc и пакетом Deductor Studio Pro версии 5.2. 52 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Особенности показателей крови на различных этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода. От эффективности функционирования красной и белой крови в значительной степени зависит уровень трансплацентарного обмена, а значит и характер течения беременности, функциональное состояние и внутриутробное развитие плода. Доказано, что система крови выполняет ряд основных функций: транспортную, дыхательную, терморегуляционную, трофическую, гуморальную, экскреторную, гомеостатическую и иммуномодулирующую. Обращаясь к трудам некоторых авторов (Шехтман М.М., 1999 и другие), можно сделать вывод о том, что не представляется возможным точно оценивать гематологические показатели у беременных женщин, если пользоваться только критериями, применяемые для небеременных женщин. Из данных М.М. Шехтман, Г.М. Бурдули, (1997), Ю.Б. Денева, (2001), Л.И. Дворецкого, (2002) и С.М. Коленкина(2003), следует, что по мере прогрессирования гемоглобина, беременности, гематокрита отмечается вследствие снижение содержания аутогемодилюции. Параллельно происходит постепенное увеличение СОЭ, количество лейкоцитов и нейтрофилов (Вихляева Е.Н.,1974). Для физиологической беременности характерно усиление процессов эритропоэза. При этом эритроцитарная масса в пересчете на единицу массы тела остается неизменной в течении всего периода беременности, а снижение гемоглобина и гематокрита начинается лишь в начале третьего триместра. Хотя фактор пола плода влияет на течение внутриутробного периода онтогенеза, характер течения беременности и исходы родов (Renzo Di,. еt. al., 2007), механизмы этого явления окончательно не изучены. 53 В связи с этим, значительный интерес представляет изучение особенностей системы крови материнского организма на различных этапах физиологической беременности с учетом полового диморфизма. 3.1.1. Особенности показателей белой крови при физиологической беременности в зависимости от пола плода. Адекватная оценка адаптивных резервов системы крови у беременных представляет, определенные трудности для клиницистов из-за периодического изменения границ коридора норм. Одной из таких причин следует признать изменение «качества» населения, обусловленного трансформацией среды обитания (Агаджанян Н.А., Радыш И.В., Краюшкин С.И., 1997), а также индивидуальные параметры обследуемых, которые зависят от конституциональных хронофизиологических, этнических и др. факторов. В связи с этим, представляло значительный интерес на рондомизированной выборке беременных изучить особенности показателей крови на различных этапах гестаци и в зависимости от пола плода. Кроме того, на сегодняшний момент существует мало работ, посвященных изменениям показателей крови при беременности в зависимости от пола плода (Renzo Di., 2007). Вместе с тем следует ожидать, что именно фактор пола плода может влиять на вариативность показателей красной и белой крови, что вероятно связано с отличиями запросов плодов мужского и женского пола для обеспечения их оптимального роста и развития. Для этого был проведен анализ средних значений показателей крови с учетом половой принадлежности плода и срока беременности. На первом этапе исследования был проведен анализ показателей белой крови в динамике физиологической беременности у женщин в зависимости от пола плода (таб. 8). 54 Таблица 8 Динамика показателей белой крови женщин на различных этапах беременности в зависимости от пола плода. (М±m) Триместр I Триместр Показатели белой крови Мужской пол Женский пол II Триместр Мужской пол Женский пол III Триместр Мужской пол Женский пол Лейкоциты 7,9 7,9 8,5▲ 8,6▲ 8,4*■ 9,9*■ · 109 /л ±0,2 ±0,19 ±0,24 ±0,24 ±0,21 ±0,16 Эозинофилы 2,2 2,2 1,8 1,9 1,5■ 1,7■ % ±0,22 ±0,18 ±0,16 ±0,16 ±0,16 ±0,15 Базофилы 0,36 0,39 0,39 0,36▲ 0,2*♦ 0,6*■♦ % ±0,04 ±0,04 ±0,05 ±0,04 ±0,04 ±0,05 Сегменто-ядерные 65,5 65,6 70,1▲ 68,7▲ 69,0■ 69,5■ нейтроф.% ±0,7 ±0,75 ±0,81 ±0,67 ±0,7 ±0,5 Лимфоциты 23,6 23,8 20,2▲ 21,3▲ 20,9■ 20,1■ % ±0,68 ±0,7 ±0,54 ±0,57 ±0,54 ±0,5 Моноциты 6,1 6,2 5,5 5,8 6,3■♦ 6,3■ % ±0,18 ±0,2 ±0,19 ±0,2 ±0,2 ±0,2 Примечание: *- достоверное отличие средних (p< 0,05) в альтернативных по полу группах в рамках одного триместра беременности ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Обнаружено, что у матерей девочек в динамике физиологической беременности достоверно выше (на 19%) были показатели лейкоцитов по сравнению с матерями мальчиков (р=0,00041).Указанные отличия отмечались в пределах коридора нормы (рис.1). Достоверными были также темпы прироста лейкоцитов у беременных, вынашивающих плодов мужского пола, у которых, прирост уровня лейкоцитов во втором триместре составил 7,6% (р=0,00001), а в третьем триместре 6,3% (р=0,00001) относительно первого триместра беременности. 55 У матерей, вынашивающих плодов женского пола, увеличение уровня лейкоцитов составило во II триместре 8,9% (р=0,00001), а в третьем 25,3% (р=0,00001) относительно I триместра. 9,9*■ 7,9 8,5▲ 7,9 I триместр 8,6▲ II триместр Мужской пол плода 8,4*■ III триместр Женский пол плода Рисунок -1 Особенности показателей уровня лейкоцитов( 109/л) в динамике беременности в зависимости от пола плода. *-достоверные различия показателей лейкоцитов в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра Особый интерес вызывает динамика соотношения различных видов лейкоцитов, отражающих напряжение адаптивных возможностей организма беременных. При анализе сегментоядерных нейтрофилов (рис. 2) обнаружено достоверное увеличение их числа во II триместре физиологической беременности. у матерей с плодами мужского пола на 6,7%, (р=0,00001) и женского на 3,8% (р=0,00001). В III триместре беременности отмечалась тенденция к снижению этого показателя относительно II триместра, который превышал значения I триместр на 5,2% (р=0,23176) 6,1% (р=0,23581) соответственно. 56 70▲ 69■ 69,5■ 68▲ 65,6 65,5 I триместр II триместр Мужской пол плода Женский пол плода III триместр Рисунок - 2 Особенности показателей уровня нейтрофилов (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра В рамках одного пола отмечалось снижение уровня эозинофилов матерей по мере приближения срока родов на 28,2% у матерей мальчиков и на 18,6% у матерей девочек (р=0,00617) (рис.3 ). При сравнении групп по полу плода достоверных отличий на различных этапах беременности выявлено не было (р=0,11835). 2,2 2,2 1,82 1,95 1,79■ 1,58■ I триместр II триместр Мужской пол плода Женский пол плода III триместр Рисунок - 3 Особенности показателей уровня эозинофилов (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра 57 По мере увеличения срока гестации отмечалось снижение числа лимфоцитов на 11,4% у матерей плодов мужского пола (р=0,0525)и на 15,5% у матерей плодов женского пола (р=0,00023) (рис. 4). 23,6 23,8 21,3▲ 20,9■ 20,2▲ I триместр 20,1■ II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 4 Особенности показателей уровня лимфоцитов (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра Уровень базофилов в крови у матерей с плодами женского оказался в три раза выше (р=0,00001), чем у матерей с плодами мужского пола только в третьем триместре беременности. По мере прогрессирования беременности их количество к моменту родов уменьшалось у матерей с плодами мужского пола на 44,4% (р=0,01221), тогда как у женщин с плодами противоположного пола повысился на 53,8% (р=0,00006) (рис. 5). 58 0,6*■♦ 0,36 0,39 0,39 0,36▲ 0,2*♦ I триместр II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 5 Особенности показателей базофилов (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. *-достоверные различия показателей базофилов в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. У матерей, вынашивающих плоды одноименного пола, отмечалось достоверное снижение моноцитов во II триместре беременности у женщин с плодами мужского пола на 9,8% (р=0,02851), а с плодами женского пола на 6,5% (р=0,04075), после чего к III триместру их количество возрастало, незначительно превышая уровень I триместра (рис. 6). При сравнении групп по полу плода достоверных отличий этого показателя выявлено не было (р=0,15022). Полученные данные свидетельствуют о боле выраженной активации белого ростка крови у матерей девочек, что, может быть, обусловлено спецификой их иммунного ответа на гестационные изменения (Гузов И.И,. 2003). 59 6,3■♦ 6,3■ 6,2 6,1 5,8 5,5 I триместр II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 6 Особенности показателей моноцитов (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Следует отметить, что половая принадлежность плода определяла лишь степень выраженности этих изменений на различных этапах беременности. При этом наибольшая амплитуда колебаний числа лейкоцитов и их видов имело место у женщин с плодами женского пола. Приведенные результаты совпадают с данными литературы (Балин Ю.Д., Шехтман М.М., 1984-1999;. Романов В.А., 2002) о том, что развитие беременности вызывает слабую активацию выработки элементов белой крови, которая проявляется нарастанием общего числа лейкоцитов с незначительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Действительно, в настоящих исследованиях показатели белой крови изменялись незначительно и лишь у отдельных беременных наблюдался отчетливый сдвиг лейкоцитарной формулы влево (преимущественно за счет молодых форм нейтрофилов). Это состояние можно рассматривать как 60 лейкимоидную реакцию на беременность, которая не является патологией и не должно оцениваться как лейкоцитоз или его предвестник. 3.1.2. Особенности показателей красной крови при физиологической беременности в зависимости от пола плода. На следующем этапе исследования был проведен анализ показателей красной крови в I, во II и III триместрах беременности. По данным литературы с момента наступления беременности в динамике ее развития происходит некоторое изменение показателей красной крови: достоверно снижается уровень эритроцитов и гематокрита. Однако размеры эритроцитов и их насыщенность гемоглобином при этом не нарушаются. Вследствие гидремии изменяется соотношение между жидкой и плотной частями крови в строну увеличения объема циркулирующей плазмы в большей мере, чем объема эритроцитов. С этим, а также с гиперглобулинэмией, гиперхолестеринэмией и снижением концентрации кальция в крови связано существенное изменение СОЭ, которая к концу беременности по данным некоторых авторов увеличивается почти в три раза, иногда достигая 50-55 мм/ ч. (Балин Ю.Д., Шехтман М.М., 1984;. Шехтман. М.М., Бурдули Г.М., 1999; Дворецкий Л.И., 2002; Бурлев В.А., Павлович С.В., 2002). Известно, что форменные элементы красной крови выполняют в организме беременных многообразные функции: трофическую, дыхательную (транспорт молекулярного кислорода в ткани и выведение оттуда двуокиси углерода), защитную, регуляцию РН, участвуют в свертывании крови и являются носителями ферментов и витаминов. Как и при анализе белой крови учитывали пол плода. При этом изменение соотношения объема плазмы крови и форменных элементов находит свое отражение в значении гематокрита. Так, по данным С. Гамелтон (1950) показатель гематокрита (Ht) у здоровых небеременных женщин составляет в среднем 41,5%, на раннем сроке беременности (6 – 9 недель) он увеличивался до 42,8%,а в дальнейшем 61 отмечается его постепенное снижение, наиболее выраженное (до 38,8%) в 26 – 29 недель беременности, после чего гематокрит несколько повышается и к моменту родов в среднем составляет 40%. В отличие от этих данных, S. Lyhdstpom (1950) наблюдал прогрессивное снижение гематокрита с 39% до 33,7% к концу беременности. Динамика показателей красной крови в процессе физиологической беременности в зависимости от пола плода представлена в (табл. 9). Таблица 9 Показатели красной крови на различных этапах беременности в зависимости от пола плода. (М±m) Триместр Показатели Красной I Триместр II Триместр Мужской пол Женский пол Мужской пол Женский пол Эритроциты 4,1 4,1 3,8▲ 3,7▲ 3,8■♦ 3,9■♦ · 10 /л ±0,03 ±0,04 ±0,03 ±0,03 ±0,02 ±0,02 Гемоглобин 123,8 125,3 119,3▲ 119,4▲ 121,5*■♦ 117,4*■ г/л ±0,24 ±0,26 ±0,77 ±0,85 ±0,9 ±0,9 Гематокрит 38 38,2 35,5▲ 35,5▲ 36■♦ 36■ % ±0,22 ±0,26 ±0,22 ±0,25 ±0,2 ±0,3 СОЭ 8,8 9,3 14,2▲ 15▲ 18*■♦ 22,9*■♦ мм/час ±0,52 ±0,59 ±0,77 ±0,8 ±0,9 ±0,9 крови крови 12 Мужской пол Женский пол III Триместр Примечание: *- достоверное отличие средних (p< 0,05) в альтернативных по полу группах в рамках одного триместра беременности ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. В настоящих исследованиях на завершающем этапе беременности отмечалось достоверное снижение гематокрита (рис. 7) на 5,16% (р=0,00002) у женщин с плодами мужского пола и на 5,93% (р=0,00001) у женщин с плодами женского пола. При сравнении показателей красной крови у плодов 62 мужского и женского пола было выявлено, что уровень гематокрита достоверно не отличался (р=0,93178). 38,01 38,27 35,73▲ I триместр 35,79▲ II триместр Мужской пол плода 36,05■♦ 36,0■ III триместр Женский пол плода Рисунок - 7 Значения гематокрита (%) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Также обнаружены достоверные отличия уровня гемоглобина в IIIтриместре (рис. 8), который на 3,3% оказался выше у матерей мальчиков (р=0,00016). Характерно, что в динамике беременности темпы изменения уровня гемоглобина значительно отличались в группах с альтернативным полом так, по мере приближения срока родов отмечалось достоверное снижение уровня гемоглобина на 3,6 и 1,8% (р=0,00001) у женщин с плодами мужского пола и на 4,7 и 6,3% (р=0,00001) - у беременных с плодами женского пола. 63 125,32 123,82 121,54*■♦ 119,33▲ 119,47▲ 117,48*■ I триместр II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 8 Значения гемоглобина (г/л) в динамике беременности в зависимости от пола плода. *-достоверные различия показателей гемоглобина в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Так же как и в предыдущем случае, по мере увеличения срока беременности количество эритроцитов уменьшалось в III триместре у женщин с плодами мужского пола на 6,5% (р=0,00001), а с плодами женского пола на 6,2% (р=0,23571) (рис. 9). При этом достоверных различий этого показателя в зависимости от пола обнаружено не было. 64 4,14 4,18 3,92■♦ 3,87■♦ 3,8▲ I триместр 3,78▲ II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 9 Количество эритроцитов (1012/л) в динамике беременности в зависимости от пола плода. ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Наиболее значимой оказалась динамика СОЭ (рис. 10) значения которой к III триместру возрастали у беременных с плодами мужского пола в два раза (р=0,00001), а с плодами женского пола 2,5 раза (р=0,00001). При этом достоверность различий в зависимости от пола была выявлена только на завершающем этапе беременности, когда у матерей с плодами мужского пола уровень этого показателя был на 27,2% ниже, чем в случае альтернативного пола плода (р=0,00041). 65 22,9*■♦ 18,0*■♦ 14,2▲ 8,8 15,0▲ 9,3 I триместр II триместр Мужской пол плолда III триместр Женский пол плода Рисунок - 10 Значения СОЭ (мм/час) в динамике беременности в зависимости от пола плода. *-достоверные различия показателей СОЭ в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Таким образом, полученные результаты соответствуют данным литературы (Балин Ю.Д., Шехтман М.М., 1984; Бурдули Г.М., Шехтман М.М., 1999; Дворецкий Л.И., 2002; Коленкин С.М., 2003). И свидетельствуют, что по мере увеличения срока беременности происходит снижение количества эритроцитов и гемоглобина на фоне повышения СОЭ, причем в большей степени у матерей женского пола. Это позволяет предположить о подавлении активности красного кровяного ростка в процессе беременности, наиболее выраженном у лиц с плодами женского пола. 3.1.3 Особенности системы гемостаза. Особый интерес с клинических позиций представляют результаты исследования функционального состояния гемостаза, поскольку согласно данным литературы именно этой системе отводится ведущая роль в 66 обеспечении процессов нидации плодного яйца и имплантации на ранних сроках беременности, а также профилактики вероятных акушерских кровотечений на более поздних гестационных этапах (Серов В.Н., с соавт., 2011). Как уже отмечалось, в процессе беременности происходят значительные изменения свертывающей системы и фибринолиза. При этом происходит откладывание фибрина на стенках сосуда маточно- планцентарной системы, который способствует подавлению процессов фибринолиза. Эти изменения вместе с увеличением объема циркулирующей крови препятствуют вероятному кровотечению, которое может возникнуть в родах при отделении плаценты. Известно, что система гемостаза во время гестации нацелена на плавное снижение коагуляционной активности и поддержания равновесия между свертывающим и антисвертывающим звено. При этом обеспечение гемостаза осуществляется за счет тесного взаимодействия сосудистотромбоцитарного, прокоагулянтного и фибринолитического звеньев этой системы, а так же звена ингибиторов свертывания и фибринолиза. В рамках настоящего фрагмента исследования изучались следующие показатели: Д-димер, АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, РФМК- тест, МНО, протромбиновый индекс, врем свертывания, уровень тромбоцитов. Значения этих показателей на этапах физиологической беременности в зависимости от пола плода приведены в табл. 10 Анализ показателей фибриногена (рис. 11) у беременных женщин с четом пола плода на этапах физиологической беременности достоверных различий не выявил (р=0,28081). Однако в рамках одного пола плода отмечался достоверный рост уровня фибриногена на каждом этапе беременности у женщин как с плодами мужского пола, так и женского пола плода, который к моменту родов увеличился на 15% и 18,2% соответственно (р=0,00002). 67 Таблица 10 Показатели свертывающей системы крови женщин в динамике физиологической беременности в зависимости от пола плода (М±m) Триместр Показатели I Триместр II Триместр Мужской пол Женский пол Мужской пол Женский пол III Триместр Мужской пол Женский пол 231,3 225,1 410*▲ 276,1*▲ 469,5*■♦ 353,4*■♦ ±25,12 ±28,32 ±29,5 ±21,2 ±40,2 ±32,2 31,7 32 31,6 30,9▲ 30,7♦ 30,6■ ±0,3 ±0,2 ±0,2 ±0,2 ±0,3 ±0,3 Протромбиновое время 15,1* 13,7* 14,5* 14,1* 14,8* 13 6* сек ±0,3 ±0,2 ±0,1 ±0,1 ±0,1 ±0,1 14,9 14,9 15,2 15,4 15,4 15,6■ ±0,22 ±0,21 ±0,1 ±0,1 ±0,1 ±0,1 3,2 3,3 3,48▲ 3,56▲ 3,68■♦ 3,9■♦ ±0,07 ±0,07 ±0,08 ±0,09 ±0,03 ±0,03 4,5 4,6 5,1▲* 4,8▲* 5,54■♦ 5,34■♦ ±0,1 ±0,1 ±0,09 ±0,09 ±0,1 ±0,1 0,97* 0,94* 0,92▲ 0,91▲ 0,9■♦ 0,89■ ±0,01 ±0,01 ±0,01 ±0,01 ±0,01 ±0,01 105,3* 107,6* 110,7▲ 110,7▲ 111,8*■ 114,3*■ ±0,3 ±0,3 ±0,3 ±0,2 ±0,1 ±0,2 3,3 3,2 3,3 3,3 3,4 3, ±0,09 ±0,06 ±0,06 ±0,06 ±0,03 ±0,03 Д-димер нг/мл АЧТВ сек Тромбиновое время сек Фибриноген г/л РФМК-тест мг% МНО МЕ ПТИ % Время свертывания Начало мин Время свертывания Конец мин 3,8 3,7 3,8 3,9▲ 4■ 3,9 ±0,07 ±0,02 ±0,07 ±0,06 ±0,04 ±0,04 Тромбоциты 240,4 241,1 231,3 231,3 235,23* 225,57*■ 9 ±5,2 ±5,7 ±4,47 ±5,0 ±4,0 ±4,0 10 /л Примечание:*- достоверное отличие средних (p< 0,05) в альтернативных по полу группах в рамках одного триместра беременности ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. 68 3,9■♦ 3,2 3,4▲ 3,3 I триместр 3,6■♦ 3,5▲ II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 11 Значения фибриногена (г/л) у беременных женщин в зависимости от пола плода ( p< 0,05 ) ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Протромбиновое время и протромбиновый индекс необходимы для контроля состояний, характеризующихся повышенным риском тромбообразования. Уровень протромбинового времени был достоверно выше у матерей мужского пола на всех этапах беременности: в I триместре - на 10,2%, (р=0,00001) во II - на 2,8%, (р=0,00001); в III - на 8,8%, (р=0,00001) (рис. 12). В рамках одного пола плода этот показатель на всех этапах беременности оставался приблизительно на одном уровне и достоверно не отличался (р=0,21107). 69 15,1* 14,8* 14,5* 14,1* 13,7* 13,6* I триместр Iiтриместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 12 Значения протромбинового времени (сек) у беременных женщин в зависимости от пола плода *-достоверные различия показателей ПТВ в зависимости от пола плода Протромбиновый индекс с увеличением срока беременности возрастал у матерей с плодами мужского пола на 4,8%, а у матерей с плодами женского пола на 3,6% (рис. 13). При этом в первом случае его значения оказались достоверно ниже, чем во втором, но только в I и III триместрах беременности (р=0,00041). Отсюда следует, что скорость образование кровяного сгустка была выше у матерей мальчиков. Уровень тромбоцитов в процессе беременности, наоборот, уменьшался у женщин с плодами мужского пола на 2,15%, а альтернативного пола на 11,1%. Однако если в I триместре их количество преобладало у матерей девочек (на 3,16% больше), то в III триместре их соотношение менялось в обратную сторону (на 6,6% больше у матерей мальчиков с р=0,00235). 70 114,3■ 111,8■ 110,1▲ 110,7▲ 107,6* 105,3* I триместр II триместр Мужской пол плода Женский пол плода III триместр Рисунок - 13 Значения протромбинового индекса (%) у беременных женщин в зависимости от пола плода *-достоверные различия показателей протромбинового индекса в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра К моменту родов обнаружено укорочении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) у беременных женщин, вынашивающих плоды мужского пола на 3,1% (р=0,0118), а женского пола на 4,12% (р=0,00336) на фоне тенденции доминирующего уровня во II триместре в первом случае (рис. 14). 71 32 31,7 31,69 30,98▲ 30,73♦ I триместр II триместр Мужской пол плода Женский пол плода 30,68■ IIIтриместр Рисунок - 14 АЧТВ (сек.) у беременных женщин в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Индекс РФМК в процессе беременности достоверно увеличивался (рис. 15) у матерей с плодами мужского пола на 18,7% (р=0,00015), а женского на 20,4% (р=0,0001). При этом на всех этапах отмечалась тенденция более высокого уровня показателя в первом случае. Значения МНО (международного нормализованного отношения), отражающего, соотношение реально существующего показателя свертывания с нормативно установленным, достоверно уменьшалось по мере увеличения срока беременности у матерей с плодами мужского пола на 7,2%, а с плодами женского пола на 5,3% (рис. 16). Одновременно более высокий уровень показателя регистрировался в первом случае причем с достоверностью различий в I первом триместре (р=0,00041) 72 5,34■♦ 4,5 4,8*▲ 4,6 I триместр 5,54■♦ 5,0*▲ II триместр III триместр Мужской пол плода Женский пол плода Рисунок - 15 Значения РФМК (мг/%) у беременных женщин в зависимости от пола плода *-достоверные различия показателей РФМК в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Приведенные данные свидетельствуют о более выраженной активации свертывающей системы (в пределах коридора нормы) у беременных, вынашивающих плодов мужского пола на всех этапах физиологической гестации. Тромбиновое время у женщин с физиологическим течением беременности увеличивалось по мере приближения к ее завершению у матерей мальчиков на 3,4%, а у матерей девочек на 5% (рис. 17). Некоторое повышение этого показателя обнаружено у беременных с женским полом плода во IIи III триместрах. 73 0,97* 0,94* 0,92▲ 0,91▲ 0,9■♦ 0,89■ I триместр II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 16 Значения МНО (МЕ) у беременных женщин в зависимости от пола плода *-достоверные различия показателей МНО в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. 15,65■ 15,43 15,4 15,2 14,9 14,9 I триместр II триместр Мужской пол плода III триместр Женский пол плода Рисунок - 17 Динамика тромбинового времени (сек.) у беременных женщин в зависимости от пола плода ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра 74 С увеличением срока беременности также отмечалось достоверное увеличение Д-димера (рис. 18) у матерей мальчиков в 2 раза (р=0,00001), а у матерей девочек в 1,6 раза (р=0,00001). При этом уровень этого показателя во II и III триместрах беременности оказался на 48,5% и 32,9% выше у беременных с плодами мужского пола (р=0,00001). Поскольку Д-димер морфологически представляет из себя «осколки», образующиеся в процессе распада микротромбов (Момот А.П., 2008), можно считать, что их уровень доминирует в крови матерей мальчиков, особенно на более поздних этапах беременности. 469,51*■♦ 410,1*▲ 353,4*■♦ 276,1*▲ 231,3 225,1 I триместр II триместр Мужской пол плода Женский пол плода III триместр Рисунок - 18 Динамика Д-димера (нг/мл) у беременных женщин в зависимости от пола плода *-достоверные различия показателей Д-димера в зависимости от пола плода ▲- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,05) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Следует подчеркнуть, что у всех обследуемых женщин вариативность динамических изменений показателей гемостаза в течение гестации не выходила за границы коридора нормы. Таким образом, результаты проведенного исследования позволили выявить различные варианты баланса между коагулянтной и 75 антикоагулянтной системами гемостаза в динамике физиологической беременности, обеспечиваемые сосудисто-тромбоцитарным, фибринолитическим, прокоагулянтным звеном гемостаза. Начиная с ранних этапов гестации происходит повышение антикоагуляционных факторов свертывания, снижение активности (но не содержания) естественных ингибиторов свертывания крови, угнетение процессов фибринолиза и незначительное увеличение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов. Особо следует отметить что в настоящих исследованиях указанны изменения не сочетались с патологическими изменениями в свертывающей системе (гипертромбинемией и внутрисосудистым свертыванием крови), характером течения родов и состоянием новорожденного и реализовывались в «коридоре нормы». 3.1.4 системы Интегративные крови в процессы динамике показателей физиологической свертывающей беременности в процессов в зависимости от пола плода. Изучение интегративных внутрисистемных коагуляционном звене гемостаза, определения количества и качества внутрии межсистемных вероятностных связей изучаемых функций, а так же выявления степени напряжения регуляторных механизмов на различных этапах физиологической беременности с учетом полового диморфизма, был проведен корреляционный анализ показателей свертывающей системы. При анализе данных учитывались только корреляции средней силы (r>0,6) и сильные связи (r>0,8), а также характер (положительная или отрицательная) корреляции. В процессе проведенных исследований установлено, что наибольшее число статистически значимых корреляций между показателями свертывающей системы у женщин в первом триместре было с плодами женского пола, тогда как их наименьшее число выявлено у беременных с плодами мужского пола. У беременных с плодами мужского и женского пола 76 в первом триместре между показателями МНО и ПТИ имела место сильная отрицательная связь(r=-0,82 р<0,05), а между показателями ПР и ПТИ средняя отрицательная связь(r=-0,67 р<0,05). У беременных с плодами женского пола обнаружены средние положительные связи между фибриногеном и ПТИ (r=0,65 р<0,05), фибриногеном и тромбиновым временем(r=0,67 р<0,05), фибриногеном и РФМК(r=-0,63 р<0,05). Наибольшее число статистически значимых корреляций средней силы (r>0,6) и сильных связей (r>0,8) между показателями свертывающей системы было выявлено у матерей девочек в I триместре, тогда как их наименьшее число - у беременных с плодами мужского пола(рис. 19),что свидетельствует о преобладании процессов интеграции в свертывающей системе на ранних этапах беременности в случае женского пола плода. Система гемостаза матерей девочек Система гемостаза матерей мальчиков 0,67* -0,67* 0,65* -0,67* 0,63* 0,66* -0,81* -0,82* Рисунок - 19 Внутрисистемая интеграция различных звеньев свертывающей сиситемы в I триместре у беременных с плодами мужского и женского пола. Сильная отрицательная связь(r>0,8; р<0,05) Средней силы отрицательная связь(r>0,6; р<0,05) Средней силы положительная связь(r>0,6; р<0,05) Во втором триместре беременности в зависимости от пола плода обнаружено, что у матерей мальчиков количество корреляций увеличивается. При этом были обнаружены средние отрицательные связи между 77 фибриногеном и протромбиновым временем (r=-0,64, р<0,05), средняя положительная связь между фибриногеном и ПТИ (r=0,61 р<0,05). В отличие от первого триместра между МНО и ПТИ обнаружена средняя отрицательная связь (r=-0,61 р<0,05). У беременных женщин с плодами женского пола обнаружено усиление связи между протромбиновым временем и ПТИ (r=0,87 р<0,05), появление новой средней положительной связи между протромбиновым временем и фибриногеном (r=0,63 р<0,05), и отсутствие связей между тромбиновым временем и фибриногеном, фибриногеном и РФМК. Таким образом, во втором триместре беременности было обнаружено увеличения числа корреляций у матерей мальчиков, что свидетельствовало об усилении интеграции отдельных звеньев системы гемостаза (рис. 20). Система гемостаза матерей девочек Система гемостаза матерей мальчиков -0,67* -0,64* -0,87* -0,67* 0,66* 0,61* 0,62* -0,89* -0,66* Рисунок - 20 Внутрисистемая интеграция различных звеньев свертывающей сиситемы во II триместре у беременных с плодами мужского и женского пола. Сильная отрицательная связь(r>0,8; р<0,05) Средней силы отрицательная связь(r>0,6; р<0,05) Средней силы положительная связь(r>0,6; р<0,05) При анализе внутрисистемных связей в третьем триместре беременности обнаружено, что у беременных с плодами мужского пола выявлены новые связи между фибриногеном и тромбиновым временем средняя положительная связь (r=0,63 р<0,05) и средняя отрицательная связь 78 между протромбиновым временем и тромбиновым временем (r=0,66 р<0,05), сильная отрицательная связь между фибриногеном и протромбиновым временем (r=-0,81 р<0,05). У беременных женщин плодами мужского пола между показателями ПТИ и МНО отмечалось ослабление и к моменту родов исчезновение связи, тогда как между показателями протромбинового времени и ПТИ – ее усиление. У матерей с плодами женского пола новых связей обнаружено не было. В динамике беременности отмечалось усиление отрицательной связи между протромбиновым временим и ПТИ (r=-0,88 р<0,05). Отрицательная сильная связь между МНО и ПТИ(r=-0,85 р<0,05) сохранялась на протяжении всей беременности. Таким образом, в третьем триместре беременности у матерей с плодами мужского пола продолжали нарастать процессы внутрисистемной интеграции показателей свертывающей системы. У матерей с плодами женского пола в третьем триместре беременности интеграционные процессы в системе гемостаза оставались на прежнем уровне (рис. 21). Система гемостаза матерей девочек Система гемостаза матерей мальчиков -0,64* 0,63* -0,61* -0,86* -0,88* -0,81* 0,69* 0,61* -0,85* Рисунок 21. Внутрисистемая интеграция различных звеньев свертывающей сиситемы в III триместре у беременных с плодами мужского и женского пола. Сильная отрицательная связь (r>0,8; р<0,05) Средней силы отрицательная связь(r>0,6; р<0,05) Средней силы положительная связь(r>0,6; р<0,05) 79 Полученные в процессе анализа фрагмента исследования данные позволили установить, что по мере прогрессирования физиологической беременности у женщин, вынашивающих плодов мужского пола, обнаружено более выраженное напряжение коагуляционного звена гемостаза во II триместре беременности. 3.2. Особенности кислотно-щелочного состояния капиллярной крови матерей в зависимости от пола плода. Беременность требует усиления дыхательного объема для удовлетворения увеличивающихся метаболических потребностях в связи с наличием плода – непрерывно растущего организма с интенсивными метаболическими процессами, ровно как и ростом материнского метаболизма. В целях осуществления этих растущих требований, начиная с 8-9-ой недели беременности дыхательная система матери претерпевает ряд морфофункциональных приспособительных изменения, которые, вместе со сдвигом в системе крови и кровеносной системе обеспечивает подвоз О2 и выделение СО2 в соответствии с потребностями организма. Диффузия дыхательных газов через альвеолярно-капиллярную мембрану зависит от размеров площади обмена и ее проницаемости. Во время беременности диффузия О2 через альвеолярно-капиллярную мембрану не изменяется или несколько понижается, тем не менее сохраняя способность к увеличения после нагрузки. Кислотно-щелочное равновесие клеточной среды и биологических жидкостей необходимо для сохранения структуры протеинов, в частности ферментативных, утрачивающих свою активность в условиях значительного отклонения РН. Сохранение концентрации Н в физиологических пределах представляется результатом динамического равновесия между донорами Н(кислотами) и получателями Н(основаниями) клеток и внеклеточных жидкостей. При физиологических условиях воздействует ряд факторов, стремящихся изменить кислотно-щелочное равновесие. К ним относятся: 80 питание, пищеварение, физическая нагрузка, клеточный метаболизм, дыхание, выделения с мочой и пр. Тем не мене, концентрация Н+ сохраняется в клетках и жидкостях с небольшими колебаниями, посредством комплексных и исключительно эффективных механизмов. К первому эшелону этих механизмов относятся буферные системы, которым отведена роль быстрого улавливания и нейтрализации избыточного количества Н+, а затем и переноса к выделяющим его органам: легким, почкам. Вентиляционная и почечная активности завершают начатое буферной системой действие. Адекватными и последовательным вмешательством буферных систем, вентиляторной и почечной активности сохраняются кислотно-основное равновесие и определенная доля свободного Н, колеблющаяся от 40 до 45 нановалентов, и соответствующая рН 7,40-7,35. Проблеме изменений кислотно-основного равновесия во время беременности посвящено ограниченное число исследований. Пои этом известно, что развивающаяся уже на 4 неделе беременности гипервентиляция, вызывает увеличение выделения рСО2 и тенденцию к дыхательному алкалозу, возмещающемуся понижением выделения Na с мочой и ростом выделения HCO3. В результате этих приспособительных почечных изменений, при доношенной беременности, несмотря на средние значения рСО2 30 мм.рт.ст (при норме 46мм.рт.ст) и бикарбоната 20 мэкв/л (при норме 26мэкв/л), рН крови не изменяется. В настоящем исследовании были проанализированы следующие показатели капиллярной крови матери в динамике физиологической беременности с учетом вынашиваемого плода: кислотно-щелочное состояние крови (pH), парциальное давление кислорода (рО2); напряжение кислорода при 50% насыщении крови (р50); концентрация общего кислорода (ctO2); фракция карбоксигемоглобина (FCOHb); концентрация общего гемоглобина (ctHb); фракция оксигемоглобина (FO2Hb); фракция метгемоглобина (FMetHb); фракция фетального гемоглобина (FHbF); насыщение кислородом 81 крови (sO2); парциальное давление углекислого газа (рСО2); актуальный бикарбонат (НСО3). В первом триместре беременности не обнаружено достоверных отличий показателей КЩС венозной крови женщин, вынашивающих плодов противоположного пола обнаружено не было (таб. 11). Таблица 11. Показатели КЩС в Iтриместре физиологической беременности в зависимости от пола плода. Показатели КЩС Плоды женского Плоды мужского пола пола ph 7,41±0,05 7,39±0,04 sO2 , (%) 95,2±0,1 94,9±0,2 85,3±0,4 84,7±0,3 pO2 (mmHg) pCO2 (mmHg) 38,4±0,8 39,2±0,5 FO2Hb (%) 96,3±0,5 95,3±0,4 *-достоверные различия одноименных показателей между группами (p<0,01) Во II и III триместрах у беременных с плодами мужского пола отмечалось достоверное снижение рН венозной крови в сравнении с беременными плодами противоположного пола (р=0,04891). В рамках одного пола по мере прогрессирования беременности отмечалось снижение уровня рH, наиболее выраженное у женщин с плодами мужского пола (р=0,01325). При этом, выявленные изменения КЩС происходили в пределах нормативного коридора. Таблица 12 Показатели КЩС во II триместре физиологической беременности в зависимости от пола плода. Показатели КЩС Плоды женского Плоды мужского пола, пола, ph 7,401±0,006 7,364±0,004* sO2 , (%) 98,2±0,6 96,2±0,2* 91,5±0,7 84,5±0,8* pO2 (mmHg) pCO2 (mmHg) 37,6±0,6 39,2±0,4 FO2Hb (%) 97,9±0,2 96,3±0,2* *-достоверные различия одноименных показателей между группами (p<0,01) На более поздних сроках беременности в III триместре обнаружены достоверно более низкие показатели сатурации кислорода у женщин с 82 плодами мужского пола (р=0,00189). Независимо от пола плода в динамике беременности, наоборот, отмечалось обнаружено достоверное повышение этого показателя по мере приближения срока родов. Значения рО2 венозной крови у беременных с плодами женского пола (относительного мужского) оказались выше во II триместре на 7,7%, а в III триместре - 5,9% (p=0,01583). В динамике гестации в рамках одного пола плода изучаемый показатель повысился на 1,9% у матерей с плодами мужского пола и на 7,5% - женского пола (р=0,00142). В процессе беременности к моменту ее завершения значения рСО2 у матерей с плодами девочек достоверно уменьшались на 4,4%, а с плодами мальков, наоборот, увеличивались на 5,4% (р=0,00091). При этом на всех этапах гестации анализируемый показатель оказался выше у матерей мальчиков который на 12,5% превышал уровень альтернативной группы (p=0,00237). Таблица№13 Показатели КЩС во III триместре физиологической беременности в зависимости от пола плода. Показатели КЩС Плоды женского Плоды мужского пола, пола, ph 7,392±0,004 7,363±0,002° sO2 , (%) 98,0±0,4 96,4±0,1° 91,7±0,6 86,3±0,7* pO2 (mmHg) pCO2 (mmHg) 36,7±0,5 41,3±0,3* FO2Hb (%) 98,2±0,4 97,4±0,3 *-достоверные различия одноименных показателей между группами (p<0,01) По мере приближения сроков родов имело место достоверное увеличение фракции оксигемоглобина у беременных с плодами женского пола на 2%, а с плодами мужского пола – на 2,2% (р=0,00081). В рамках половой принадлежности достоверное отличие были зафиксированы во II и III триместрах беременности с более высоким уровнем показателя у матерей девочек. 83 Таблица №14 Показатели КЩС в динамике физиологической беременности у женщины в зависимости от пола плода. Показат ель ph sO2 , % pO2 1 триместр женский мужской пол плода пол плода 7,410 7,390±0,0 ±0,005 04 95,2±0,1 94,9±0,2 2 триместр женский мужской пол плода пол плода 7,401 7,364 ±0,006* ±0,004*▲ 98,2±0,6*▲ 96,2±0,2*▲ 3 триместр женский мужской пол плода пол плода 7,392 7,363 ±0,004*■ ±0,002*■ 98,0±0,4*■ 96,4±0,1*■ 85,3±0,4 91,5±0,7*▲ 84,5±0,8* 91,7±0,6*■ 84,7±0,3 86,3±0,7*■♦ (mmHg) pCO2 38,4±0,8 39,2±0,5 37,6±0,6* 39,2±0,4* 36,7±0,5*■ 41,3±0,3*■♦ (mmHg) FO2Hb 96,3±0,5 95,3±0,4 97,9±0,2*▲ 96,3±0,2*▲ 98,2±0,4*■ 97,4±0,3*■♦ % Примечание: *- достоверное отличие средних ( p< 0,01 ) в альтернативных по полу группах в рамках одного триместра беременности ▲- достоверное отличие средних (p< 0,01) в одноименных по полу группах во втором триместре относительно первого триместра ■- достоверное отличие средних (p< 0,01) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно первого триместра ♦- достоверное отличие средних (p< 0,01) в одноименных по полу группах в третьем триместре относительно второго триместра. Таким образом, изменения функционального состояния крови у беременных с плодами мужского пола протекают на фоне транзиторного ацидоза 3.3. Биофизический профиль плода в зависимости от его пола. Биофизический профиль плода (БФП) — специальный метод исследования, направленный на оценку функционального состояния плода, определения степени риска развития внутриутробной гипоксии плода. Данный метод был предложен еще в 1980 году F.A. Manning с соавторами, и включают нестрессовый тест, двигательную активность плода дыхательные движения плода, тонус плода, объем околоплодных вод (ООВ), а также степень зрелости плаценты. Основные параметры оцениваются по двухбалльной системе, максимальная оценка равна двенадцати баллам. 84 Доказано, что с помощью биофизического профиля можно с высокой степенью достоверности оценить внутриутробное состояния плода и спрогнозировать для него исход беременности. Прогностическая ценность положительного результата при определении биофизического профиля плода составляет 90%. При этом частота неблагоприятных исходов беременности для плода при 10 баллов равна 6%, 8 баллов-13%, 6 баллов-30%, 4 балла75% и 2 балла-100% Высокие чувствительность и специфичность биофизического профиля плода объясняются сочетанием маркеров острого (нестрессовый тест, дыхательные движения, двигательная активность, тонус плода) и хронического ( объем околоплодных вод, степень зрелости плаценты) нарушения состояния плода. Реактивный нестрессовый тест даже без дополнительных данных- показатель удовлетворительного состояния плода, в то время как при наличии нереактивного нестрессового теста особое значение приобретает УЗИ остальных биофизических параметров плода. В настоящих исследованиях оценка биофизического профиля плода проводилась у беременных в третьем триместре с учетом пола вынашиваемого плода ( табл. 15). Во время кардиотокографического исследования проводился нестрессовый тест, который базируется на закономерности, выявленной еще в 1967 году Н.Л. Гармашевой получившей название миокардиальный рефлекс, при котором в ответ на спонтанные движения плода реагирует сердечно-сосудистая система. Реакции здорового плода и плода внутриутробно страдающего, будут существенно отличаться. В норме при движении плода, раздражителей сокращениях возникают миометрия, акцелерации, действии отражающие различных степень его компенсаторных возможностей. Анализ полученных результатов показал, что наиболее благоприятные показатели нестрессового теста (2 балла) на 8,3% чаще имели место 85 беременные, вынашивающие плоды женского пола, чем мужского (р=0,02165). Наоборот, неблагоприятный признак нестрессового теста (0 балла) в 2,1 раза чаще встречался у женщин с плодами мужского пола, чем женского (р=0,01453). Таблица №15 Оценка параметров биофизического профиля плода в зависимости от полового диморфизма (%) Признак НСТ ООВ ДДП ДАП ТП Баллы 0 2 0 2 беременные с плодами женского пола беременные с плодами мужского пола 7,50%* 92,50%* 15,80% 84,20% ± 2,3 ± 2,2 ± 1,3 ± 2,6 6,20%* 93,80%* 17,50% 82,50% ± 2,6 ± 3,2 ± 2,7 ± 1,9 11,70%* 88,30%* 24,70% 75,30% ± 2,7 ± 3,5 ± 2,2 ± 2,2 8,60%* 91,40%* 16,50% 83,50% ± 2,8 ± 2,9 ± 3,0 ± 3,0 4,3%* 95,7%* 17,20% 82,80% ± 2,9 ± 3,2 ±2,9 ±3,0 Примечание: * - достоверное различие (p<0,05) одноименных показателей между плодами женского мужского пола плода НСТ – нестрессовый тест; ООВ – объем околоплодных вод; ДДП – дыхательные движения плода; ДАП – двигательная активность плода; ТП – тонус плода. Для диагностики состояния плода используют оценку индекса амниотической жидкости при УЗИ, производят путем определения глубины наибольшего свободного участка амниотической жидкости. Маловодие во время беременности может быть связано, во первых, с уменьшением продукции околоплодных вод амниотической оболочкой, во вторых – с нарушением функции почек плода, которая связанна зачастую с изменением экскреции фетальной мочи вследствие централизации кровообращения и длительной гипоксемии или пороками развития почек. Многоводие является 86 признаком инфекционных процессов или пороков развития связанных с хромосомными заболеваниями. При анализе ООВ в зависимости от пола плода выявлено статистически значимое увеличение частоты встречаемости в 2,8 раза чаще неблагоприятного признака у беременных, вынашивающих плодов мужского пола (р=0,00178). При этом благоприятный признак на 11,3% чаще встречался у беременных с плодами женского пола, чем мужского (р=0,00236). По данным литературы, первые ритмичные дыхательные движения плода появляются в 24-26 недель беременности. С прогрессированием беременности частота ДДП увеличивается. В 34-35 недель гестации частота ДДП достигает 50-60 движений в минуту. При развитии внутриутробной гипоксии вначале происходит компенсаторное увеличение глубины дыхательных движений и их продолжительности. В последующем при нарастании гипоксии отмечается учащение дыхательных движений плода, снижении амплитуды дыхательных движений. При появлении признаков декомпенсации выявляются патологические формы ДДП. Согласно полученным результатам у женщин, вынашивающих плоды женского пола, частота встречаемости благоприятного признака оказалась на 13% выше, чем в группе с плодами мужского пола (р=0,00371). Неблагоприятный признак ДДП, наоборот, в 2,1 раза чаще встречался у женщин с плодами мужского пола, чем женского (р=0,02671). При анализе изменений двигательной активности плода благоприятное значение показателя (2 балла), на 7,9% чаще регистрировалось у беременных с плодами женского пола, чем мужского (р=0,02197). При этом негативный признак (0 баллов) в 1,9 раза чаще встречался у женщин с плодами мужского пола, чем женского (р=0,01267). 87 У беременных плодами женского пола благоприятный признак ТП на 12,9 % встречался чаще (р=0,02671), а неблагоприятный признак в 4 раза реже (р=0,01579), чем с плодами мужского пола. Таким образом, в зависимости от полового диморфизма неблагоприятные признаки биофизического профиля плода более характерны для мальчиков, а благоприятные – для девочек. Это соответствует литературным данным (Renzo Di., et all., 2007) и свидетельствует о большей резистентности плодов женского пола в условиях внутриутробного онтогенеза. 3.4. Особенности течения беременности, исходов родов и состояния новорожденных в зависимости от полового диморфизма. Особый интерес в связи с проведенными исследованиями представляли исходы родов и состояние новорожденных в обследуемой выборке с учетом полового диморфизма. При оценке исходов беременности было установлено, что срочные роды чаще встречались у матерей девочек 93,2% и 87,6% (р=0,04162). Поскольку в выборку вошли женщины только с физиологическим течением беременности, преждевременные роды у них зарегистрированы не были; запоздалые роды были выявлены в 1,2% случаев у матерей мальчиков. Частота развития быстрых родов в альтернативных по полу ребенка группах статистически значимо не отличалась (12,3% и 12,1%, р=0,0937). Стремительные роды значимо чаще обнаруживались у матерей девочек (4,2% и 2,1% соответственно, р=0,02731). Через естественные родовые пути роды прошли у 95% матерей девочек и 93% матерей мальчиков (р=0,06308). Частота обнаружения слабости родовой деятельности в обеих группах также достоверно не отличалась (3,4% и 3,8% соответственно, р=0,08752). Аналогичная зависимость выявлена и при анализе родоразрешения путем кесарева сечения (5,3% и 6,2% соответственно, р=0,07164). Нарушения сократительной функции матки в родах, способствовавшие формированию дискоординации родовой 88 деятельности, статистически значимо чаще регистрировались у матерей девочек (15,2% и 9,3%, р=0,03728), в связи с чем в этой же группе женщин чаще выявлялась лохиометра и субинволюция матки (3,4% и 1,1% соответственно, р=0,04757). Травмы родовых путей чаще возникали у женщин с плодами мужского пола (75,2% и 68,4% соответственно, р=0,02547). При оценке массы тела новорожденных наиболее высокие показатели в обследуемой выборке отмечались в группе женщин с плодами женского пола. Оценка по шкале Апгар менее 7 баллов была зарегистрирована у новорожденных мужского пола в 1,8 раза чаще. Таблица 16. Осложнения в родах у женщин в зависимости от пола вынашиваемого плода Женщины с плодами женского пола (n=173) Осложнения Кесарево сечение Аномалии родовой деятельности Кровотечение в последовом или раннем послеродовом периоде Родовой травматизм матери, включая эпизио- и перинеотомию Женщины с плодами мужского пола (n=187) Абс. число Относ. число,% Абс. число Относ.число, % 42 24,3% 75 40,1% 11 6,4% 15 8,0% 7 4,0% 16 8,6% 74 42,8% 96 51,3% 89 Таблица 17 Средняя масса и состояние новорожденных в зависимости от пола плода Женщины с плодами женского пола Женщины с плодами мужского пола 3795±215 3417±154 ≥7 96,2% 93,1% <7 3,8% 6,9% Средняя масса новорожденных, M+m, г Оценка по шкале Апгар,% Таким образом анализ особенностей течения родов и состояния новорожденных позволил установить, что наибольшее число осложнений в родах, наиболее низкие значения балльной оценки по шкале Апгар и массы тела при рождении имели место у женщин с плодами мужского пола, что свидетельствует о снижении адаптационных ресурсов в различных звеньях функциональной системы «мать-плацента-плод» при беременностях с мужским полом плода. Кроме того, полученные в процессе проведенных исследований результаты позволили установить существование достоверных отличий в функциональном состоянии различных звеньев системы крови беременных женщин в динамике физиологической детерминированные полом вынашиваемого плода. гестации, 90 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Практически все исследования, посвященные изучению особенностей функциональной системы «мать-плацента-плод» при нормальном течении беременности, являются недостающим звеном в расшифровке механизмов формирования акушерской патологии и направлены на улучшение показателей здоровья матери и плода. Особое звучание эта проблема приобретает, когда речь заходит о половом диморфизме плода, поскольку этот фактор является генетически детерминированным и обуславливает существование отличий в функционировании различных звеньев ФСМПП, а также определяет формирование структурного и функционального «следа» в организме матери в динамике беременности. Прежде чем дать оценку, полученным в процессе исследования результатам, следует коснуться вопросов эволюционной целесообразности полового диморфизма вообще и применительно к гестационным вопросам, в частности. Согласно мнению Г.В. Геодакяна (2009) окружающая среда является макросистемой, а биологические объекты являются ее подсистемами, между которыми обязательно существует эволюционный «конфликт». При этом внешняя среда (макросистема) «навязывает» биологическим подсистемам направление эволюции. В этом случае, каждая развивающаяся в процессе эволюции система должна быть устойчивой и консервативной, чтобы сохранять полезную информацию, и, одновременно, изменчивой, чтобы адаптироваться к меняющимся условиям среды обитания. Предполагается два пути решения этого противоречия. Первый заключается в поддержании свойств системы к изменчивости в некотором промежуточном (оптимальном) диапазоне. Следует отметить, что при этом для системы формируются довольно узкие рамки существования. Второй путь – это разделение системы на два составных элемента: один из них является консервативным и, в информационном плане, «скрывается» от среды обитания для сохранения накопленной полезной информации, другой 91 является изменчивым или оперативным и направлен на восприятие и проверку новой информации. Разделение целостной системы на две сопряженные (консервативную и оперативную) существенно повышает устойчивость макросистемы. В данном контексте с системных позиций фактор пола является целесообразным «решением конфликта» между живыми организмами и средой обитания и выполняет функцию сохранения «эволюционного опыта» в случае женского пола и «эволюционной разведки» в случае мужского пола (Геодакян В.А., 1965-2009; Боринская С.А., 1995; Боташева Т.Л., с соавт., 2012). Особый интерес влияние пола плода на гестационные процессы приобретает, когда речь идет о системе крови, являющейся «зеркалом» интегральных процессов в функциональной системе «мать-плацента-плод». Известно, что оптимальный уровень трансплацентарного обмена, рост и развитие плода в значительной степени зависит от функционирования системы крови при беременности (Персианинов Л.С., Демидов В.Н.,1977; Железнякова Е.В., 2003; Аршавский И.А., 2005). Однако, существующие данные литературы не учитывают характер изменений в этой системе, происходящих на фоне гестации с позиции полового диморфизма. При анализе показателей красной крови были установлены достоверные отличия (р=0,00016) показателей гемоглобина у матерей девочек и мальчиков в IIIтриместре беременности с преобладанием этого показателя у матерей мальчиков (121г/л и 117 г/л соответственно). Следует полагать, что большие значения гемоглобина у матерей мальчиков, с одной стороны, обусловлены гетерохронией систем кислородного обеспечения на фоне снижения устойчивости к гипоксии во внутриутробном периоде у плодов мужского пола. В свою очередь, формирование кислородных систем обеспечения на последующих этапах онтогенеза определяет большую адаптивность мальчиков к физическим 92 нагрузкам и гипоксии, а также более высокие показатели эритроцитов у них (Боташева Т.Л. с соавт., 2012), что способствует увеличению его синтеза. С другой стороны, у матерей девочек чаще регистрируется обострение желудочно-кишечной патологии, что способствует формированию железодефицитной анемии (Колесникова Н.Б., Кабанова М.А., Калентьева С.В., 2011). В зависимости от срока беременности отличалось и число эритроцитов: у беременных с плодами одного пола регистрировалось снижение их числа ко II триместру в обоих случаях (3,8х1012 /л и 3,7х1012 /л соответственно). Определенный интерес представляли и результаты анализа СОЭ. Общеизвестным является факт об увеличении этого показателя в процессе нормально протекающей беременности, однако диапазон этих изменений по данным различных авторов значительно варьирует. Было обнаружено достоверное его увеличение в III триместре беременности (р=0,0001) в случае как мужского, так и женского пола плода. Однако у матерей девочек эти изменения оказались несколько выше (22 и 18 мм/ч соответственно, р=0,0004). Известно, что удельная масса эритроцитов больше удельной массы плазмы, их оседание на дно пробирки замедленно. Степень агрегации эритроцитов влияет на скорость, с которой происходит их оседание. Ввиду того, что при образовании агрегатов отмечается уменьшение отношения площади поверхности агрегированной массы эритроцитов процессам к трения их объему, оказывается сопротивление меньше, чем суммарное сопротивление отдельных элементов, в связи с чем, скорость их оседания увеличивается. В свою очередь, агрегация эритроцитов в основном зависит от электрических свойств и белкового состава плазмы крови. Чем больше отрицательно заряженных эритроцитов, тем меньше СОЭ, поскольку отрицательно заряженные эритроциты отталкиваются друг от друга и наоборот. Поскольку степень агрегации эритроцитов зависит от маркеров 93 воспалительного процесса (С-реактивного белка, фибриногена, иммуноглобулинов и др.), то становится очевидной белее выраженная провоспалительная направленность процессов в крови матерей девочек. Это предположение подтверждается и более высоким уровнем лейкоцитов у них в III триместре беременности. При анализе показателей белой крови в случае обоих вариантов пола плода регистрировалось постепенное увеличение числа лейкоцитов по мере приближения срока родов. При сравнении подгрупп с альтернативным полом плода достоверно отличалось число лейкоцитов только в III триместре беременности с преобладанием показателя у матерей девочек (10 и 8· 106/л соответственно). Установлено также достоверное увеличение числа базофилов в III триместре, преимущественно у матерей девочек. В этой связи представляют определенный интерес данные о продукции лейкоцитами веществ, стимулирующих рост тканевых структур (лейкоцитарные трефоны) (Кассирский И.А., Алексеев Г.А., 1948; Серов В.Н., 2011). Было доказано, что трефоны действуют благоприятно на рост и развитие клеток сердца куриного эмбриона. По мнению Хрущева Г.К. и Фишера Т. трефоны не выделяются лейкоцитами в готовом виде, а, вырабатываются в среде под влиянием их ферментативной деятельности. Повидимому, у беременных, вынашивающих плодов женского пола, существует физиологически целесообразная необходимость в трефонах. Кроме того, существует гипотеза о том, что беременность может быть рассмотрена по аналогии с асептическим воспалением. Вместе с простагландинами, вырабатываемыми во многих тканях, лейкоциты обеспечивают процессы подготовки матки и шейки матки к родам. Согласно деятельность концепции П.К. функциональных саморегулирующихся объединений Анохина систем (1975) целенаправленная как морфологических физиологических процессов, направлена динамических структур и на получение оптимального 94 полезного для организма результата. Достижение целевого результата адаптации в рамках системы крови обеспечивается интеграцией деятельности красного и белого ее ростков, а так же свертывающей системы. Особое значение при изучении функций системы крови имеет подсистемы гемостаза, что связано, в основном, с повышенным риском материнской и перинатальной заболеваемости и смертности женщин, имеющих те или иные отклонения от нормы в системе ее регуляции. Именно адекватное функционирование свертывающей системы в значительной степени обеспечивает физиологическое течение беременности, и эта же система первой страдает при возникновении осложнений в период беременности. Данные литературы свидетельствуют о том, что именно нарушения в первичном звене гемостаза (тромбоцитопатии) являются предикторами развития различных осложнений беременности. Согласно общепринятым данным тромбоциты являются безъядерными производными мегакариоцитов, длительность элементами крови, существования которых с момента выхода из костного мозга до утилизации в селезенке составляет 8-10 дней. В норме вне беременности наибольшая часть тромбоцитов циркулирует в неактивном состоянии, что зависит от антикоагулянтного потенциала эндотелия. При его повреждении и обнажении субэндотелиальных структур, особенно коллагена, микрофибрилл и эластина наступает адгезия тромбоцитов на поврежденном участке с их последующей активацией. Согласно полученным результатам достоверные отличия уровня тромбоцитов у матерей в зависимости от пола плода отмечались только в III триместре беременности, когда ФСМПП наиболее уязвима в отношении возможных акушерских кровотечений, при этом выявлено большее число тромбоцитов у беременных с плодами мужского пола, чем женского (235,5х109 и 220,2х109 соответственно). 95 В аспекте ранних сроков беременности, особо необходимо отметить рольматеринских тромбоцитов. Так данные литературы свидетельствуют о существовании хемоаттрактантов, выделяемых тромбоцитами, которые расположены в области инвазии трофобласта, в просвет спиральных артерий матки. Они существенно ускоряют и оптимизируют процесс плацентации, а сниженная активность этого пулатромбоцитов характерна для пациенток с нарушением трофики в ФСМПП. При сравнении полученных результатов в динамике уровня тромбоцитов на различных этапах неосложненной беременности с данными литературы следует отметить, что В.М. Сидельникова и Г.Г. Шмаков (2010) не отмечают существенных колебаний уровня тромбоцитов при нормально протекающей беременности, а снижение его менее 150 × 109/л они предлагают рассматривать как показание к обследованию для выяснения причин тромбоцитопатии. Согласно собственным результатам полученным с учетом фактора «пол плода» в обследуемой выборке зарегистрировано постепенное снижение уровня тромбоцитов по мере прогрессирования беременности как у матерей с плодами мужского, так и женского пола. Однако у матерей девочек этот эффект оказался выражен несколько больше. Этот феномен наряду со снижением продолжительности жизни тромбоцитов может рассматриваться как непременная особенность гестационного процесса. Снижение числа тромбоцитов при физиологической беременности также можно объяснить феноменом спонтанной агрегации тромбоцитов, отсутствующим вне беременности. Анализ данных в I триместре беременности позволил выявить статистически значимые отличия показателей протромбинового времени (р=0,00004) с преобладанием численных значений у матерей мальчиков относительно девочек (15,1сек и 13,7сек соответственно), протромбинового индекса (р=0,00945), с преобладанием численных значений у матерей 96 девочек относительно мальчиков (107,6%и 105,3% соответственно). Показатель международное нормализованное отношение (р=0,00945) у беременных с плодами женского пола (0,94МЕ) оказался ниже на 3,1% в сравнении с плодами мужского пола (0,97МЕ). По мере увеличения срока беременности отмечалось повышение активности свертывающего звена системы гемостаза в обеих группах, однако скорость этих изменений была максимальной у женщин с плодами мужского пола уже во II триместре. Из всех анализируемых показателей во II триместре беременности статистически значимо отличались показатели Д-димера: его уровень был выше на 32,7% у женщин с плодами мужского пола чем женского (410,1 нг/мл и 276,1 нг/мл соответственно, р=0,0013). Статистически значимо также отличались показатели растворимого фибрин мономерного комплекса в случае мужского пола плода (4,9мг%) и были ниже на 2,3% по сравнению с беременными, вынашивающими плодов женского пола (5,02мг%). В III триместре беременности статистически значимо отличались показатели Ддимера с преобладанием средних значений у женщин с плодами мужского пола по-сравнению с женским (469,51 нг/мл и 353,4 нг/мл соответственно, р=0,00001). Более поздний запуск свертывания у беременных с плодами мужского пола подтвержден показателями протромбинового индекса (110,4% и 111,5% соответственно, р<0,04569). Протромбиновое время было также больше у беременных с плодами мужского пола (14,8сек. и 13,6сек. соответственно, р=0,00019). С целью изучения процессов интеграции различных звеньев свертывающей системы крови был проведен корреляционный анализ по результатам которого были сформированы корреляционные матрицы. Результаты корреляционного анализа продемонстрировали разницу между функциональной системой «мать-плацента-плод мужского пола» и «матьплацента-плод женского пола». В процессе анализа данных учитывались толь 97 корреляции средней силы (r>0,6) и сильные связи (r>0,8), а также характер (положительная или отрицательная) корреляции. В процессе исследования в первом триместре установлено, наибольшее число статистически значимых корреляций между показателями свертывающей системы у женщин с плодами женского пола, тогда как их наименьшее число выявлено у матерей мальчиков. Во втором триместре беременности в зависимости от фактора «пол плода» было обнаружено увеличение числа корреляций у матерей мальчиков, что свидетельствовало об усилении интеграции отдельных звеньев системы гемостаза. У беременных женщин с плодами женского пола по мере увеличения срока беременности было выявлено усиление связи между протромбиновым временем и протромбиновым индексом (r=-0,78, р<0,05), обнаружена средняя отрицательная связь между протромбиновым временем и уровнем фибриногена (r=-0,62, р<0,05). В третьем триместре беременности у матерей с плодами мужского пола формировались связи между фибриногеном и тромбиновым временем средняя положительная связь (r=0,63, р<0,05), и средняя отрицательная связь между протромбиновым и тромбиновым временем (r=-0,64, р<0,05), сильная отрицательная связь между фибриногеном и протромбиновым временем (r=-0,71, р<0,05). У матерей с плодами женского пола в третьем триместре беременности интеграционные процессы в системе гемостаза сохранялись на прежнем уровне. Полученные в процессе анализа этого фрагмента исследования данные позволили установить, что наиболее выраженная интеграция различных звеньев свертывающей системы в динамике физиологической беременности у матерей плодов мужского пола происходила по мере увеличения гестационного срока во II и IIIтриместрах, тогда как у матерей девочек выявлена обратная зависимость – постепенное ее ослабление. 98 Разница в показателях системы гемостаза у беременных с учетом полового диморфизма свидетельствует о существовании различного функционального «запроса» со стороны плодов мужского и женского пола к системе гемостаза материнского организма. Подтверждением этого явился тот факт, что на самых ранних этапах беременности (в I триместре) у матерей мальчиков и девочек регистрировалось гипокоагуляция, более выраженная в случае мужского пола эмбриона. Такой механизм функционально целесообразен и направлен на оптимизацию процессов имплантации. Согласно данным литературы в триместре I беременности регистрировалась в большем проценте элиминация живыми эмбрионами женского пола, что свидетельствует о более жестком «отборе» девочек в начале беременности. По-видимому, на ранних этапах беременности эмбрионы мужского пола при создании коммуникативных связей с материнским организмом подают те «сигналы» материнскому организму, которые позволяют им оптимизировать свое пребывание в матке, в том числе за счет коагуляционного звена гемостаза. Учитывая значительное преобладание частоты зачатий плодами мужского пола, но существенное снижение их числа, как во внутриутробном периоде, так и на последующих этапах онтогенеза такой механизм можно было бы отнести к разряду «удержать любой ценой». На поздних этапах беременности меньшая адаптивность мальчиков во внутриутробном периоде онтогенеза и большая вероятность развития плацентарной дисфункции у их матерей требует большего напряжения системы гемостаза, что готовности» в профилактике выражается в потенциальной «системной акушерских кровотечений. В связи с этим представляет определенный интерес формирование дифференцированного подхода к профилактике и лечению нарушений свертывающей системы крови при беременности. 99 Важным аспектом функционального состояния крови является ее кислотно – щелочное состояние. Известно, что кислотно-щелочное состояние клеточной среды и биологических жидкостей необходимо для сохранения структуры протеинов, в частности ферментативных протеинов, утрачивающих свою активность в условиях значительного отклонения рН. Сохранение концентрации ионов водорода в физиологических пределах достигается в результате динамического равновесия между донорами иона водорода (кислотами) и их реципиентами (основаниями) клеток и внеклеточных жидкостей. При анализе показателей кислотно-щелочного состояния у беременных в зависимости от пола плода было выявлено появление эпизодов транзиторного ацидоза у матерей с плодами мужского пола. Для изменения параметров кислотно-щелочного состояния значимыми являются такие факторы как питание, пищеварение, физическая нагрузка, клеточный метаболизм, дыхание, процессы выделения продуктов обмена с мочей. Повидимому, в случае мужского пола плода вероятны каждый из перечисленных факторов, но, также не исключена вероятность биохимически обусловленных воздействий на мать со стороны плода мужского пола. В настоящих исследованиях случаях плодов женского пола показатели кислотно-щелочного состояния достоверно не отличались. Обоснованность, высказанных предположений о функциональных особенностей крови и кислотно-щелочного состояния при физиологической беременности с учетом фактора «пол плода» была подтверждена в процессе анализа данных биофизического профиля плода, а также особенностей течения беременности и родов. Было обнаружено, что менее благоприятное течение беременности и родов имело место у женщин с плодами мужского пола, что свидетельствовало о снижении адаптационных ресурсов в различных звеньях функциональной системы «мать-плацента-плод» при этой форме полового 100 диморфизма: наибольшая частота осложнений в родах, наиболее низкие значения балльной оценки по шкале Апгар и массы тела при рождении были выявлены в случае мужского пола плода и новорожденного. Проведенные исследования подтверждают высказанную ранее гипотезу о существовании определенных отличий в системах «мать-плацента-плод мужского пола» и «мать-плацента-плод женского пола». Эти отличия аранжированы различными межсистемными плодо-материнскими взаимодействиями, которые однозначно свидетельствуют о различных вариантах функционирования системы крови матери в зависимости от фактора «пол материнском плода». организме, По-видимому, связанные с функциональные полом изменения вынашиваемого в плода определяют разную «цену адаптации», что, на наш взгляд, имеет большое значение на последующих этапах онтогенеза женщины, в том числе, в перименопаузальном периоде (Боташева Т.Л., Заводнов О.П., Авруцкая В.В., 2013). Наибольший клинический интерес представляют данные о более выраженной активности свертывающей системы крови на ранних этапах беременности у матерей девочек, а на поздних сроках - у матерей мальчиков, что позволяет, по-новому, взглянуть на механизмы формирования как нарушений гемостаза, значительный интерес так и акушерской продолжение патологии. исследований по Представляет выяснению функциональных особенностей различных звеньев системы «мать-плацентаплод», обусловленными половым диморфизмом. 101 ВЫВОДЫ. 1. В динамике физиологической беременности у женщин с плодами мужского пола имеют место более высокие значения гемоглобина по сравнению с матерями девочек. У матерей с плодами женского пола отмечается преобладание числа лейкоцитов (на 19%) и базофилов (в 3 раза), а также СОЭ (на 27,2%) в периферической крови преимущественно в III триместре физиологической беременности относительно матерей с альтернативным полом плода. 2. Независимо от срока беременности у матерей мальчиков отмечается большая активность некоторых звеньев системы гемостаза, которая выражается статистически значимо более высокими значениями Д – димера во II и III триместрах (на 32,9% и 48,5%), протромбинового времени в I, II и III триместрах (на 10,2%, 2,8% и 8,8%), тромбоцитов III триместре (на 6,6%). 3. Наиболее выраженная интеграция различных звеньев свертывающей системы в динамике физиологической беременности по результатам корреляционного анализа (корреляции средней силы и сильные r>0,6; r>0,8) у матерей плодов мужского пола отмечается по мере увеличения гестационного срока во II и III триместрах, тогда как у матерей девочек имеет место обратная зависимость. 4. Повышение активности системы гемостаза у беременных с плодами мужского пола сопровождаются транзиторным ацидозом; у матерей девочек отмечаются более благоприятные показатели КЩС. 5. При установлены оценке его более параметров биофизического благоприятные показатели профиля (8-12 плода баллов) преимущественно у матерей девочек (92%) по сравнению с матерями мальчиков (83%). 6. В зависимости от функционального состояния крови, системы гемостаза и КЩС, связанные с фактором «пол плода» наиболее 102 благоприятные исходы родов и нормальное состояние новорожденных отмечалось в 1,8 раза чаще у матерей девочек, тогда как у матерей мальчиков в большем числе случаев (44%) возникали осложнения в родах; у большего числа новорожденных мужского пола (6,9%) выявлены низкие значения по шкале Апгар по сравнению с альтернативным полом (3,8%). 7. Более высокая активность и нарастающая в динамике гестации интеграция некоторых звеньев системы гемостаза у матерей мальчиков позволяет отнести мужской пол плода к дополнительным фактором риска по возникновению дисфункциональных отклонений в свертывающей системе во II-III триместрах беременности. 103 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Пол плода является значимым фактором, который необходимо учитывать в процессе оценки функционального состояния крови при беременности. 2. При оценке показателей красной и белой крови у беременных необходим дифференцированный подход с учетом пола плода, согласно которому у матерей с плодами женского пола в норме допустимо более низкие значения уровня гемоглобина, а также более высокие (в пределах коридора нормы) численные значения лейкоцитов в III триместре. 3. В связи с более выраженной функциональной активностью системы гемостаза у беременных с плодами мужского пола рекомендуется более частое исследование показателей факторов свертывания в динамике беременности. При этом следует учитывать, что наибольшей прогностической значимостью с учетом полового диморфизма плода обладают следующие показатели: уровень Д-димера, протромбиновое время, протромбиновый индекс, международное нормализованное отношение, число тромбоцитов. 4. У беременных с плодами мужского пола в норме допустимы проявления транзиторного ацидоза (7,363), не влияющие на их функциональное состояние и не способствующее формированию дистресса плода. 104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Резников, А.Г. Методы определения гормонов / А.Г. Резников. - Киев: Издательство «Наукова думка», 1980. -400 с. 2. Авруцкая В.В. Научное обоснование клинико–организационной модели оказания помощи беременным»: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / А.В. Авруцкая. – Ростов н/Д, 2008. – 41 с. 1 3. Авцын, А. П. Проявление адаптации и дизадаптации у жителей Крайнего Севера / А. П. Авцын, А. Г. Марачев // Физиология человека. - 1975. - № 4. - С. 587 - 600. 4. Агаджанян Н. А., Радыш И. В., Куцов Г. М. и др. Физиологические особенности женского организма. - М.:Изд-во РУДН, 1996. - 98 с. 5. Агаджанян, Н. А. Нормальная физиология: Учебник / Н. А. Агаджанян, В. М. Смирнов. М. - Изд.: МИА.- 2009. - 520 с. 6. Агаджанян, Н. А. Нормобарическая оксигенотерапия в лечении осложненной беременности у женщин с различной стереофункциональной организацией репродуктивной системы / Н. А. Агаджанян, В.И. Орлов, Т.Л. Боташева // Вестник восстановительной медицины. - 2010. - № 1. - С. 65 – 70. 7. Агаджанян, Н. А. О физиологических механизмах биологических ритмов / Н. А. Агаджанян, А. А. Башкиров, И. Х. Власова // Успехи физиол. наук. - 1987. -№. 4. - С. 80 -104. 8. Агаджанян, Н. А. Хронофизиологический и доминантно- асимметричный принципы организации женской репродуктивной системы и их клиническое значение / Н. А. Агаджанян, В. Е. Радзинский, Т. Л. Боташева, А. В. Черноситов, А. В. Орлов // - Вестник РУДН. Серия «Медицина. Акушерство и гинекология». - М. - №6 – 2011.- С. 9-23. 105 9. Агаджанян, Н. А. Хронофизиология хронофармакология и хронотерапия / Н. А. Агаджанян, В. И. Петров, И. В. Радыш. – М.: Волгоград, 2005. – 335 с. 10. Агаджанян, Н. А. Экология человека: Учебник / Н. А. Агаджанян, А. И. Григорьев, В. А. Черешнев и др. - М. - 2008. – 182c. 11. Агаджанян, Н. А. Экология человека: Учебник. / Н. А. Агаджанян, И. В. Радыш, Р. А. Юсупов, А. М. Ходорович. – М. – 2008.- 125 c. 12. Агеева, М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике / М. И. Агеева. – М.: Видар–М. - 2000. – 112 с. 13. Айламазян, Э. К. Акушерство / Э. К. Айламазян, В. И. Кулаков, В. Е. Радзинский // Национальное руководство. - М. – 2009. - 1218с. 14. Айламазян, Э. К. Акушерство / Э. К. Айламазян. – СПб.: Питер, 2001. – 456 c. 15. Алешин, Б. В. Гистофизиология гипоталамогипофизарной системы / Б. В. Алешин. - М. -1971. - С.280-287. 16. Аллахвердов, Ю. А. Ультразвуковая диагностика. Атлас: учебнопрактическое пособие / Ю. А. Аллахвердов. – Ростов-на-Дону. - 2013. - 324с. 17. Алуятдинова О.С. Значение исследования системы гемостаза при неосложненном течении тромбогеморрагических беременности осложнений / и О.С. поргнозировании Алуятдинова, JI.M. Смирнова, С.Г. Брагинская // Акушерство и гинекология. 1999.№2. - С Л 8-23. 18. Анохин, П. К. Очерки по физиологии функциональных систем / П. К. Анохин. – М.: Медицина, 1975. – 447 с. 19. Анохин, П. К. Очерки физиологии функциональных систем / П. К. Анохин. – М.: Медицина, 1985. – 306 с. 20. Аптон, Г. Анализ таблиц сопряженности / Г. Аптон.- М.: 106 Финансы и статистика. – 1982. – 143с. 21. Арутюнян, Ж. С. электролитвыделительной Циркадианная функции женского организация организма при различных физиологических состояниях: дис. канд. мед. наук / Ж. С. Арутюнян. – Ереван, 1982. – 130 с. 22. Арушанян, Э. Б. Водитель циркадианного ритма - супрахиазматические ядра гипоталамуса как возможная мишень для действия психотропных средств / Э. Б. Арушанян // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - Том 61. №3. - С. 67-73. 23. Аршавский, И. А. Очерки по возрастной физиологии / И. А. Аршавский. - М.: Медицина, 1967.- 476 с. 24. Аршавский, И. А. Роль гестационной доминанты в качестве фактора, определяющего нормальное или уклоняющееся от нормы развитие зародыша / И. А. Аршавский // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. – М.: Медицина, 1957. – С. 320–333. 25. Аршавский, закономерности И. А. Физиологические индивидуального механизмы развития: и Основы нейроэнтропийной теории онтогенеза. / И. А. Аршавский. - М.: Наука, 1982.- 270с. 26. Афифи, А. Статистический анализ: Подход с использованием ЭВМ. / А. Афифи, С. Эйзен. / Пер: с англ.- М.: Мир, 1982. - 486 с. 27. Ахмедова, Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом: дисс. канд. мед. наук: — М.,2003. — 127 с. 28. Ашофф, Ю. Годовые ритмы человека / Ю. Ашофф. - Кн.: Биологические ритмы. В 2-х т. // Под ред. Ю. Ашоффа. - М.: Мир, 1984. – С. – 164–179. 29. Баевский, Р. М. Оценка адаптационных возможностей организма и риск развития заболеваний / Р. М. Баевский, А. П. Берсенева. – М.: 107 Медицина, 1997. – 236 с. 30. Балуда, В.П. Физиология системы гемостаза / В.П. Балуда, М.В. Балуда, И.И. Деянов, И.К. Тлепшуков // М. 1995. – 243 с. 31. Баринова, В. В. Адаптационные особенности сердечно- сосудистой системы плода в зависимости от полового диморфизма при различной стереофункциональной организации маточно-плацентарного комплекса: автореф. дис. … кан. мед. наук: 03.03.01 / Виктория Владиславовна Баринова. – Волгоград., 2012. – 24 с. 32. Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М.: Медицина, 2001. — 48 с. 33. Баркаган З.С. Тромбофилии и пути совершенствования антитромботической профилактики и терапии при беременности / З.С. Баркаган, Е.Ф. Котовщикова, Г.В. Сердюк и др. // Сибирский медицинский журнал. 2004. – №5. – с. 62–68. 34. Бердичевская, Е. М. Функциональная асимметрия мозга. Физиология человека: Учебник для магистрантов и аспирантов / под ред. Е К. Аганянц. / Е. М. Бердичевская. – М. – 2005. – С. 307–328. 35. Бердичевская, Е.М. Функциональная межполушарная асимметрия и спорт. Функциональная межполушарная асимметрия. Хрестоматия / Е.М. Бердичевская. - М.: Научный мир, - 2004.- С. 636– 671. 36. Бианки, В.Л. Асимметрия мозга животных / В.Л. Бианки. - Л.: Наука, 1985. – 295 с. 37. Боташева, Т. Л. Адаптационные особенности и вегетативная регуляция в преклимактерическом и климактерическом периодах в зависимости от хронофизиологической и стереофункциональной организации женского организма / Т. Л. Боташева, М. А. Закружная, В. В. Авруцкая, О. П. Заводнов, [и др.] // Современные проблемы науки и 108 образования. – 2012. - Выпуск №1. - Режим доступа: www.scienceeducation.ru/101-5342. 38. Боташева, Т. Л. Асимметрия контрактильной активности матки: автореф. дисс. ... кан. мед. наук: 14.00.01 / Татьяна Леонидовна Боташева.- Ростов н/Д., 1992. - 20 с. 39. Боташева, Т. Л. Асимметрия маточного кровотока при различной локализации плаценты у беременных во П–Ш триместрах беременности / Т. Л. Боташева, А. Б. Порошенко, Т. А. Заманская // Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении. – Суздаль. - 1994. – С. 18. 40. Боташева, Т. Л. О диагностической значимости кардиотокографии при различных формах контрактильной активности матки в зависимости от латерализации плаценты / Т. Л. Боташева, А. Б. Порошенко, Т. А. Заманская и др. // Актуальные вопросы перинатологии. – Екатеринбург. - 1996. – С. 45–46. 41. Боташева, Т. Л. Общая теория систем: живые системы, основные понятия, закономерности функционирования / Т. Л. Боташева, А. В. Черноситов // Медицинский вестник юга России. - Ростов-на-Дону.2011.- №2. – С. 51–56. 42. Боташева, Т. Л. Особенности артериального и венозного кровотока в сосудах малого таза и нижних конечностей при физиологическом и осложненном течении беременности / Т. Л. Боташева, Е. А. Маалел, В. И. Орлов и др. // Пренатальная диагностика и беременность высокого риска: материалы пленума Рос. ассоц. акуш.– гин. – Ростов н/Д. - 2003. – С. 56. 43. Боташева, Т. Л. Сезонные биоритмы функциональной системы «мать-плацента-плод» в зависимости от ее стереофункциональной организации при физиологической и осложненной беременности / Т. Л. Боташева, Н. А. Рогова, А. В. Черноситов, Л. В. Каушанская, М. Г. 109 Шубитидзе // Таврический медико-биологический вестник.- Т. 16.- №2, ч.1(62).- Судак.- 2013. - С. 32-35. 44. Боташева, Т. Л. Хронофизиологические и cтереофункциональные особенности системы "мать–плацента–плод" при нормальном и осложненном течении беременности : дис. … д-ра мед. наук: 03.00.13; 14.00.01 / Татьяна Леонидовна Боташева. - М., 1999. – 392 с. 45. Боташева, Т. стереофункциональные Л. аспекты Хронофизиологические адаптивности и и вегетативной регуляции в перименопаузальном периоде / Т. Л. Боташева, И. В. Радыш, О. П. Заводнов, М. А. Закружная, А. В. Хлопонина, О. И. Рудова // «Технологии живых систем». - М.- 2012. - №4.- С.8-12. 46. Боташева, Т. Л. Хронофизиологические и стереофункциональные особенности системы «мать–плацента–плод» при нормальном и осложненном течении беременности: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 03.00.13; 14.00.0 / Татьяна Леонидовна Боташева. М., 1999.– 37 с. 47. Боярский, А. Я. Общая теория статистики / А. Я. Боярский, Л. Г. Громыко. – М.: Московский университет, - 1985. –376 с. 48. Брагина, И. И. Функциональные асимметрии человека / И. И. Брагина, Т. А. Доброхотова. – М.: Медицина, 1988. – 288 с. 49. Браун, Ф. Геофизические факторы и проблема биологических часов / Ф. Браун. – М.: Мир, 1964 . – С. 103-125. 50. Бунин, A. T. Диагностическое значение допплерометрии при задержке развития плода / А. Т. Бунин, А. Н. Стрижаков, М. В. Медведев, М. И. Агеева // Акуш. и гин. – 1989. – № 12. – С. 41–44. 51. В.А. Алмазов, Б.В. Афанасьев, А.Ю. Зарицкий, А.Л. Шишков. Лейкопении : монография- Л. : Медицина, 1981. - 240 с 52. Валиуллина, Н. З. Профилактика осложнений послеродового 110 периода методом иглорефлексотерапии / Н. З. Валиуллина, В. П. Шульдяшов, М. А. Мохова // Материалы V Российского Форума «Охрана здоровья матери и ребенка». - М. - 2003 - С. 44. 53. Васильев Н.В. Очерки о роли кроветворной ткани в антителообразовании,- Томск: Изд-во ТГУ, 1975,- 314 с. 54. Вдовина, Т. С. Значение функциональной асимметрии в определении методики и прогнозировании рефлексотерапии / Т. С. Вдовина, С. М. Грамматикова, А. В. Юрышева // Сб. научных трудов Волгоградского мед. института. - Волгоград. - 1981 . - Т.34 - Вып.2. С.11-13. 55. Ведяев, Ф. П. Характеристика биоэлектрических и соматовегетативных компонентов "стресса ожидания" Эмоциональный стресс и лимбическая система мозга / Ф. П. Ведяев, В. Г. Самохвалов – Харьков. - 1980. - С. 18-21. 56. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение / под ред. А. М. Вейна. – М.: МИА, 1998. – 752 с. 57. Вихляева, Е. М. Волемические нарушения в акушерско- гинекологической клинике и коррекция.– М. : Медицина, 1977.– 232 с. 58. Вихляева, М. Е. Фролова О. Г. и др. О региональной концепции снижения материнской смертности // Экология человека.- 1995.- №1.С. 94-102. 59. Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М. Вихляева – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2000. – 768 с. 60. Владимиров, Ю. А. Физико-химические основы фотобиологических процессов / Ю. А. Владимиров, А. Я. Потапенко. М.: Высш. шк., 1989. - 199с. 111 61. Воскресенский, С. Л. Оценка состояния плода. Кардиотокография. Допплерометрия. Биофизический профиль плода / С. Л. Воскресенский. – Минск. - 2004. - 304с. 62. Гармашева, Н. Л. К механизму наступления родов и возникновения физиологической асимметрии миометрия / Н. Л. Гармашева // В сб.: Труды 7-го Всесоюзного съезда акушеров и гинекологов. - М.: - 1971. – с. 114-117. 63. Гармашева, Н. Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Н. Л. Гармашева, Н. Н. Константинова. – Л.: Медицина, 1985. – 159 с. 64. Глебов, Р. Н. Биохимия мембран: Эндоцитоз и экзоцитоз / Р. Н. Глебов. - М.: Высшая школа, 1987. - 95 с. 65. Глебов, Р. Н. Мозг, синапсы и передача информации / Р. Н. Глебов – М.: Знание (серия «Биология», №4), 1984. – 148c. 66. Голиков, А. П. Сезонные биоритмы в физиологии и патологии. / А. П. Голиков, П. П. Голиков - М.: Медицина, 1973. - 166 с. 67. Грищенко, В. И. Методы функциональной диагностики в оценке эффективности немедикаментозного лечения угрозы прерывания беременности / В. И. Грищенко, Г. А. Липко, П. Г. Шайпуро // Акуш. и гин.- 1989. - N9. - C.20. 68. Грищенко, О. В. Проблемы современной фармакотерапии фетоплацентарной недостаточности / О. В. Грищенко, И. В. Лахно, Ю. В. Зеленин // Провизор. – 2001. – № 16. – С. 34–35. 69. Гудзь, Е. Б. Особенности сомнологического статуса беременных женщин в зависимости от стереофункциональной организации системы «мать-плацента-плод»: автореф. дис. … кан. мед. наук: 03.03.01 / Екатерина Борисовна Гудзь. - Волгоград., 2012. – 23 с. 70. Гузов И.И. Иммунобиология и иммунопатология беременности / И.И. Гузов // Новости прикладной иммунологии и аллергологии. — 112 2003. № 7.-С 3-6. 71. Гулик, В. Ф. Медленные колебательные процессы гемодинамики - как показатели регуляторного обеспечения приспособительных реакций при беременности и в родах / В. Ф. Гулик, К. Н. Неретин, В. Д. Слепушкин // Медленные колебательные процессы гемодинамики: сб. науч. трудов 11 Симпозиума - Новокузнецк, 1999. - С. 78-80. 72. Гулюк, Н. Г. Влияние солнечной активности, вариации земного магнетизма и других факторов космического и геофизического происхождения на ритмику родов и цикличность менструации у женщин / Н. Г. Гулюк // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. – Ужгород. - 1965. – С. 295-323. 73. Давыдовский, И. В. Проблема причинности в медицине / И. В. Давыдовский. - М. - 1962. – 176с. 74. Дахно, Ф. В. Исследование эмоционально-волевой сферы у бесплодных женщин / Ф. В. Дахно, Л. Г. Каталевская, Л. Н. Белоус, В. Е. Чадаев // Физиологии и патология репродуктивной функции женщины: научные труды - Харьков, 1984. - С. 7-8. 75. Двойрин, В. В. Методика контролируемых клинических испытаний / В. В. Двойрин, А. А. Клименков. – М.: Медицина, 1985. – 212 с. 76. Дворянский, С. А. Течение беременности и родов у юных женщин в зависимости от сезона года / С. А. Дворянский, С. В. Хлыбова, Н. С. Печенкина // Проблемы ритмов в естествознании: материалы II Международного симпозиума. – Москва. - 2004. -С. 120123. 77. Демидов, В. Н. Использование компьютеризованной ультразвуковой фетометрии в диагностике гипотрофии плода / В. Н. Демидов, Б. Е. Розенфельд // Ультразвук, диагн. в акуш., гин. и педиатрии. – 1995. – №2. – С. 31–39. 113 78. Денева, Ю.Б. Система крови при действии на организм эмоционального стресса и ионизирующей радиации в низких дозах // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 2001.- № 4.- С.18-20. 79. Денисов, И. Н. Экономическое обоснование развития общей врачебной практики и семейной медицины / И. Н. Денисов, В. З. Кучеренко, Н. Г. Шамшурина // Экономика здравоохранения. - 2002. № 5-6 (64). - С. 21-24. 80. Деряпа, Н. Р. Проблемы медицинской биоритмологии / Н. Р. Деряпа, М. П. Мошкин, В. С. Постный – М.: Медицина, 1985. - 208 с. 81. Думитру, И. Физиология и патофизиология воспроизводства человека / И. Думитру, М. Ротару, И. Теодореск-Эксарку и соавт., – Бухарест. – 1981. – 845с. 82. Емельяненко, Е. С. Влияние гелиофизических факторов на особенности течения беременности при различных формах стереофункциональной организации системы «мать-плацента-плод»: дисс… канд. мед. наук: 14.00.17; 14.00.01 / Елена Сергеевна Емельяненко. - Ростов-на-Дону., 2002. – 170с. 83. Железнякова Е.В. Особенности адаптивных реакций при физиологической и осложненной беременности в зависимости от стереофункциональной организации системы «мать-плацента-плод»: Дисс. ...канд.мед.наук.- Ростов, 2003.-23с. 84. Жигунова, И. А. Оценка неспецифических адаптационных механизмов у женщин в третьем триместре беременности: автореф. дис. … канд. мед. наук: 03.00.13, 14.00.01 / Ирина Анатольевна Жигунова.– Рязань., 2002. – 22 с. 85. Зазерская, И.Е. Определение функциональной и метаболической активности тромбоцитов при позднем токсикозе беременных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 /И.Е.Зазерская.- JI. 1991.-21 с. 114 86. Зарнадзе, М. Г. Циркадные ритмы плода на сроках беременности 16–28 недель / М. Г. Зарнадзе, Н. П. Кинтрая // Акуш. и гин. – 2002. – № 6. – C.58–59. 87. Исследование системы крови в клинической практике / Под редакцией Г. И. Козинца, В. А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997.- 480 с. 88. Казначеев, В. П. Современные аспекты адаптации. / В. П. Казначев.- Новосибирск: Наука. - 1980. – 169 с. 89. Калентьева, С. В. Хронобиологические аспекты течения и исходов родов первой беременности: дисс. … докт. мед. наук: 03.00.13; 14.00.01 / Светлана Викторовна Калентьева. - Кемерово, – 2007.- 257с. 90. Каширина, Т. Н. Макацария А. Д., Мищенко А. Л., Нестерова С. Г. Некоторые показатели тромбоцитарного гемостаза у здоровых беременных. // Вопр. охраны материнства и детства. 1982. - №6 -с.6164. 91. Кисин, С. В. Артериальное кровоснабжение матки и еѐ придатков в норме и патологии: автореф. дисс. ... докт. мед.наук: 14.03.01 / Соломон Вульфович Кисин.- Сталинград, - 1953. – 21с. 92. Кобозева, Н. В. Перинатальная эндокринология: (Руководство для врачей) / Н. В. Кобозева, Ю. А. Гуркин — Л.: Медицина, 1986.— 312 с. 93. Колесникова, Н. Б. Сезонная вариабельность перинатальной смертности / Н. Б. Колесникова, С. В. Калентьева // Медицина в Кузбассе . — 2010 . — № 1 . — С. 23-28 . 94. Коротеева, Т. В. Хронофизиологические особенности женского организма / Т. В. Коротеева, И. В. Радыш: Учебное пособие. – М., 2010. - 68 с. 95. Краюшкин, С. И. Временная организация процессов перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы у женщин в норме и патологии : дис… докт. мед. наук: 03.00.13 / Сергей Иванович 115 Краюшкин.- М., 1999. – 100с. 96. Кулаков, В. И. Возможлоности антенатальной компьютерной кардиотокографии в оценке состояния плода в III триместре беременности / В. И. Кулаков, В. Н. Демидов, И. М. Сигизбаева и др. // Акуш. и гин. – 2001. – №5. – С. 12–16. 97. Кулаков, В. И. Комплексная перинатальная диагностика / В. И. Кулаков // Мать и дитя: материалы 6–го Рос. Форума. – М. - 2004. – С. 3–6. 98. Лисогор, О. П. Структурные изменения в яичниках и матке под влиянием механического раздражения слизистой оболочки матки / О. П. Лисогор // Сб. науч. тр., Днепропетровск.- 1958.- с. 80-88. 99. Литвиненко, Г. И. Изучение суточных вариаций содержания мелатонина в слюне и иммунокомпетентных клеток в крови здоровых людей / Г. И. Литвиненко, А. В. Шурлыгина, О. А. Малышева, О. Т. Кудаева, В. С. Ширинский, В. В. Козлов, В. А.Труфакин // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - Т.133. - №5. - С.578 – 582. 100. Медведев, М. В. Допплеровское исследование маточно– плацентарного и плодового кровотока. Пренатальная эхография / под ред. М.В. Медведева. / М. В. Медведев – М.: Реальное Время, 2005. – С. 109–124. 101. Медведев, М. В. Основы допплерографии в акушерстве. Практическое пособие для врачей / М. В. Медведев - М. - 2007. - 72с. 102. Милованов, А. П. Патология системы мать–плацента–плод / А. П. Милованов. – М.: Медицина, 1999. – 447 с. 103. Михайленко, Е. Г. Взаимосвязь между функцией щитовидной железы и фетоплацентарной системой у беременных: учеб. Пособие / Е. Г. Михайленко, Г. Ф. Мацидонская – М.: Медицина, 1989. – 234 с. 104. Момот А.П. Патология гемостаза. Принцип и алгоритмы 116 клинико-лабораторной диагностики. – СПб.: ФормаТ, 2006. – 208 с. 105. Мошков, Б. Н. Клиническая анатомия сосудов матки / Б. Н. Мошков. – Киев: Здоровье, 1964. – 133 c. 106. Орлов Р. С. Основы современной электрофизиологии миометрия / Р. С. Орлов // Акуш. и гинек.- 1969.- №1.- С. 3-10. 107. Орлов, А. В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: дис. ... д–ра мед. наук: 14.00.01 / Александр Владимирович Орлов. –– Ростов н/Д., 2005. – 274 с. 108. Орлов, А. В. Центро–периферическая интеграция в функциональной системе мать–плацента–плод и ее клиническое значение: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Александр Владимирович Орлов. – Ростов н/Д., 1999. – 150 с. 109. Орлов, В. И. К вопросу о системной инверсии морфо– функциональных асимметрий у беременных / В. И. Орлов, Т. Л. Боташева, А. Ф. Сысоева и др. // Угрожающие состояния плода и новорожденного. Новые технологии в диагностике и лечении: cб. науч. тр. I съезда Рос.ассоц. специалистов перинатал. медицины. – Суздаль. 1994. – С. 80. 110. Орлов, В. И. Кардиотокография и допплерометрия в современном акушерстве. / В. И. Орлов, Т. Л. Боташева, А. В. Орлов, - Ростов-на-Дону.: Издательство ЮНЦ РАН, 2007. - 287 с. 111. Орлов, В. И. Компенсаторно-защитная перестройка гемодинамики матки в процессе беременности и еѐ оценка в разработке рациональных методов профилактики и лечения гипоксических состояний плода / В. И. Орлов, В. Г. Овсянников // Диагностика и терапия гипоксических состояний у плодов, новорожденных и детей раннего возраста: сб. науч. тр. – М. - 1983. – С. 10–17. 112. Орлов, В. И. Природа полярности функциональной системы " мать-плод " и еѐ значение в патогенезе угрожающих состояний 117 беременности / В. И. Орлов, А. Б. Порошенко // Акуш. и гин. – 1988. – № 7. – С. 13–17. 113. Павлова, Н. Г. Значение экспериментально-клинического подхода к изучению взаимодействий в функциональной системе мать– плацента–плод / Н. Г. Павлова // Журнал акушерства и женских болезней. – СПб. – 2010. – Том LIX. – вып. 5. – С.7-12. 114. Персианинов Л.С., Демидов В.Н. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц.М.:Медицина,1977.- 285 с. 115. Персианинов, Л. С. Особенности функции системы кровообращения у беременных, рожениц и родильниц / Л. С. Персианинов, В. Н. Демидов. – М.: Медицина, 1977. – 285 с. 116. Персианинов, Л. С. Ультразвуковая диагностика в акушерстве / Л. С. Персианинов, В. Н. Демидов. – М.: Медицина, 1982. – 334 с. 117. Пигарев, И. Н. Стресс, нарушения сна, висцеральные расстройства / И. Н. Пигарев [и др.] // Тез.докл. VI Всеросс. конф. с международн. участием «Актуальные проблемы сомнологии». СПб.: 2008. - С. 69. 118. Питтендрих, К. Биологические ритмы. Под ред. Ашоффа Ю. / К. Питтендрих. - М.: Мир, 1984, Т.1. - С.22-50. 119. Повжитков, М. М. Рефлекторная регуляция гемодинамики / М. М. Повжитков. – Киев: Наукова думка, 1975. – 200 с. 120. Покровский, В. М. Физиология человека. Учебник / В.М. Покровский, Г.Ф. Кортько.-М.-2007. 325с. 121. Порошенко, А. Б. Нейрофизиологический анализ природы и свойств асимметрии женской репродукции: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.00.13 / Анатолий Борисович Порошенко. - Ростов н/Д., 1985. – 285 с. 122. Радзинский В. Е. Акушерская агрессия / В. Е. Радзинский. – М. – 118 2012. – 670с. 123. Радыш, И. В. Биоритмы и качество жизни / И. В. Радыш, Т.В. Коротеева: Учебное пособие. – М. - 2011. – 85 с. 124. Радыш, И. В. Гормональный обмен у здоровых женщин в различные сезоны года / И. В. Радыш, Т. В. Коротеева, С. С. Краюшкин, А. М. Ходорович, Ю. С. Журавлева // Вестник ВолГМУ. 2011. - №1 (37). - С. 91 – 94. 125. Радыш, И. В. Гормональный обмен у здоровых женщин в различные сезоны года. /И. В. Радыш, Т. В. Коротеева, С. С. Краюшкин, A. M. Ходорович, Ю. С. Журавлева // Вестник ВолГУ. 2011. - №1. - С. 91-94. 126. Радыш, И. В.Сезонные изменения показателей качества жизни у женщин под ред. Н. А. Агаджаняна / И. В. Радыш,Т. В. Коротеева // Эколого-физиологические проблемы адаптации: материалы XIV Международного симпозиума, 9-10 апреля 2009 года. – Москва: Российский университет Дружбы народов, 2009. – С. 351-352. 127. Репина, М. А. Коррекция нарушений гемостаза при беременности, осложненной гестозом / М. А. Репина, Т. М. Корзо, Л. П. Папаян и др. // Акуш. и гин. – 1998. – № 5. – С. 38–45. 128. Рогова, Н. А. Адаптационный статус беременных в предродовом периоде в зависимости от стереоизомерии маточно-плацентарного комплекса и суточного фотопериодизма в различные сезоны года / Н. А. Рогова, Т. Л. Боташева, А. А. Фролов, Е. А. Капустин, А. В. Черноситов, Н. В. Палиева // Современные проблемы науки и образования – 2013.- № 5. Режим доступа: www.science-education.ru/ 111-10090 (дата обращения: 13.09.2013). 129. Рогозин, О. Н. Клинические аспекты хрономедицины /О. Н. Рогозин, М.В. Бочкарев // Ханты-Мансийск, «Полиграфист», 2011. 170 с. 119 130. Романов, Ю. А. Биологические ритмы /Ю.А. Романов, С.А. Чепурнов, Г.А. Клевезаль. - М.: Наука, 1980.-319с. 131. Романов, Ю. А. Влияние инверсии фоторежима на разнопериодические биологические ритмы митотического индекса в эпителии пищевода мышей / Ю. А. Романов, О. А. Ириков, С. С. Филиппович, В. В. Евстафьев // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1996. №1. - С.94-97. 132. Романов, Ю. А. Изучение влияния фотоинверсии на общую структуру биологических ритмов митотической активности тимоцитов / Ю. А. Романов, В. В. Евстафьев, С. С. Филиппович //Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1990. - №5. - С.481-483. 133. Романов, Ю. А. Околочасовые биологичесике ритмы размножения клеток / Ю. А. Романов, В. В. Евстафьев, В. П. Рыбаков, О. А. Ириков //Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2002. - №7. - С.97-100. 134. Романов, Ю. А. От хронобиологии к хронотопобиологии / Ю. А. Романов // Вестник РАМН. - 2000. - № 8. - С. 8-11. 135. Романова, угрожающих О. А. оптимизация преждевременных комплексного родов на лечения основе стереофункциональных особенностей системы «мать-плацента-плод» : автореф. дис. … кан. мед.наук: 14.01.01; 03.03.01 / Ольга Анатольевна Романова. - Волгоград., 2012. – 25 с. 136. Рябинская, Е. А. Асимметрия направления движения как тактика пищевого поведения у крыс / Е. А. Рябинская, Т. С. Валуйская // Журн. высш. нервн. деят. – 1983. – Т. 33, № 4. – С. 654–661. 137. Савельева Г.М. Эклампсия в современном акушерстве / Г.М. Савельева и др. // Акушерство и гинекология. 2010. - №6. 138. Савельева, Г. М. Некоторые актуальные вопросы акушерства / Г. М. Савельева, Е. Я. Караганова, М. А. Курцер и др. // Акуш. и гин. – 2006. – №3. – С. 3–7. 120 139. Савицкий Г. А., Биомеханизм родовой схватки / Г. А. Савицкий, М. Г. Моряк. - Кишинев. - 1983. - С.119. 140. Савченко, Ю. И. Очерки физиологии и морфологии функциональной системы мать-плод / Ю. И. Савченко, К. С. Лобынцев. – М.: Медицина, 1980. – 254 с. 141. Самородинова, Л. А. Клинические аспекты локализации плаценты / Л. А. Самородинова // Ультразвуковая диагностика в перинатологии и педиатрии. – Тарту. - 1988. – С. 183–185. 142. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме. / Г. Селье - М.: Медицина, 1960. - 220с. 143. Серов В.Н., Пасман Н.М., Стуров В.Г., Дробинская А.Н. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога (Клиническое значение, диагностика, тактика, методы терапии) Методические рекомендации. Новосибирск.: ИД Сова, 2007. - 88 с. 144. Серов, В.Н. Неотложные состояния в акушерстве / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. – 784с. 145. Серов, В. Н. Гинекологическая эндокринология / В. Н. Серов и др. – М.: Медпресс-информ, 2008. – 528 с. 146. Серов, В. Н. Метаболический синдром: гинекологические проблемы / В. Н. Серов // Акушерство и гинекология. – 2006. – Прил. С. 9-10. 147. Серов, В. Н. Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии / В. Н. Серов– М.: Изд–во ГЭОТАР–Медиа, 2008. – 345 c. 148. Серов, В. Н. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью / В. Н. Серов. В. Л. Тютюнник, В. В. Зубков, З. С. Зайдиева // Акуш и гин. – 2002. – №3. – С. 16–21. 149. Серов, В. Н. Плацентарная недостаточность в клинике невынашивания беременности / В. Н. Серов, В. М. Сидельникова, А. А. 121 Агаджанова, Н. К. Тетруашвили // РМЖ. – 2003. – Т. 11, №16. – С. 938– 940. 150. Сидельникова, В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирюшенков. – М.: Триада X, 2004. – 208 с. 151. Сидельникова, В. М. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности / В. М. Сидельникова, Р. Г. Шмаков.– М.: Трида–Х, 2004.– 355 с. 152. Сидельникова, В. М. Невынашивание беременности. / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих - М.: – 2010.- 534с. 153. Сидорова, И. С. Анте- и интранатальная кардиотокография / И. С. Сидорова, И. О. Макаров // Рос. вестн. перинатол. и педиат. – 1996. – Т. 41, № 1. – С. 15–19. 154. Сидорова, И. С. Руководство по акушерству / И. С. Сидорова, В. И. Кулаков, И. О. Макаров. – М.: Медицина, 2006. – 848 с. 155. Сичинава, Л. Г. Ультразвуковая плацентометрия во время беременности / Л. Г. Сичинава, О. Б. Панина, Н. Н. Фирсов // Акуш. и гинек. - 1989. - №9. - С. 32-3 5. 156. Скосырева, Г. А. «Маршрут здоровья» матери и ребенка как основа первичной профилактики / Г. А. Скосырева, В. Д. Петерсон, В. В. Гаузер, Л. И. Колесникова, Т. А. Литвинова // Тез.докл. VI съезда акушеров и гинекологов РСФСР.- Новосибирск, 1987.- С. 64-66. 157. Слепчукова, Т. Д. Течение беременности и родов у несовершеннолетних / Т. Д. Слепчукова // Современные проблемы детской и подростковой гинекологии: тез.докл. I Всеросс. науч.-практ. конф детских и подростковых гинекологов. – СПб., 1993. - С. 156-157. 158. Слоним, А. Д. Опыты изучения динамики физиологических функций человека в условиях Заполярья / А. Д. Слоним, Р. П. Ольнянская, С. О. Руттенбург // Опыт изучения периферических изменений физиологических функций в организме. - М. - 1949. - C. 122 207-222. 159. Спрингер, С. Левый мозг, правый мозг / С. Спрингер, Г. Дейч, М.: Мир, 1983. - с. 256. 160. Стрижаков, А. Н. Анатомо-функциональные особенности гемодинамики в системе мать–плацента–плод / А. Н. Стрижаков, Г. А. Григорян // Акуш. и гин.– 1990. – №4. – С. 11–15. 161. Стрижаков, А. Н. Клиническое значение исследования гемодинамики матери и плода при физиологической и осложненной беременности / А. Н. Стрижаков, О. Р. Баев, И. В. Игнатко, В. Д. Дуболазов // Вестн. РАМН. – 2004. – №11. – С. 3–8. 162. Стрижаков, А. Н. Сравнительный анализ допплерометрии и морфологического исследования плацент и спиральных артерий в оценке гемодинамических нарушений в системе «мать–плацента–плод» / А. Н. Стрижаков, А. Т. Бунин, М. В. Медведев // Акуш. и гин. – 1991. – №3. – С. 24–27. 163. Стрижаков, А. Н. Физиология и патология плода / А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева и др. – М.: Медицина, 2004. – 245 c. 164. Султанов, Ф. Ф. К оценке напряжения регуляторных механизмов при интенсивных тепловых воздействиях разной продолжительности / Ф. Ф. Султанов, А. Г. Григорьян, П. Г. Колояров // Изв. АН ТССР. Сер.биол. - 1987. - №3. - С.3-8. 165. Сухих, Г. Т. Кокрановское руководство. Беременность и роды / Г. Т. Сухих. – М. – 2010.- 412с. 166. Тебелев, Б. Г. Коррекция гемодинамики органов малого таза больных миомой/ Б. Г. Тебелев // Казан. мед. журн. - 1982. - №2. - C.4345. 167. Теппермен, Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: Пер. с англ. В. И. Кандора Под ред. Л. И. Ажипы / Дж. 123 Теппермен, Х. Теппермен - М.: Мир, 1989.- 637с. 168. Толкач, Н. М. Показатели здоровья новорожденных в зависимости от индивидуальногодичного цикла матери / Н. М. Толкач, Н. Б. Колесникова, М. А. Кабанова, С. В. Калентьева // «Мать и Дитя в Кузбассе». - № 2. - 2011. - С. 41-45. 169. Толкач, Н. М. Показатели здоровья новорожденных в зависимости от сезона рождения / Н. М. Толкач, С. В. Калентьева // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2011. — № 5. — С. 42-45. 170. Турченко, Н. М. Психологические аспекты прогнозирования невынашивания беременности. / Первая научно-практическая конференция психиатров и наркологов. Ростов-на-Дону. - 2004.- С. 496-471. 171. Ушаков, И. Б. Адаптационный потенциал человека / И. Б. Ушаков, О. Г. Сорокин // Вестник РАМН. – 2004. – № 3. – С. 8–13. 172. Ушакова, Г. А. Медленные колебания гемодинамики в системе мать-плод при физиологической беременности / Г. А. Ушакова, Ю. В. Рец // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 2. - С. 28-32. 173. Ушакова, Г. А. Течение беременности и родов, состояние здоровья потомства у первородящих женщин / Г. А. Ушакова, Л. Б. Николаева, А. Г. Тришкин // Акуш. и гин. – 2009. – №2. – С. 3. 174. Федорова, М. В. Плацента и ее роль при беременности. / М. В. Федорова, Е. П. Калашникова - М. - 1986. - 287 с. 175. Федорова, М. В. Плацентарная недостаточность / М. В. Федорова // Акуш. и гин. – 1997. – №5. – С. 40–43. 176. Филимонов В. Г. Функция матки в системе защитных реакций во время беременности / В. Г. Филимонов // Сборник научных трудов ВНИИ акушерства и гинекологии. - М. - 1972. - C.176-189. 124 177. Фокин, В. Ф. Моторная асимметрия у кошек в норме и при действии унилатерального электрошока / Фокин В. Ф., Федан В. А. // Функциональная асимметрия и адаптация человека. М.: МНИИП, 1976. - С. 288-291. 178. Фролова, О. Г. Об итогах коллегии Минздрава РФ "О состоянии и мерах по профилактике и снижению абортов, материнской смертности после абортов в Российской Федерации" (21 октября 2003 г.) / О. Г. Фролова, Н. Г. Баклаенко, Л. В. Поспелова // Акушерство и гинекология . - 2004. - №3. - С. 37-40. 179. Фукс, М. А. Особенности развития плацент при многоплодной беременности / М. А. Фукс, А. П. Милованов, О. Ю. Захарова // Акушерство и гинекология. 1989. - №9. - С. 35-37. 180. Харрисон, Дж. Биология человека / Дж. Харрисон, Дж. Уайнер, Дж. Тэннер, Н. Барникот, В. Рейнолдс - М., 1979. – 212с. 181. Черниговский, В. Н. Прогнозы развития науки. Физиология висцеральных систем и механизмы регулирования их деятельности. / В. Н. Черниговский. - М. - 1972. – 159с. 182. Черноситов, А. В. К вопросу о системной инверсии морфо– функциональных асимметрий у беременных / А. В. Черноситов, В. И. Орлов, Т. Л. Боташева и др. // Угрожающие состояния плода и новорожденного: новые технологии в диагностике и лечнии: cб. мат. 1 съезда Рос.ассоц. специалистов перинат. мед. – Суздаль. - 1995. – С. 80. 183. Черноситов, А. В. Функциональная асимметрия мозга и неспецифическая резистентность / А. В. Черноситов, В. И. Орлов // Актуальные вопросы функциональной межполушарной асимметрии мозга: тр. ин–та мозга РАМН. – М. - 2001. – С. 29. 184. Черноситов, А. В. Функциональная межполушарная асимметрия –важнейший фактор неспецифической резистентности: (Asymmetry of brain in normal and patologic condition: материалы междунар. конф.) /А. 125 В. Черноситов // Архив психиатрии. – Киев. - 1997. – Вып. 12/13. – С. 15–18. 185. Чернуха, Е. А. Родовой блок / Е. А. Чернуха. – М. – 2001. – 331с. 186. Шаповалов П.Я. Коагуляционный и тромбоцитарный гемостаз, толерантность к тромбину при введении этинилэстрадиола и левоноргестрела, коррекция сдвигов антиоксидантнами: Автореф. дис. докт. мед. наук. Челябинск. - 2001. - 44 с. 187. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных.- М: «Триада-Х», 1999. – С. 375, С.815. 188. Шехтман М.М., Бурдули Г.М. Болезни органов пищеварения и крови у беременных. // М. «Триада X». - 1997 - с.22. 189. Шноль, С. Э. Биологические часы / под редакцией С. Э. Шноля, пер. с англ. / С. Э. Шноль. - М. - 1964. - С. 10-75. 190. Юдина, Е. В. Допплерография: время подвести итоги / Е. В. Юдина // Пренат. диагн. – 2002. – Т.1, №3. – С. 171–179. 191. Юдина, Е. В. Эхография в акушерстве / Е. В. Юдина, М.В. Медведев; под ред. М. В. Медведева // Пренатальная эхография. – М.: Реальное время, 2005. – С. 11–25. 192. Allan L.D. Tynan M.J., Campbell S. Normal fetal cardiac anatomy – A basis for the echocardiographic detection of abnormalities.//Brit.Heart J.-1980.-v.44.-p.444451. 193. Allan L.D., Tynan M.J., Campbell S. Fetal echocardiography. Edinburg. 1982.-p.144-164. 194. Assali, N. Pathophysiology of Gestation / ed. N. Assali, C. Brinkman. – New York, 1972. – P. 269 – 353. 195. Ban, Y. Development of vasoactive intestinal peptide mRNA rhythm in the rat suprachiasmatic nucleus. / Y. Ban, Y. Shigeyoshi, H. Okamura // J. Neurosci. – 1997. - May 15;17(10):3920-31. 196. Battaglia, Е. С. Placental transport and metabolism of amino acids / 126 E. C. Battaglia, T. R. Regnault // Placenta. – 2001. – Vol. 22, N 2/3. – P. 145–161. 197. Baumann, H. Doppler sonographic evaluation of exercise induced blood flow velocity and waveform changes in fetal, uteroplacental and large maternal vessels in pregnant women / H. Baumann, O. Huch, R. Huch // J. Perinat. Med. – 1989. – Vol. 17, № 4. – P. 279–287. 198. Bernardes J, Gonçalves H, Ayres-de-Campos D, Rocha AP Sex differences in linear and complex fetal heart rate dynamics of normal and acidemic fetuses in the minutes preceding delivery. J Perinat Med. 2009; vol. 37(2) pp. 168-76. 199. Blanco P, Sargent CA, Boucher CA et al., 2000 Conservation of PCDHX in mammals; expression of human X/Y genes predominantly in brain. Mamm Genome. 2000 Oct;11(10):906-14. 200. Bondy P. K. Duncan diseases of metabolism. Philadelphia- LondonToronto, 1974. 543. 201. Bracero LA, Cassidy S, Byrne DW. Effect of gender on perinatal outcome in pregnancies complicated by diabetes. Gynecol Obstet Invest. 1996;41(1):10-4. 202. Brar, H.S. Maternal and fetal blood flow velocity waveforms in patients with preterm labor: effects of tocolytics / H. S. Brar, A. L. Medearis, G. R. De Vore, L. D. Platt // Obstet. Gynecol. – 1988. – Vol.72. – P. 209–214. 203. Brenner B. Hemostatic changes in pregnancy / B. Brenner // Thrombosis Research. P. 2004. - Vol. 114. - P. 409-414. 204. Bronisz A, Rosc D, Bronisz M, Szymanski W, Junik R.Coagulation and fibrinolysis variables in pregnant women with type 1 diabetes mellitus. Med Sci Monit. 2008 Nov; 14(11): 574-579. 205. Brown, F. A. Sesonal unimodal lunar-day oscillations / F. A. Brown // J. Interdisc. Cycle Res. -1979. - Vol. 10, № 2-P. 165–171. 127 206. Cagnacci, A. Influences of maternal weight on the secondary sex ratio of human offspring / Cagnacci A., Renzi A., Arangino S. et al. // Hum. Reprod. - 2004. - V. 19. № 2. - P. 442—444. 207. Campbell, S. Doppler ultrasound of the maternal uterine arteries: disappearance of abnormal waveforms and relation to birthweight and pregnancy outcome / S. Campbell, R. S. Black, C. C. Lees et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2000. – Vol. 79, N 8. – P. 631–634. 208. Carandente, F. Blood pressure and heart rate in pregnancy: comparison between health and pathologic conditions. / F. Carandente, A. Angeli, M. Massobrio et al. // Prog. Clin. Biol. Res. - 1999; 341 A: 575-84. 209. Chen S. J, Vohr B. R, Oh W. Effects of birth order, gender, and intrauterine growth retardation on the outcome of very low birth weight in twins. J Pediatr. 1993 Jul;123(1):132-6. 210. Clur S. A.B., K. Rengerink Oude, Mol B. W., Ottenkamp J., Bilardo C. M. Is fetal cardiac function gender dependent? Prenatal Diagnosis – 2011 May. 211. Cooperstock MS, Bakewell J, Herman A, Schramm WF. Effects of fetal sex and race on risk of very preterm birth in twins. Am J Obstet Gynecol. 1998 Sep;179(3 Pt 1):762-5. 212. Cope J. Plasma and blood volume changes in late and prolonged pregnancy // J. Obst. Gynaec. Brit. Emp.- 1958.- V. 65, N 5.- P. 877-894. 213. Cotton W. L., Roby C. C., Reid D. E. e. a. Plasma volume and extravascular fluid volume during pregnancy and puerperium // Am. J. Obst. Gynec.- 1949.- V. 53, N 3.- P. 471-481. 214. Del Mar Melero-Montes M, Jick H. Hyperemesis Gravidarum and the Sex of the Offspring. Epidemiology. 2000 Jan;12(1):123-124. 215. Demissie K, Breckenridge MB, Joseph L, Rhoads GG. Placenta previa: preponderance of male sex at birth. Am J Epidemiol. 1999 May 1;149(9):824-30. 128 216. Di Renzo, G. C. Does fetal sex affect pregnancy outcome? / G. C. Di Renzo, А. Rosati, R. D. Sarti, L. Cruciani, A. M. Cutuli. // Gend Med. – 2007. - №4(1). – Р.19-30. 217. Divon MY, Ferber A, Nisell H, Westgren M. Male gender predisposes to prolongation of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002 Oct;187(4):1081-3. 218. Divon MY, Ferber A, Nisell H, Westgren M. Male gender predisposes to prolongation of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2002 Oct;187(4):1081-3. 219. Dubiel, M. Doppler velocimetry and nonstress test for predicting outcome of pregnancies with decreased fetal movements / M. Dubiel, S. Gudmundsson, A. Thuring–Jonsson et al. // Am. J. Perinatol. – 1997. – Vol. 14, № 3. – P. 139–144. 220. Dukovski, A. Hemodynamic evaluation in early pregnancy. Part II. Embryonic circulation / A. Dukovski, D. Georgiev // Akush. Ginekol (Sofiia). – 2007. – Vol.46, N 7. – P. 17–20. 221. Dunlop, W. Serial changes in fetal haemodynamics during normal human pregnancy / W. Dunlop // Brit. J. Obstet. Gynecol. – 1981. – Vol.88. – P.1–9. 222. E. Sheiner, A. Levy, M. Katz Risk factors associated with true knots of the umbilical cord Eyal Sheiner, Miriam Katz, 2001/9/30 Journal name European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology Volume 98 Issue 1 Pages 36-39. 223. Ekholm, E. M. Autonomic Cardiovascular control in pregnancy / E. M. Ekholm, R. U. Erkkola // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996. Vol. 64. - № 1. - P. 29-36. 224. El-Khodor BF, Boksa P. Differential vulnerability of male versus female rats to long-term effects of birth insult on brain catecholamine levels. Exp Neurol. 2003 Jul;182(1):208-19. 129 225. Elliott, M.A. Thrombocythaemia and pregnancy / M.A. Elliott, A. Tefferi // Best Pract. & Res. Clin. Haematol. — 2003. — Vol. 16, N 2. — P. 227— 242. 226. Engel PJ, Smith R, Brinsmead MW, Bowe SJ, Clifton VL. Male sex and pre-existing diabetes are independent risk factors for stillbirth. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2008 Aug;48(4):375-83. 227. Ertan, A. K. Placental morphometry in pregnancies with reversed enddiastolic flow in the umbilical artery or fetal aorta / A. K. Ertan, J. P. He, U. Weickert et al. // Z. Geburtshilfe Neonat. – 2003. – Bd. 207, N 5. – P. 173–178. 228. Gadelha-Costa, A. Hemodynamic changes in the fetal arteries during the second half of pregnancy assessed by Doppler velocimetry / A. GadelhaCosta, P. Spara-Gadelha, F. M. Filho, E. B. Gadelha // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2007. – Vol. 132, № 2. – P. 148–153. 229. Ghidini A, Salafia C. M. Gender differences of placental dysfunction in severe prematurity. BJOG. 2005 Feb;112(2):140-4. 230. Ghidini, A., Histologic placental lesions in women with recurrent preterm delivery / A. Ghidini, C. M. Salafia // Acta Obstet Gynecol Scand. – 2005. - №84(6). – Р. 547-50. 231. Ghosh R, Rankin J, Pless-Mulloli T, Glinianaia S Does the effect of air pollution on pregnancy outcomes differ by gender? A systematic review. Environ. Res. 2007 Nov; vol. 105(3) pp. 400-8. 232. Gibils LA. On intrapartum fetal monitoring. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996;174(4):1382–1389. 233. Greenough A, Lagercrantz H, Pool J, Dahlin I. Plasma catecholamine levels in preterm infants. Effect of birth asphyxia and Apgar score. Acta Paediatr Scand. 1987 Jan;76(1):54-9. 234. Griffin, D. T. Fetal and uteroplacental blood flow / D. T. Griffin, Cohen-Oberbeek, S. Campbell // Clin Obstet.Gynecol. - 1983. - Vol.10. - 130 P.565. 235. Hamilton H. F. The cardiac output in normal pregnancy. As delermined by the cournand right heart catheterization technique // J. Obs. Gynec. Brit. Emp.”, 1949.- V. 56, N 4.- P. 548-552. 236. Hamilton, C. Ovulatory disorders and inflammatory adnexal damage / C. Hamilton, J. Evers, H. Hoogland // Brit. J. Obstet. Gynac. 1986. – Vol. 93 - no 3. - p. 282-284. 237. Hanretty, K. P. Pregnancy screening by Doppler uteroplacental and umbilical artery waveforms / K. P. Hanretty, M. H. Primrose, J. P. Neilson, M. J. Whittle // Obstet. Gynecol. – 1989. – Vol.96. – P.1163–1167. 238. Hassold T, Quillen SD, Yamane JA. Sex ratio in spontaneous abortions. Ann Hum Genet. 1983 Jan;47(Pt 1):39-47. 239. Heinrich, J. Praktische Kardiotokographie. / J. Heinrich, G. Seidenschnur. - Leipzig, Johann Ambrosius Barth.- 1985. 240. Hitten T. E., Paintin D. B. Increase in plasma volume during normal pregnancy // J. Obs. Gynaec. Brit. Commenw.- 1963.- V. 70. N 3.- P. 402408. 241. Hon E.H. An atlas of fetal heart rate patterns.- New Haven: Harty Press, Inc., 1968. 242. Hui C, Lili M, Libin C, Rui Z, Fang G, Ling G, Jianping Z. Changes in coagulation and hemodynamics during pregnancy: a prospective longitudinal study of 58 cases. Gynecol Obstet. 2012 May; 285 (5): 12311236. 243. Ingemarsson I, Herbst A, Thorngren-Jerneck K Br J Obstet Gynaecol. 1997 Oct;104(10):1123-7. Long term outcome after umbilical artery acidaemia at term birth: influence of gender and duration of fetal heart rate abnormalities. 244. Ingemarsson, I. Fetal monitoring during labor / I. Ingemarsson // Neonatology. – 2009. - №95(4). Р. 342-6. 131 245. Itskovitz, J., Boldes, R., Levron, J. et al. Induction of preovulatory LH surge and prevention of OHSS by GnRH agonist. / Fertil Steril. – 1991. - 56: 213-220. 246. Jahan S, Zinnat R, Hassan Z, Biswas KB, Habib SH Gender differences in serum leptin concentrations from umbilical cord blood of newborn infants born to nondiabetic, gestational diabetic and type-2 diabetic mothers. Int J Diabetes Dev Ctries. 2009 Oct; vol. 29(4) pp. 155-8. 247. Jongbloet P.H. Sex ratio associations: opinions, theories, and facts. Fertil Steril. 2004 Jan;81(1):224-5; author reply 225-6. 248. Kamilova, N. Diagnostic indices of fetoplacental complex in pregnancy assessment of women with genital infections / N. Kamilova, I. Sultanova, V. Akhmed-Zadeh // Georgian Med. News. – 2008. – № 164. – P. 23–27. 249. Kayemba-Kay's S, Geary MP, Pringle J, Rodeck CH, Kingdom JC, Hindmarsh PC. Gender, smoking during pregnancy and gestational age influence cord leptin concentrations in newborn infants. Eur. J. Endocrinol. 2008 Sep; vol. 159(3) pp. 217-24. 250. Kolata, G. 1986. New rule proposed for protein degradation. / G. Kolata. – Science. – 1986. - 234: Р. 151—153. 251. Kolata, G. Trying to track the second half of the genetic code. / G. Kolata. - Science, 233, Р. 1037-1039. 252. Kurjak, A. Clinical application of blood flow measurements / A. Kurjak, V. Latin, A. Klobucar, B. Rajhvajn // Doppler Techniques in Obsterics / Ed. H. Tung, H. Fendel. – Stuttgart; New York: Thieme, 1986. – 345 p. 253. Kurmanavichius, J. Uteroplacental blood flow velocity waveforms in the second and third trimers of normal pregnancy as related to the placenta location / J. Kurmanavichius, H. Baumann, R. Huch and A. Huch // Europ. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol.35., N2/3. - P.139-145. 132 254. Laplante F, Brake WG, Chehab SL, Sullivan RM Sex differences in the effects of perinatal anoxia on dopamine function in rats. Neuroscience letters. 2011 Oct 30; 255. Lin S.K., Ho ES., Lo F.C., Peng S.L., Lee Y.H. Assessment of trophoblastic flow in abnormal first trimester intrauterine pregnancy // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei), 1997 Jan;59(1):1-6. 256. Luke B, Hediger M, Min SJ, Brown MB, Misiunas RB, GonzalezQuintero VH, Nugent C, Witter FR, Newman RB, Hankins GD, Grainger DA, Macones GA Gender mix in twins and fetal growth, length of gestation and adult cancer risk. Paediatr Perinat Epidemiol. 2005 Jan; vol. 19 Suppl 1 pp. 41-7. 257. Lund C. J., Donovan J. C. Blood volume during pregnancy // Am. J. Obst. Gynec.- 1967.- V. 98, N 3.- P. 393-403. 258. Makila, U. M. Placental thromboxane and prostacyclin in the regulationof placental blood flow / U. M. Makila., P. Jouppila, P. Kirkinen, L. Viinikka, О. Ylikorkala// Obstet Gynecol. –1986. –V. 68, №4. – Р. 537540. 259. Malik, M. Components of heart rate variability. What they really mean and what we really measure. / М. Malik, A. J. Camm // Am J. Cardiol. - 1993; 72: 821-2. 260. Malik, M. Influence of the recognition artefact in the automatic analysis of long-term electrocardiograms on time-domain measurement of heart rate variability. / M. Malik, R. Xia, O. Odemuyiwa et al. // Med Biol Eng Comput. - 1993; 31: 539-44. 261. Manning, F.A. Antepartum fetal evaluation development of a fetal biophysical profile score / F.A. Manning, L.D. Platt, L. Sipos // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1980. – Vol. 136. – P. 787–795. 262. Marsal, K. Evaluation of the fetal carotid aortic and umbilical blood flow velocity / K. Marsal, G. Lingman, W. Giles // Proc. Society for the 133 Study of fetal Physiology, 11th An. Conference. Oxford. 1984. P. 33. 263. McKenna DS, Ventolini G, Neiger R, Downing C Gender-related differences in fetal heart rate during first trimester. Fetal. Diagn. Ther. 2006; vol. 21(1) pp. 144-7. 264. Melamed N, Yogev Y, Glezerman M. Effect of fetal sex on pregnancy outcome in twin pregnancies. Obstet Gynecol. 2009 Nov;114(5):1085-92. 265. Mihn, H. N. Phenomenes morphologijues de la nidation. Morphogenese des inites foncionnelles du placenta. / H. N. Mihn, A. Stmadja, N. T. Lond. - Contracept. Fértil. Sex., 1981, vol. 9, N 4, p. 295300. 266. Misra DP, Salafia CM, Miller RK, Charles AK Non-linear and gender-specific relationships among placental growth measures and the fetoplacental weight ratio. Placenta. 2009 vol. 30(12) pp. 1052-7. 267. Mulders, L. G. A comparative study of three induces of umbilical blood flow in relation to prediction of growth retardation / L. G. Mulders, P. H. Wijn, H. W. Jongsma et al. // J. Perinat.Med. 1987. - V. - 15. №1. P. 312. 268. Murphy, F. A. Follow-up for improving psychological well being for women after a miscarriage / F. A. Murphy, A. Lipp, D. L. Powles // Cochrane Database Syst Rev. - 2012, Mar 14;3:CD008679. 269. Naeye RL, Demers LM. Differing effects of fetal sex on pregnancy and its outcome. Am J Med Genet Suppl. 1987;3:67-74. 270. Nakatsuka, M. Impaired uterine arterial blood flow in pregnant women with recurrent pregnancy loss / M. Nakatsuka, T. Habara, S. Noguchi et al. // J. Ultrasound in medicine: official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine. – 2003. – Vol. 22, № 1. – P. 27–31. 271. Neerhof, M.G. The fetal response to chronic placental insufficiency Text. / M.G. Neerhof, L.G. Thaete // Semin Perinatol. 2008. - Vol.32, №3. P.201-205. 134 272. Neumann, H. J. Circadian rhythm studies on the prenatal toxic effect of cyclophosphamide and centrophenoxine in Wistar rats. / H. J. Neumann, W. Hollnack, B. Hollnack, H. Frommel // Anat Anz 1985;160(5):345-52. 273. Nicolaides KH. A model for a new pyramid of prenatal care based on the 11 to 13 weeks' assessment. Prenat Diagn 2011;31:3-6. 274. Nicolaides KH. First-Trimester Screening for Chromosomal Abnormalities. Semin Perinatol 2005;29:190-194. 275. Nicolaides KH. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn Ther 2011;29:183-9. 276. Nicolaides KH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011;31:7-15. 277. Nicolaides, K. H. Prediction of fetal anemia by measurement of the meablood velocity in the fetal aorta / K. H. Nicolaides, C. M. Bilardo, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - V. 162. - № 1. - P. 209–212. 278. Nicolaides, K. H. Prediction of fetal anemia by measurement of the meablood velocity in the fetal aorta / K. H. Nicolaides, C. M. Bilardo, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - V. 162. - № 1. - P. 209–212. 279. Nomura RM, Ortigosa C, Fiorelli LR, Liao AW, Zugaib M. Genderspecific differences in fetal cardiac troponin T in pregnancies complicated by placental insufficiency. Gend Med. 2011 Jun;8(3):202-8. 280. Nwosu EC, Kumar B, El-Sayed M, Hollis S. Is fetal gender significant in the perinatal outcome of pregnancies complicated by placental abruption? J Obstet Gynaecol. 1999 Nov;19(6):612-4. 281. Pacileo G, Paladini D, Pisacane C, Palmieri S, Russo MG, Calabrio R. 1994. Role of changing loading condition on atrioventricular flow velocity patterns in normal human fetuses. Am J Cardiol 73: 991–993. 282. Papageorghiou, A. T. Second–trimester uterine artery Doppler screening in unselected populations: a review / A. T. Papageorghiou, C. K. Yu, S. Cicero et al. // J. Matera. Fetal Neonatal Med. – 2002. – Vol. 12. – P. 135 78–88. 283. Papageorghiou, A. T. The role of uterine artery Doppler in predicting adverse pregnancy outcome. / A. T. Papageorghiou, C. K. Yu, K. H. Nicolaides. - Best Pract Res Clin Obstet Gynaec. - 2004; 18: 3: 383-396. 284. Patrick J., Campbell K., Carmlchael L. et. al. // Amer. J. Obstet. Gynec. – 1982.- Vol. 142.- N4.- P/ 363-371. 285. Poon, L. C. Y. Hypertensive disorders in pregnancy: screening by uterine artery Doppler imaging and blood pressure at 11-13 weeks / L. C. Y. Poon, G. Karagiannis, A. Leal, X. C. Romero, K. H. Nicolaides. - Volume 34, Issue 5, November 2009, Pages: 497-502. 286. Prefumo, F. Effect of fetal gender on first-trimester ductus venosus blood flow / F. Prefumo , P. L .Venturini , P. De Biasio // Ultrasound Obstet Gynecol. – 2003. – Sep. 22(3). – Р. 268-70. 287. Quiñones JN, Stamilio DM, Coassolo KM, Macones GA, Odibo AO. Is fetal gender associated with adverse perinatal outcome in intrauterine growth restriction (IUGR)? • Am J Obstet Gynecol. 1995 Jun;172(6):1946-8. 288. Rabe T, Hösch R, Runnebaum B. Sulfatase deficiency in the human placenta: clinical findings. Biol Res Pregnancy Perinatol. 1983;4(3):95-102. 289. Reznikov AG, Nosenko ND, Tarasenko LV. Prenatal stress and glucocorticoid effects on the developing gender-related brain. J Steroid Biochem Mol Biol. 1999 Apr-Jun;69(1-6):109-15. 290. Rizzo, G. An approximate entropy of fetal heart rate index of fetal acidosis in growth retardation / G. Rizzo, A. Sonnino, A. Pietropolli et al. // J. Matern. Fetal Invest. – 1993. - V. 3, № 3. -Р. 192-195. 291. Rovinsky J. J., Jaffin H. Cardiovascular hemodynamics in pregnancy. I. Blood and plasma volume in multiple pregnancy //Am. J. Obst. Gynec.1965.- V. 93, N 1.- P. 1-45. 136 292. Sami S, Baloch SN. Perinatal mortality rate in relation to gender. J Coll Physicians Surg Pak. 2004 Sep;14(9):545-8. 293. Sami S, Baloch SN. Perinatal mortality rate in relation to gender. J Coll Physicians Surg Pak. 2004 Sep;14(9):545-8. 294. Schulman, H. Uterine artery Doppler velocimetry / H. Schulman, J. Ducey, G. Farmakides et al. // Amer. J. Obstet. Gynecol. – 1987. – Vol.157. – P. 1539–1542. 295. Severi, F. M. Uterine and fetal cerebral Doppler predict the outcome of third–trimester small–for–gestational age fetuses with normal umbilical artery Doppler / F. M. Severi, C. Bocchi, A. Visentin et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2002. – Vol. 19, N 3. – P. 225–228. 296. Seyam, Y. S. Umbilical artery Doppler flow velocimetry in intrauterine growth restriction and its relation to perinatal outcome / Y. S. Seyam, M. S. Al–Mahmeid, H. K. Al–Tamimi // Int. J. Gynecol. Obstet. – 2002. – Vol. 77, N 2. – P. 131–137. 297. Sheiner E, Levy A, Katz M, Hershkovitz R, Leron E, Mazor M. Gender does matter in perinatal medicine. Fetal Diagn Ther. 2004 JulAug;19(4):366-9. 298. Sonka, J. Pregnancy and obesity. II. Hormonal and metabolic changes / J. Sonka [et al.] //Cesk. Gynekol. – 1991. – Vol. 56, № 4. – P. 241-246. 299. Spinillo A, Capuzzo E, Nicola S, Colonna L, Iasci A, Zara C. Interaction between fetal gender and risk factors for fetal growth retardation. Am J Obstet Gynecol. 1994 Nov;171(5):1273-7. 300. Stephenson I. More smokes — fewer sons? / I. Stephenson // JAMA. 2002. - V. 287. - № 18. - P. 2353—2354. 301. Tei C, Ling LH, Hodge DO, Bailey KR, Oh JK, Rodeheffer RJ, Tajik AJ, Seward JB. New index of combined systolic and diastolic myocardial performance: a simple and reproducible measure of cardiac function--a 137 study in normals and dilated cardiomyopathy. J Cardiol. 1995 Dec;26(6):357-66. 302. Van der Pal-de Bruin KM, Verloove-Vanhorick SP, Roeleveld N. Change in male:female ratio among newborn babies in Netherlands. Lancet. 1997 Jan 4;349(9044):62–62. 303. Vatten LJ, Skjaerven R 2004 Offspring sex and pregnancy outcome by length of gestation. Early Hum Dev 76:47–54 304. Vergani P., Ghidini A. Risk factors for pulmonary hypoplasia in second-trimester premature rupture of membranes, 2002. Perol Y. // Gynecologie. 2002.—Vol. 35, N 3 bis. P. 107—112. 305. Wang, Y. Analysis on the sex ratios at birth for deliveries in hospitals in China from 1987 to 1992 / Y. Wang, J. Liang , Y. Wu et al. // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2001. - V. 32. - № 1. - P. 107—110. 306. Zarén B, Lindmark G, Bakketeig L. Maternal smoking affects fetal growth more in the male fetus. Paediatr Perinat Epidemiol. 2000 Apr;14(2):118-26. 307. Zeitlin J, Ancel PY, Larroque B, Kaminski M; EPIPAGE Study. Fetal sex and indicated very preterm birth: results of the EPIPAGE study. Am J Obstet Gynecol. 2004 May;190(5):1322-5. 308. Zeitlin, J. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. / J. Zeitlin, P. Y. Ancel, D. Delmas, G. Bréart, E. Papiernik. - 2010. - EPIPAGE and MOSAIC Ilede-France Groups. - 95(3). – 188f. 309. Zeitlin, J. EURO-PERISTAT Report Writing Committee. The European Perinatal Health Report: comparing the health and care of pregnant women and newborn babies in Europe / Zeitlin J., Mohangoo A., Cuttini M. // J. Epidemiol Community Health. - 2009. - №63(9).- Р. 681-2. 310. Zeitlin, J. EURO-PERISTAT Scientific Committee.The second European Perinatal Health Report: documenting changes over 6 years in the health of mothers and babies in Europe / J. Zeitlin, A. D. Mohangoo, M. 138 Delnord, M. Cuttini // J Epidemiol Community Health. – 2013. - №10. - Р. 1136.