Современные подходы к патогенетической терапии

діабетісерце
№10 (146) / 2010
P
Современные подходы к патогенетической терапии
диабетической полинейропатии с позиции невролога
О.Г. МОРОЗОВА, д. мед. н., профессор
/Харьковская медицинская академия последипломного образования/
Резюме
Сучасні підходи до патогенетичної терапії діабетичної полінейропатії
з позиції невролога
О.Г. Морозова
У статті представлено сучасні уявлення про принципи терапії діабетичної нейропатії, серед яких
патогенетичне лікування займає вагоме місце. Наведені результати багатоцентрових досліджень, в яких
показана вірогідна ефективність препаратів альфа-ліпоєвої кислоти та Актовегіну в якості патогенетичної
терапії діабетичної нейропатії згідно зі шкалами TSS і NISS-LL, причому Актовегін продемонстрував ще й
вірогідне покращення показника вібраційної чутливості (за даними VPT) та дозозалежний ефект.
Обґрунтовано доцільність поєднаного призначення Актовегіну та Нейробіону.
Ключові слова: діабетична полінейропатія, патогенетична терапія, Актовегін, Нейробіон
Summary
Current Approaches To Pathogenetic Therapy оf Diabetic Polyneuropathy
with the Position of Neurologist
O.G. Morozova
In the article the modern understanding of the principles of therapy of diabetic neuropathy, including the
pathogenic treatment takes a strong position. The results of multicenter studies in showing the likely efficacy
of alpha-lipoic acid and Aktovegin as pathogenetic therapy of diabetic neuropathy by TSS scales and NISSLL, with demonstrated Aktovegin also a likely improvement in vibration sensitivity (according to VPT), depending
on dose and effect. The expediency of a combined appointment and Aktovegin Neyrobion
The expediency of a combined appointment and Aktovegin Neyrobionu.
Key words: diabetic polyneuropathy, pathogenetic therapy, Aktovegin, Neyrobion
Диабетическая нейропатия как одно из наиболее распространенных и инвалидизирующих осложнений сахарного диабета (СД), которому подвержены пациенты как с 1-м, так и
со 2-м типом заболевания, в настоящее время превратилась
в мультидисциплинарную проблему, которая близка не только
эндокринологам, но и неврологам, а также хирургам. При этом
речь идет, прежде всего, о периферических формах диабетической нейропатии, которые, как это ни парадоксально, гораздо
в большей степени, чем центральная нейропатия, угрожают
качеству жизни больных и усугубляют течение СД. Известно, что
наличие кардиальной вегетативной (автономной) периферической недостаточности, входящей в комплекс синдромов диабетической полинейропатии (ДПН), на 50% ухудшает прогноз в отношении продолжительности жизни больных СД.
Формирование диабетической стопы лежит в основе 50–75%
всех нетравматических ампутаций при СД, а болевой синдром
у каждого пятого больного с СД резко ухудшает качество жизни,
особенно если проявляется аллодинией (появлением боли
в ответ на неболевые стимулы).
Понятие диабетической периферической нейропатии включает наличие признаков и/или симптомов, свидетельствующих о
поражении периферического отдела нервной системы у больных
с СД после исключения других причин нейропатии (Международное руководство по амбулаторному ведению диабетической
периферической нейропатии, 1995).
64
По результатам многоцентровых контролируемых исследований DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)
и UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) частота выявления ДПН
составляет 1–2% при впервые выявленном СД 1-го типа
и 14–20% – при впервые выявленном СД 2-го типа. Показатель
распространенности ДПН во многом зависит от методов, применяемых для выявления нейропатии. При использовании
высокочувствительных способов диагностики с применением
электрофизиологических тестов, позволяющих выявить скрытые
субклинические формы данного осложнения, показатель распространенности нейропатии существенно возрастает –
до 80% и более.
К факторам риска развития ДПН исследование DCCT относит:
длительность заболевания, степень гипергликемии, возраст
пациента, мужской пол, высокий рост. Исследования DCCT и
UKPDS показали, что имеется четкая корреляция между гипергликемией и диабетическими осложнениями.
Наиболее распространенной формой ДПН является дистальная полинейропатия.
Клинические проявления ДПН, протекающей преимущественно с поражением мелких или крупных нервных волокон, достаточно типичны и знакомы как неврологам, так и эндокринологам.
Клинически заболевание проявляется типичным симптомокомплексом, характеризующимся чувствительными, двигательными
и вегетативно-трофическими нарушениями.
P
Лекції, огляди, новини
65
діабетісерце
№10 (146) / 2010
P
Проблема диагностики ДПН включает два аспекта:
• раннее выявление признаков поражения периферической нервной системы у пациентов с уже установленным
диагнозом СД;
• диагностика СД и установление его этиологической роли
у пациента с клинически явной полинейропатией.
Раннее выявление и адекватная терапия ДПН могут уменьшать
риск тяжелых осложнений и повышать качество жизни больных.
Поэтому у всех больных с СД независимо от наличия характерных
жалоб необходим ежегодный скрининг на полинейропатию,
который должен включать: исследование болевой чувствительности, исследование чувствительности с помощью монофиламента, исследование вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона.
Важной составляющей диагностического комплекса является исследование вибрационной чувствительности, которое
проводится с помощью градуированного камертона Риделя–
Для получения правильного результата необходимо обязательное подробное объяснение пациенту процедуры исследования, демонстрация вибрации на запястье (при СД у большинства больных чувствительность на руках сохранена даже при
полной ее потере в области стоп и голеней). Следует также учитывать возрастные изменения вибрационной чувствительности –
у пожилых пациентов она значительно ниже, чем у молодых.
Возрастные изменения чувствительности происходят и у здоровых
людей, что считается вариантом нормы. При СД само по себе
изменение чувствительности у пожилого пациента не дает основания для постановки диагноза диабетической полинейропатии,
однако служит дополнительным фактором риска развития у таких
больных поражения стоп.
Тактильную чувствительность традиционно исследуют с помощью кусочка ваты:
больной с закрытыми глазами
должен определить, было
прикосновение или нет. Более
тонко выявить нарушение тактильной чувст ви тельности
можно с помощью набора
монофиламентов различной
толщины. Чаще всего используют монофиламент калибра
5,07 (Semmes-Weinstein), сгибающийся при действии
предмета массой 10 г. Монофиламент следует держать
перпендикулярно поверхности тела и перемещать на
коже на 1,5 сек. Сила давления должна быть такой, чтобы
вызывать сгибание нейлоноРис. 1. Техника исследования
вой нити. Пациента при протактильной чувствительности
ведении исследования прос помощью монофиламента
сят закрыть глаза. Врач реги-
Зайфферта (128 кГц) или биотензиометра. Исследование проводят с обеих сторон в стандартных точках: верхушка I пальца
стопы, медиальная поверхность I плюснефалангового сустава
(проекция головки I плюсневой кости), медиальная лодыжка,
середина большеберцовой кости (при отсутствии или значительном снижении чувствительности в остальных точках).
Больной должен закрыть глаза и сообщить исследователю,
когда он перестанет ощущать вибрацию. В этот момент следует заметить показания шкалы (шкала разделена на деления от
0 до 8 баллов). Вибрационная чувствительность не снижена,
если больной перестает ощущать вибрацию, когда значение
шкалы камертона соответствует 7 относительных единиц и выше.
Уменьшение порога вибрационной чувствительности многими
исследователями оценивается как наиболее неблагоприятный
прогностический признак. При пороге вибрационной чувствительности менее 3 относительных единиц пациента относят к
группе повышенного риска по развитию гнойно-некротических
поражений стопы.
стрирует, в каких местах он
чувствует или не чувствует
прикосновение. Прикосновений должно быть не меньше
двух в одной точке (рис. 1).
Участки, на которых
необходимо проводить
исследование: подошвенная поверхность дистальной
фаланги большого пальца
стопы, подошвенная поверхность дистальной головки и
Рис. 2. Места прикосновения
V плюсневой кости. На
монофиламентом
рисунке 2 изображены три
участка стопы, которые
необходимо исследовать.
При ДПН восприятие 10-граммового монофиламента нарушается достаточно поздно. Нечувствительность к его прикоснове-
Характерными являются субъективные жалобы на постепенно нарастающую боль, онемение, чувство жжения, парестезии,
судороги в области нижних и реже – верхних конечностей, слабость и тяжесть в ногах. В основном, больные предъявляют жалобы на развитие этих симптомов в ночное время и в состоянии
покоя, что является характерным дифференциально-диагностическим признаком данного осложнения СД, поскольку при
преимущественно сосудистых поражениях болевой синдром,
наоборот, возникает при нагрузке в течение дня.
При клиническом неврологическом исследовании у больных
обычно выявляется снижение или выпадение коленных, голеностопных рефлексов, неравномерное снижение температурной,
болевой, тактильной и вибрационной чувствительности с соответствующим повышением порога этих видов чувствительности,
что, в свою очередь, предрасполагает к повышенному риску
травм, ожогов, и в конечном итоге – к развитию синдрома «диабетической стопы».
Диагностика
66
P
Лекції, огляди, новини
нию считается эквивалентом отсутствия болевой чувствительности
и характерно для больных с высоким риском развития синдрома
диабетической стопы. Монофиламент не должен касаться язвы,
мозоли, шрама или некротических тканей.
При диагностике необходимо учитывать также данные электронейромиографии (снижение скорости проведения нервных
импульсов), сомато-сенсорных вызванных потенциалов (ССВП).
Электрофизиологическое исследование редко необходимо
в типичных случаях ДПН и обычно проводится при сомнениях в
диагнозе. При ЭНМГ могут выявляться признаки, соответствующие
как аксонопатии (снижение амплитуды М-ответа), так и демиелинизации (легкое или умеренное снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменение
F-волн). Скорость проведения по моторным и сенсорным нервам
может проявляться уже на ранней стадии развития нейропатии,
но в последующем длительное время остается стабильной, тогда
как признаки аксонопатии неуклонно нарастают.
Для диагностики вегетативной недостаточности проводятся
кардиоваскулярные тесты (оценка изменения пульса при глубоком вдохе, после вставания из положения лежа, при пробе
Вальсальвы, изменения артериального давления в тесте на сжимание рук и ортостатической пробе). Наиболее чувствительным
и простым тестом является исследование дыхательной аритмии:
в процессе регистрации электрокардиограммы больной глубоко
вздыхает 6 раз за 1 мин (продолжительность вдоха и выдоха должна составлять 5 секунд). В норме разница между максимальной
(вдох) и минимальной (выдох) частотой сердечных сокращений
должна быть не менее 10. С целью скрининга данный тест рекомендуется проводить у больных с СД с интервалом в 1–2 года.
Для диагностики ДПН, объективизации качественных и количественных характеристик болевого синдрома, а также оценки
эффективности проводимой терапии в динамике помимо клиниконеврологического исследования применяются специальные
клинические шкалы: шкала нейропатического дисфункционального счета (NDS), шкала общего симптоматического счета (Total
Symptom Score – TSS), шкала нейропатических симптомов
(Neuropathy Symptomatic Score – NSS). TSS применяется для количественной оценки выраженности в баллах четырех отдельных
симптомов: стреляющей боли, жгучей боли, парестезии и онемения. По шкале NSS определяется наличие таких симптомов
нейропатии, как покалывание, жжение, онемение, боль, судороги, мышечная утомляемость, учитывается их локализация, время
возникновения в течение суток, условия, при которых симптоматика уменьшается. Комбинированная шкала симптомов нейропатии нижних конечностей (Neuropathy Impairment Score of Lower
Limbs – NIS-LL) используется для совокупной балльной оценки
неврологического статуса с учетом нарушения чувствительности,
рефлексов и мышечной силы.
Стадия заболевания устанавливается на основании проведенного опроса и обследования согласно классификации
американского невролога P.J. Dyck (1999), которая основана на
степени тяжести ДПН:
• N0 – симптомы и объективные признаки ДПН отсутствуют;
• N1 – бессимптомная нейропатия: N1а – нет симптоматики,
но есть нарушения по данным электронейромиографии,
•
•
либо положительны автономные тесты; N1б – симптомов нет,
но выявляются нарушения при неврологическом обследовании и по данным нейрофизиологических тестов;
N2 – симптомная нейропатия: N2а – наличие симптоматики и положительных неврологических тестов; N2б – N2а+
признаки слабости сгибателей стопы (больной не может
стоять на пятках);
N3 – нейропатия с нарушением трудоспособности.
Патогенез
На сегодняшний день не существует единой концепции патогенеза ДПН. Наиболее разработанными являются метаболическая и сосудистая теории. В основе метаболической теории лежит
гипотеза глюкозотоксичности, согласно которой поражение
нервной системы возникает как следствие токсического влияния
гипергликемии на нервную ткань. Подтверждением данной гипотезы являются идентичные клинические и морфологические проявления ДПН у больных с разными типами СД (1-м и 2-м типом),
кардинально различающимися по своей этиологии и механизмам
развития. Доказательствами гипотезы глюкозотоксичности являются также результаты исследований DCCT, UKPDS и Kumamoto,
которые убедительно показали, что при нормализации углеводного обмена уменьшается риск возникновения и прогрессирования хронических осложнений СД, в том числе нейропатии.
Хроническая гипергликемия приводит к активации полиолового пути метаболизма глюкозы, вследствие чего в нервных клетках происходит накопление сорбитола, фруктозы и снижение
содержания миоинозитола и глутатиона, что приводит к повышению осмотического давления внутри нервных клеток и волокон
и соответственно – их гибели. Одновременно повышаются процессы свободно-радикального окисления, нарушается обмен
эссенциальных жирных кислот, активируется неэнзиматическое
гликозилирование мембранных и цитоплазматических белков
(в том числе миелина), нарушается продукция нейротрофических
факторов, что также способствует повреждению клеточных мембран, дегенерации и гибели нейронов путем апоптоза.
Сосудистая теория патогенеза рассматривает ДПН с позиции недостаточности vasa nervorum. Характерны изменения
сосудов и соединительнотканных образований нервных стволов
в виде пролиферации и гипертрофии эндотелиальных клеток,
истончения и удвоения базальной мембраны капилляров, увеличения числа запустевающих капилляров, уменьшения плотности
эндоневрального капиллярного русла с наличием множества
агрегатов форменных элементов крови (сладж-феноменов),
увеличения интерфасцикулярных пространств и отложений коллагена, а также нарушения тонуса сосудов. Поражение эндоневральных сосудов подтверждается наличием взаимосвязи
между толщиной мембраны этих сосудов и плотностью нервных
волокон в периферическом нерве.
Кроме того, вследствие образования гликозилированного
гемоглобина, обладающего низким сродством к кислороду, возникает тканевая гипоксия и нарушение эндоневрального кровотока. Дисгемическая гипоксия переключает энергетический
метаболизм нервной ткани на малоэффективный анаэробный
67
діабетісерце
гликолиз, что приводит к снижению концентрации фосфокреатина, росту содержания лактата (продукта анаэробного окисления глюкозы), развитию кислородного и энергетического дефицита, дегенерации и гибели нейронов путем апоптоза.
Несмотря на схожесть механизмов патогенеза и клинической
картины ДПН при СД 1-го и 2-го типов, имеются различия в структуре факторов риска. Так при СД 1-го типа этими факторами
являются уровень гипергликемии, длительность заболевания,
возраст пациента; а у пациентов с СД 2-го типа – артериальная
гипертензия и нарушения обмена липидов (P.J. Oates, 1997).
Принципы терапии
Важные данные по профилактике и лечению ДПН методами
интенсивной терапии инсулином были получены при проведении
длительных проспективных исследований при СД 1-го и 2-го типов.
Наблюдение за больными СД 1-го типа в течение 5 лет (DCCT),
8 лет (Oslo Study – OS) и 10 лет (Stockholm Diabetes Intervention
Study – SDIS) позволили сделать ряд важных практических выводов.
На фоне хорошего контроля СД реже развивается поражение
периферических нервов (5% против 13% при традиционном ведении больных DCCT), в том числе вегетативных. Результаты OS
показали, что имеется обратная зависимость между показателем
компенсации СД (HbA1c) и скоростью проведения возбуждения
по периферическим нервам ноги. Невропатические симптомы
отмечались через 10 лет (SDIS) у 14% больных, получавших интенсивную терапию инсулином, в то время как в контрольной группе –
у 32%. Обследование больных СД 2-го типа через 6 лет (Kumamoto
Study) и 15 лет (United Kingdom Prospective Diabetes Study – UKPDS)
не подтвердило роль контроля СД в предотвращении развития
ДПН. Обобщая все известные данные о влиянии уровня контроля
гликемии на развитие и прогрессирование ДПН, можно сделать
следующие выводы.
1. Интенсивная терапия СД с поддержанием уровня гликемии близким к эугликемии способна задержать развитие
и прогрессирование ДПН в основном при СД 1-го типа,
а при СД 2-го типа эта терапия существенного эффекта
на ДПН не оказывает.
2. Убедительных данных о том, что сама по себе интенсивная
терапия СД может рассматриваться как метод лечения
ДПН, не получено.
Таким образом, при ДПН наряду с достижением нормогликемии имеется необходимость использования других методов
лечения, способных оказывать профилактический или лечебный
эффект. На сегодняшний день не вызывает сомнений необходимость применения патогенетической терапии, которая является
по сути своей нейрометаболической. Так, основными направлениями в патогенетическом лечении ДПН являются нормализация
метаболических процессов, уменьшение выраженности оксидантного стресса, улучшение перфузии тканей и потребления
глюкозы и кислорода, улучшение реологических свойств крови,
восстановление нормального энергетического потенциала клеток. Поэтому целесообразно применять препараты, сочетающие
эффекты активации метаболизма, улучшения гемодинамики
и нормализации углеводного обмена.
68
№10 (146) / 2010
P
В качестве патогенетических методов терапии диабетической
нейропатии в течение достаточно длительного периода применяются такие препараты, как α-липоевая кислота, Актовегин
и витамины группы В.
С 1995 по 2001 год было проведено пять международных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по
правилам GSP (Good Clinical Practice) (ALADIN I, II, III, DEKAN, ORPIL),
а также украинское исследование START, завершенное в 2010 году,
в которых получены убедительные данные по поводу высокой
эффективности α-липоевой (тиоктовой) кислоты (АЛК) благодаря,
прежде всего, ее антиоксидантному эффекту. В связи с этим препараты АЛК вошли в стандарты лечения пациентов с ДПН. При
этом основными противопоказаниями для лечения АЛК являются
пролиферативная ретинопатия и наличие нарушений сердечного
ритма во время осмотра больного или в анамнезе. В тех случаях,
когда больной по объективным или субъективным причинам не
может или не хочет получать внутривенное введение препарата,
возможно использование 1800 мг АЛК в таблетках, что по эффективности соответствует внутривенному введению 600 мг препарата.
Достоинством АЛК является также незначительное снижение
инсулинорезистентности, что важно при лечении больных СД.
В течение последних 15–20 лет в арсенал метаболической
терапии ДПН прочно вошел высокоэффективный препарат –
Актовегин («Никомед», Австрия), депротеинизированный гемодериват из крови молодых телят, хорошо зарекомендовавший себя
в медицинской практике благодаря чрезвычайно разностороннему спектру клинико-фармакологического воздействия и получивший новую серьезную доказательную базу, что позволяет
рассматривать данный препарат в качестве патогенетического
средства терапии пациентов с ДПН.
Актовегин – депротеинизированный гемодериват, получаемый
из крови телят путем ультрафильтрации. В состав препарата входят
лишь низкомолекулярные соединения массой до 5000 дальтон.
Актовегин содержит инозитолфосфоолигосахариды, которые
активируют транспорт глюкозы и стимулируют активность определенных ферментов, включая пируватдегидрогеназу – ключевой
фермент цикла Кребса. Инсулинонезависимая активация переносчиков глюкозы может частично ослаблять метаболические
последствия инсулинорезистентности, развивающейся при СД
2-го типа. Кроме того, Актовегин увеличивает утилизацию кислорода, что в итоге приводит к увеличению синтеза аденозинтрифосфата и креатинфосфата. Актовегин оказывает антигипоксический эффект, защищая клетки от гипоксического повреждения,
и нейротрофический эффект, способствуя торможению апоптоза
(за счет блокирования каспазы-3), увеличению численности нейронов и синаптических связей, а также росту аксонов. Положительный эффект Актовегина при диабетической нейропатии доказан в ряде открытых и плацебо-контролируемых исследований.
Так, M. Poremba и H. Krott показали, что внутривенная инфузия
Актовегина (250 мл 20% раствора) в течение 30 дней у больных
с сенсомоторной полинейропатией, развившейся на фоне СД
1-го типа, приводит к уменьшению болевых ощущений и нарушений чувствительности, что сопровождается увеличением амплитуды сенсорных потенциалов действия. Причем наиболее выраженный клинический эффект наблюдался у пациентов с более
P
Лекції, огляди, новини
тяжелым поражением. W. Jansen и E. Beck (1987) в 24-недельном
исследовании, включавшем 70 пациентов с клинически и электрофизиологически подтвержденной ДПН, показали, что курс лечения Актовегином приводит к уменьшению клинической симптоматики и нарастанию скорости проведения по нервам. Первоначально больные принимали Актовегин в дозе 600 мг 3 раза
в день пер орально, но после достижения улучшения
(через 8–16 недель) доза была снижена до 400 мг 3 раза в день.
На фоне лечения снизилась выраженность болевого синдрома,
уменьшилась выраженность сенсорного дефицита и улучшилось
общее самочувствие. Отмечено, что терапевтический эффект
стал отчетливо наблюдаться с 8-й недели исследования.
H. Heidrich и соавторы в двойном слепом плацебо-контролируемом
исследовании, включавшем 20 пациентов с СД и 20 лиц с нормальным углеводным метаболизмом, показали, что Актовегин, не
влияя на уровень инсулина в крови, улучшает утилизацию глюкозы
(выявляется в тесте на толерантность к глюкозе).
В недавно завершившемся наиболее крупном международном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании,
включавшем 567 пациентов с СД 2-го типа, имевших симптомы
полинейропатии, показано, что курс лечения Актовегином в течение 160 дней приводит к достоверному уменьшению выраженности как субъективных (в первую очередь болевых), так и объективных (прежде всего сенсорных) симптомов полинейропатии
(как по отношению к исходному уровню, так и по отношению к
плацебо), а также к улучшению ментального компонента качества
жизни. Курс лечения Актовегином включал внутривенные инфузии
по 2 г в сутки (раствор 20% Актовегина в 250 мл физиологического
раствора) в течение 20 дней с последующим переходом на
прием внутрь по 600 мг (3 таблетки по 200 мг) 3 раза в день.
На фоне лечения отмечено снижение порога восприятия вибрации, что может в перспективе снижать риск развития трофических
язв на стопе.
Доля респондеров с более чем 50% уменьшением выраженности невропатических симптомов (оцениваемой по шкале TSS)
на фоне введения Актовегина составила 73%, тогда как на фоне
введения плацебо – 61%. Эффект Актовегина проявлялся уже на
1–2-й неделе лечения и продолжал нарастать до самого конца
исследования.
Результаты данного исследования послужили основанием
для включения Актовегина в схему лечения пациентов с ДПН,
предложенной в докладе-лекции профессора Dan Ziegler
(Дюссельдорф, Германия) на 46-м конгрессе Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD), которая состоялась в
г. Стогкольме (Швеция) 20–24 сентября 2010 г.
В докладе Dan Ziegler предложил схемы лечения ДПН, основанные на принципах доказательной медицины с учетом данных
проведенных многоцентровых клинических исследований (таблица). Была показана достоверная эффективность препаратов АЛК
и Актовегина в качестве патогенетической терапии диабетической
нейропатии, что объективизировалось достоверным улучшением
оценки по шкалам TSS и NISS-LL. При этом следует отметить, что
только Актовегин показал достоверное улучшение показателя
вибрационной чувствительности (по данным VPT), что является
индикатором развития диабетической стопы.
Таблица. Варианты патогенетической терапии диабетической полинейропатии (данные конгресса EASD, Стокгольм, 20–24 сентября 2010 г.)
Исследование
Дозировка
Исход
Публикации
NISS
Ziegler et al. //
Diabetologia. – 2007. –
Vol. 50 (Suppl. 1). – P. 63
5 недель ПК,
600–1800 мг
внутрь, n=181
TSS NISS
Ziegler et al. // Diabetes
Care. – 2006. – Vol. 29. –
P. 2365–2370
Mета-анализ
3–4 недели
ПК, 600 мг в/в,
n=1258
TSS NISS
Ziegler et al. // Diabetic
Med. – 2004. – Vol. 21. –
P. 114–120
Aктовегин
24 недели ПК,
в/в, внутрь,
n=567
TSS VPT
Ziegler et al. // Diabetes
Care. – 2009. – Vol. 32. –
P. 1479–1484
Альфа-липоевая
кислота:
NATHAN
4 года ПК, 600
мг внутрь, n=460
SYDNEY
Примечания: ПК – плацебо-контролируемое исследование, в/в – внутривенно.
При этом следует обратить внимание на дозозависимый характер лечебных эффектов Актовегина, который для достижения
позитивного эффекта следует назначать в адекватных дозах.
Во всех проведенных исследованиях Актовегин по безопасности был сопоставим с плацебо. Положительное действие
Актовегина при диабетической нейропатии может быть связано
как с улучшением энергетического метаболизма нервных волокон, так и с противодействием их гипоксии и ишемии, что особенно важно, учитывая важную роль в развитии диабетической
нейропатии не только метаболических нарушений, но и снижения
эндоневрального кровотока и ишемии нервов. Актовегин обладает выраженной антитоксидантной активностью, так как в состав
препарата входит фермент супероксиддисмутаза (СОД). В клетке Актовегин (его компонент СОД) активно участвует в каскадах
ферментативных метаболических реакций, уменьшая проявления
окислительного стресса и способствуя регенерации тканей.
Вазотропное и реологическое действие Актовегина реализуется
за счет активации ангиогенеза и капиллярного кровотока, улучшения метаболизма и энергообмена в эндотелии сосудов.
Нормализация эндотелиальной функции сопровождается высвобождением эндогенных вазодилататоров – простациклина и
оксида азота, уровень которых у больных СД значительно снижен, в результате чего улучшается перфузия органов и тканей и
снижается периферическое сосудистое сопротивление.
Актовегин может применяться и для наружной терапии, что
очень важно при синдроме диабетической стопы. При этом
Актовегин в форме 20% геля очищает раневую поверхность без
склеивания, проявляет гидрофильные свойства, снижает болевой
синдром, стимулирует грануляцию, имеет высокий осмотический
потенциал.
Актовегин обладает выраженным инсулиноподобным действием. При этом не удалось обнаружить фосфорилирование
инсулиновых рецепторов, что дало основания предположить
наличие механизма действия, отличного от такового инсулина
(Muhlbaker, Haring, 1988). Благодаря инозитолфосфат-олигосахаридам, содержащимся в Актовегине, активируются переносчики
глюкозы в плазматической мембране, что увеличивает перенос
ее внутрь клетки более чем в 5 раз. Отсутствие влияния Актовегина
на рецепторы инсулина обеспечивает его эффективность у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов. Так, результаты
69
діабетісерце
исследования S. Jacob и соавторов (2002) показали, что после
лечения Актовегином больных СД в течение 10 дней захват глюкозы увеличился на 85%, а уровень глюкозы в крови снизился без
изменения уровня инсулина.
Таким образом, Актовегин показал себя как эффективный
антигипоксант, антиоксидант и препарат, улучшающий микроциркуляцию у пациентов с ДПН.
Препаратами патогенетической терапии при ДПН являются
также витамины группы В, которые в настоящее время используются не менее широко, чем антиоксиданты. Причем каждый из
витаминов (В1, В6 и В12) оказывает влияние на разные звенья патогенеза ДПН.
Так, патогенетическим обоснованием назначения витамина В1
является нормализующее действие тиамина на биохимические
процессы метаболизма глюкозы, а именно – способность тиамина тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликирования, ослабляя тем самым токсический эффект
гипергликемии. За счет активации транскетолазы блокируются
основные пути гипергликемического повреждения эндотелия, что
приводит к улучшению микроциркуляции. От тиамина зависит
активность фермента транскетолазы, которая уменьшает содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы. При применении тиамина уменьшается активность основных метаболических
процессов, формирующих патологические изменения клеточных
структур и сосудистой стенки. Назначение тиамина уменьшало
перекисное окисление липидов, выраженность оксидативного
стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию. В эксперименте продемонстрирована способность тиамина уменьшать гипоперфузию и
улучшать оксигенацию тканей, восстанавливать эндотелийзависимую вазодилатацию и ингибировать апоптоз.
Вместе с тем, нельзя исключить, что при использовании комбинации тиамина с пиридоксином для лечения больных c ДПН
определенное влияние на патогенетические механизмы формирования заболевания оказывает не только тиамин, но и пиридоксин. В рамках двойного слепого контролируемого исследования
изучили влияние витамина В6 на эндотелиальную дисфункцию
у 124 детей с СД 1-го типа. Введение 100 мг пиридоксина уже
через 2 часа уменьшало эндотелиальную дисфункцию, улучшение сохранялось в период 8-недельной терапии витамином В6.
Витамин В12 также способен вызвать уменьшение проявлений
ДПН. Анализ семи клинических контролируемых исследований,
проведенных с 1954 по 2004 г., в которых изучалась эффективность
витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно
уменьшить боль и парестезии, симптомы поражения автономной
системы.
Способность витаминов группы В уменьшать боль до последнего времени ставилась под сомнение, так как не были известны
механизмы их действия при различных болевых синдромах.
Вместе с тем, антиноцицептивный эффект пиридоксина и кобаламина хорошо известен клиницистам: так, витамин В12 применяется в различных странах для лечения боли с 1950 года. Исследования последних лет создали серьезную теоретическую базу,
подтверждающую антиноцицептивный эффект витаминов группы В
при ноцицептивной и невропатической боли.
70
№10 (146) / 2010
P
Ряд экспериментальных исследований выявил отчетливый
антиноцицептивный эффект отдельных витаминов и их комплексов
при невропатической боли. При сдавливании дорзального ганглия или наложения лигатуры на седалищный нерв вводимые
интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения витаминов группы В
вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии,
причем комбинация витаминов группы В оказывала синергетический эффект при обоих моделях невропатической боли. Действие
витамина В12 на невропатическую боль подтверждается тем, что
он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок.
Исследовано влияние витаминов группы В на активность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы. В эксперименте показано, что активность ноцицептивных нейронов при
стимуляции С-волокон седалищного нерва при инъекциях витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12 дозозависимо уменьшается.
Инъекции витамина В6 и В12 в большей степени уменьшали ноцицептивную активность, чем витамин В1. Витамин В12 способен уменьшать
высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глютамата
в нервных терминалях центральной нервной системы. Витамины
группы В оказывают влияние и на ноцицептивную боль. В эксперименте с формальдегидной моделью ноцицептивной боли показан
антиноцицептивный эффект комбинации В1, В6 и В12, что предполагает действие комбинации витаминов группы В на синтез и эффекты альгогенов воспаления. В эксперименте на мышах выявлено, что
тиамин дозозависимо уменьшает острую и хроническую невропатическую и воспалительную боль. Можно предполагать, что
антиноцицептивное действие тиамина реализуется через снижение активности различных изоформ протеинкиназы С.
В 1992 году при лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 недель 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными
полинейропатиями, невралгиями, радикулопатиями, мононейропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности боли
и парестезий в 69% случаев. В обзоре работ по изучению антиноцицептивноого действия комплекса витаминов В (В1, В6, В12) при
сравнении эффективности парентерального введения витамина В12 и нортриптилина в двух группах по 50 больных с болевой ДПН
выявлено, что витамин В12 более эффективно уменьшал жгучую и
стреляющую боль, парестезии и ощущение холода.
Одним из перспективных комплексных препаратов нейротропных витаминов группы В является оригинальный препарат
Нейробион (Австрия), представленный на украинском рынке
компанией Nycomed, который уже более 50 лет успешно применяется для эффективного лечения широкого спектра заболеваний нервной системы более чем в 70 странах мира. Важным
преимуществом Нейробиона в сравнении с другими препаратами, содержащими комплекс нейротропных витаминов группы В,
является наличие пероральных (таблетки) и парентеральных
(раствор для инъекций) лекарственных форм, что дает возможность максимально индивидуализировать схему лечения, эффективно комбинировать относительно кратковременные курсы
лечения и длительный пероральный поддерживающий прием
препарата, а также существенно усилить комплаенс в процессе
P
Лекції, огляди, новини
терапии. Другим важным преимуществом препарата считается
оптимально сбалансированное соотношение доз его отдельных
ингредиентов. Кроме того, ампулы Нейробиона единственные
разрешены для применения у детей с 3 лет, учитывая высокую
безопасность.
Таблетки Нейробион представляют собой препарат, содержащий три витамина группы В: тиамина дисульфид (витамин B1) –
100 мг, пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) – 200 мг и цианокобаламин (витамин В12) – 240 мкг. Таким образом, Нейробион
содержит максимальную по сравнению с аналогичными средствами дозу пиридоксина в сочетании с высокими дозами тиамина и цианокобаламина. Одна ампула (3 мл) Нейробиона также
содержит максимальные дозы этих ингредиентов в подобных
препаратах – 100 мг тиамина, 100 мг пиридоксина и 1 мг цианокобаламина. Именно в результате применения таких высоких доз
витаминов достигается максимальный терапевтический эффект.
Патогенетически обоснованным является сочетание Актовегина и витаминов группы В. В исследовании, проведенным
Б.Н. Маньковским и соавторами, было изучено сочетанное применение Актовегина и Нейробиона. В исследование вошли
20 пациентов с СД 2-го типа, осложненным диабетической нейропатией. Сочетанное назначение Актовегина и Нейробиона
приводило к статистически достоверному уменьшению выраженности всех проявлений диабетической нейропатии, составляющих показатель TSS. Однако самое важное в данном исследовании то, что положительное влияние сочетанного назначения
Актовегина и Нейробиона на изменения со стороны чувствительности подтверждаются также улучшениями со стороны такого
показателя, как вибрационная чувствительность. При исследовании вибрационной чувствительности с помощью камертона на
64 Гц было отмечено статистически достоверное возрастание
этого показателя – с 1,8±0,23 балла в начале лечения до
3,85±0,16 балла после завершения курса терапии (р<0,05).
Снижение порога вибрационной чувствительности, т.е. улучшение
данного вида чувствительности, в результате курса проведенной
терапии было выявлено и при применении количественного метода анализа с помощью биотензиометра – средние показатели
составили 23,8±0,27 и 20,9±0,33 балла до и после лечения соответственно (р<0,05). Результаты данной работы указывают на
возможность и целесообразность сочетанного назначения препарата Актовегин и комплексного витаминного препарата
Нейробион с целью лечения пациентов с СД, осложненным диабетической нейропатией.
4. Применение Актовегина (в отличие от альфа-липоевой кислоты) показало улучшение показателя VPT как основного предиктора развития язв стопы.
5. Сочетанное назначение Актовегина и Нейробиона является
целесообразным и эффективным в патогенетической терапии ДПН.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Выводы
21.
1. Патогенетическое нейрометаболическое лечение ДПН с
применением Актовегина на сегодняшний день имеет достаточную доказательную базу.
2. Актовегин во всех его лекарственных формах (ампулы, таблетки, инфузии) получил официальное показание как препарат
для лечения ДПН.
3. Актовегин, являясь одновременно мощным антигипоксантом и
антиоксидантом, оказывает патогенетическое влияние на два
механизма развития ДПН – сосудистый и метаболический.
22.
23.
24.
25.
Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Росс. мед. вести. – 2001. – №1. – С. 35–40.
Аметов А.С., Дадаева Е.Е., Строков И.А. и др. Актовегин в лечении заболеваний
центральной и периферической нервной системы // Рус. мед. журн. – 2007. –
Т. 15, №24. – С. 1824–1827.
Верткин А.Л., Ткачева О.Н., Подпругина Н.Г. и др. Диабетическая автономная
нейропатия: диагностика и метаболическая нейропатия // Клин. фармакол.
и тер. – 2004. – №4. – С. 4–8.
Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение // Рус. мед. журн. – 2002. – №27. – С. 1266–1269.
Галиева О.Р., Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Лечение диабетической нейропатии // Междунар. неврол. журн. – 2008. – №1. – С. 77–81.
Луцкий И.С., Лютикова Л.В., Луцкий Е.И. Витамины группы В в неврологической
практике // Междунар. невролог. журн. – 2008. – №2. – С. 89–93.
Маньковский Б.Н. Диабетическая нейропатия: цели терапии и возможности
достижения // Здоров’я України. – 2008. – №22. – С. 28–29.
Маньковский Б.Н. Диабетическая полинейропатия и α-липоевая кислота:
нюансы терапии в свете доказательной медицины // Здоровье Украины. –
2010. – №2. – С. 20–22.
Маньковский Б.Н., Жердева Н.Н., Юзвенко Т.Ю. Эффективность сочетания
назначения нейробиона и актовегина в лечении пациентов с диабетической
невропатией // Ліки України. – 2010. – №1. – С. 96–98.
Салтыков Б.Б., Пауков В.С. Диабетическая микроангиопатия. – М.: Медицина,
2002.
Строков И.А., Баринов А.Н., Новосадова М.В. и др. Лечение диабетической
полиневропатии // РМЖ. – 2001. – Т. 9, №78. – С. 314–317.
Строков И.А., Аметов А.С., Козлова Н.А., Галеев И.В. Клиника диабетической
невропатии // РМЖ. – 1998. – Т. 6, №12. – С. 797–801.
Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А. Применение високих доз витаминов группы В в неврологии // Трудный пациент. – 2010. – №10.
Товажнянская Е.Л. Диабетическая периферическая полинейропатия:
современные аспекты метаболической терапии // Здоров’я України. – 2010 –
Темат. номер, октябрь. – С. 11–12.
American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus //
Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32 (Suppl. 1). – P. 62–67.
Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. –
P. 770–776.
Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the
American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28 (4). –
P. 956–962.
Davies M., Brophy S., Williams R., Taylor A. The prevalence, severity, and impact
of painful diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes // Diabetes Care. –
2006. – Vol. 29. – P. 1518–1522.
DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy
on the development and progression of neuropathy // Ann. Intern. Med. – 1995. –
Vol. 122. – P. 561–568.
Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. The prevalence by staged severity of various
types of diabetic neuropathy, retinopathy and nephropathy in a population-based
cohort: The Rochester Diabetic Neuropathy study // Neurology. – 1993. –
Vol. 43. – P. 817–824.
Dyck P.J. Diabetic Radiculoplexus Neuropathies. In: Neurological therapeutics: principles and practice / J.H. Noseworthy (ed.). – Martin Dunitz, 2003. – P. 2007–2010.
Dyck P.J., Davies et al. Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using
a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort //
Neurology. – 1997. – Vol. 49. – P. 229–239.
Haak E., Usadel K.H., Kusterer K. et al. Effects of alpha-lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy // Exp. Clin. Endocrinol.
Diabetes. – 2000. – Vol. 108. – P. 168–174.
Herrmann W.M., Bohn-Olszewsky W.J., Kuntz G. Infusionstherapie mit Actovegin
bei Patienten mit primrer degenerativer Demenz vom Alzheimer-Type und Multiinfarkt-Demenz // Z. Geriatrie. – 1992. – Vol. 5. – P. 46–55.
Jacob S., Dietze G.J., Machicao F. et al. Improvement of glucose metabolism in
patients with type II diabetes after treatment with a hemodialysate // Arzneimittelforschung. – 1996. – Vol. 46. – P. 269–272.
71
діабетісерце
26. Kanowski S., Kinzler E., Lehmann E. et al. Confirmed clinical efficacy of Actovegin
in elderly patients with organic brain syndrome // Pharmacopsychiat. – 1995. –
Vol. 28. – P. 125–133.
27. Kramer H., Rolke R., Hecht M. et al. Follow-up of advanced diabetic neuropathy //
J. Neurol. – 2005. – Vol. 15. – P. 315–320.
28. Low P.A., Benrud-Larsen L.M., Sletten D.M. et al. Autonomic symptoms
and diabetic neuropathy: a population-based study // Diabetes Care. – 2004. –
Vol. 27. – P. 2942–2947.
29. Rosen P., Nawroth P.P., King G. et al. The role of oxidative stress in the onset
and progression of diabetes and its complications // Diabetes Metab. Res. Rev. –
2001. – Vol. 17. – P. 189–212.
30. Shaw J.E. et al. Epidemiology of Diabetic Neuropathy. In: Textbook of Diabetic neuropathy / F.A. Gries et al (eds.). – Thieme, Stuttgart, New York, 2003. – P. 64–82.
31. Sumner C.J., Sheth S., Griffin J.W. et al. The spectrum of neuropathy in diabetes
and impaired glucose tolerance // Neurology. – 2003. – Vol. 60. – P. 108–111.
32. Tesfaye S., Stevens L.K., Stephenson J.M. et al. Prevalence of diabetic peripheral
neuropathy and its relation to glycaemic control and potential risk factors: the
EURODIAB IDDM Complications Study // Diabetologia. – 1996. – Vol. 39. –
P. 1377–1384.
33. Trence D.L. Peripheral neuropathy in diabetes: is it diabetic neuropathy? //
Clin. Diabet. – 2002. – Vol. 20. – P. 103–104.
34. Ziegler D. et al. ALADIN Study Group: Treatment of symptomatic diabetic peripheral
neuropathy with the anti-oxidant a-lipoic acid (ALADIN Study) // Diabetologia. –
1995. – Vol. 38. – P. 1425–1433.
72
№10 (146) / 2010
P
35. Ziegler D. Treatment of diabetic neuropathy and neuropathic pain // Diabetes
Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 255–261.
36. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau R.J. et al. The ALADIN III Study group. Treatment of
symptomatic diabetic peripherial neuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid //
Diabetes Care. – 1999. – Vol. 22. – P. 1296–1301.
37. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B. et al. Treatment with Actovegin in Type 2
Diabetic Patients with Symptomatic Polyneuropathy // Diabetes Care. – 2009. –
10.2337/dc09-0545.
38. Ziegler D. Diagnosis and Management of Diabetic Peripheral Neuropathy //
Diabetic Medicine. – 1996. – Vol. 13. – P. 34–38.
39. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant α-lipoic acid: a meta-analisis // Diabetic Med. –
2004. – Vol. 21. – P. 114–121.
40. Ziegler D., Ametov A., Barinov A. et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid
improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial //
Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 2365–2370.
41. Young M.J., Boulton A.J.M., Macleod A.F. et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic
population // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36. – P. 150–154.
42. Janka H.U., Rietzel S., Mehnert H. The influence of Neurobion on temperature
sensibility in patients with diabetic polyneuropathy // Pharmakologie und Klinische
Anwendung hochdosierter B-Vitamine. – Darmstadt, 1991. – P. 87–97.