0034Э3569
advertisement
На правах рукописи О М Е Л Ь Ч Е Н К О Надежда Николаевна ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ С Д Е Т С К И М Ц Е Р Е Б Р А Л Ь Н Ы М ПАРАЛИЧОМ (ЧАСТОТА, Ф А К Т О Р Ы РИСКА, КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ) 14.01.11 - нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 0034Э3569 Иркутск-2010 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Левитина Елена Владиславовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Окладников Владислав Иванович доктор медицинских наук, профессор Глухов Борис Михайлович Ведущая организация - ГОУ ВПО«Пермская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита диссертации состоится ѵ.*9 »сЛЛ.&уттЯ'&_ 2010 г. вТ^часов на заседании диссертационного совета ДМ208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079 г. Иркутск м/р Юбилейный, 100). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Автореферат разослан « Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Стародубцев А.В. ВВЕДЕНИЕ Асауалыгость темы. Распространенность детского церебрального паралича составляет 5-8 на 1000 населения, эпилепсии - 2-3% в детской популяции [Белоусова Е.Д., 2003; Цыбульский В.Б., 2005]. Мнения о частоте встречаемости эпилепсии у детей с церебральными параличами по данным литературы довольно противоречивы - от 11,5 до 90% [Клименко В.А., 1993; Соловых Н.Ы.,1998; Белоусов В.Ю., 2009;], Проблема взаимосвязи этих заболеваний является чрезвычайно актуальной в детской неврологии. Ее значимость определяется: разнообразием клинических пароксизмов; резистентностью приступов к аитикопвульсантиой терапии в 25-30% случаев [Pellock J.M., 2000]; усугублением под их влиянием степени тяжести уже имеющихся нервно-психических нарушений, усложнением проведения реабилитационных мероприятий [Hadjipanayis A. et al.,1997; Bruck I. et al., 2001]. В современной литературе обсуждается целый ряд аспектов данной проблемы: частота эпилепсии при ДЦП, самостоятельное это заболевание или один из синдромов ДЦП; почему у одних пациентов возникают приступы, а у других пет. Тем не менее, научных работ, посвященных характеристике эпилепсии при ДЦП недостаточно [Семенова К.А., Шейкман О.Г., 1988; Клименко В.А., 1993; Маслова О.И. и соавт., 1994]. Мало изучены возрастные особенности (возраст манифестации приступов, семиология), факторы риска развития эпилепсии, какие морфофункциопальпые изменения служат основой для формирования эпилепсии; оказывает ли наличие эпилепсии у детей с ДЦП существенное влияние на их моторное, психоэмоциональное, речевое развитие; какие псйропсихологическис особенности имеются у детей с ДЦП и эпилепсией; изменяется ли работа вегетативной нервной системы у таких пациентов, какие биохимические корреляты могут отражать тяжесть патологии, в какой зависимости они находятся от характера проводимой терапии аптнэпилеп тическими препаратами. Этим и другим вопросам посвящены разделы данной работы. Двигательные расстройства у детей, страдающих ДЦП, редко носят изолированный характер. Как правило, они сопровождаются нарушением развития интеллектуально-речевых, перцептивных и коммуникативных функций [Бадаляи Л.О., Журба Л.Т., Тимопина О.В, 1988; Скворцов И.А. с соав. 2003]. Специальные психологические исследования особенностей развития сенсорных, когнитивных и интеллектуальных процессов при ДЦП и эпилепсии в зарубежной и отечественной литературе представлены недостаточно и требуют дальнейшего изучения. Практически не исследованы нейрохимические механизмы этой патологии [Васильева Е.М., 2004; Калинин В.В. и др., 2006]. В клинической картине ДЦП важное место занимает выявляемая в 88% вегетативная дисфункция [Бадаляи Л.О., Журба Л.Т., Тимопина О.В., 1988; Комель М.Л., Сумсркина М.М., 1994]. Однако, единого мнения о характере этих нарушений, преобладании того или иного вегетативного тонуса при разных формах ДЦП нет. 3 \ Медицинским аспектам реабилитации детей с ограниченными возможностями, как правило, отводится приоритетное место. Тем не менее, эффект проводимых мероприятий не всегда достигает желаемого. В одних случаях это вообще отсутствие каких-либо результатов, в других — низкая эффективность, в-трстьих - появление или учащение эпилептических припадков [Бронников В.А., Кравцов Ю.И., 2005]. Всесторонняя оценка факторов, способствующих манифестации эпилепсии, определяющих особенности течения и прогноз ДЦП - проблема, также требующая дальнейшего детального изучения. Для лучшего понимания механизмов патогенеза эпилептических приступов у таких пациентов и прогноза их возникновения во время проведения реабилитационных мероприятий используется электроэнцефалография. Однако данные о характере изменений ЭЭГ у детей достаточно песпецифичиы, что объясняется их возраст-зависимой вариабельностью. В связи с этим спсісгральпый анализ мощностей основных ритмов может быть использован как для оценки функционального состояния мозга, так и объективизации контроля эффективности лечения [Пирлик П. и др., 2001]. Неадекватный подбор антиэпилептической терапии ведет к значительному ограничению использования эффективных методов реабилитационной терапии, что в свою очередь приводит к ухудшению не только двигательного, но и психо-рсчевого развития детей [Политова ИЛ., 2006]. Исследования эффективности различных АЭП при лечении эпилепсии у детей с ДЦП единичны и начали проводиться в последние годы. Сравнительных испытаний клинической эффективности топирамата при данной патологии в детской практике не проводилось. Таким образом, изучение эпилепсии у детей с ДЦП, направленное па поиск клинических, психологических, нейрофизиологических и биохимических особенностей патологии, с комплексной оценкой эффективности антиэпилептического лечения данного заболевания является актуальным и перспективным. Цель исследования: изучить частоту возникновения, факторы риска, клшшко-нейрофизиологические, психологические и биохимические характеристики эпилепсии у детей с детским церебральным параличом и разработать рекомендации по оптимизации пртивоэпилептического лечения. 4 Основные задачи исследования: 1. Определить частоту возникновения и прогностически значимые факторы риска возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом. 2. Изучить семиотику, клииико-нейропсихологические и электроэнцефалографические характеристики эпилепсии у детей с детским церебральным параличом в зависимости от возраста, характера приступов, формы двигательного дефекта. 3. Оценить функциональное состояние вегетативной нервной системы у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нес, по показателям исследования вариабельности ритма сердца 4. Изучить активность ферментов траисмембраішого транспорта (Na+- K+- и Са~+-АТФазы) и изменений внутриклеточных Na и Са тромбоцитов крови у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без пес. 5. Обосновать терапевтическую эффективность топирамата в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале определена частота возникновения эпилепсии у детей, страдающих детским церебральным параличом в г. Тюмени. Выявлены прогностически значимые факторы риска формирования эпилепсии у данной категории пациентов, особенности патологии пре- и перинатального периода, наследственная предрасположенность. Изучены ссмиологическая структура эпилепсии в зависимости от возраста дебюта припадков, их дальнейшая трансформация и прогноз. Установлены клипико-электроэицефалографические корреляции в зависимости от формы ДЦП, типа припадков, патоморфологических изменений по данным нейровизуализации (ИСТ, КТ, МРТ), времени дебюта и возраста ребенка. Впервые клинические проявления заболевания проанализированы с позиции исследования вариабельности ритма сердца. Обоснована целесообразность комплексного клипикопсйрофизиолопічсского подхода к диагностике заболевания. Выявлена взаимосвязь клинических проявлений патологии с показателями активности ферментов траисмембранного транспорта (Na+- K+- АТФазы, Са2+- АТФазы), уровнем изменений внутриклеточного Са2+ и Na\ Установлены дополнительные биохимические критерии тяжести состояния у детей, страдающих детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией. Патогенетически обоснованы показания к применению в терапии эпилепсии у детей с ДЦП аитиэпилептического препарата топирамат. Разработаны критерии эффективности лечения с учетом клинико-пейрофизиологическнх и биохимических показателей Практическая значимость. Изучение частоты возникновения эпилепсии среди детского населения, страдающего детским церебральным параличом в г. Тюмени позволит определить объемы необходимой 5 амбулаторно-поликлипичсской и стационарной помощи данной категории больных. Анализ причин и факторов риска возникновения эпилепсии может быть учтен при разработке мероприятий по ранней диагностике и профилактике заболевания. Подтверждена обоснованность комплексного клиниконейрофіпіюлогического и пейропсихолопічсского подхода к диагностике заболевания. С целью оптимизации индивидуально-ориентированной терапии доказана необходимость изучения состояния вегетативной нервной системы. Исследования уровня внутриклеточных кальция, натрия и активности мембрапосвязаипых ферментов может служить дополнительным маркером тяжести патологии и эффективности лечения. Выявление клинических особенностей течения эпилепсии в совокупности с результатами нейрофизиологического и нсйропсихологичсского обследования помогут прогнозировать реабилитацию и дальнейшую социальную адаптацию детей с ДЦП. Проведенные исследования па клиническом и клеточно-молскулярном уровне позволили обосновать патогенетически и биохимически значимое применение аитиэпнлептического препарата топирамат (топамакс) и дать конкретные рекомендации по его применению у данной категории больных. На основании полученных данных изданы методические рекомендации: «Топамакс в лечении эпилептического синдрома у детей с детскими церебральными параличами» Внедрение результатов работы. Материалы диссертации внедрены в клинико-диагностическую практику детской поликлиники и стационара ГЛПУ ТО ОКБ №2, используются в учебно-педагогической работе кафедры неврологии ФІІК и ППС ГОУ ІЗПО Тюменской государственной медицинской академии Роездрава. Положения, выносимые на защиту: 1. Факторами, наиболее ассоциированными с риском развития эпилепсии у детей с ДЦП, являются наличие у женщины отягощенного акушерского анамнеза, хроническая внутриутробная гипоксия плода, аппаратная реанимация новорожденного, а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска. 2. Наличие эпилепсии усугубляет задержку формирования высших психических функций и усиливает выраженность вегетативных расстройств у детей с ДЦП. 3. У детей с детским церебральным параличом наблюдаются выраженные нарушения траіісмсмбрапиого транспорта (Na'-K'-АТФазы, Са"'-АТФазы, Са"' и Na* в тромбоцитах крови), усиливающиеся при наличии эпилепсии. 4. Комплексный подход к диагностике эпилепсии у детей с детским церебральным параличам, включающий оценку клнинкоэлектрофииіологичсских, пейроморфологнческих и биохимических 6 показателен, позволяет оптимизировать выбор противоэпилептической терапии. Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены па городской научно-практической конференции г. Тюмени «Когнитивные нарушения у детей», 2007 г.; на областной научнопрактической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии» в г. Тюмени, 2008 г.; заседании проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней» при ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, 2009 г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных научных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата паук - 2. Изданы одни методические рекомендации для врачей. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 49 таблицами, 8 рисунками. Список литературы включает 123 отечественных и 77 зарубежных авторов. Содержание работы 1. Материалы и методы исследования За период 2005 - 2008 гг. проведено обследование и динамическое наблюдение 139 детей с ДЦП (80 мальчиков и 59 девочек) в возрасте от 1 года до 14 лет, из них группу ДЦП в сочетании с эпилепсией составили 68 пациентов (40 мальчиков, 28 девочек) (таблица 1). Таблица 1 Клиническая характеристика обследованных больных Анализируемые показатели Возраст, лет Половой состав: • Мальчики • Девочки Основная группа, п=68 Достоверность различий 5,8±4,2 Группа сравнения, п=71 6,2±4,1 p=0,583;t=0,551 40 28 40 31 р=0,965; хи-квадрат=0,02 Отбору больных предшествовало выявление частоты возникновения эпилепсии у детей с детским цсрсбральиым параличом состоящих на диспансерном учете в детских поликлиниках г. Тюмени. Исследование проведено среди 381 ребенка с ДЦП в возрасте от 1 года до 17 лет. Для изучения факторов риска методом «случай-контроль» отобрана группа сравнения в количестве 63 детей, имеющих сходство с основной группой по возрасту и полу, страдающих ДЦП без эпилептических приступов. Основную группу составили 68 детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией. 7 После предварительного согласия проводилось анкетирование родителей и изучение амбулаторных карт детей с анализом генетических, перинатальных и постпатальных факторов, способствующих развитию эпилепсии у детей с дцп. Диагноз ДЦП устанавливался согласно клинической классификации К.А. Семеновой [1978] и эволюционпо-динамическая классификация И.О. Бадаляна с соавт. [1987]. Диагноз эпилепсии устанавливался па основании классификации эпилепсии, эпилептических синдромов и схожих заболеваний (Ныо-Дели, 1989) и классификации эпилептических приступов (Киото, 1981). При сравнительном анализе на всех этапах исследования однородность основной и контрольной группы статистически подтверждалась по биохимическим и клиническим параметрам. В настоящей работе па каждого ребенка заполнялась специальная карта обследования больного, где отмечались: паспортная часть, клинический диагноз с учетом общепринятых критериев, данные анамнеза жизни и заболевания, возраст манифестации эпилепсии, факторы провокации, характеристика эпилептического приступа, наличие или отсутствие противосудорожной терапии, эффективность проводимой терапии. Интсгративная оценка частоты эпилептических приступов осуществлялась: по опросу родителей, с учетом записей в медицинских документах (амбулаторные карты, выписки из историй болезни) и подтверждалась ведением дневника эпилептических приступов. Комплексное обследование 139 детей с детским церебральным параличом включало: 1. Общий и неврологический осмотр. 2. Нсйропсихологичсское обследование: • анализ адаптированных карт психологического обследования детей дошкольного возраста И.А. Скворцова [1995]; • методика нейропсихологического исследования А.Р. Лурия в модификации Э.Г. Симсрницкой, И.А. Скворцова, Л.И. Московичюте и др. [1988]; • исследование эмоциональной сферы при помощи проективного метода второго субтеста Люшсра [Люшер М., 2003]; 3. Нейрофизиологическое исследование: • Электроэицефалографическое обследование с компьютерным анализом ЭЭГ на 21-каналыюм элсктроэнцефалографс «Эпцефалаи-131-03» фирмы «Медиком МТД» включали визуальный анализ по стандартной схеме и исследование спектра мощности ритмов. Электроды накладывались по международной системе 10-20, в качестве референтных использовались ушные электроды. • Исследование вариабельности ритма сердца (ВРС) па аппаратпо программном 8 комплексе фирмы «НейроСофт» посредством программы «Поли-Спектр». ВРС измерялась по короткой записи (5 минут) ЭКГ в покое и на фоке ортостати ческой пробы (АОП) с определением вегетативного тонуса, реактивности и обеспечения деятельности. Контрольную группу составили 15 здоровых детей аналогичного пола и возраста 4. Материалом биохимических исследований служили периферическая кровь (плазма, эритроциты). Контрольную qjynny составили 15 здоровых детей аналогичного возраста и пола. Специальные биохимические методы включали: • Определение общего внутриклеточного кальция. Модификация унифицированного метода определения кальция в сыворотке крови с использованием набора реактивов фирмы PLIVA-Lachema [Журавлева Т.Д. с соавт., 1989]. • Определение содержания натрия в эритроцитах. Модификация фотометрического мапшй-уранилацетатного метода с использованием реактивов для определение натрия в сыъиротке крови фирмы Human (Германия) и 20% трихлоруксусной кислоты. • Определение Na+ - К' - Mg+2 и Са + 2 - АТФаз в эритроцитах. + Na - К1 и Mg+2 - АТФазы определялись по методу A.M. Казеннова с соавт. [1984], Ся2- АТФаза - по методу М. Reinila et al. [1982]. Результаты исследований обработаны с помощью статистического пакета программы Microsoft Exel/XP (2003) и программы «Biostat» (Version 4.03, перевод па русский язык «Практика», 1998). 2. Результаты исследования 2.1. Частота возникновения, факторы риска формирования эпилепсии у детей с детским церебральным параличом При исследовании детей с ДЦП в возрасте от 1 до 17 лет эпилепсия выявлена у 17,3% (66 из 381 детей). Максимальная частота эпилепсии при ДЦП отмечалась в возрасте от 1 до 6 лет - 22,9%, далее к наступлению пубертатного периода (11-12 лет) показатели снижались до 13,6%, а к 16-17 годам составляли 14,9%. Что касается распределения по полу, то в целом распрострапенность эпилепсии у мальчиков была выше, чем у девочек - 19 % (39, п=205) и 15,3% (27, п=176) соответственно (р=0,417). При этом преобладание мальчиков отмечалось во все возрастные периоды. Эпилептические приступы чаще возникали при двойной гемиплегии (45,4%), спастической диплегии (21,2%), спастической гемиплегии (15,2%). При атонически-астатической форме частота эппг.спсии составила 10,6%, при спастико-атактической - 7,6%. При исследовании факторов риска возникновения эпилепсии у детей с ДЦП выявлено, что наиболее значимыми являются искусственная вентиляция легких у новорожденных (р=0,004), наличие у женщины отягощенного 9 акушерского анамнеза (р=0,026), хроническая внутриутробная гипоксия плода (р=0,037), а также совокупность в одном случае более 4 факторов риска (р=0,044). Анализ структурных изменений головного мозга выявил, что у дстсіі имеющих кроме двигательного дефекта эпилептические приступы достоверно чаще встречается атрофия коры головного мозга (р=0,027). 2.2. Клшіико-нсйронсихолопічсская характеристика детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нее. Что касается возраста манифестации эпилептических приступов, то у подавляющего большинства пациентов с ДЦП они возникали в возрасте до 5 лет, причем, чем тяжелее двигательный дефект, тем раньше была манифестация эпилепсии. После 5 летнего возраста частота возникновения эпилептических приступов резко снижалась. По форме эпилепсии больные распределились следующим образом. Симптоматическая генерализованная эпилепсия была диагностирована в 6 (8,8%) случаях (из них синдром Веста - 5, синдром Лепокса-Гасто - 1 случай). Симптоматическая и предположительно симптоматическая парциальная эпилепсия выявлена в 82,3 % случаев (56 человек). В структуре парциальных форм преобладали лобпые эпилепсии - 38 человек (67,9%), височные эпилепсии составили 12 * человек (21,4%), лобпо-височпой локализации - 5 (8,9%), и темеиііые 1 пациент (1,8%). Ситуационнообусловленные приступы (фсбрилыіые судороги) наблюдались у 6 детей, что составило 8,8%>. Проведенное псйропсихологичсское исследование детей от 1 до 6 лет показало, что наличие эпилептических приступов не оказывает существенного влияния па развитие детей с тяжелыми и плохо курабелыіыми формами ДЦП (двойная гемиплегия и атонически-астатическая формы). У всех детей с данными формами выявлено грубое отставании в моторном и психоречевом развитии. Кроме того, у большинства пациентов (85,2%), не зависимо от формы ДЦП и наличия, приступов было выявлено отставание в формировании навыков конструирования. Только у 16 из всех наблюдаемых детей (14,8%) конструктивная деятельность была развита соответственно возрасту (из них 4 пациентов дети с эпилепсией). Дети со спастической диплегиеи и гсмипаретичсской формой ДЦП имеющие эпилептические приступы развивались по всем параметрам несколько медленнее, чем их сверстники без эпилепсии. При этом в группе детей со спастической диплегиеи достоверные различия выявлены в развитии мелкой моторики (р=0,047), конструктивной (р=0,О28) и игровой деятельности (р=0,03); в группе детей с геминарезом - мелкой моторики (р=0,047), конструктивной (р=0,048), интеллектуальной деятельности (р=0,037). Псйропсихологичсское исследование детей старшего возраста (717лст) также демонстрирует более выраженную задержку формирования высших психических функций у пациентов с ДЦП в сочетании с эпилепсией. Так у детей основной группы достоверно чаще (р=0,025) выявлялось К) нарушения динамического праксиса, а в частности (р=0,007) - динамической организации движений. Также в группе с сочетанной патологией имело место нарушение зрительной памяти, дети этой группы медленнее запоминали предложенные стимулы (р=0,017). Кроме того, у них несколько чаще встречались нарушения пространственного праксиса (57,1% и 20%, р = 0,06), сенситивного гпозиса (28,6% и 0%, р = 0,042) и речи (57,1% и 26,7%, р = 0,139), а также, затруднения при решении математических примеров (35,7% и 6,7%, р =0,080) и задач (50% и 20%, р = 0,128). Топическая диагностика показала, что вне зависимости от наличия эпилептических приступов, в большей степени поражены теменные (71,4% детей в обеих группах), лобные и височные отделы головного мозга (66,7%), которые, уязвимы на ранних этапах пейроонтогенеза. Поражение затылочных долей отмечается у 28,6% детей основной группы и 20% - в группе сравнения. Вместе с тем выявлен высокий процент поражения срединных структур у детей с эпилептическими приступами (64,3% - в основной группе, 20% -в группе сравнения), что говорит о нарушении межполушарных взаимодействий, и отрицательно влияет на развитие нормальной доминантности полушарий и их деятельности как единой функциональной системы. При исследовании психоэмоционального статуса с помощью теста Люшера повышение уровня тревоги выявлено у 92,9% пациентов из основной группы и у 66,7% из группы сравнения. Помимо этого, у большего количества пациентов с эпилепсией (35,7% при 20% в группе сравнения) существующие источники стресса сочетались с «патологической» компенсацией, что говорит о склонности детей этой группы к более глубоким психологическим проблемам. Это подтверждается при дальнейшем выявлении «актуальной» проблемы, с которой связана эмоциональная напряженность. При исследовании вегетативного тонуса (по методу Люшера) у детей с ДЦГІ выявлено преобладание симпатической направленности вегетативной регуляции как в основной группе у 64,3%, так и в группе сравнения - 86,7%. 2.3. Нейрофизиологическая характеристика детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией и без нес. При ЭЭГ исследовании у пациентов с сочетанной патологией чаще имели место грубые изменения БАГМ (62,1% в основной группе и 43,1% в группе сравнения). В большинстве случаев выявлен резидуальнооргапический характер нарушений в виде общей задержки формирования коркового ритма у 91,4% в основной группе и у 53,4% в группе сравнения. Генерализованная и фокальная эпилептическая активность имела место у 70,6% пациентов с сочетанной патологией и у 27,5% группы сравнения. Фокальная медлсниоволновая активность выявлена в 34,4%о и 24,1% случаев соответственно. Межполушарная асимметрия была зарегистрирована у И 41,4% больных в основной группе и 31% в группе сравнения. Умеренные диффузные изменения 'значительно чаще выявлялись в группе детей, имеющих только двигательные нарушения (17,2% при 2,9% в группе с сочетаппой патологией). Кроме того, в нашем исследовании выявлен достаточно высокий процент (27,5%) детей с ДЦГГ без эпилепсии, у которых на ЭЭГ регистрировалась эпилептическая активность. Это свидетельствует о высокой вероятности возникновения приступов у данной категории больных. При анализе ЭЭГ в зависимости от формы ДЦП выявлено, что грубые изменения БА были характерны для детей с двойной гемиплегией, а также для пациентов со спастической диплегий при се сочетании с эпилепсией. При спастической диплегий без эпилепсии, а также при гсмипарстичсской форме в сочетании с эпилепсией чаще регистрировались менее грубые, по выраженные общемозговые изменения. Умеренная дезорганизация корковой ритмики была характерна для детей с гсмипарстичсской формой, имеющих только двигательный дефект. Результаты ЭЭГ- исследования у больных с сочетаппой патологией (ДЦП и Э) были сопоставлены с данными компьютерной и мапштпорезоионсной томографии. Установлено, что наиболее выраженные общемозговые и эиилсітпіформиые изменения БАГМ регистрируются у пациентов с выявленными при иейровизуализациии атрофическими изменениями и повреждениями белого вещества головного мозга (гипо- и агепезия мозолистого тела, перивентрикулярная лейкомаляция). У детей с односторонними структурными изменениями (впутримозговыс, арахноидалыіые кисты, гемиатрофии или односторонние корковые атрофии) только в 1/3 случаев эпилептнформпые паттерны регистрировались в латеральном очагу поражения полушарии. В 1/3 случаев были выявлены только общемозговые изменения. Функциональная незрелость и повышенная возбудимость коры головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем подтверждена спектральным анализом ЭЭГ, выявившим повышение мощности тега- и дельта активности, усиление бета активности на фоне снижения мощности альфа-ритма. Объективным подтверждением нарушения вегетативного баланса явилось исследование вариабельности ритма сердца (ВРС). Выявлено преобладание активности симпатического отдела у 53% пациентов с сочетаппой патологией и у 44,1% детей, имеющих только двигательный дефект, преобладание парасимпатического отдела у 12,5% детей основной і^руппы и у 17,7% пациентов группы сравнения. Соответственно смешанный тип ВРС выявлен у 34,5% и у 38,2%. У детей в обеих группах зафиксировано снижение общей мощности спектра (ТР). Это отразилось на абсолютных показателях мощности всех составляющих спектра, но преимущественно па высокочастотном HF-компонспте, характеризующем систему «быстрого реагирования» - парасимпатический отдел ВМС. Относительная составляющая - %НГ была снижена и составила у детей с ДЦП в сочетании с эпилепсией 33,7*17,5%, у детей с ДЦП - 35,І±18,3% при 41,8±14,9% у 12 здоровых сверстников (р=0,168 и р=0,262 соответственно). Снижение абсолютных показателей симпатического LF-компонента . привело к увеличению в структуре спектральной мощности относительной составляющей (%LF) и увеличению соотношения LF/HF до 0,8 [0,6; і,4] в основной группе и 0,8 [0,6; 1,2] в группе сравнения при 0,5 [0,3; 1,3] у здоровых сверстников, (р=0,076 и р=0,062 соответственно). Полученные изменения говорят об относительном повышении активности симпатикоадрсналовой системы у детей с ДЦП. В свою очередь абсолютная мощность VLF-компонента также была несколько выше (34,8±16,2 и 34,2±17,7), чем у здоровых сверстников (32±11,5), р=0,572 и р=0,676. В результате у детей с ДЦП в обеих группах относительный вклад - %VLF повышался и был почти равен %HF, в то время как у здоровых сверстников преобладал процент HFкомпонента. Это можно расценить как преобладание в вегетативной регуляции у детей с ДЦП гуморалыю-метаболических влияний. При проведении активной ортостатической пробы (АОП) у детей с эпилепсией сохранялось достоверное снижение общей мощности спектра, тогда как у детей из группы сравнения этот показатель был сопоставим с контрольной группой. Однако относительный вклад симпатических низкочастотных колебаний (%LF) во время АОП нарастал в 1,3±0,3 раза в основной группе и 1,3±0,4 в группе сравнения, что достоверно ниже, чем у здоровых сверстников (р=0,031 и р=0,04 соответственно). Прирост отношения LF/HF у больных детей был практически в два раза меньше (в 3,6±1,7 и в 3,5±1,2 раза) чем в контроле (в 6,9 раз, р=0,031 и р=0,04). Анализ коэффициента К30:15 у большинства детей в обеих группах выявил сниженную активацию парасимпатической нервной системы на ортопробу (КЗО:15 = 1,0-1,25) - у 11 (57,9%) пациентов основной группы и 12 (60%) группы сравнения. Нормальная реакция (К30.-15 = 1,25-1,75) отмечена у 4 детей в обеих группах (21,1% и 20%), парадоксальная реакция (К30:15<1,0) у 2 детей из основной группы (10,5%), высокая реактивность (К30:15>!,75) у 2 (10,5%) пациентов основной группы и 4 (20%) - группы сравнения. Таким образом, у детей с ДЦП по данным исследования ВРС определяются признаки вегетативной дисфункции и недостаточности адаптационных резервов организма в виде снижения общего функционального состояния (ТР), избыточной активации САС в покое (соотношение LF/HF), а также снижение активации парасимпатического отдела ВНС и замещение вегетативной регуляции на более низкий гуморалыю-метаболический уровень (%VLF). Это приводит к неадекватности регуляториых механизмов при нагрузке, особенно у пациентов, имеющих эпилептические приступы, в виде снижения общего функционального состояния (ТР) и реактивности парасимпатического отдела (прирост LF/HF, коэффициент К30.15) при относительном преобладании снмпато-адрсиаловой активности (%LF). 13 2.4. Характеристика активности ферментов трансмембранного транспорта у детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсии и без нес По результатам биохимических исследований активность Na-K1АТФазы была значительно снижена у пациентов обеих групп (основная группа - 3,7±1,2 мкмольРп/час.мл, группа сравнения - 3,4±1,3 мкм.ольРн/час.мл), что приводило к значительному повышению уровня внутриклеточного натрия, особенно у пациентов с сочетапной патологией (41,7±7,3 мкмоль/мл и 37,7± 6,2 мкмоль/мл соответственно, р = 0,008). Активность Mg2i-AT<I>a3bi в три раза превышала нормативные показатели у пациентов основной группы (13,9 ± 5,5 мкмольРп/час.мл) и в два раза у детей из группы сравнения (9,4 ± 2,5 мкмольРп/час.мл). Уровень внутриклеточного Са2' был значительно повышен по сравнению со здоровыми детьми в обеих группах, но в большей степени в группе пациентов имеющих сочетание двигательных нарушений с эпилептическим синдромом (достоверность различий между основной и группой сравнения р=0,016). Активность Са2+ АТФазы в обеих группах превышала нормативные показатели, но между группами достоверных различий выявлено не было (15,1±3,4 мкмоль Рн в час/мл - группа с ДЦП; І7,1±5,9 мкмоль Рн в час/мл - группа ДЦП с эпилепсией, р=0,Ю9). Это говорит о напряжении адаптационнокомпенсаторных механизмов электролитного гомсостаза при данной форме патологии, и особенно, при сочетании ДЦП с эпилепсией. Таким образом, можно говорить о глубоких нарушениях мембранотранспортных процессов у детей с церебральными параличами, которые значительно усугубляются при наличии у них эпилептических ,,приступов и в меньшей степени зависят от тяжести двигательного дефекта. 2.5. Эффективность тоннрамата в лечении эпилепсии у пациентов с детским церебральным параличом С целью изучения эффективности антиэпилептического препарата (АЭП) топирамат в лечении эпилепсии у детей с ДЦП нами были выделены две рандомизированные по основным характеристикам группы. Основную группу составили 19 детей, получавших топирамат (топамакс) в монотерапии или в комбинации с препаратом вальпросвой кислоты (дспакин-хроно). Группу сравнения составили 18 детей, которые получали деиакнп-хроно в монотерапии или в комбинации с карбамазепипом (фиплепсии-ретард). Топамакс назначался в дозе 1 мг/кг/сут с постепенным наращиванием до 5-10 мг/кг/сут (средняя доза 6,0±1,8 мг/кг/сут) пероральио, 2 раза в день. Дспакин-хроно пациенты получали в дозе 25-40 мг/кг/сут (средняя доза 30,5±5,8 мг/кг/сут). Фнилспсин-рстард назначался в дозе 15-30 мг/кг/сут (средняя доза 20,8 ± 4,5 мг/кг/сут). Оценка эффективности противосудорожпой терапии (таблица 2) показала, что через 6 месяцев лечения число пациентов у которых произошло сокращение количества эпилептических приступов на 50) и более в основной группе составляло 89,5% против 77,8% в группе сравнения (р=0,405). 14 Таблица 2 Сравнительная эффективность лечения эпилепсии у больных детским церебральным параличом. Анализируемые показатели Нет эффекта Положительный эффект (урсжспие судорожных приступов на 50% и более) из них: -па 50% - на 75% - отсутствие приступов Основная группа, п= 19 2(10,5%) Группа сравнения, п= 18 __4J22^%) Р 0,405 17(89,5%) 14 (77,8%) 0,405 4(21,1%) 6(31,6%) 7 (36,8%) 4 (22,2%) 4 (22,2%) 6 (33,4%) 1,0 0,741 1,0 Резистентность к терапии па фоне применения топирамата отмечалось в 10,5% (2 детей), в группе сравнения (депакип-хропо) в 22,2% (4 детей), р=0,405. Необходимо отметить, что в обеих группах это были пациенты, получавшие комбинированную терапию. Наряду с клиническими показателями, в работе приведен поисіч нейрофизиологических коррелятов эффективности лечения. При визуальной оценке динамики электроэнцефалограмм у пациентов, получающих топамакс (рисунок 1), выявлялись следующие феномены: - снижение индекса медленной активности в 31,6% (6 пациентов) - увеличение частоты альфа ритма и появление нечетких модуляций по амплитуде - 26,3% (5 человек) - снижение амплитуды патологических форм у 10 пациентов (52,6%) - отсутствие специфической эпилептиформной активности в 10,5% (2). Кроме того па фоне лечения топираматом отмечено снижение показателей спектральной мощности ритма всех диапазонов, но статистически значимым оказалось снижение во всех отведениях дельта- и тста- активности. Рис. 1 Показатели визуального анализа ЭЭГ в динамике лечения эпилепсии у детей с ДЦП топироматом 15 С целью изучения влияния топамакса на внутриклеточный гомеостаз был проведен анализ изменений активности ферментов трансмембранного транспорта и уровня внутриклеточного кальция и натрия у детей с ДЦП и эпилепсией в динамике лечения (таблица 3). У детей получавших топамакс, достоверно повышалась активность Иа-К^-АТФазы при снижении уровня внутриклеточного натрия (хотя относительно показателей здоровых детей он оставался повышенным). Кроме того, намечалась тенденция к повышению активности Са"'-АТФазы, что в свою очередь приводило у пациентов к снижению уровня внутриклеточного кальция. Активность Мд2+-АТФазы на фоне лечения существенно не изменялась, оставаясь по-прежнему высокой. Таблица 3 Динамика активности ферментов трансмембранного транспорта и общего интрацеллголярного кальция и натрия в тромбоцитах у детей с эпилепсией на фоне детского церебрального паралича при лечении тоиамаксом Анализируемый показатель Здоровые сверстники Показатели Показатели пациентов до пациентов во время лечения лечения 2,9 ±2,1* 5,85 ±3,1 Р 0,001 4,65 ± 0,5 Na-K+ - АТФаза (мкмольРн/час.мл.) 10,3 ±4,8* 8,9 ±3,8* 0,288 4,65 ± 0,43 Mg2+ - АТФаза (мкмольРн/час.мл.) 18,8 ±7,01* 9,98 ±0,98 14,3 ± 8,5е 0,068 Са 2 '-АТФаза (мкмольРн/час.мл.) 0,05 ± 0,01 0,1 ±0,03* 0,086 ±0,01* 0,176 Са" , мкмоль/мл 42,65 ± 12,9* 26,1 ±8,7* 17,1 ±3,9 < 0,001 Na\ мкмоль/мл Р - достоверность показателей до и во время лечения - по парному критерию Стыодеита. '-достоверность статистических различий со здоровыми детьми. Таким образом, полученные данные позволяют нам говорить о топамаксе, как об эффективном и достаточно безопасном препарате в лечении эпилепсии у детей с ДЦП. Эффективность топамакса подтверждена клиническими, электроэицефалографическими и биохимическими данными. К> выводы 1. Частота возникновения эпилепсии у детей с ДЦГ1 в г. Тюмени составляет ] 7,3%. Достаточно высокая частота заболевания (22,9%) в первые годы жизни (1-6 лет) снижается к 13-17 годам до 14,9 %. В целом эпилепсия чаще выявляется у мальчиков (19%), чем у девочек (15,3%). Прогностически значимыми факторами риска развития эпилепсии у детей с ДЦП являются: отягощенный акушерский анамнез, хроническая внутриутробная гипоксия плода, искусственная вентиляция легких у новорожденных, а также совокупность более 4 факторов риска. 2. Эпилептические припадки у детей с детским церебральным параличом в 92,8% дебютируют в возрасте до 5 лет и преобладают у детей со спастическими формами ДЦП: двойной гемиплегией (40,1%), спастической диплегией (26,5%), гемипарстической формой - 23,7%. У подавляющего большинства пациентов диагностирована симптоматическая парциальная эпилепсия (82,4%), в структуре которой доминировали лобные приступы (54,4%). При пейровизулизации у этой категории больных достоверно чаще отмечалась атрофия коры головного мозга (р<0,05). 3. Нсйропсихологическое обследование выявило у пациентов с ДЦП в сочетании с эпилепсией более выраженные нарушения в формировании статико-моторпых и высших психических функций (р<0,05). Вис зависимости от наличия приступов, в большей степени страдают теменные, лобные и височные отделы коры; у пациентов с эпилепсией, кроме того - срединные структуры мозга. Психо-эмоционалыіыс расстройства в форме повышенной тревожности и эмоциональной напряженности преобладали у детей, имеющих кроме двигательного дефекта эпилептические припадки. 4. Элсктроэнцефалографичсская картина у больших ДЦП, не зависимо от наличия эпилепсии, характеризуется диффузными изменениями биопотенциалов с задержкой формирования основных форм корковой ритмики. Выраженность изменений зависит от тяжести двигательного дефекта, структурных повреждений мозга и наличия эпилепсии. У 27,5% пациентов с ДЦП при отсутствии припадков регистрировалась эпилептическая активность на ЭЭГ, что свидетельствует о высокой вероятности возникновения эпилепсии у данной категории больных. Функциональная незрелость и повышенная возбудимость коры головного мозга с избыточной активацией синхронизирующих систем подтверждена спектральным анализом ЭЭГ, выявившим повышение мощности тста- и дельта активности, усиление бета активности при снижении мощности альфа-ритма. 5. Наличие эпилепсии у детей с ДЦП по данным исследования вариабельности ритма сердца сопровождается напряжением симпатического звена вегетативной регуляции, снижением парасимпатических влияний, ригидностью регуляторных механизмов при воздействии нагрузки. 17 6. При эпилепсии у детей с ДЦП выявлено повышение активности Mg"+-ATOa3u, увеличение концентрации внутриклеточного натрия на фойе снижения активности Na+-K -АТФазы; повышение уровня кальция в клетке, сопровождающееся компенсаторной напряженностью Са'+-АТФаз»ого механизма. Полученные данные свидетельствуют о глубоких нарушениях мембранотраиспортпых процессов у детей с ДЦП, которые значительно усугубляются при наличии у них эпилептических приступов и в меньшей степени зависят от тяжести двигательного дефекта. 7. Применение препарата топамакс в лечении детей страдающих эпилепсией в сочетании с ДЦП способствует достоверному снижению частоты приступов (через 6 месяцев лечения количество респондеров составило 89,5%). Положительная динамика на нейрофизиологическом уровне подтверждалась снижением индекса патологической активности и спектральной мощности дельта- и тста активности с повышением мощности альфа-ритма; на биохимическом уровне - снижением внутриклеточного натрия и кальция на фоне достоверного увеличения активности Na-K+- и Са2+-АТФазы. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Полученные эпидемиологические данные могут быть использованы в практическом здравоохранении при планировании медико-социалыюй помощи детям больным ДЦП. 2. Для определения групп риска развития эпилепсии у детей с ДЦП необходимо проводить ретроспективный анализ наследственных и перинатальных факторов риска, учитывать возраст формирования патологии, а также форму двигательного дефекта. 3. Данные визуального и математического анализа ЭЭГ могут использоваться в качестве диагностического критерия риска развития эпилепсии у детей с ДЦП, электроэпцсфалографичсского коррелята тяжести патологии и успешности лечения. 4. С целью своевременной коррекции нарушения когнитивных функций детям с ДЦП необходимо проводить комплексное клипикопейропсихологическое обследование, а также исследование психо­ эмоционального статуса. 4. Выявление специфических особенностей в параметрах вариабельности ритма сердца позволяет рекомендовать метод в качестве дополнительного критерия оценки нарушений вегетативного гомеостаза и выбора методов лечения ДЦП и эпилепсии. 5. Определение уровня внутриклеточного натрия и кальция может быть использовано как объективный критерий тяжести заболевания и дополнительный биохмичский маркер в оценке эффективности лечения. 6. С целью эффективного контроля за припадками при лечении детей с эпилепсии и ДЦП рекомендуется применение топамакса в дозах 6,0±1,8 мг/кг массы тела ребенка 18 Список научных трудов опубликованных по теме диссертации 1. Табапакова Н.Н., Нсустроева С.В Особенности ЭЭГ у детей с эпилепсией в структуре ДЦП // Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов: материалы IV терапевтического форума, Тюмени, 2005.- С.50. 2. Табапакова Н.Н. Эпилептический синдром у детей в сочетании с аномалией Дспди-Уоксра // Клинические наблюдения интернов и ординаторов: материалы научно-практической конференции, Тюмень, 2005. С.57. 3. Левитина Е.В., Табапакова Н.Н., Журавлева Т.Д. Исследование мембраиотранспортных процессов у детей с детскими церебральными параличами // Сб.пауч.ст. «IX Всероссийский съезд неврологов 29 мая - 2 июня». - Ярославль, 2006. - С.219. 4. Табапакова Н.Н., Змаповская В.А. Психоневрологическое развитие детей с детским церебральным параличом в сочетании с эпилептическим синдромом // Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины: материалы 40-й юбилейной научной конференции студентов и молодых ученых, Тюмень, 2006. - С. 122. 5. Левитина Е.В., Омсльчспко Н.Н. Факторы риска формирования эпилептического синдрома и его влияние на развитие высших психических функций у детей с церебральными параличами // Медицинская наука и образование Урала, 2007.-№6.- С.58-61. 6. Левитина Е.В.,Омсльчспко Н.Н. Изучение эффективности и переносимости топамакса а терапии эпилептического синдрома у детей с церебральным параличом и без двигательных нарушений // Человек и лекарство: тезисы докладов XIV Российского национального конгресса. - М . , 2007.-С.724. 7. Левитина Е.В., Омсльчспко Н.Н., Змаповская В.А. Состояние вегетативной регуляции у больных детским церебральным параличом в сочетании с эпилепсией // Современные технологии в педиатрии и детской хирурги: материалы седьмого Российского конгресса - М., 2008.-С.161. 8. Змаповская В.А. Омсльчспко Н.Н. Роль ботулинотсрапии в повышении реабилитации детей со спастическими формами церебрального параличами // Современные технологии в педиатрии и детской хирурги: материалы седьмого Российского конгресса, М., 2008.-С.155. 9. Омсльчспко Н.Н. Влияние эпилептического синдрома на биохимические и нейрофизиологические характеристики детей с церебральным параличом // Медицинская паука и образование Урала. - 2009.-№!.- С.98-101. 10. Омсльчспко Н.Н., Змаповская В.А. Характеристика активности ферментов трапсмсмбраппого транспорта у детей с детским церебральным 19 параличом в сочетании с эпилепсией // Актуальные проблемы клинической неврологии: материалы всероссийской юбилейной конференции, СПб, 29-30 сентября, 2009. - С.220 11. Левитина Б.В., Омсльчепко Н.Н. Топамакс в лечении эпилепсии у детей с детским церебральным параличом: метод, рек. Тюмень: ГОУ ВПО ТюмГМА, Россздрава 2009. 25с. 20 Список сокращений, принятых в автореферате АОП - активная ортостатическая проба АЭП - аптиэпилептический препарат БАГМ - биоэлектрическая активность головного мозга БА - биоэлектрическая активность ВМС - вегетативная нервная система ВРС - вариабельность ритма сердца ДЦП - детский церебральный паралич САС - симпатоадрепаловая система ЦНС - центральная нервная система Э - эпилепсия ЭЭГ - электроэнцефалография HF - высокочастотные быстрые колебания (парасимпатическая система) L F - низкочастотные медленные колебания (симпатическая система) VLF - очень низкие колебания (гуморалыіо-метаболичсская система) 21 ОМЕЛЬЧЕНКО Надежда Николаевна ЭПИЛЕПСИЯ У ДЕТЕЙ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ (ЧАСТОТА, ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИКО-НЕЙРОФШИОЛОГИЧЕСКАЯ И БИОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКИ) 14.01.11 - нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Подписано в печать 14.02.2010. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,5. Печать ризограф. Тираж 100. Зак.№ 428. Типография «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 кори. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86 22
