010801 Область техники, к которой относится изобретение β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида) в комбинации с
advertisement
010801 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области неврологических расстройств. Оно относится к применению соединения рибавирина (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида) в комбинации с интерфероном для изготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения демиелинизирущих заболеваний. В частности, оно относится к применению комбинации рибавирина и βинтерферона для лечения и/или предупреждения демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз (PC) и аутоиммунный энцефалит. Уровень техники Демиелинизирующие заболевания являются заболеваниями, связанными с нарушениями миелиновой оболочки в нервной системе. Миелиновая оболочка, которая покрывает многие нервные волокна, состоит из липопротеиновых слоев, сформированных в раннем младенчестве. Миелин образуется олигодендроглией в ЦНС и способствует передаче нервного импульса по аксону. Многие врожденные метаболические нарушения (например, фенилкетонурия, другие аминоацидурии, болезни Тей-Сакса, Ниманна-Пика и Гоше, синдром Хурлера, болезнь Краббе и другие лейкодистрофии) повреждают развивающийся миелиновый слой, в основном в ЦНС. Тем не менее биохимический дефект, как широко распространенная причина неврологических нарушений, может быть скорректирован или постоянно компенсироваться. Демиелинизация в последующей жизни является причиной множества неврологических нарушений: она может быть вызвана повреждением нерва или миелина местным повреждением, ишемией, токсическими агентами или метаболическими нарушениями. Интенсивная потеря миелина обычно сопровождается дегенерацией аксона и зачастую дегенерацией соматической клетки, оба из которых могут быть необратимыми. Тем не менее ремиелинизация происходит во многих случаях, и регенерация и полное восстановление нервной функции может быть быстрым. Восстановление часто возникает при сегментной демиелинизации, характерной для многих периферических невропатий; этот процесс может приниматься во внимание при обострениях и ремиссиях рассеянного склероза (PC). Центральная демиелинизация (т.е. спинного мозга, головного мозга и оптического нерва) чаще всего является первичным демиелинизирующим заболеванием, этиология которого неизвестна. Наиболее хорошо известным демиелинизирующим заболеванием является PC. Другие демиелинизирующие заболевания. Острый диссеминированный энцефаломиелит, который характеризуется периваскулярной демиелинизацией ЦНС и который может возникать самопроизвольно, но обычно возникает после вирусной инфекции или противовирусной вакцинации. Острая воспалительная периферическая нейропатия, сопровождающая вирусную инфекцию или синдром Гиллиана-Барре, повреждает только периферические структуры. Адренолейкодистрофия и адренолейконейропатия, которые являются редкими X-рецессивными метаболическими нарушениями, характеризуются дисфункцией надпочечников и обширной демиелинизацией нервной системы. Наследственная атрофия оптического нерва Лебера и связанные с ней митохондриальные нарушения, которые в первую очередь характеризуются двухсторонней потерей центрального зрения и которые могут напоминать оптический неврит при PC. Миелопатия, вызванная вирусом HTLV, - медленно прогрессирующее заболевание спинного мозга, связанное с инфицированием Т-лимфотропным вирусом человека, которое характеризуется спастической слабостью обеих ног. Рассеянный склероз (PC) - это медленно прогрессирующее заболевание ЦНС, характеризующееся диссеминированными островками демиелинизации в головном и спинном мозге, проявляющееся множественными неврологическими симптомами и знаками, обычно с ремиссиями и обострениями (см. The Merck Manual Home Edition, www.merck.com). Причина неизвестна, но подозреваются иммунологические нарушения, по некоторым признакам, указывающие на специфический механизм. Постулированные причины включают инфекцию медленными или латентными вирусами и миелинолизис энзимами. IgG в SCF обычно повышены, и их повышенные титры связаны с различными вирусами, включая вирус кори. Значение этих находок и сообщения о связи повышенного количества Т-клеток с HLA аллотипами неясно, и свидетельства каким-то образом противоречат друг другу. Повышенная семейная частота предлагает генетическое объяснение; женщины несколько чаще болеют, чем мужчины. Факторы окружающей среды тоже представляются значимыми. Несмотря на то, что заболевание проявляется в возрасте от 20 до 40 лет, PC связан с географической местностью, где пациенты провели первые 15 лет жизни. Переезды после 15 лет не увеличивают риск его возникновения. Бляшки, или островки демиелинизации с деструкцией олигодендроглии и периваскулярным воспалением, разбросаны по всей ЦНС, в первую очередь, в белом веществе, преимущественно в боковых и задних столбах спинного мозга (особенно в шейном и спинном отделах), оптических нервах и перивентрикулярных областях. Поражаются также проводящие пути среднего мозга, моста и мозжечка. Может -1- 010801 быть затронуто и серое вещество как головного, так и спинного мозга. Соматические клетки и аксоны обычно сохранены, особенно на ранних стадиях. На более поздних могут поражаться и аксоны, особенно идущие в составе длинных трактов. При развитии фиброзного глиоза эти тракты приобретают «склерозированный» вид. И ранние, и поздние поражения могут наблюдаться одновременно. В бляшках и вокруг них обнаруживаются химические изменения липидных и белковых компонентов миелина. Заболевание проявляется различными объективными и субъективными симптомами дисфункции ЦНС с ремиссиями и обострениями. Наиболее часто встречающимся симптомом являются парестезии в одной или нескольких конечностях, в теле или на одной стороне лица, слабость или ног, или рук, или нарушения зрения, т.е. частичная потеря зрения и боль в одном из глаз (ретробульбарный неврит оптического нерва), затуманивание зрения или скотомы. Другими часто встречающимися ранними симптомами являются диплопия, преходящая слабость одной или нескольких конечностей, небольшое повышение тонуса или необычная утомляемость в одной из конечностей, нарушение контроля мочеиспускания, головокружение, незначительные отклонения в аффективной сфере, которые указывают на рассеянное поражение ЦНС и часто появляются за месяцы и годы до того, как болезнь распознают. Течение сильно вариабельное, непредсказуемое, у большинства больных ремитирующее. Предположительно продолжительность жизни не сокращена, исключая наиболее тяжелые случаи. Сначала эпизоды болезни могут разделяться месяцами и годами ремиссии, особенно когда болезнь начинается с ретробульбарного неврита оптического нерва. Ремиссии могут продолжаться более 10 лет, тем не менее у некоторых пациентов обострения часты, и инвалидизация наступает быстро; у небольшого их числа, особенно у мужчин, заболевших в среднем возрасте, течение быстро прогрессирующее. Диагностика непрямая, при сопоставлении клинических и лабораторных показателей. МРТ, наиболее чувствительный метод визуализации, позволяет увидеть бляшки. Гадолиниево-контрастный метод может показать очаги активного воспаления в мозгу на месте старых бляшек. Островки PC можно также увидеть с помощью КТ с контрастированием, чувствительность которого можно повысить, применяя двойную дозу иодсодержащего контраста и замедленное проведение КТ («замедленное КТ с двойным контрастированием»). SCF отличается от нормальной у большинства пациентов. IgG могут быть >13%, и содержание лимфоцитов и белка может быть слегка повышено. Индикаторы синтеза IgG в гематоэнцефалическом барьере, олигоклональные антитела могут определяться путем электрофореза SCF в агаре у большинства (до 90%) больных, но отсутствие этих антител не исключает PC. Уровень IgG коррелирует с тяжестью заболевания. Основной белок миелина может быть повышен во время процесса активной демиелинизации. Спонтанные ремиссии и непостоянные симптомы затрудняют проведение лечения. Кортикостероиды составляют основную терапию. Они сокращают длительность острой атаки, хотя и не могут влиять на наступление окончательной инвалидизации. Применением высоких доз IV кортикостероидов можно отсрочить развитие PC у пациентов с ретробульбарным невритом оптического нерва. При наиболее тяжелых прогрессирующих формах могут применяться иммуносупрессоры (метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, кладрибин). Иммуномодулирующая терапия β-интерфероном снижает частоту обострений при PC. Другие многообещающие методы лечения пока находятся в стадии разработки, включая другие интерфероны, пероральный миелин и глатирамер для поддержания выработки организмом собственного миелина. Глатирамер - это синтетический сополимер, сходный с основным протеином миелина, который вводится ежедневными подкожными инъекциями. Его основное действие в том, чтобы подавлять иммунную реакцию на миелин и индуцировать переносимость миелина (Clegg and Bryant, 2001). Интерфероны являются цитокинами, т.е. растворимыми белками, передающими информацию от клетки к клетке и играющими основную роль в иммунной системе, помогая уничтожать возбудителей инфекции и восстанавливать любые возникшие повреждения. Интерфероны вырабатываются пораженными клетками, как было впервые установлено в 1957 г. Их название происходит от того, что они «вмешиваются» в репликацию и размножение вирусов. Интерфероны проявляют как антивирусную, так и антипролиферативную активность. По своим основным биохимическим и иммунологическим свойствам, натуральные интерфероны человека группируют в три больших класса: интерфероны-α (лейкоцитарные), интерфероны-β (фибробластные) и интерфероны-γ (иммунные). α-интерфероны одобрены в США и других странах для лечения волосатоклеточного лейкоза, вирусного папилломатоза, саркомы Капоши (онкологического заболевания, обычно встречающегося у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита человека (ВИЧ)) и хронического гепатита ни А, ни В. Далее, интерфероны (ИФН) являются гликопротеинами, вырабатываемыми организмом в ответ на вирусную инфекцию. Они тормозят размножение вирусов в защищаемых клетках. Действие ИФН, состоящих из низкомолекулярных белков, замечательно неспецифично, т.е. ИФН, индуцированный одним вирусом, эффективен против широкого спектра других вирусов. При этом они тканеспецифичны, т.е. -2- 010801 ИФН, вырабатываемый клетками ткани одного вида, стимулирует антивирусную активность в клетках ткани того же или близкого вида. ИФН были первой группой цитокинов, которые стали применять на практике, используя их противоопухолевую и антивирусную активность. Три основные типа интерферонов обозначаются как α-ИФН, β-ИФН и γ-ИФН. Эти основные виды интерферонов были изначально классифицированы в соответствии с клетками, из которых они происходят (лейкоциты, фибробласты и Т-клетки). Тем не менее теперь становится понятно, что разные типы могут вырабатываться одной и той же клеткой. С тех пор лейкоцитарные интерфероны называют αИФН, фибробластные - β-ИФН, а Т-клеточные - γ-ИФН. Существует также четвертый тип интерферонов, так называемый лимфобластомный ИФН, продуцируемый клеточной линией "Namalwa" (происходящей из лимфомы Беркитта), которые, как представляется, продуцируют смесь лейкоцитарного и фибробластного ИФН. Интерфероновая единица (U), или Международная интерфероновая единица (IU) (ИЕ или ME для международной единицы), была введена для измерения активности интерферона и определена как количество, необходимое для защиты 50% клеток от поражения вирусом. Проба, которая может применяться для измерения биоактивности, - это проба ингибирования цитопатического действия, как описано (Rubinstein et al., 1981, Familletti P.С. et al., 1981). Такая антивирусная проба интерферона, 1 ИЕ/мл интерферона - это количество, необходимое для вызывания цитопатического эффекта у 50%. Единицы определялись в соответствии с международным стандартом для человеческого β-интерферона, предоставленного Национальным Институтом здоровья (Pestka, S., 1986). Каждый класс интерферонов содержит несколько различных типов. β-ИФН и γ-ИФН, каждый, является продуктом единственного гена. Белки, классифицируемые как α-ИФН, представляют собой самую разнообразную группу, содержащую около 15 типов. Это кластер α-ИФН-генов на хромосоме-9, содержащий по меньшей мере 23 члена, 15 из которых активные и транскрибируемые. Зрелые α-ИФН не гликозилированы. α-ИФН и β-ИФН все одной длины (165 или 166 аминокислот) со сходной биологической активностью. γ-ИФН содержат 146 аминокислот и меньше напоминают классы α и β. Только γ-ИФН могут активировать макрофаги или индуцировать созревание Т-киллеров. Эти новые виды терапевтических средств иногда называют модификаторы биологического ответа (МБО), потому что они влияют на ответ организма на опухоль, усиливая распознавание через иммуномодуляцию. Человеческий фибробластный интерферон (β-ИФН) имеет нативную вирусную активность и также может стимулировать природные клетки-киллеры против неопластических клеток. Это полипептид, имеющий молекулярную массу около 20000 Да, индуцируемый вирусами и двойными РНК. По нуклеотидной последовательности фибробластного интерферона, размноженного по рекомбинантной ДНК технологии (Derynt et al., 1980), определили полную аминокислотную последовательность протеина. Он содержит 166 аминокислот. Shepard et al. (1981) описали мутацию основания 842 (Cys → Tyr в позиции 141), которая отключает его антивирусную активность, и вариант клона с делецией нуклеотидов 1119-1121. Mark et al. (1984) внедрили искусственную мутацию, заменив основание 469 (Т) основанием (А), вызвавшем замену аминокислот Cys → Ser в позиции 17. Отмечено, что получившийся β-ИФН был такой же активный, как нативный, а также стабильный при длительном хранении (-70°С). Rebif® (рекомбинантный человеческий β-интерферон) - это последняя разработка в лечении рассеянного склероза (PC), представляющая значительный шаг вперед в терапии. Rebif® - это β-интерферон 1а, получаемый из линии клеток млекопитающих. Было установлено, что β-ИФН 1а, вводимый подкожно трижды в неделю, эффективен при лечении ремитирующего рассеянного склероза (РРС). При PC βИФНн 1а может оказывать положительный эффект при длительном применении, снижая число обострений и уменьшая тяжесть заболевания и его активность, как было измерено MRI (Study Group, 1998). Рибавирин (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид), первый синтетический антивирусный нуклеозид широкого спектра действия, описанный в Merck Index, одиннадцатом издании как вещество № 8199, является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH). Он коммерчески доступен у ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, California. Рибавирин может быть изготовлен, как описано в патенте США 4138547 или патенте США 3991078. Его препаративная форма и способ приготовления описаны в патенте США 4211771. Основная токсичность, связанная с приемом рибавирина, это дозозависимая анемия, обратимая при прекращении лечения (Di Bisceglie A.M. et al., 1992; Jarvis, S. et al., 1998). Рибавирин также известен тем, что может вызывать задержку клеточной пролиферации (Joksic G. et al., 2000). Известно, что многие другие аналоги триазольных нуклеозидов, применяемые в антивирусной и антинеопластической терапии, имеют более низкую селективность в отношении IMPDH, увеличивая риск долгосрочного лечения или лечения высокими дозами. Итак, рибавирин широко используется в качестве монотерапии для лечения вирусных инфекций, включая респираторную синтициальную вирусную инфекцию (Hall C.B. et al., 1985), лихорадку Ласса -3- 010801 (McCormick J.B., et al., 1986), грипп (Togo Y., McCracken E.A., 1976) и гепатит С (Reichard O., et al., 1991; Di Bisceglie A.M. et al., 1992). Также было найдено, что комбинация рибавирина и α-интерферона была более эффективна для лечения гепатита С, чем один рибавирин (Brillanti S., et al., 1994). В дополнение к его известной роли как прямого антивирусного агента, рибавирин также проявляет иммуномодулирующие свойства (Hultgren С. et al., 1998; Tam R.C. et al., 1999). Патенты ЕР 11329393 и WO 01/68034 описывают синтез и применение аналогов рибавирина (Lизомеров, левовирина) для лечения инфекций: вирусного гепатита В; паразитарных инвазий: простейших и гельминтов; новообразований, например рака или опухолей, вызванных вирусом; или аутоиммунных заболеваний: артрита, псориаза или рассеянного склероза, в одиночку или в комбинациях с антивирусным средством (т.е. α-интерфероном, γ-интерфероном, рибавирином, ацикловиром), противогрибковым средством, противоопухолевым средством, дерматологическим средством, средством для лечения мигрени или стероидами. Патент WO 00/30656 описывает метод лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и хорея Гентингтона комбинацией рибавирина и нейротрофных факторов, таких как NGF (фактор роста нерва) и FGF (фактор роста фибробластов). Лечение демиелинизирующих расстройств комбинацией рибавирина и β-ИФН до сих пор не рассматривалось. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к применению соединения рибавирина (1-β-D-рибофуранозил1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида) в комбинации с интерфероном (ИФН), или его изоформой, мутеином, слитым белком, функциональным производным, активной фракцией или солью, для производства препарата для лечения и/или предупреждения рассеянного склероза и аутоиммунного энцефалита для одновременного, последовательного или раздельного применения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к применению рибавирина (1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4триазол-3-карбоксамида) в комбинации с интерфероном (IFN), или его изоформой, мутеином, слитым белком, функциональным производным, активной фракцией или солью для производства препарата для лечения и/или предупреждения демиелинизирующих заболеваний для одновременного, последовательного или раздельного применения. Термин «предупреждение» в контексте данного изобретения относится не только к полному предупреждению заболевания или одного и более симптомов заболевания, но также к любому частичному или значительному предупреждению, смягчению, ослаблению, снижению, уменьшению предвестников или ранних проявлений болезни. Термин «лечение» в контексте данного изобретения относится к любому положительному эффекту на развитие заболевания, включая смягчение, ослабление, снижение или уменьшение патологического развития после наступления заболевания. «Демиелинизирующее заболевание» в контексте данного изобретения - это заболевание, для которого свойственно патологическое состояние миелиновой оболочки, в частности деструкция миелина, как детально описано выше в «Уровне техники». «Интерферон» или «ИФН» включает любую молекулу, определенную таким образом в литературе, включая, например, любой тип интерферонов, упомянутых в расположенном выше разделе «Уровень техники». В частности, α-ИФН, β-ИФН и γ-ИФН включены в вышеупомянутое определение. β-ИФН является предпочтительным ИФН в соответствии с настоящим изобретением. В соответствии с настоящим изобретением из доступных коммерчески β-ИФН подходящими являются, например, Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) или Betaferon® (Schering). Термин «интерферон» охватывает его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Термин «β-интерферон» (β-ИФН), как использовано в описании, включает фибробластный интерферон, в частности человеческий, получаемый изоляцией из биологических жидкостей или полученный методом рекомбинирования ДНК из прокариотических или эукариотических клеток-хозяев, также его соли, функциональные производные, варианты, аналоги и активные фрагменты. Термин «мутеины» относится к аналогам интерферона, в которых один или несколько аминокислотных остатков природного интерферона заменены на различные аминокислотные остатки, или удален, или один или более аминокислотный остаток добавлен в природную последовательность интерферона, без заметного изменения активности полученного продукта в сравнении с природным видом интерферона. Эти мутеины изготовлены известными способами синтеза и/или способом направленного мутагенеза, или любым другим известным подходящим способом. Предпочтительные мутеины включают, например, описанные Shepard et al. (1981) или Mark et al. (1984). Любой такой мутеин предпочтительно имеет аминокислотную последовательность, существенно дублирующую таковую ИФН, так, чтобы иметь схожую, или даже лучшую активность в сравнении с интерфероном. Биологическая функция интерферона хорошо известна опытным лицам, и биологические стандарты установлены и доступны в Национальном Институте биологических стандартов и контроля -4- 010801 (http://immunology.org/links/NIBSC). Биопробы для определения активности интерферона описаны. ИФН пробы могут быть выполнены, например, как описано Rubinstein et al., 1981. Таким образом, можно определить, имеет ли любой данный мутеин, по существу, сходную или превосходящую активность по сравнению с интерфероном, путем простого эксперимента. Мутеины интерферона, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, или нуклеиновые кислоты, их кодирующие, содержат конечное число соответствующих последовательностей, таких как пептидные заместители или полинуклеотиды, которые могут быть получены рутинным способом одним из обычных методов, без излишнего экспериментирования, основываясь представленными в описании указаниями. Предпочтительные изменения в мутеинах в соответствии с настоящим изобретением известны как консервативные замещения. Консервативные замещения аминокислот полипептидов или протеинов изобретения могут включать синонимичные аминокислоты с группами, которые имеют достаточно сходные физико-химические свойства, так, чтобы при замещении внутри группы сохранялась биологическая функция молекулы. Ясно, что внедрение и удаление аминокислот может также производиться в определенных выше последовательностях без усиления их функции, в частности, если внедрение или удаление касаются только немногих аминокислот, например менее тридцати и предпочтительно менее десяти, и не удаляются или перемещаются аминокислоты, критичные для функциональной конформации, например производные цистеина. Протеины и мутеины, полученные таким внедрением и/или удалением, входят в рассмотрение настоящим изобретением. Предпочтительные синонимичные группы аминокислот представлены в табл. I. Более предпочтительные группы аминокислот представлены в табл. II, а наиболее предпочтительные группы аминокислот представлены в табл. III. Таблица I Предпочтительные группы синонимичных аминокислот -5- 010801 Таблица II Более предпочтительные группы синонимичных аминокислот Таблица III Наиболее предпочтительные группы синонимичных аминокислот -6- 010801 Примеры замещения аминокислот в протеинах, которые могут быть использованы для получения мутеинов интерферона, для применения в настоящем изобретении включают все известные методы, такие как представлены в патентах США 4959314, 4588585 и 4737462, выданных Mark et al.; 5116943, выданном Koths et al., 4965195, выданном Namen et al.; 4879111, выданном Chong et al.; и 5017691, выданном Lee et al.; и лизинзамещенные протеины описаны в патенте США № 4904584 (Shaw и др.). Специфические мутеины β-ИФН описаны, например, Mark и др. в 1984. Термин «слитый белок» относится к полипептиду, содержащему интерферон, или его мутеин, составной к другому протеину, который, например, имеет пролонгированное время существования в жидких средах организма. Интерферон может таким образом быть присоединен к другому протеину, полипептиду или подобному, например к иммуноглобулину или его фрагменту. «Функциональные производные» относятся к производным интерферона, его мутеинам и слитым белкам, которые могут быть получены из функциональных групп, представленных в виде боковых цепей на остатках или N- или С-конечных группах, известных из предшествующего уровня, включенных в изобретение настолько, насколько они остаются фармацевтически приемлемыми, т.е. не нарушают активность белка, по существу, сходного по активности с интерфероном, и не проявляют токсических свойств в содержащих их композициях. Эти производные могут, например, включать полиэтиленгликолевые боковые цепи, которые могут маскировать антигенные сайты и пролонгировать существование интерферона в жидких средах организма. Другие производные, содержащие алифатические эфиры карбоксильных групп, амиды карбоксильных групп, полученных реакцией с аммиаком или первичными или вторичными аминами, N-ацильными производными или свободными остатками аминогрупп, образованных с ацильными остатками (т.е. алканоил или карбоциклическая ароилгруппа), или О-ацил производными свободных групп гидроксила (например, остатками серина или треонина), образованных с ацильными группами. Как «активная фракция» интерферона, или мутеинов, или слитых белков, данное изобретение покрывает любые фрагменты или предшественники полипептидных цепей белковых молекул, одних или с ассоциированными молекулами, или остатками, с ними связанными, т.е. остатками сахаров или фосфатов, или агрегатов белковых молекул, или самостоятельных остатков сахаров, таким образом, что названные фракции не снижают значительно активность по сравнению с соответствующим интерфероном. Термин «соли» относится как к солям карбоксильной группы, так и к солям присоединения кислоты аминогрупп протеинов, описанных выше, или их аналогов. Соли карбоксильной группы могут быть образованы известным способом и включать неорганические соли, например соли натрия, кальция, аммония, железа или цинка и подобные, и соли с органическим основанием, образованные, например, с аминами, такими как триэтаноламин, аргинин или лизин, пиперидин, прокаин и подобными. Дополнительные кислые соли включают, например, соли с минеральными кислотами, такими, например, как уксусная или щавелевая кислоты. Конечно, любая такая соль должна сохранять биологическую активность протеинов (ИФН), присущую настоящему изобретению, т.е. способность связываться с соответствующим рецептором и инициировать возбуждение рецептора. В соответствии с изобретением демиелинизирующими заболеваниями могут быть, например, рассеянный склероз, острый рассеянный энцефаломиелит, острые воспалительные периферические нейропатии, адренолейкодистрофия и адреномиелоневропатия, наследственная оптическая атрофия Лебера, HTLV-ассоциированная миелопатия, как описано во введении. Они могут предпочтительно являться нейропатиями с нарушением миелинизации. Они могут затрагивать периферическую или центральную нервную систему. Наиболее часто встречающимся демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз. Таким образом, предпочтительным вариантом изобретения является комбинация составляющих изобретения и интерферона, применяемая для лечения и/или предупреждения рассеянного склероза (PC). В соответствии с настоящим изобретением PC может иметь хроническое прогрессирующее развитие заболевания. Он также может быть ремитирующим рассеянным склерозом или любой промежуточной формой проявления заболевания. В соответствии с настоящим изобретением применение рекомбинантного человеческого βинтерферона согласно изобретению особенно предпочтительно. Особый вид интерферона был недавно описан. Так называемые «консенсус-интерфероны» являются искусственно полученными вариантами интерферона (US 6013253). Для «консенсус-интерферонов» показана эффективность в лечении рассеянного склероза. Таким образом, в предпочтительном варианте изобретения соединения изобретения применяются с консенсус-интерфероном. В соответствии с описанием человеческий консенсус-интерферон (IFN-con) означает искусственно полученный полипептид, в котором преобладают аминокислотные остатки, общие с α-представителем интерферонов большинства подвидов натурально полученных последовательностей человеческого лейкоцитарного интерферона, которые содержат в одной или более позициях, где нет аминокислот, общих для всех подтипов, аминокислоту, которая в большинстве случаев находится в данной позиции, и нико-7- 010801 гда не содержат любого аминокислотного остатка, который не существует в этой позиции ни в одном природном подтипе. ИФН-con содержит, но не ограничивается ими, аминокислотные последовательности, обозначенные ИФН-con1, ИФН-con2 и ИФН-con3, которые содержатся в патентах США 4695623, 4897471 и 5541293. Последовательности ДНК, кодирующие ИФН-con, могут быть воспроизведены, как описано в вышеуказанных патентах, или другими стандартными методами. В следующем предпочтительном варианте слитый белок включает Ig слияние. Слияние может быть прямым или через короткий связующий пептид (линкер), который может быть длиной от 1 до 3 аминокислотных остатков или длиннее, например 13 аминокислотных остатков в длину. Указанный линкер может быть трипептидом с последовательностью E-F-M (Glu-Phe-Met), например, или 13аминокислотной связующей последовательностью, содержащей Glu-Phe-Gly-Ala-Gly-Leu-Val-Leu-GlyGly-Gln-Phe-Met, вставленной между последовательностями интерферона и иммуноглобулина. Полученный слитый белок может иметь улучшенные свойства, такие как пролонгированное пребывание в жидких средах организма (период полужизни), повышенную специфическую активность, повышенный уровень экспрессии; или облегчена очистка слитого белка. В следующем предпочтительном варианте ИФН соединен с постоянной областью Ig молекулы. Предпочтительно он связан, например, с участками тяжелой цепи, таким как СН2 и CH3 области человеческого IgG1. Другие изоформы молекул иммуноглобулина также подходят для создания слитых белков в соответствии с настоящим изобретением, такие изоформы как IgG2, IgG3 или IgG4, или другие классы иммуноглобулинов, таких как IgM или IgA, например. В следующем предпочтительном варианте функциональное производное содержит по меньшей мере одну частицу, связанную с одной или более функциональной группой, которая представляет собой одну или более боковую цепь аминокислотных остатков. Предпочтительно этой частицей является частица полиэтилена (PEG). PEGелирование может быть выполнено известными методами, например, таким, как описано в WO 99/55377. Стандартные дозировки, которые в настоящее время применяются для лечения ремитирующего PC, составляют порядка от 80000 до 200000 МЕ/кг в день, или 6 ММЕ (миллион международных единиц) и 12 ММЕ на человека в день, или от 22 до 44 мкг на человека. В соответствии с настоящим изобретением ИФН может быть предпочтительно введен в дозировке от 1 до 50 мкг, более предпочтительно около 1030 мкг или около 10-20 мкг на человека в день. Предпочтительным путем введения является подкожное введение, введенное, например, 3 раза в неделю. Также предпочтительным путем введения является внутримышечное введение, которое можно производить 1 раз в неделю. Предпочтительно подкожной инъекцией вводится от 22 до 44 мкг или от 6 ММЕ и 12 ММЕ βинтерферона три раза в неделю. β-интерферон может вводиться подкожно в дозировках от 250 до 300 мкг или от 8 до 9,6 ММЕ через день. 30 мкг или 6 ММЕ β-интерферона могут далее вводиться внутримышечно раз в неделю. β-интерферон может также вводиться ежедневно, или через день, или реже. Предпочтительно βинтерферон вводится раз, два раза или три раза в неделю. В соответствии с настоящим изобретением активные ингредиенты могут вводиться внутривенно, внутримышечно или подкожно. Предпочтительно подкожное введение β-интерферона. В предпочтительном варианте соединение изобретения, предпочтительно рибавирин, вводится в дозировках от 100 до 2000 мг на человека в день, предпочтительно от 400 до 1200 мг на человека в день, еще более предпочтительно от 800 до 1000 мг на человека в день или от 1000 до 1200 мг на человека в день. Для пациентов весом менее 65 кг обычная дозировка составляет 800 мг в день, для пациентов весом от 65 до 85 кг обычная дозировка составляет 1000 мг в день, а для пациентов с весом свыше 85 кг обычная дозировка составляет 1200 мг в день. Применяемые дозировки могут варьировать в зависимости от особенностей пациента и тяжести заболевания. Определение правильного режима дозирования для каждого частного случая находится в области знаний в данной области. Для удобства общую дневную дозу можно разделить и вводить порциями в течение дня, по потребности. В предпочтительном варианте составляющее изобретения, предпочтительно рибавирин, вводится перорально. Рибавирин может вводиться с помощью инъекций или предпочтительно перорально. В зависимости от способа введения вещество может быть составлено в виде мази, крема, пены или раствора с соответствующими разбавителями и носителями, содержащих приблизительно от 0,01 до 15 вес.%, предпочтительно от 1 до 10 вес.% действующего вещества. Для инъекций рибавирин существует в форме растворов или суспензий, растворенный или суспензированный в физиологических жидкостях примерно от 10 до 1500 мг/мл. Инъекции могут быть внутривенные, внутримышечные, интрацеребральные, подкожные или внутрибрюшинные. Для перорального приема рибавирин может быть в виде капсул, таблеток, пероральной суспензии или сиропа. Таблетки или капсулы могут содержать от 10 до 500 мг рибавирина. Предпочтительно они содержат около 300 мг рибавирина. Капсулы могут быть обычными желатиновыми капсулами и содер-8- 010801 жать, помимо рибавирина в вышеуказанном количестве, небольшое количество, например менее 5 вес.% стеарата магния или другого эксципиента. Таблетки могут содержать вышеуказанное количество вещества и связующее, которым может быть раствор желатина, водный крахмальный клейстер, поливинилпирилидон, поливиниловый спирт в воде и т.д. с типичной сахарной оболочкой. Кортикостероиды терапевтически эффективны для лечения демиелинизирующих заболеваний. Таким образом лекарственное средство согласно изобретению далее может содержать кортикостероид для одновременного, последовательного или раздельного применения. В качестве кортикостероидной терапии могут использоваться пероральный преднизолон 60-100 мг/день в течение 2-3 недель или внутривенно метилпреднизолон 500-1000 мг/день на 3-5 дней. Глатирамер является синтетическим сополимером со сходством с основным белком миелина и вводится ежедневными подкожными инъекциями. Для него также доказан терапевтический эффект в лечении рассеянного склероза. В предпочтительном варианте изобретения лекарственное средство дополнительно включает глатирамер для одновременного, последовательного или раздельного применения. Из составляющих изобретения и интерферона может быть создана фармацевтическая композиция. Термин «фармацевтически приемлемый» подразумевает, что он охватывает любой носитель, который не оказывает влияния на эффективность и биологическую активность активного ингредиента, и не является токсичным для своего пути введения. Например, при парентеральном введении активные протеины могут быть приготовлены в виде стандартной формы для инъекции в носителях, таких как раствор соли, раствор декстрозы, сывороточный альбумин и раствор Рингера. Активные ингредиенты фармацевтической композиции согласно изобретению могут вводиться индивидуально различными способами. Путь введения может быть внутрикожный, трансдермальный (т.е. составы медленного высвобождения), внутримышечный, интраперитонеальный, внутривенный, подкожный, оральный, эпидуральный, топический и интраназальный. Могут использоваться любые другие терапевтически эффективные пути, например абсорбция через эпителиальные или эндотелиальные ткани, или генная терапия, где пациенту вводится молекула ДНК, кодирующая активный агент (например, с помощью вектора), что вызывает экспрессию и секрецию активного агента in vivo. Протеин(ы) согласно изобретению могут вводиться вместе с другими компонентами биологически активных агентов, такими как фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, эксципиенты, носители, разбавители и связующие. Согласно настоящему изобретению подкожный путь введения предпочтителен. Другая возможность осуществить настоящее изобретение - это эндогенная активация генов, ответственных за интерферон. В этом случае вектор для включения и/или улучшения продукции эндогенного интерферона клетками, в норме не отвечающими за выработку интерферона, или вырабатывающими незначительные его количества, применяются для лечения демиелинизирующих заболеваний. Вектор может содержать последовательность, регулирующую функционирование клеток, желательных для выработки интерферона. Такая регулирующая последовательность может быть, например, активатором или усилителем. Регулирующая последовательность может быть введена в правильный локус генома посредством гомологичной рекомбинации, оперативно связывая регулирующую последовательность с геном, деятельность которого требуется активизировать или улучшить. Технология обычно упоминается как «эндогенная активация генов» (ЭАГ) и описана, например, в WO 91/09955. Изобретение далее относится к применению клетки, генетически измененной для выработки интерферона, в создании лекарственного средства для лечения и/или предупреждения неврологических заболеваний. Для парентерального введения (т.е. внутривенного, подкожного, внутримышечного) интерферон может быть представлен в виде раствора, суспензии, эмульсии или лиофилизированного порошка в сочетании с фармацевтически приемлемыми парентеральными носителями (например, вода, раствор соли, раствор декстрозы) и добавками для поддержания изотоничности (например, маннитол) или химической стабильности (например, консерванты и буферы). Состав стерилизуют обычными способами. Биодоступность интерферона согласно изобретению может также быть улучшена применением конъюгирующих методик, которые повышают время полужизни молекулы в человеческом организме, например, связью с молекулой полиэтиленгликоля, как описано в РСТ патентной заявке WO 92/13095. Вводимые дозировки, единичные или многократные, будут индивидуально варьировать в зависимости от множества факторов, включая фармакокинетические свойства, путь введения, состояние и особенности пациента (пол, возраст, вес тела, состояние здоровья, рост), выраженность симптомов, сопутствующее лечение, частоту введения и желаемый эффект. Дневная доза, обычно вводимая разделенными дозами или в виде формы замедленного высвобождения, эффективна для получения желаемых результатов. Второе или последующие введения могут быть в тех же, меньших или больших дозировках, в сравнении с начальной или предыдущей дозой, введенной пациенту. Второй или последующие приемы могут производиться в течение заболевания или до его установления. Согласно изобретению соединения изобретения и интерферон могут применяться профилактически или в лечебных целях индивидуально перед, одновременно или после других терапевтических схем или -9- 010801 агентов (например, при многосоставных схемах лечения) в терапевтически достаточных количествах. Активные агенты, принимаемые одновременно с другими терапевтическими агентами, могут вводиться в единой или же или разных композициях. Все ссылки, цитируемые в описании, включая журнальные статьи и рефераты, опубликованные или не опубликованные в США, или зарубежные патентные заявки, выданные США, или зарубежные патенты, или любые другие ссылки, полностью включены сюда в качестве ссылок, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, представленные в названных ссылках. Дополнительно, полное содержание названных ссылок, включая ссылки, там упоминаемые, также полностью включено в ссылки. Ссылки на известные стадии метода последовательности, традиционные стадии метода, известные способы или традиционные способы никоим образом не являются подтверждением того, что описания или практические осуществления, включенные в настоящее изобретение, предложены или описаны ранее. Предшествующее описание отдельных вариантов настолько полно раскрывает общую природу изобретения, что другие могут, применяя имеющиеся знания и навыки (включая содержание вышеупомянутых ссылок), легко модифицировать и/или адаптировать для различного применения данные специфические варианты без дополнительного экспериментирования, не отходя от генеральной концепции настоящего изобретения. Следовательно, такие адаптации и модификации предназначены к включению в ряд эквивалентов вариантов настоящего изобретения, основанных на руководствах, представленных в описании. Должно быть понятно, что фразеология или терминология применяется для описания, а не для ограничения, и, таким образом, терминология или фразеология настоящего описания должна интерпретироваться специалистом в данной области в свете представленного руководства, в комбинации со знаниями специалиста в данной области. Нижеследующие примеры представлены в качестве иллюстраций, а не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Пример. Действие рибавирина, отдельно или в комбинации с β-интерфероном, на модели рассеянного склероза in vivo. Действие рибавирина, одного или в комбинации с β-интерфероном, на развитие заболевания установлено на модели рассеянного склероза (PC) на животных. Модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) является моделью демиелинизирующего хронического заболевания у мышей. Используемый метод индукции ЭАЭ у мышей адаптирован из протокола, опубликованного Sahrbacher et al. (1998). Протокол индукции ЭАЭ Мыши. Вид, линия, сублиния и пол: С57 BL/6JIC0 мыши самки от IFFA CREDO (Saint Germain sur l'Arbresle, France), колония, поставляемая Charles River Italia (Calco, Lecco, Italy). Возраст и масса тела (рандомизация): около 8 недель; 18-22 г. Животные содержались в следующих условиях: по 10 животных в клетке в помещениях с кондиционируемым воздухом; температура: 22±2°С; относительная влажность: 55±10%; воздухообмен: около 15-20/ч фильтрации через НЕРА 99,99%; освещение: 12-часовой цикл (7 ч утра - 7 ч вечера); клетки: клетки из Макролона® 42,5×26,6×15 каждая, с крышкой, укрепленной на раме из нержавеющей стали. В дно клетки вставлена сетка. Отходы, попадающие через сетку на дно клетки, периодически удаляются. Пища: GLP 4RF25, сертифицированная гранулированная, производимая Charles River Italia's feed по лицензии Mucedola S.r.l., Settimo Milanese. Для облегчения кормления больных животных с седьмого дня мокрые гранулы помещались ежедневно на дно клетки. Производитель предоставил сертификат анализа пищевых веществ и загрязнений, уровень которых находился в границах, предложенных EPA-TSCA (44FR:4053-44093, 26 июля 1979 г.). Пища была доступна животным неограниченно. Вода: из муниципальной системы водоснабжения. Вода фильтровалась и подавалась животным неограниченно через автоматическую систему клапанов. В дополнение к автоматической системе водоснабжения применялись пластиковые бутылочки. Периодически в питьевой воде проводился микробиологический анализ, анализ тяжелых металлов, других загрязнителей (например, растворителей и пестицидов) и других физических и химических характеристик. Приемлемые границы качества питьевой воды определены в Директиве ЕЭС 80/778. Процедура иммунизации Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) вызывался у группы мышей следующим образом: 6 групп по 10 мышей-самок иммунизировались (день=0) подкожной инъекцией (s.c) в подвздошную область левого бока 0,2 мл эмульсии, состоящей из 200 мкг MOG35-55 пептида (Neosystem, Strasbourg, France) в полном адъюванте Фрейда (CFA, Difco, Detroit, USA), содержащей 0,5 мг Mycobac- 10 - 010801 terium tuberculosis. Немедленно после этого они получали интраперитонеальную (i.p.) инъекцию 500 нг коклюшного токсина (List Biological Lab., Campbell, CA, USA), растворенного в 400 мкл буфера (0,5 М NaCl, 0,017% Тритон Х-100, 0,015 М Трис, рН 7,5). На день 2 животные получили вторую i.p. инъекцию 500 нг коклюшного токсина. На 7 день мыши получили вторую дозу 200 мкг MOG35-55 пептида в CFA, введенную s.c. в подвздошную область правого бока. Начиная примерно с 8-10 дня, проявились результаты этих процедур в виде постепенно прогрессирующего паралича, поднимающегося от хвоста к передним конечностям. Лечение каждого животного начинали при появлении клинических проявлений ≥1 и последовательно повторяли в течение 60 следующих друг за другом дней. PBS применяется в качестве носителя для разбавления рибавирина и r-mβ-ИФН до необходимой концентрации. mβ-ИФН вводился ежедневно подкожно или интраперитонеально в дозах 20000 U/мышь в объеме 200 мкл/мышь в день. Рибавирин вводится ежедневно подкожно или интраперитонеально в двух различных дозировках: 50 мг/кг или 100 мг/кг, один или в комбинации с mβ-ИФН, вводимым подкожно или интраперитонеально в дозах 20000 U/мышь в объеме 200 мкл/мышь в день. Клинические признаки и масса тела контролировались ежедневно в каждой группе лечения. Начиная с 7-го дня, животных индивидуально осматривали на предмет наличия паралича по нижеследующей клинической шкале. 0 = нет проявлений заболевания 0,5 = частичный паралич хвоста 1 = паралич хвоста 1,5 = паралич хвоста + частичный односторонний паралич задних конечностей 2 = паралич хвоста + слабость задних конечностей или частичный паралич задних конечностей 2,5 = паралич хвоста + частичный паралич задних конечностей (ниже уровня таза) 3 = паралич хвоста + полный паралич задних конечностей 3,5 = паралич хвоста + полный паралич задних конечностей + недержание мочи 4 = паралич хвоста + паралич задних конечностей + слабость или частичный паралич передних конечностей 5 = умирающая или мертвая Гистологический анализ В конце лечения животные были зафиксированы перфузией 4% формальдегида через левый желудочек под анестезией пентобарбиталом. Вслед за этим их спинной мозг был тщательно выделен и зафиксирован в формалине. Срезы спинного мозга заключили в парафиновые блоки. Были представлены сделанные срезы, окрашенные гематоксилином-эозином для определения воспаления и Kluver-PAS (окрашивание Люксолом быстрым голубым плюс периодическим кислым красителем Schiff) для определения демиелинизации. Результаты клинического исследования выражены по данной шкале (±стандартная погрешность) в каждой группе. Эффекты от изучаемых веществ сравнивались с полученными в леченной носителем позитивной контрольной группе. Различия в значениях клинических показателей между группами анализировали с помощью одностороннего теста ANOVA, с последующим, в случае значимости, тестом Фишера для каждого времени измерения. Данные массы тела оценивали односторонним тестом ANOVA с последующим тестом Tukey в случае значимости. Применялось программное обеспечение S-Plus®. Предполагается, что может наблюдаться значительный эффект при комбинированном лечении βинтерфероном и рибавирином. Список литературы 1. Study Group. The Lancet 1998; 352, 1498-1504. 2. Brillanti S., Garson J., Foli M., Whitby K., Deaville R., Masci C., Miglioli M., Barbara. A pilot study of - 11 - 010801 combination therapy with ribavirin plus interferon alfa for interferon alfa-resistant chronic hepatitis C. L. Gastroenterology 1994 Sep; 107(3): 812-7. 3. Clegg and Bryant, Exp. Opin. Parmacother 2001; 2(4): 623-639. 4. Derynk R. et al., Nature 1980; 285, 542-547. 5. Di Bisceglie A.M., Shindo M., Fong T.L., Fried M.W., Swain M.G., Bergasa N.V., Axiotis C.A., Waggoner J.G., Park Y., Hoofnagle J.H. A pilot study of ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Hepatology 1992; 16 (3) :649-54. 6. Familletti, P.C, Rubinstein. S., and Pestka, S. 1981 "A Convenient and Rapid Cytopathic Effect Inhibition Assay for Interferon," in Methods in Enzymology, Vol.78 (S. Pestka, ed.). Academic Press, New York, 387394. 7. Hall C.B., McBride J.T., Gala C.L., Hildreth S.W., Schnabel K.C. Ribavirin treatment of respiratory syncytial viral infection in infants with underlying cardiopulmonary disease. JAMA 1985 Dec 6; 254(21):304751. 8. Hultgren C., Milich D.R., Weiland O., Sallberg M. (1998). The antiviral compound ribavirin modulates the T helper (Th) 1/Th2 subset balance in hepatitis В and С virus-specific immune responses. J Gen Virol 1998; 79:2381-2391. 9. Jarvis S.M., Thorn J.A., Glue P. Ribavirin uptake by human erythrocytes and the involvement of nitrobenzylthioinosine-sensitive (es)-nucleoside transporters. Br J. Pharmacol. 1998; 123 (8):1587-92. 10. Joksic G., Stankovic M., Vasic V., Cakar M., Jokanovic M. Influence of ribavirin on the micronucleus formation and in vitro proliferation of human lymphocytes. Neoplasma. 2000; 47(5):283-7. 11. McCormick J.B., King I.J., Webb P.A., Scribner C.L., Craven R.B., Johnson K.M., Elliott L.H., Belmont-Williams R. Lassa fever. Effective therapy with ribavirin. N Engl J Med. 1986 Jan 2; 314 (1):20-6. 12. Mark D.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81 (18) 5662-5666 (1984). 13. Pestka, S. (1986) "Interferon Standards and General Abbreviations, in Methods in Enzymology" (S. Pestka, ed.). Academic Press, New York 119, 14-23. 14. Reichard O., Andersson J., Schvarcz R., Weiland O. Ribavirin treatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991; 337(8749):1058-61. 15. Reichard O., Schvarcz R., Weiland O. Therapy of hepatitis C: alpha interferon and ribavirin. Hepatology. 1997; 26(3 Suppl 1):108S-111S. Review. 16. Rubinstein, S., Familletti, P.C., and Pestka, S. Convenient Assay for Interferons. J. Virol 1981; 37, 755-758. 17. Sahrbacher D.C., Lechner F., Eugster H.P., Frei K., Lassmann H., Fontana A. Mice with an inactivation of the inducible nitric oxide synthase gene are susceptible to experimental autoimmune encephalomyelitis. Eur J Immunol. 1998 Apr, 28 (4):1332-8. 18. Shepard H.M. et al., Nature 1981; 294, 563-565. 19. Tam R.C., Pai B., Bard J., Lim C., Averett D.R., Phan U.T., Milovanovic T. Ribavirin polarizes human T cell responses towards a Type 1 cytokine profile. J Hepatol. 1999; 30(3):376-82. 20. Togo Y., McCracken E.A., 1976. Double-blind clinical assessment of ribavirin (virazole) in trie prevention of induced infection with type В influenza virus. J Infect Dis 1976 Jun; 133 Suppl: A109-13. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (рибавирина) в комбинации с β-интерфероном (β-ИФН) или его изоформой, мутеином, слитым белком, функциональным производным, активной фракцией или солью для лечения и/или предупреждения рассеянного склероза и аутоиммунного энцефалита для одновременного, последовательного или раздельного применения. 2. Применение по п.1 для лечения рассеянного склероза. 3. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором указанный слитый белок включает соединение с Ig. 4. Способ лечения и/или предупреждения рассеянного склероза и аутоиммунного энцефалита, включающий введение соединения 1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (рибавирина) по п.1 в комбинации с β-интерфероном (β-ИНФ) или его изоформой, мутеином, слитым белком, функциональным производным, активной фракцией или солью, при этом введение проводят одновременно, последовательно или раздельно. 5. Способ по п.4, в котором указанный β-ИФН вводится в дозах от 1 до 50 мкг на человека в день, или от 10 до 30 мкг на человека в день, или от 10 до 20 мкг на человека в день. 6. Способ по п.4 или 5, в котором указанный β-ИФН вводится ежедневно или через день. 7. Способ по любому из пп.4-6, в котором указанный β-ИФН вводят дважды или трижды в неделю. 8. Способ по любому из пп.4-7, в котором указанный β-ИФН вводят подкожно. 9. Способ по любому из пп.4-8, в котором указанный β-ИФН вводят внутримышечно. 10. Способ по любому из пп.4-9, в котором 1-β-D-рибофуранозил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамида (рибавирин) вводят в дозировке от 100 до 2000 мг на человека в день, или от 400 до 1200 мг на человека - 12 - 010801 в день, или от 800 до 1000 мг на человека в день, или от 1000 до 1200 мг на человека в день. 11. Способ по любому из пп.4-10, в котором указанные вещества вводят орально. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6 - 13 -
