Метаболические проявления у больных хроническим

P
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Метаболические проявления у больных
хроническим панкреатитом в сочетании
с хроническим обструктивным заболеванием легких:
возможности коррекции
Т.Н. ХРИСТИЧ, д. мед. н., профессор
/Буковинский государственный
медицинский университет, кафедра
семейной медицины, Черновцы/
Резюме
Метаболічні прояви у хворих на хронічний панкреатит у поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень: можливості корекції
Т.М. Христич
В дослідженні приймали участь дві групи хворих на хронічний панкреатит у поєднанні з хронічним
обструктивним захворюванням легень: група порівняння (ІА), в яку ввійшли 25 осіб, що отримували силімарин, основна група (ІБ), в яку ввійшли 25 пацієнтів, що отримували Гепадіф®. Результат терапії показав,
що Гепадіф® у комплексному лікуванні хворих на хронічний панкреатит у поєднанні з хронічним обструктивним захворюванням легень підвищує антиоксидантний захист клітини, зменшує цитокіновий дисбаланс
й інтенсивність хронічної запальної реакції.
Ключові слова: хронічний панкреатит, хронічне обструктивне захворювання легень, Гепадіф®
Summary
Matabolic Manifestations in Patients with Chronic Pancreatitis Associated with
Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Opportunities for Correction
T.M. Khrystych
The study included two groups of patients with chronic pancreatitis associated with chronic obstructive
pulmonary disease (COPD): main group (N=25) which took Hepadif®, and comparison group (N=25) which
took Silymarin. The study results showed that including Hepadif® in combined therapy of patients with chronic
pancreatitis associated with chronic obstructive pulmonary disease increased antioxidant protection of cells,
reduced cytokine imbalance and the intensity of chronic inflammatory process.
Key words: chronic pancreatitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), metabolism, Hepadif®
Сочетание хронического панкреатита (ХП) и хронического
обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) встречается довольно
часто. К общебиологическим механизмам развития данного
сочетания можно отнести «стресс-антистресс», «оксидантыантиоксиданты», «протеолиз-антипротеолиз», участие цитокинов
в качестве показателя иммунного ответа организма на повреждение [6]. Чаще всего пусковым моментом считается оксидативный стресс, обусловливающий развитие соматической патологии
[3]. Надо сказать, что при сочетании ХП и ХОЗЛ клиника панкреатита стерта и чаще диагностируется диспанкреатизм. Тем
не менее, у трети больных фиксируются выраженные обострения
хронического рецидивирующего панкреатита [21].
Формирование того или иного заболевания определяется
индивидуальными особенностями адаптационного синдрома.
В ответ на стресс увеличивается секреция адреналина и норадреналина [5], резко уменьшается чувствительность тканей к инсулину,
уменьшается использование глюкозы на 60–90%, даже на фоне
инсулинемии, в дозах, которые еще не снижают секрецию инсулина поджелудочной железой. Формированию нарушений углеводного обмена способствует дефицит кислорода, связанный с гипоксией, характерной для сочетанности ХП и ХОЗЛ. При этом нарушаются биохимические механизмы внутриклеточной утилизации
глюкозы [2]. Одним из важных факторов при расстройствах глюкозного метаболизма у больных с синдромом дыхательной недостаточности является дыхательный и метаболический ацидоз, изменяющий качество тканевой утилизации глюкозы, окисление жирных
кислот. Активизируется гликогенолиз и глюконеогенез, что считается типичной адаптационной реакцией, формирующей хронический
стресс. Вследствие хронического оксидативного стресса повреждаются клеточные мембраны органов и тканей с развитием у части
больных инсулинорезистентности. Угнетается утилизация глюкозы
в цикле Кребса, способствуя торможению белкового синтеза в
мышечной, костной и соединительной тканях.
Важным фактором, развивающим инсулинорезистентность у
больных с ХП и сопутствующим ХОЗЛ является никотин [20], он
выступает основным агентом, вызывающим дисфункцию эндотелия, прогрессирование инсулинорезистентности (ИР). Вследствие
этого со временем формируется безбелковая атрофия, астенизация, иммунодепрессия, часто регистрирующаяся у больных с
ХП, в том числе в сочетании с ХОЗЛ (в таких случаях важно найти
препарат, оказывающий антистрессогенное действие, восстанавливающий энергетический потенциал клетки, улучшающий
антиоксидантные свойства клеток и оказывающий детоксикационное действие).
73
proGASTRO
В клинической практике врачи различных специальностей все
чаще сталкиваются с метаболическим синдромом (МС), представляющим собой совокупность гормональных и метаболических нарушений, объединенных общим патофизиологическим
механизмом – инсулинорезистентностью, которая может быть
диагностирована и у гастроэнтерологических, и пульмонологических больных, проявляя себя латентно протекающим нарушением углеводного и жирового обмена, признаками стеатогепатита, липоматоза поджелудочной железы.
МС, в том числе неполный, важен для клинициста не только
как широко распространенная патология, но, прежде всего, как
жизнеугрожающее состояние [12]. Он играет существенную роль
в ускорении развития и прогрессирования заболеваний, связанных с атеросклерозом, и занимающих, по оценкам экспертов
ВОЗ, первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран мира: каждая пятая смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) [24, 25]. В ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов роста МС на 50% [8, 28].
Таким образом, у больных с полиморбидностью патологий
возникает необходимость в использовании препаратов, одновременно воздействующих на описанный выше ряд механизмов
патологических процессов. Соответственно, следует отдавать
предпочтение лекарственным препаратам, имеющим успешное
применение и заслуженную клиническую репутацию. С этой
точки зрения препаратом выбора для больных хроническим
панкреатитом в сочетании с ХОЗЛ, наличием инсулинорезистентности, неалкогольного стеатогепатита является, на наш
взгляд, Гепадиф®, состоящий из карнитина оротата, антитоксической фракции экстракта печени, аденина гидрохлорида, пиридоксина гидрохлорида, цианокобаламина, рибофлавина, в
инъекционном флаконе имеется еще и аденозин. Основным
компонентом Гепадифа® является карнитин – аминокислота,
считающаяся условно незаменимой, поскольку она синтезируется в организме в недостаточном количестве. Обычно ежедневная потребность организма в карнитине составляет 200–
500 мг, а при стрессах и физических нагрузках возрастает до
1500 мг. В настоящее время поступающий в продажу карнитин
является L-карнитином, ибо в этой форме он синтезируется в
организме человека (8). Карнитин является витаминоподобным
веществом, в организме синтезируется из лизина, при участии
витамина С, В3 и В6, железа и метионина. Он важен для обеспечения энергией клеточного метаболизма, всасывания в тонкой
кишке, обмена коротко-, средне-, и длинноцепочечных жирных
кислот. Для лечения больных ХП с ХОЗЛ, течение которых сопровождается инсулинорезистентностью, нарушением липидного
обмена, экзо-, эндотоксемией, препарат привлекает внимание,
ибо он играет важную роль в выработке энергии (в том числе в
митохондриях), активизируя распад жиров. Он стимулирует
окисление жирных кислот, уменьшает накопление жира в различных органах и тканях, тем самым, предотвращая стеатоз
печени и других органов, способствует увеличению мышечной
массы и силы (что важно при трофологическом синдроме, который сопровождает хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью и ХОЗЛ с системными проявлениями,
вызываемыми ФНО-альфа). К тому же облегчает усвоение белка,
витаминов, углеводов и повышает выносливость, участвует в
синтезе лецитина в печени (что важно для уменьшения синтеза
эндогенного холестерина). Повышает эффективность антиоксидантов (витамина С и Е), а также влияет на уровень некоторых
нейротрансмиттеров, улучшая психический статус больных.
74
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
№7 (143) / 2010
P
Таким образом, карнитин показан не только при вышеперечисленных заболеваниях и состояниях, но и при алкоголизме,
применении гепатотоксических препаратов и отравлении токсинами грибов, поскольку он снижает чувствительность клеток
печени к различным токсическим воздействиям.
В состав препарата «Гепадиф®» входит предшественник пиримидиновых оснований – оротовая кислота, используемая для
синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот, так как она способствует синтезу белка с целью улучшения репаративных и регенераторных процессов (в том числе в паренхиме печени, ПЖ,
бронхолегочном аппарате при ХОЗЛ). Кроме выраженного анаболического эффекта, оротовая кислота уменьшает жировую
дистрофию печени, липотоксичность и оказывает гепатопротекторное действие, что весьма важно для больных и при наличии
сердечной недостаточности, ибо улучшает работу не только
гепатоцитов, но и кардиомиоцитов. Ее применяют при заболеваниях печени и желчных путей, острых и хронических интоксикациях, миокардиодистрофии (что имеет место при сопутствующем
ХП и ХОЗЛ), нарушениях регенерации, при лечении пациентов
пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями кардиореспираторной системы. Подобным же эффектом обладает и
аденин.
Значимой является антитоксическая фракция экстракта печени. Она состоит из незаменимых аминокислот (лизина, изолейцина, лейцина, метионина, фениналанина, валина), которые
совместно с аланином, аргинином, пролином, серином, гистидином, орнитином, глутаминовой кислотой и глицином обладают
выраженным антитоксическим действием (за счет разветвленной
боковой цепи у изолейцина, лейцина и валина). Антитоксическая
фракция экстракта печени оказывает выраженный эффект в случае возникновения печеночной энцефалопатии в связи с участием
в детоксицирующем процессе L-аргинина, орнитина, глутаминовой кислоты, лизина и метионина. L-аргинин, орнитин, глутаминовая
кислота защищают клетки организма от гипераммониемии, лизин
усиливает синтез карнитина, а метионин обладает выраженным
антитоксическим, липотропным действием, участвует в синтезе
белков, являясь привлекательным в лечении стеатоза печени и
стеатогепатита, а также в лечении хронической сердечной недостаточности и хронической недостаточности кровообращения [8]
у больных ХП в сочетании с ХОЗЛ с наличием легочной гипертензии
(поскольку L-аргинин, являясь предшественником оксида азота,
может участвовать в коррекции механизмов, способствующих
развитию и прогрессированию легочной гипертензии).
Витамины группы В, входящие в состав Гепадифа®, участвуют
в различных звеньях метаболических процессов.
Мощным противовоспалительным, нейротрансмиттерным
свойством обладает аденозин, включеный в инъекционную форму
препарата. Это нуклеозид, состоящий из аденина, соединенного с рибозой, входящего в состав некоторых ферментов и, что
очень важно, играющий важную роль в передаче энергии (за счет
АТФ и АДФ) и сигналов (при участии цАМФ).
Препарат выпускается в форме капсул и растворов. Одна
капсула содержит 150 мг карнитина оротата (что соответствует
73,8 мг оротовой кислоты и 76,2 мг карнитина), 12,5 мг антитоксической фракции экстракта печени, 2,5 мг аденина гидрохлорида,
25 мг пиридоксина гидрохлорида, 0,125 мг цианокобаламина и
0,5 мг рибофлавина. В одном флаконе доза карнитина оротата –
300 мг, карнитина гидрохлорида – 184 мг, антитоксической фракции экстракта печени – 25 мг, пиридоксина гидрохлорида – 25 мг,
цианокобаламина – 0,25 мг и аденозина – 5 мг.
P
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Целью работы было изучить основные патогенетические
механизмы системных проявлений при хроническом панкреатите в сочетании с ХОЗЛ (в том числе состояние углеводного обмена), целесообразность применения препарата Гепадиф® в коррекции таких проявлений.
Материалы и методы исследования
Обследовано 67 больных ХП (шифр согласно Международной
классификации болезней Х пересмотра K 86.1.) с ХОЗЛ
(по Международной классификации болезней Х пересмотра
J 44,8), в возрасте от 29 до 60 лет, 37 (56%) женщин и 30 (44%) мужчин.
Распределение по возрасту было равномерным, у большинства
он колебался от 40 до 60 лет: 0 % – до 40 лет, 60% больных было в
возрасте от 40 до 60 лет. Давность заболевания у 22 обследованных составляла до 5 лет, у 28 – от 5 до 10, и у 17 длительность заболевания была свыше 10 лет. Контрольную группу составили 15 практически здоровых людей, пол и возраст которых соответствовал
полу и возрасту обследованных. Среди практически здоровых
было 7 женщин и 8 мужчин, их возраст колебался от 20 до 60 лет
Диагноз ХП выставлялся согласно Приказу МОЗ Украины от
13.06.2005 г. №27, а ХОЗЛ согласно критериям GOLD (2006) и Приказа
МОЗ Украины №128 от 19.03.2007 г. «Отклонение» ферментов ПЖ в
кровь исследовали по активности амилазы в крови и моче. Кроме
того, определялись показатели малонового альдегида в плазме
крови и эритроцитах, активность глутатионзависимых ферментов и
глутатиона восстановленного (ГВ), иммуноферментным методом
определялся уровень TNF-α, IL-6, IL-10, C-РБ. Показатели внешнесекреторной функции исследовались в дуоденальном содержимом,
проводилось копрологическое исследование кала. Функциональное состояние печени оценивали с помощью показателей
общего белка, протеинограммы, АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы,
гамма-глутамилтранспептидазы, общего и прямого билирубина
крови. Учитывались показатели общего холестерина, триглицеридов у больных с симптоматикой инсулинорезистентности.
Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом. Содержание в сыворотке крови С-пептида
изучали с помощью набора для количественного определения
С-пептида в сыворотке, плазме и моче человека C-Peptide ELISA
№104–1293 DRG производства International, Inc. (USA). Содержание
инсулина исследовали, применяя набор для определения
ИНСУЛИНА INSULIN ELISA KIT №104–2935 производства DRG (USA).
Для оценки инсулинорезистентности использован расчетный
индекс HOMA – инсулин сыворотки натощак (мкОд/мл) х на глюкозу плазмы натощак (ммоль/л)/22,5.
Кроме того, определялись показатели малонового альдегида
в плазме крови и эритроцитах, активность глутатионзависимых
ферментов и глутатиона восстановленного (ГВ), иммуноферментным методом определялся уровень TNF-α, IL-6, IL-10, C-РБ.
Показатели внешнесекреторной функции исследовались в дуоденальном содержимом, проводилось копрологическое исследование кала. Функциональное состояние печени оценивали с
помощью показателей общего белка, протеинограммы, АЛТ, АСТ,
щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, общего
и прямого билирубина крови. Учитывались показатели общего
холестерина, триглицеридов у больных с симптоматикой инсулинорезистентности.
С помощью УЗД органов брюшной полости выявляли морфологические изменения структуры поджелудочной железы, печени
и желчевыводящих путей; гастродуоденоскопия позволяла опре-
делять состояние слизистой пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки; обязательной была ЭКГ, исследование функции
внешнего дыхания (компьютерная спирометрия).
Статистическая обработка проводилась на персональном
компьютере «ViewSonic» с использованием стандартных пакетов
программ Microsoft Excel, а также компьютерной программы
«BioStat». Учитывались: средняя арифметическая величина (М),
ее ошибка (m), критерий Стьюдента (t), достоверность (p) с обеспечением вероятности не менее 95%.
В динамике лечения обследованы две группы больных. В группу сравнения (ІА) вошли 25 человек, получавших силимарин, а в
основную (ІБ) вошли 25 пациентов, получавших Гепадиф®.
Наличие обеих форм Гепадифа® позволила проводить курс
лечения в амбулаторных условиях, применяя следующую методику: по одному флакону в 200 мл 5% глюкозы (при отсутствии
нарушений углеводного обмена) либо в 200 мл стерильного раствора дистиллированной воды внутривенно капельно (30 капель
в минуту), в течение 10 дней (в зависимости от тяжести состояния
применяли и двухразовое введение), а затем по 2 капсулы
2–3 раза в день в течение 3-х недель.
Результаты и их обсуждение
Анализ результатов показал, что у больных ХП в сочетании с
ХОЗЛ в клинической картине преобладал диспепсический, болевой, интоксикационный и депрессивный синдромы, периодически (при обострении) усиливался бронхообструктивный синдром
и синдром дыхательной недостаточности. До лечения выявлена
неконтролируемость перекисного окисления липидов и неадекватность антиоксидантной защиты (табл. 1, 2).
Необходимо отметить, что неконтролируемость процессов
ПОЛ проявлялась ростом показателя малонового альдегида в
плазме и эритроцитах (в 1,39 раза и в 1,35 раза превышал покаТаблица 1. Характеристика показателей пероксидного окисления
липидов в крови обследованных больных (M±m)
Показатели
Группа практически
здоровых лиц, n=15
Хронический
панкреатит+
хроническое обструктивное заболевание легких, n=60
МА пл., мкмоль/л
3,88±0,24
5,42±0,24*
МА эр., мкмоль/л
9,68±0,37
13,10±0,36*
Примечание: * – показатели больных и здоровых отличаются достоверно
(р<0,001–0,05).
Таблица 2. Показатели антиоксидантной защиты до лечения в плазме
крови у больных хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим
обструктивным заболеванием легких (M±m)
Группа практически
здоровых лиц,
n=15
Хронический
панкреатит+
хроническое обструктивное заболевание легких, n=60
1,10±0,04
0,81±0,02*
ГП, нмоль ВГ за 1 мин.
на 1 г Hв
183,60±2,42
203,86±3,63*
ГТ, нмоль ВГ за 1 мин.
на 1 г Hв
149,47±3,55
132,86±1,53*
Показатели
ВГ, ммоль/л
Примечание: * – показатели больных и здоровых отличаются достоверно
(р<0,001–0,05).
75
proGASTRO
затели практически здоровых (p<0,05)), что может свидетельствовать о хронически протекающей воспалительной реакции у
данных больных даже при неяркой клинической картине.
Результаты определения ВГ свидетельствуют о значительном
снижении показателя в 1,36 раза в сравнении со здоровыми
(р<0,05), что вероятно обусловлено состоянием «быстрого гашения» активности продуктов ПОЛ и напряженностью компенсаторных механизмов глутатионового звена антиоксидантной защиты
для успешного обезвреживания продуктов свободнорадикального окисления. Таким образом, сочетанность ХП и ХОЗЛ первоначально значительно активирует глутатионовое звено антиоксидантной защиты с последующим быстрым его истощением.
Известно, что за состояние, интенсивность и течение воспалительного процесса несут ответственность цитокины. Поэтому
для уточнения их роли в прогрессировании воспалительного процесса и развитии инсулинорезистентности исследовались у
данной группы больных показатели ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-10, С-реактивного белка (табл. 3, 4).
В развитии и прогрессировании как ХП, так и ХОЗЛ существенная роль отводится чрезвычайно сильному провоспалительному
цитокину – ФНО-α, который запускает процесс как с помощью
прямых, так и опосредованных механизмов. Установлено (табл. 3)
значительное повышение показателей у больных ХП в сочетании
с ХОЗЛ – в 4,2 раза, (р<0,05), что способствовало прогрессированию и хронизации коморбидности процесса, нарушало обмен
углеводов, липидов, витаминов, микроэлементов, особенно железа, способствуя у 7% обследуемых развитию анемии (как показателя системности проявлений) [23]. Оказалось, что у больных
ХП с ХОЗЛ достоверно повышен и ИЛ-6 (в 2,9 раза) в сравнении с
Таблица 3. Показатели интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-альфа в сыворотке крови у обследованных больных, (M±m)
Группа обследованных
Практически
здоровые лица,
n=7
Показатели
Хронический
панкреатит+
хроническое
обструктивное заболевание легких,
n=25
ИЛ-6, пг/мл
2,11±0,02
6,32±0,41 *
ИЛ-10, пг/мл
5,16±0,48
15,99±1,05*
TNF-α, пг/мл
3,35±0,43
13,97±0,83*
Примечание: * – разница достоверна в сравнении с показателями практически
здоровых лиц (р<0,05).
Таблица 4. Содержание С-реактивного белка у обследованных больных
с хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим обструктивным
заболеванием легких, Ме (Q25–Q75)
Группы наблюдения
Показатели
СРБ, мг/л
Практически здоровые
лица, n=7
Хронический
панкреатит+
хроническое обструктивное заболевание
легких, n=25
Показатель
(Ме)
Интерквартильный
размах
(Q25–Q75)
Показатель
(Ме)
Интерквартильный
размах
(Q25–Q75)
0,5
0,3–1,0
3,05*
0,9–39,00
Примечание: * – разница достоверна в сравнении с показателями практически
здоровых лиц (р<0,05).
76
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
№7 (143) / 2010
P
показателями у здоровых (р<0,05), что может быть связано с ограничением продукции провоспалительных цитокинов, прогрессированием фибротизации ПЖ с возможным развитием инсулинорезистентности, латентного СД 2-го типа.
Известно, что повышение ИЛ-6 способствует как обострению
хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов,
он относится к цитокинам, которые завершают развитие воспалительной реакции, поскольку выделяется несколько позднее ИЛ-1
и ФНО-α, что подтверждается и нашими исследованиями [20].
Было отмечено увеличение ИЛ-10 в 3,02 раза у больных ХП в
сочетании с ХОЗЛ относительно показателей здоровых лиц
(р<0,05). В то же время он снижался в 1,32 раза (р<0,05) при длительности течения заболевания 10 лет и выше, что возможно в
связи с сохраняющимся (более, чем у 41%) выраженным дисбалансом антиоксидантной защиты.
Известно [22], что цитокины, принимающие участие в развитии воспалительного процесса в поджелудочной железе,
имеют определенные особенности: они вырабатываются как
ПЖ, так и другими органами (печенью, селезенкой, легкими);
панкреатическая секреция предшествует внепанкреатической
(обеспечивая, в том числе, латентное развитие инсулинорезистентности); их секреция предшествует гистологическим изменениям ПЖ; уровни тканевых цитокинов коррелируют с тяжестью
течения панкреатита (что подтверждают и полученные нами
результаты) и аккумулируют в панкреатической ткани в токсических концентрациях, на которые реагирует С-реактивный белок.
В поддержании воспалительного процесса в различных его
проявлених важную роль играют и провоспалительные белки, к
которым относится и С-реактивный белок [15]
Нами был изучен уровень С-РБ у больных ХП в сочетании с
ХОЗЛ (табл. 4).
Анализ полученных результатов показал неоднородность
полученных данных. Больные по особенностям показателей распределились на три подгруппы. В первой подгруппе (20%) уровень С-РБ (медиана и интерквартильный размах) составили
37,3 мг/л (от 18,8 до 41,5 мг/л). Среди них около 95% были активными курильщиками, что подтверждает показанную другими исследователями взаимосвязь между курением и системной воспалительной реакцией, а также интенсивностью оксидативного стресса. Установлено, что курение истощает запасы витаминов С и А,
снижает уровень других антиоксидантов, обусловливая повреждение ткани железы свободными радикалами.
Для второй подгруппы (14,5%) уровень С-РБ (медиана и интерквартильний размах) был равен 8,9 мг/л (от 7,1 до 10,2 мг/л), в
подгруппе преобладали мужчины с повышенной массой тела,
менее выраженным интоксикационным, болевым синдромом; в
третьей подгруппе наиболее численной, показатель С-РБ составил 1,2 мг/л (25-й процентиль – 0,5 мг/л, 75-й процентиль – 2,0 мг/л),
при этом среди пациентов преобладали женщины со ІІ ст. ХОЗЛ.
Следовательно, показатели С-РБ характеризовались значительными размахами, чаще связанными с взаимодействием разнообразных рецепторов на плазматической мембране лимфоцитов,
цитокинов, (определяющих стадию воспалительного процесса),
с регулирующей ролью генов [14], и, без сомнения, требуют
глубокого клинического анализа. Тем не менее, выявленное нами
увеличение уровня С-РБ у больных ХП в сочетании с ХОЗЛ почти в
6 раз (р<0,05), может служить неблагоприятным прогностическим
фактором развития, прогрессирования как ХП, так и ХОЗЛ.
Таким образом, у больных с ХП в сочетании с ХОЗЛ клиническая картина и показатели С-РБ свидетельствуют о прогрессиро-
P
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
вании хронического воспалительного процесса Таблица 5. Распределение показателей перекисного окисления липидов в крови больных
хроническим панкреатитом в сочетании с ХОЗЛ в динамике лечения, (М±m)
при сочетании данных заболеваний.
Согласно недавно полученным данным
ПракІА, n=25
ІБ, n=25
наличие хронического системного воспаления,
тически
Показатели
до
после
До
После
здоровые
характерного и для сочетанного течения ХП и
лечения
лечения
лечения
лечения
лица, n=15
ХОЗЛ (как было установлено нами) и связанные
МА пл., моль/л
3,88±0,24
5,48±0,66
5,03±0,26
5,58±0,25*
4,05±0,20*/**
с ним повышенные уровни TNF-α, IL-6, C-РБ (являющиеся маркерами системного воспаления)
МА эр., моль/л
9,68±0,37
13,21±0,77*
12,04±0,50 12,92±0,49*
10,66±0,47*
считаются факторами развития инсулинорезиПримечание: * – разница достоверна до и после лечения (р<0,05); ** – разница достоверна (р<0,05)
стентности и СД 2 [1].
между показателями ІА та ІБ групп после лечения.
Инсулинорезистентность образует связующее звено между различными факторами риска Таблица 6. Распределение показателей системы антиоксидантной защиты в крови больных
у больных ХП в сочетании с ХОЗЛ и может (со хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких в
временем) усиливать атерогенный потенциал динамике лечения, (М±m)
[13], в том числе и у больных с хроническим панПракІА, n=25
ІБ, n=25
креатитом, сочетающимся с ХОЗЛ, способствуя
Показатически
до
после лечепосле
тели
здоровые
формированию симптомов, составляющих метадо лечения
лечения
ния
лечения
лица, n=7
болический синдром. Так может формироваться
0,97±0,03
полиморбидность указанных выше патологий.
ВГ, Мкм/л
1,14±0,04
0,84±0,03
0,86±0,02
0,82±0,02*
*/**
У 19 больных хроническим панкреатитом в
ГП,
нмоль
ВГ
сочетании с ХОЗЛ, поступивших в стационар,
за 1 мин. на
183,60±2,42 198,83±7,91
211,55±6,24
204,17±5,89
238,26±6,71*
отмечались жалобы на тупые боли в правом
1 г Hb
подреберье, горечь во рту, неприятный привкус,
ГТ, нмоль ВГ
кишечные расстройства, иногда изменение
за 1 мин. на
149,47±3,55 132,32±3,25 147,21±5,11* 131,87±2,50*
147,44±2,93*
1 г Hb
цвета мочи. Однако жалобы не носили доминирующего характера, и иногда больные не акцен- Примечание: * – разница достоверна до и после лечения (р<0,05); ** – разница достоверна (р<0,05)
тировали на них особого внимания. При обсле- между показателями ІА та ІБ групп после лечения.
довании билирубин колебался в пределах
22–28 мкмоль/л, прямой билирубин не превышал Таблица 7. Показатели интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли7,0 мкмоль/л, АЛТ не превышала 77 МЕ/Л, АСТ – альфа в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим
68 МЕ/л, щелочная фосфатаза – 249 МЕ/л, ГГТП – обструктивным заболеванием легких в динамике лечения (M±m)
74 МЕ/л, общий холестерин – 12 ммоль/л, триглиПрактичеІА, n=25
ІБ, n=25
цериды – 3 ммоль/л. У всех больных сонографиПоказаски здороПосле
После
тели
вые лица,
чески диагностирован неалкогольный
до лечения
до лечения
лечения
лечения
n=7
стеатогепатит, у 9 из них отмечалось повышение
ИЛ-6, пг/мл
2,11±0,02
6,28±0,48
4,06±0,32*
6,49±0,84
2,54±0,35*/**
С-РБ, ФНО-альфа, показателей С-пептида и ИРИ
при эугликемии натощак (что свидетельствовало
ИЛ-10, пг/мл
5,16±0,48
15,08±0,47
10,62±1,39*
16,03±2,64
6,25±0,59*/**
в пользу инсулинорезистентности в сочетании с
3,35±0,43
14,79±0,86
10,34±1,12*
13,19±1,33
7,16±0,3*/**
TNFα, пг/мл
хронической воспалительной реакцией).
Примечание: * – разница достоверна до и после лечения (р<0,05); ** – разница достоверна (р<0,05)
Для коррекции нарушений структуры и между показателями ІА та ІБ групп после лечения.
функции печени в настоящее время существует
множество лекарственных препаратов, объединенных в группу гепатопротекторов и являющихся средствами синдрома, значительного улучшения качества жизни, но в больпатогенетической терапии [16]. Среди них выделяют группы пре- шей степени при использовании Гепадифа®.
Нарушение пероксидного гомеостаза у больных ХП в сочетании
паратов растительного происхождения, содержащие флавоноиды расторопши, органопрепараты животного происхождес ХОЗЛ при отсутствии коррекции АОЗ в динамике лечения рассмания, препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды,
тривают как возможность быстрого рецидивирования, а при сочегруппа с преимущественно детоксицирующим действием и
танности заболеваний ситуация осложняется другими моментами.
неклассифицируемые в данных разделах препараты разных
Поэтому полученное достоверное существенное снижение
групп (липоевая кислота, производные урсодезоксихолевой
неконтролируемости пероксидации липидов (табл. 5) и достоверная
кислоты, анаболики) [17].
стабилизиция глутатионового звена антиоксидантной защиты (табл. 6),
Однако, интерес представлял изучить состояние пероксидазначительное улучшение сиптоматики у данной группы больных и
ции липидов, глутатионового звена антиоксидантной системы
уменьшение тканевой гипоксии только в группе больных, получавших
защиты, цитокиновой реакции, С-РБ и состояние печеночной дисГепадиф®, дает основание считать препарат эффективным и рекофункции в динамике лечения препаратом Гепадиф® в сравнении мендовать его применение у больных ХП в сочетании с ХОЗЛ.
с гепатопротектором силимарином.
Использование в комплексном лечении Гепадифа® и силимаАнализируя полученные данные в динамике лечения у больных рина обусловило снижение цитокиновой активности у больных
обеих групп отмечено клиническое улучшение – уменьшение или
обеих групп (табл. 7). Анализ показателей ИЛ-6 и ИЛ-10 в сывоисчезновение болевого, относительно болевого, диспепсическоротке крови показал, что у больных ІА подгруппы (применялся
го, депрессивного, а в ряде случаев астено-невротического силимарин) они снижались в 1,17 (p>0,05) и 1,42 (р<0,05) раза,
77
proGASTRO
тогда, как у больных ІБ (получавших Гепадиф®) – в 1,91 и 2,56 раза
соответственно (р<0,05). Снижение ИЛ-6 и TNF-α сопровождалось
значительным улучшением клинического течения, диспепсические симптомы исчезли у 12 больных, уменьшились у 9 и остались
прежними у 4, что значительно превосходило эффективность
силимарина.
По оценке средних показателей анализ эффективности лечения не является абсолютным, так как зависит от довольно многих
факторов, таких как количество больных в исследовании, выходной показатель того или иного параметра т.д. Показатель в процессе лечения может незначительно меняться, не достигая
желаемой величины вследствие наслоения определенных факторов (доза, длительность лечения, чувствительность пациента и
ряд других), поэтому изменения средних величин будут недостоверными, хотя препарат имеет определенное влияние на данный
показатель, кроме того, у части лиц он может ухудшаться. В данном случае положительный или отрицательный эффект и различия
между лечением препаратами разных классов можно оценивать
по результатам лечения – конечным или промежуточным «суррогатным точкам». Кроме того, определение подавляющего действия того или иного препарата на определенный параметр по
оценке средних величин невозможно, особенно если эффект
является однонаправленным.
Поэтому в проведенном исследовании сравнение эффектов
выбранного лечения на показатели С-реактивного белка базировалось не только на оценке исходных средних показателей и
этих же показателей в динамике лечения, а и с учетом последствий лечения с расчетом абсолютного количества пациентов, у
которых был получен ожидаемый эффект, и количества больных,
где ожидаемый эффект не был получен.
Определялись абсолютный (АЭ, %) и относительный (ОЭ) терапевтические эффекты, терапевтическая польза (разница АЭ),
а также отношение шансов (ОШ) препаратов, с расчетом доверительных интервалов по ОЭ и ОШ [8]. Если показатели ОЭ и ВШ были
приближены к «1», это свидетельствовало об отсутствии преимущества одного из препаратов по изучавшимся параметрам. В случаях, если ОЭ и ОШ были больше «1», это свидетельствовало о
более выраженном эффекте «Гепадифа®», где в расчетах «Гепадиф®»
выступал первым препаратом; соответственно ОЭ и ОШ меньше
«1» свидетельствовало о большей эффективности силимарина. При
р<0,05 различия считали статистически достоверными.
Таблица 8. Терапевтические эффекты Гепадифа® и Силимарина на
показатели С-реактивного белка у больных хроническим панкреатитом в
сочетании с хроническим обструктивным заболеванием легких
С-реактивный белок
Абсолютный
терапевтический
эффект, %
Относительный
терапевтический эффект
[95%, ДИ]
Отношение
шансов
[95%, ДИ]
Гепадиф®+
базисное лечение
88,9
Базисное лечение
22,2
4,0
[1,15–13,89]
28,0
[2,07–380,69]
Силимарин+
базисное лечение
66,7
Базисное лечение
22,2
3,0
[0,81–11,09]
7,00
[0,86–57,04]
Гепадиф®+
базисное лечение
88,9
Силимарин+
базисное лечение
66,7
78
4,0
[0,33–48,78]
№7 (143) / 2010
P
Так, уровень С-РБ у больных на фоне приема «Гепадифа®»
снижался у 88,9%, на фоне базисного лечения – у 22,2%, с терапевтической пользой базисного лечения на фоне «Гепадифа®» –
66,7%. Относительный терапевтический эффект составил 4,0
(1,15–13,89), отношение шансов 28,0 (2,07–380,69). То есть
«Гепадиф®» существенно снижал уровень С-РБ (p<0,05), возможно,
за счет детоксицирующего и антиоксидантного действия.
В динамике лечения при включении Гепадифа® удалось достичь
достоверного снижения уровня холестерина, существенного
снижения триглицеридов в крови, снижения показателей билирубина, АЛТ, АСТ, ГГТП, что значительно улучшило трудоспособность
больных ХП, сочетающегося с ХОЗЛ. Выявленные ультрасонографические изменения, характерные для неалкогольного стеатогепатита до лечения (умеренное увеличение, диффузное повышение
эхогенности с затуханием сигнала к периферии, обеднение
сосудистого рисунка) значительно уменьшились у 12 больных.
Следовательно, использование Гепадифа ® у больных
хроническим панкреатитом в сочетании с ХОЗЛ обосновано, тем
более, что он восстанавливает энергетический потенциал клетки
на митохондриальном уровне, предотвращает стрессорную
реакцию, повышает антиоксидантную защиту клетки, оказывает
детоксицирующее и регенерирующее действие, уменьшает
цитокиновый дисбаланс и интенсивность хронической воспалительной реакции (по данным С-РБ), реализует гиполипидемическое действие, улучшая показатели липидного спектра крови,
улучшает морфо-функциональное состояние печени (при стеатозе и стеатогепатите).
Выводы
1. У больных с ХП в сочетании с ХОЗЛ отмечается выраженный
дисбаланс в системе «оксиданты–антиоксиданты», нарушение равновесия в цитокиновой регуляции иммунного ответа
при повышении С-РБ, что свидетельствует в пользу хронической воспалительной реакции, определяющей характер течения коморбидной патологии.
2. Уровень глюкозы крови, соответствующий нормальному, у
больных с ХП в сочетании с ХОЗЛ сопровождается в большинстве случаев изменениями показателей уровня С-пептида и
иммунореактивного инсулина, отражающих состояние латентно формирующейся инсулинорезистенности на фоне хронической воспалительной реакции, что необходимо учитывать
в лечении и диспансеризации таких больных.
3. Гепадиф® в комплексном лечении больных с ХП в сочетании с
ХОЗЛ повышает антиоксидантную защиту клетки, уменьшает
цитокиновый дисбаланс и интенсивность хронической воспалительной реакции (по данным С-РБ), реализует гиполипидемическое действие, улучшая показатели липидного спектра
крови и морфо-функциональное состояние печени (при стеатозе, стеатогепатите).
Литература
1.
2.
1,33
[0,79–2,24]
ДІАБЕТIСЕРЦЕ
3.
Авдеев С. Системные эффекты у больных ХОБЛ / С. Авдеев // Врач. – 2006. –
№11. – С. 3–8.
Аметов А.С. Роль β-клеток в регуляции гомеостаза глюкозы в норме и при
сахарном диабете 2 типа / А.С. Аметов // Сахарный диабет. – 2008. – №4. –
С. 6–11.
Андреєва О.Г. Фактори ризику розвитку доклінічних порушень вуглеводного
обміну у хворих на туберкульоз легенів / О.Г. Андреєва // Ендокринологія. –
2006. – №1. – С. 36–41.
P
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Клінічні дослідження
Клінічні дослідження
Бабак О.Я. Современные подходы к диагностике и лечению неинфекционных
хронических гепатитов / О.Я. Бабак // Мистецтво лікування. – 2003. – №2. –
С. 14–19.
Барабой В.А., Сутковой Д.А. Окислительно-антиоксидантный гомеостаз в норме
и при патологии. – 1997. – 220 с.
Буклис Э.Р. Хронический панкреатит: этиология, патофизиология и консервативная терапия / Э.Р. Буклис, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэн. гепат.
колопрокт. – 2006. – №6. – С. 79–83.
Галаева Т.В. Роль гипергликемии и нарушения обмена глюкозы как фактора
развития синдрома инсулинорезистентности / Т.В. Галаева, Т.А. Крячок, Л.Л. Вавилова, В.В. Амброскина, В.В. Братусь // Укр. кардіол. журн. – 2009. – №3. –
С. 51–62.
Губергриц Н.Б. Новые возможности лечения неалкогольного стеатогепатита
у больных с хронической абдоминальной ишемией / Н.Б. Губергриц, Е.Ю. Голуб. // Сучасна гастроентерологія. – 2008. – №4 (42). – С. 76–80.
Дмитриев А.Н. Метаболический синдром и поджелудочная железа. Состояние
кровообращения в поджелудочной железе при метаболическом синдроме у
пациентов с различными типами гиперлипипопротеинемий / А.Н. Дмитриев //
Эксперим. и клин. гастроэнтерог. – 2003. – №3.–С. 39–42.
Королев В.А. Опыт и методология определения гликированного гемоглобина /
В.А. Королев // Врачебное дело. – 2010. – №1–2. – С. 57–70.
Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. Москва. – 2009. – 182 с.
Мкртумян А.М. Молекулярно-генетические особенности, характер метаболизма
глюкозы и функция эндотелия у больных метаболическим синдромом русской популяции / А.М. Мкртумян, Е.В. Бирюкова, Н.В. Маркина // Сахарный диабет. –
2008. – №4. – С. 26–30
Сергеев В. Метаболический синдром: причины, лечение, профилактика /
В.Сергеев // Врач. – 2009. – 2009. – №2. – С.36–41.
Скрыпник И.Н. Неалкогольный стеатогепатит: современный взгляд на проблему// Consilium medicum Приложение. – 2008. – №2. – С. 26–30.
Титов В.Н. Первичный и вторичный атеросклероз. Атероматоз и атеротромбоз.– Тверь. – 2008. –189 с.
Ткач С.М. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения
доказательной медицины / С.М. Ткач / Здоров’я України. – 2009. – №6/1. –
С. 35–42.
Ткаченко Е.И. Неалкогольна жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению / Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова, В.В.Петренко // Экспериментальная и
клиническая гастроэнтерология. – 2008. – №2. – С. 92–96.
18. Фадеенко Г.Д. «Жировая печень»: этиопатогенез, диагностика, лече-ние /
Г.Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерологія. – 2003. – №3 (13). – С. 9–17.
19. Харченко Н.В. Метаболический синдром в практике гастроэнтеролога /
Н.В. Харченко / Здоров’я України. –№8. – С. 11–13.
20. Христич Т.М. Патогенетичні механізми розвитку хронічного обструктивного
захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом / Т.М.Христич,
Я.М.Телекі // Новости медицины и фармации. – 2008. – №239. – С. 99–100.
21. Новости медицины и фармации. – 2008. – №239. – С. 99–100.
22. Христич Т.М. Значення синдрому системної запальної відповіді у розвитку
хронічного обструктивного захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом / Т.М.Христич, Я.М.Телекі // Вісник Вінницького Національного медичного
університету. – 2008. – №12(1). – С. 213.
23. Христич Т.Н. Хроническое легочное серце: современные концепции. – Черновцы, Книги ХХІ. – 2009. – 368 с
24. Христич Т.Н., Пишак В.П., Кендзерская Т.Б. Хронический панкреатит: нерешенные проблемы. – Черновцы: Медуниверситет, 2006. – 280 с.
25. Шестакова М. В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного
диабета 2-го типа и сердечно-сосудистых заболеваний / М.В. Шестакова,
С.А. Бутрова, О.Ю. Сухарева // Тер. архив. – 2007. – №10. – 5–8;
26. Шестакова М.В. Секреция инсулина при сахарном диабете 2 типа: от международного проекта группы к национальному проекту группы НГИС / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. – 2008. – №4. – С. 4–5.
27. Alessandris C.D. C-reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor
substrate-1 Ser (307) and Ser (612) in L6 myocytes, thereby impairing the insulinsignalling pathway that promotes glucose transport / C.D'Alessandris, R.Lauro, I.Presta
[et al.] // Diabetologia. – 2007. – Vol.50, №4. – Р. 840–849.
28. Bolton C.E. Insulin resistance and inflammation: a further systemic complication of
COPD / C.E. Bolton, M. Evans, A.A. Ionescu [et al.] // COPD. – 2007. – Vol. 4. –
P. 121–126.
29. Cersosimo E. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases / E. Cersosimo, R.A. DeFronzo // Diabetes Metab. Res. Rev. –
2006. – V. 22 (6). – P. 423–436.
79