Бабушкина Н. А. 655 - XII Всероссийское совещание по

6553
УДК 616-006:519.7
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ
УПРАВЛЯЮЩИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ
ПРИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДАХ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ
НА ОСНОВЕ МАТЕМАТИЧЕСКОГО
МОДЕЛИРОВАНИЯ
Н.А. Бабушкина
Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН
Россия, 117997, Москва, Профсоюзная ул., 65
E-mail: nb_38540@ipu.ru
Ключевые слова: математическое моделирование, задачи управления лечением, рост
опухолевых клеток, химиотерапия, вакцинотерапия, иммунная система, ферромагнитные нано частицы
Аннотация: В работе представлены результаты оценки эффективности трех различных
методов противоопухолевой терапии по единому количественному критерию. Показано,
что критерием оценки эффективности лечебного воздействия может являться длительность задержки роста опухоли. Представлены математические модели, описывающие
механизм гибели опухолевых клеток при стандартной химиотерапии, химиотерапии на
ферромагнитных наночастицах и при вакцинотерапии с вироусом ВЭЛ. Выявлены
управляющие параметры, влияющие на длительность задержки роста опухоли. Построены зависимости «доза – эффект», которые используются для расчета оптимального
управления лечением.
1. Введение
На протяжении многих лет борьбы с онкологическими заболеваниями происходит
совершенствование уже хорошо изученных методов и активная разработка новых методов лечения. Продолжает широко использоваться лучевая терапия и химиотерапия.
Уже применяется лазерная гипертермия. Активно изучается ультразвуковая гипертермия и химиотерапия на наночастицах. И все большее внимание уделяется иммунотерапии, виротерапии и вакцинотерапии.
Все перечисленные методы лечения направлены на уничтожение опухолевых клеток в результате лечебных воздействий, имеющих различный механизм гибели клеток.
Для сравнения эффективности различных методов лечения и оценки эффективности
каждой дозы различных лечебных воздействий необходимо использовать единый количественный критерий оценки эффективности лечения.
В данной работе приведены результаты оценки эффективности трех различных методов противоопухолевой терапии по единому критерию, разработанному на основании математического описания механизмов гибели опухолевых клеток при различных
методах лечебных воздействий [1-3].
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6554
Для оценки эффективности любого метода лечения необходимо определить количественную зависимость между дозой лечебного воздействия и численностью погибших опухолевых клеток в результате этого воздействия. В основе построения данного
критерия были использованы экспериментальные кинетические кривые роста опухоли
без лечения (контроль) и после лечебного воздействия.
2. Базовая математическая модель противоопухолевой
терапии
Для оценки эффективности лечебных воздействий использовалась базовая математическая модель противоопухолевой терапии [1-3], согласно которой кинетические
кривые роста опухоли (рис.1) описываются простым дифференциальным уравнением
вида:
(1)
dV(t)/dt =  (t) V(t), при V(0) = V0,
где V(t) – объем опухоли в момент времени t, λ(t) – параметр темпа роста опухоли, V0 –
начальный объем опухоли в момент перевивки опухоли животным t = 0.
КИНЕТИЧЕСКИЕ КРИВЫЕ РОСТА КАРЦИНОМЫ ЛЬЮИС ПРИ ДОЗЕ ДОКСОРУБИЦИНА 1e-010
7
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ В КОНТРОЛЕ
РАСЧЕТНАЯ КРИВАЯ РОСТА ОПУХОЛИ В КОНТРОЛЕ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА
РАСЧЕТНАЯ КРИВАЯ РОСТА ОПУХОЛИ ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА
6
ВЕС ОПУХОЛИ, г
5
4
3
2
1
0
0
5
10
15
ВРЕМЯ, сут
20
25
30
Рис. 1. Экспериментальные кинетические кривые роста карциномы Льюис в контроле и
после введения доксорубицина.
Дифференциальное уравнение, описывающее рост опухоли после лечебного воздействия описывается дифференциальным уравнением:
(3)
dV(t)/dt =  (t) V(t)  (  1 –t) – S(D) V(  1 )  (t-  1 ) +  (t–  (D)) V(t–  (D))
где  1 – момент первого лечебного воздействия,  (t) – параметр темпа роста данного
вида опухоли,  (t–  1 ) – импульсная функция Дирака,  (  1 –t) – функция Хевисайда,
 (D) – задержка роста опухоли после лечебного воздействия в дозе D, S(D) – относительное уменьшение размера опухоли в момент воздействия.
Значение S(D) (рис. 2) определяет суммарную гибель опухолевых клеток при однократном воздействии в дозе D и вычисляется как относительное уменьшение объема
опухоли в момент воздействия:
(4)
S(D) = (V(   ) – V(   ))/V(   ) = (V(  1 ) – V(  1 –  (D))/ V(  1 ),
где V(τ–) – объем опухоли в момент воздействия до введения препарата, V(τ+) – объем
опухоли сразу после воздействия V(τ+) = V(τ –  (D)).
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6555
Рис. 2. Расчетные кривые роста объема опухоли в контроле и после однократного введения противоопухолевого препарата согласно базовой модели противоопухолевой терапии.
При построении базовой математической модели противоопухолевой терапии было
принято несколько допущений для описания гибели и последующего роста опухолевых
клеток.
1) Популяция опухолевых клеток считалась однородной, в которой все клетки делятся
с одинаковой скоростью и удельная плотность клеточной популяции является постоянной в течение всего периода роста опухоли.
2) Гибель клеток происходит мгновенно, вызывая скачкообразное уменьшение размера опухоли (рис. 2).
3) Опухолевые клетки, выжившие после лечебного воздействия, сразу начинают делиться, и кинетическая кривая их роста описывается той же функцией что и в контроле с сохранением значений параметров, но со сдвигом во времени, равным периоду задержки роста опухоли  (D) (рис. 2).
Длительность задержки роста опухоли  (D) принята в качестве критерия оценки
эффективности лечебного воздействия. Она характеризует интервал времени от момента воздействия  1, до момента достижения опухолью исходного размера в момент воздействия (рис. 3).
Допущение о мгновенности гибели клеток принято для удобства оценки суммарной
гибели клеток в результате лечебного воздействия на периоде задержки роста опухоли.
Рис. 3. Расчетные кривые роста Са-755 после введения 5-ФУ.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6556
Очевидно, что при любом методе противоопухолевой терапии необходимо стремиться к увеличению длительности задержки роста опухоли путем выбора оптимальных управленческих решений применения лечебных воздействий. Эффект от лечебного
воздействия зависит не только от дозы, но и от ряда других параметров, характеризующих механизм гибели опухолевых клеток при различных методах лечения. Вид зависимости «доза – эффект» при различных методах лечебного воздействия определяется на основе математического моделирования механизма гибели опухолевых клеток.
3. Оценка эффективности химиотерапии
на основе математического моделирования
Для построения зависимости «доза–эффект» были использованы экспериментальные данные роста Са-755 при введении широко известного противоопухолевого препарата 5-фторурацила (5-ФУ) (рис. 4).
Рис. 4. Кривые «доза–эффект» при однократном введении 5-ФУ мышам с карциномой
Са-755. ε – задержка роста опухоли, τ – моменты введения препарата, пунктирные линии
– эксперимент, сплошные – расчет.
Экспериментальные данные о длительности задержки роста опухоли были аппроксимированы системой из двух уравнений:
  D
 D,    0    e  1 e  ,
(8)
(9)
ε0(τ) = Kεe–γτ,
где ε(D,τ) – длительность задержки роста опухоли после введения дозы D, τ – момент
введения препарата, который отражает размер опухоли, αε и βε – постоянные параметры
при τ = const, ε0(τ) – описывает зависимость длительности задержки от момента введения препарата τ для каждой дозы при D = const, Kε и γ – постоянные параметры.
Полученные данные отражают известный факт, что по мере роста опухоли чувствительность ее к препарату уменьшается. Это связано с тем, что с увеличением размеров опухоли уменьшается доля быстро пролиферирующих клеток и увеличивается доля
медленно пролиферирующих клеток. Фракция быстро пролиферирующих клеток расположена близко от кровеносных сосудов и имеет доступ к кислороду и питательным
веществам, что позволяет ей быстро размножаться. Фракция клеток, оттесненная к пеXII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6557
риферии опухоли обладает меньшей скоростью деления. Быстро пролиферирующие
клетки наиболее чувствительны к препарату, поэтому сокращение их численности по
мере увеличения объема опухоли приводит к уменьшению числа погибающих клеток и
тем самым к снижению эффективности лечебной дозы. Таким образом, длительность
задержки роста опухоли при химиотерапии зависит от двух управляющих параметров,
которыми являются доза D и момент введения препарата τ.
4. Оценка эффективности химиотерапии на ферромагнитных
наночастицах на основе математического моделирования
Использование противоопухолевых препаратов на ферромагнитных наночастицах
(ФМНЧ) осуществляется методом магнитной локализации противоопухолевого препарата в опухоли [4-7]. Создание внешнего магнитного поля в районе локализации опухоли позволяет удерживать ФМНЧ в кровеносных сосудах, пронизывающих опухоль.
Кроме того, под действием магнитного поля происходит взаимное притяжение магнитных частиц и образование укрупненных агломератов. Сила магнитного поля, действующая на агломераты, возрастает и происходит их прижатие к стенкам сосудов и фиксация. При этом затрудняется кровоснабжение опухоли и формируется депо противоопухолевого препарата на ФМНЧ во внутренней части опухоли.
Длительность действия и напряженность магнитного поля формирует объем эффективной дозы препарата, а также влияет на длительность и скорость последующей
десорбции препарата с ФМНЧ в опухоль.
Следовательно, длительность задержки роста опухоли при данном методе лечения
зависит от нескольких параметров, к которым можно отнести эффективную дозу препарата, время воздействия внешнего магнитного поля и его напряженность, а также
длительность периода десорбции препарата в опухоль с ФМНЧ.
В связи с тем, что при проведении эксперимента время воздействия магнитного поля и его напряженность не менялись, влияние данных параметров на длительность задержки роста опухоли не фиксировалась. Поэтому в данной работе рассматривался эффект от введения препарата на ФМНЧ в зависимости от трех параметров
ε = ε(Dхт,τ,TDS), которыми являются доза – Dхт, момент введения – τ и длительность периода десорбции препарата в опухоль с ФМНЧ – TDS.
Механизм гибели опухолевых клеток при методе магнитной локализации противоопухолевого препарата на ФМНЧ связан с двумя этапами. Первый связан с гибелью
клеток в первые сутки после его введения. Второй этап происходит в течение всего периода наличия препарата в сформированном депо агломерата ФМНЧ на стенках кровеносных сосудов опухоли.
Наличие двух этапов гибели клеток следует из анализа экспериментальных данных,
характеризующих динамику снижения концентрации противоопухолевого препарата
карминомицина в опухоли при методе магнитной локализации препарата на ФМНЧ,
приведенных в работе [7] (рис. 8).
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6558
Рис. 5. Изменение концентрации карминомицина в опухоли после однократного введения в дозе 8 мг/кг, адсорбированного на магнитных частицах. Магнитное поле равное
2 000 э было приложено к области опухоли. По оси абсцисс – время после введения препарата, по оси ординат – концентрация препарата в логарифмическом масштабе
После нормирования экспериментальных данных, приведенных на рис. 5 относительно исходной концентрации препарата в момент введения, полученные значения
(рис. 6 – ○) были аппроксимированы экспоненциальной функцией:
(9)
F(μ) = D0e–μt,
где μ – скорость десорбции препарата в опухоль, D0=1 – нормированное значение введенной дозы.
Рис. 6. Кривая десорбции препарата в опухоли. ○ – нормированные экспериментальные
данные в отношении к введенной дозе препарата в момент введения D(t0) = 5·10-6 г/мл;
пунктир – аппроксимирующая кривая.
Как видно из рис. 6, более 90 % от введенной дозы десорбируется в опухоль в течение первых суток, что приводит к гибели быстро пролиферирующих клеток вблизи
кровеносных сосудов. Затем, происходит гибель клеток на периферии опухоли, под
действием оставшейся дозы препарата, которая десорбируется в опухоль в течение 7
суток.
Кривые, описывающие снижение дозы препарата в опухоли в зависимости от скорости десорбции μ приведены на рис. 7. Данные зависимости отражают взаимосвязь между скоростью десорбции препарата в опухоль μ и размером опухоли в момент введения препарата τ.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6559
Рис. 7. Расчетные кривые снижения дозы препарата в опухоли при различных значениях
скорости десорбции μ: а – аппроксимация экспериментальных данных; б – расчетные
кривые; D – доза препарата.
Скорость десорбции препарата в опухоль зависит от численности быстро пролиферирующих клеток, расположенных вблизи кровеносных сосудов, где сосредоточено депо препарата на ФМНЧ. Чем меньше численность быстро пролиферирующих клеток и
больше численность медленно пролиферирующих клеток в объеме опухоли в момент
введения, тем меньше скорость десорбции, что характерно для опухолей больших объемов.
Тогда длительность задержки роста опухоли при химиотерапии на ФМНЧ можно
представить в виде суммы двух составляющих:
(11)
εФМНЧ(D,τ) = ε(Dхт,τ) + ε(TDS,  ),
где ε(Dхт,τ) – эффект от дозы в первые сутки после введения, зависящий от численности
быстро пролиферирующих клеток, ε(TDS,  ) – эффект от действия препарата в зависимости от длительности периода его десорбции в опухоль, который определяется численностью медленно пролиферирующих клеток.
Расчеты длительности задержки роста опухоли были проведены на примере роста
экспериментальной опухоли Са-755 после однократного введения 5-ФУ в различных
дозах для метода химиотерапии на ФМНЧ (рис.8).
а
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6560
б
в
Рис. 8. Расчетные кривые роста опухоли после введения препарата на 6-е (а), 10-е (б) и
15-е (в) сутки, при постоянной длительности периода десорбции препарата TDS = 7 сут: 1
– контроль; 2 – гипотетическая кривая роста опухоли при химиотерапии дозы Dхт = 0,5
МПД; 3 – после введения препарата на ФМНЧ.
На каждом из представленных рисунков показаны 3 расчетные кривые.
Первая – описывает рост опухоли без лечения (контроль).
Вторая – описывает гипотетичскую предполагаемую кривую роста опухоли после
введения препарата в дозе Dхт, в результате действия которой происходит гибель быстро пролиферирующей фракции опухолевых клеток, расположенных вблизи кровеносных сосудов, эффект от которой определяется длительностью задержки роста опухоли.
Значение ε(Dхт,τ) вычислялось по дозовой зависимости (8), полученной для метода
стандартной химиотерапии.
Третья – описывает рост опухолевых клеток, после гибели медленно пролиферирующих клеток на периферии опухоли S(TDS) (рис. 8) в течение периода десорбции
препарата в опухоль (TDS), что приводит к задержке роста опухоли ε(TDS, τ).
Таким образом, построенная математическая модель позволяет количественно оценить эффективность действия препарата как на быстро пролиферирующую фракцию
опухолевых клеток, так и на медленно пролиферирующую фракцию клеток на периферии опухоли.
Механизм гибели клеток при химиотерапии с использованием ФМНЧ заключается
в возможности добиваться гибели медленно пролиферирующих клеток опухоли в течение длительного периода десорбции препарата в опухоль с ФМНЧ. За счет гибели клеток на периферии опухоли происходит значительное повышение эффективности химиотерапии, что является преимуществом данного метода лечения по сравнению со
стандартным методом химиотерапии.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6561
Для определения параметров функции, которая описывает вторую составляющую
зависимости «доза – эффект», были получены уравнения, позволяющие оценить вторую составляющую ε(TDS,τ) длительности задержки роста опухоли для метода химиотерапии на ФМНЧ:
 Tds
),
(12)
 (TDS,  ) = ε0(τ)e  (1  e
(13)
ε0(τ) = TDS e–γτ,
где α и β – постоянные параметры при  =const, ε0(τ) – описывает зависимость длительности задержки роста опухоли от момента введения препарата τ при TDS = const, γ –
постоянныq параметр.
5. Оценка эффективности противоопухолевой
вакцинотерапии вирусом ВЭЛ на основе математического
моделирования
Интерес к проблеме противоопухолевого действия вирусов связан с развитием исследований по иммунотерапии опухолей, которые активно изучаются в настоящее время. Одним из вирусов, обладающим высокой эффективностью по отношению к ряду
экспериментальных опухолей, является вирус венесуэльского энцефаломиелита лошадей (ВЭЛ). Противоопухолевые свойства вакцинного штамма вируса ВЭЛ и его онколизата были подробно изучены в ряде диссертационных работ Громовой А.Ю. (1999),
Уразовой Л.Н. (2003) и Видяевой И.Г. (2005).
Противоопухолевое действие вируса ВЭЛ заключается в том, что он может распознавать злокачественные клетки, адсорбируясь на их поверхности и вызывает их гибель, проникая внутрь опухолевых клеток. Появление вируса в организме вызывает реакцию иммунной системы на чужеродное тело, что приводит к образованию антител
специфичных данному вирусу. Погибающие в результате заражения вирусом злокачественные клетки, в свою очередь вызывают реакцию иммунной системы для выработки
антител, специфичных данной опухоли. Таким образом, при вакцинотерапии присутствуют два механизма, приводящие к гибели опухолевых клеток. Вирус выступает в роли
специфического маркера опухолевых клеток, позволяя преодолевать невосприимчивость иммунной системы организма к своим опухолевым клеткам.
Использование метода вакцинотерапии в экспериментальных и клинических исследованиях требует оценки эффективности вводимых доз вируса. Для решения этой
задачи была использована базовая модель противоопухолевой терапии, согласно которой критерием оценки эффективности лечебного воздействия является длительность
задержки роста опухоли ε = ε(V0). На основании экспериментальных кинетических
кривых роста аденокарциномы Эрлиха в контроле и после введения вакцины с вирусом
ВЭЛ была определена длительность задержки роста опухоли в зависимости от двух
этапной иммунной реакции организма на вирусную вакцину.
Эффект от примененной дозы вируса определялся силой и длительностью иммунной реакции, как на появление вируса, так и на появление погибших опухолевых клеток. Сила иммунной реакции определялась численностью образовавшихся антител, а
длительность их пребывания в организме определялась периодом от момента начала
образования антител до снижения их численности ниже исходного уровня.
Анализ экспериментальных кинетических кривых роста аденокарциномы Эрлиха
после введения вирусной вакцины (рис. 4) позволяет выделить два периода интенсивной гибели опухолевых клеток. Первый период продолжается с 6 по 8 сутки, а второй с
13 по 16 сутки. Учитывая, что механизм гибели опухолевых клеток происходит в два
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6562
этапа, можно считать, что первый этап связан с реакцией иммунной системы на вирус и
образованием антител, специфичных данному вирусу. А второй этап связан с появлением погибших опухолевых клеток, зараженных вирусом, и образованием антител,
специфичных данным опухолевым клеткам.
Тогда уравнение динамики численности опухолевых клеток, описывающее механизм их гибели в результате действия вируса V(t) и специфичных ему антител AV(t)
имеет вид:
(14)
dN(t)/dt = [  (t) – KAV AV(t) – KV V(t)] N(t),
где  (t) =  N  N exp(–  N t) – скорость роста опухолевых клеток без лечения, AV(t) –
численность антител специфичных вирусу, V(t) – численность вирусов, KAV – размерный коэффициент.
Согласно математической модели, разработанной в работах [8-12], иммунный ответ
организма на введение вируса описывается следующими дифференциальными уравнениями.
Уравнение изменения численности вирусов V(t):
(15)
dV(t)/dt = V V(t) – V AV(t) V(t),
где V – скорость размножения вирусов, V – скорость гибели антител и вирусов при
их взаимодействии, V(t1) = V0(t) – начальная доза вируса ВЭЛ, t1 = 1 сутки – момент
введения вирусной вакцины.
Уравнение изменения численности антител, специфичных данному вирусу AV(t):
(16)
dAV(t)/dt =  A Cv(t– Zcv ) –  AV AV(t) V(t) –  A AV(t),
где  A – скорость образования антител из одной плазматической клетки,  AV – скорость убыли антител за счет взаимодействия с вирусами,  A – скорость уменьшения
количества антител за счет естественного разрушения.
Уравнение изменения численности плазматических клеток Cv(t):
(17)
dCv(t)/dt =  С V(t) AV(t–Zcv)–  cv [Cv(t) – CVN],
где  С – скорость образования плазматических клеток,  CV – размерный коэффициент,
Zcv – задержка времени на образование клона плазматических клеток.
Второй член этого уравнения описывает поддержание исходной численности плазматических клеток в организме CVN в норме.
Уравнение описывающее механизм гибели опухолевых клеток N(t) в результате
действия антител, специфичных данной опухоли AN(t), а также еще оставшихся в организме вирусов V(t) и антител, специфичных вирусу AV(t), имеет вид
(18)
dN(t)/dt = [  (t) – KAV AV(t) – KAN AN(t) – KV V(t)] N(t),
где KAV, KAN и KV – размерные коэффициенты.
Уравнения изменения численности антител AN(t) и плазматических клеток CN(t),
специфичных погибшим опухолевым клеткам, имеют аналогичный вид:
(19)
dAN(t)/dt =  AN CAN(t–ZCN) –  AN AN(t) N(t) –  NN AN(t),
где  AN – скорость образования антител из одной плазматической клетки,  AN – скорость убыли антител за счет взаимодействия с опухолевыми клетками,  NN – скорость
уменьшения количества антител за счет естественного разрушения.
(20)
dCAN(t)/dt =  CN N(t) AN(t – ZCN) –  CN [CAN(t) – CNN],
где  CN – скорость образования плазматических клеток,  CN – размерный коэффициент, ZCN – задержка во времени на образование клона плазматических клеток на погибшие опухолевые клетки.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
численность антител и плазмоклеток
6563
Сутки после имплантации опухоли
Рис. 9. Расчетные кривые динамики развития иммунной реакции согласно двум механизмам гибели опухолевых клеток. AV(t) и Cv(t): – численность антител и плазматических
клеток против вируса ВЭЛ; AN(t) и CAN(t) – численности антител и плазматических клеток против зараженных опухолевых клеток.
Уравнение роста опухоли после окончания иммунной реакции описывается функцией Гомпертца со сдвигом во времени на длительность задержки роста опухоли:
(21)
dN(t)/dt =  (t –  N ) N(t–  N ),
где  N – длительность задержки роста опухоли после введения вакцины с вирусом
ВЭЛ.
На рис. 10 приведены результаты аппроксимации экспериментальных данных роста опухоли в контроле (без лечения) и после введения вакцины с вирусом ВЭЛ в дозе
V0 расчетными кривыми согласно построенной математической модели (14)-(21).
Динамика роста оставшихся в живых опухолевых клеток N(t) по расчетам моделирования описывается функцией Гомпертца с сохранением параметров роста опухоли в
контроле.
Вычисленная в результате модельного эксперимента длительность задержки роста
опухоли равна  N (V0) = 18 суток.
экспериментальные точки
эксп. точки после лечения
результат расчета
контроль
средний объем опухоли (см3)
+
Сутки после имплантации опухоли
Рис. 10. Расчетные кривые, аппроксимирующие экспериментальные данные роста аденокарциномы Эрлиха в контроле (пунктирная кривая,  – экспериментальные данные) и
после введения вирусной вакцины ВЭЛ (сплошная кривая,  – экспериментальные данные).
Моделирование двух этапной гибели опухолевых клеток при методе вакцинотерапии показало, что длительность задержки роста опухоли зависит не только от введенной дозы вируса V0, но и от численности опухолевых клеток в момент введения  , а
также от параметров, определяющих силу и длительность иммунной реакции организма. Исследования, проведенные в работах [8-12], позволяют выделить параметры работы иммунной системы, от которых зависит длительность задержки роста опухоли. К
таким параметрам относятся численность антител AV(t) и AN(t) и время задержки имXII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6564
мунного ответа ZCV и ZCN. Тогда эффективность метода вакцинотерапии определяется
зависимостью
(21)
 N = F (V0,  , ZCV, ZCN, AV(t), AN(t)).
Для построения данной зависимости «доза–эффект» были проведены расчетные
эксперименты на модели при увеличении дозы вируса ВЭЛ в 2-3 раза. Однако для проверки полученных результатов необходимы дополнительные экспериментальные данные, которыми в настоящее время автор не располагает.
6. Заключение
Предлагаемый критерий оценки эффективности лечения по длительности задержки
роста опухоли основывается на кинетических кривых роста опухоли. Он позволяет
оценить временной период длительной ремиссии опухоли, а также выявить влияние
совокупности параметров, которые отражают специфику метода лечения. В химиотерапии это момент начала лечения в зависимости от размера опухоли. В химиотерапии
на ФМНЧ – это учет влияния численности быстро и медленно пролиферирующих клеток в объеме опухоли в момент воздействия и связь скорости десорбции препарата в
опухоль с размером опухоли. При этом необходимо еще исследовать влияние напряженности и продолжительности действия магнитного поля. При вакцинотерапии – это
зависимость скорости и силы иммунного ответа от дозы вируса.
Сравнительный анализ эффективности трех методов противоопухолевой терапии,
полученный в результате модельного эксперимента при введении препарата в дозах
равных МПД на следующие сутки после перевивки опухоли животным показал, что
метод вакцинотерапии вирусом ВЭЛ является наиболее эффективным. Для метода
стандартной химиотерапии  XT (D,  ) = 11 суток, для метода химиотерапии на ФМНЧ
 ФМНЧ (D,  ) = 14 суток, а для метода вакцинотерапии с вирусом ВЭЛ  ВЭЛ (D) = 18 суток.
Проведенное исследование на основе математического моделирования для оценки
эффективности различных методов лечебных воздействий является необходимой составляющей экспериментальных исследований, которая позволяет сокращать время исследований, количество животных и препаратов и является экономически эффективным.
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
Бабушкина Н.А. Использование математического моделирования для оптимизации режимов химиотерапии на экспериментальных опухолях // Труды IV Международной конференции «Идентификация систем и задачи управления» SICPRO '05. Москва, 25-28 января 2005 г. М.: Институт проблем
управления им. В.А. Трапезникова РАН, 2005.
Бабушкина Н.А. Управление процессом химиотерапии с использованием ферромагнитных наночастиц // Проблемы управления. 2011. № 3. С. 56-63.
Бабушкина Н.А. Оценка управляющих дозовых воздействий противоопухолевой терапии с использованием математического моделирования // Проблемы управления. 2013. № 5. С. 60-65.
Кузнецов А.А. Применение магнитоуправляемых микрочастиц в медицине // Применение биомагнитных носителей в медицине: Материалы симпозиума. М.: ИБХФ РАН, 2001. С. 3-14.
Брусенцов Н.А., Брусенцова Т.Н. Создание биологических препаратов для диагностики и терапии
онкологических больных: биосовместимые магнитные носители, иммуномагнитные сорбенты, принципы и методы иммуномагнитной сепарации антигенов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2001. Т. 35, № 6. С. 10-14.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.
6565
6.
Brusentsov N.A., Brusentsova T.N., Filinova E.Yu., et al. Dextran-ferrite-enhancement of MRI and
magnetohy DroDinamic thermochemotherapy // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. 2007. No.
311. P. 211-215.
7. Tao Tang, Jian-Wei Zheng, Bo Chen, et al. Effects of targeting magnetic Drug nanoparticles on human
cholangiocarcinoma xenografts in nude mice / // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2007. Vol 6, No. 3. P. 303307.
8. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.:
Наука, 1991. 304 с.
9. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. М.: Мир, 2000. 592 с.
10. Lisette G. de Pillis, Ami E. Radunskaya, Charles L. Wiseman A Validated Mathematical Model of CellMediated Immune Response to Tumor Growth // Cancer Res. 2005. Vol. 65. P. 7950-7958.
11. Arianna Palladini, Giordano Nicoletti, Francesco Pappalardo, Annalisa Murgo, Valentina Grosso, Valeria
Stivani, Marianna L. Ianzano, Agnese Antognoli, Stefania Croci, Lorena Landuzzi, Carla De Giovanni,
Patrizia Nanni, Santo Motta, Pier-Luigi Lollini. In silico Modeling and In vivo Efficacy of CancerPreventive Vaccinations // Cancer Res. 2010. Vol. 70. P. 7755-7763.
12. Yuri Kogan, Karin Halevi-Tobias, Moran Elishmereni, Stanimir Vuk-Pavlovic, Zvia Agur. Reconsidering
the Paradigm of Cancer Immunotherapy by Computationally Aided Real-time Personalization // Cancer Res.
2012. Vol. 72. P. 2218-2227.
XII ВСЕРОССИЙСКОЕ СОВЕЩАНИЕ ПО ПРОБЛЕМАМ УПРАВЛЕНИЯ
ВСПУ-2014
Москва 16-19 июня 2014 г.