Опухоли мочевого пузыря
advertisement
РОССИЙСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА И ГЕНЕТИКА РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ Под редакцией Ю.Ю. Андреевой и Г.А.Франка Москва, 2011 1 УДК ББК 616-091.8;616.62-006 52.5+56.2 А-655 А-655 Опухоли мочевого пузыря. Морфологическая диагностика и генетика: Руководство для врачей / Под ред. Ю.Ю.Андреевой, Г.А.Франка / Ю.Ю.Андреева, Н.В.Данилова, Л.Э.Завалишина, Т.В.Кекеева, Л.В.Москвина, П.Г.Мальков, Г.А.Франк / РМАПО. – М., 2011. – 50 с. Руководство по морфологической диагностике опухолей мочевого пузыря с обращением внимания на диагностическую и прогностическую ценность иммуноморфологических и молекулярно-генетических методов исследования. Материал изложен в соответствии с современными классификациями и стандартами морфологического исследования. Издание предназначено для врачей-патологоанатомов. Рекомендовано к изданию Ученым Советом Российской медицинской академии последипломного образования, протокол № 9 от 22 ноября 2011 г. ISBN 978-5-7249-1627-1 © ГБОУ ДПО РМАПО © Ю.Ю.Андреева, Н.В.Данилова, Л.Э.Завалишина, Т.В.Кекеева, Л.В.Москвина, П.Г. Мальков, Г.А.Франк, 2011 2 СОДЕРЖАНИЕ _______________________________________________________________________________ ПРЕДИСЛОВИЕ................................................................................................................5 ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ ........................................6 ПЛОСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ ..........................................................................................8 УРОТЕЛИАЛЬНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ.......................................................................8 РЕАКТИВНАЯ АТИПИЯ............................................................................................8 АТИПИЯ/ДИСПЛАЗИЯ .............................................................................................8 УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) КАРЦИНОМА IN SITU........9 U ПАПИЛЛЯРНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ............................................................................10 УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) ПАПИЛЛОМА....................10 ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ ПАПИЛЛОМА..................................................................11 ВОРСИНЧАТАЯ АДЕНОМА ...................................................................................11 НЕФРОГЕННАЯ АДЕНОМА...................................................................................11 УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) КАРЦИНОМА ....................12 Папиллярная уротелиальная карцинома ............................................................12 Инфильтративная уротелиальная карцинома ....................................................14 Варианты инфильтративной уротелиальной карциномы .................................15 Веретеноклеточная карцинома.......................................................................16 Уротелиальная карцинома с лимфоидной инфильтрацией ..........................17 Гигантоклеточный вариант уротелиальной карциномы.............................17 Светлоклеточный вариант уротелиальной карциномы...............................18 Уротелиальная карцинома с эктопической продукцией плацентарного гликопротеина...................................................................................................18 Плазмоцитоидный вариант.............................................................................18 Липоидный вариант..........................................................................................19 Гнездный вариант.............................................................................................19 3 Микрокистозная уротелиальная карцинома..................................................19 Микропапиллярный вариант ............................................................................20 Уротелиальная карцинома с мелкими тубулами ...........................................20 Инвертированная уротелиальная карцинома .....................................................20 РЕДКИЕ ФОРМЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ.................................................22 ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА ..................................................................22 АДЕНОКАРЦИНОМА ..............................................................................................22 Светлоклеточная аденокарцинома ......................................................................23 Карцинома урахуса...............................................................................................24 МЕЛКОКЛЕТОЧНАЯ АДЕНОКАРЦИНОМА .......................................................24 НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ КАРЦИНОМА ................................................25 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ..............................................26 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ..........................................................................27 НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ .....................................28 ЛЕЙОМИОСАРКОМА................................................................................................28 РАБДОМИОСАРКОМА .............................................................................................28 ОСТЕОСАРКОМА ......................................................................................................29 ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ФИБРОЗНАЯ ГИСТИОЦИТОМА .....................................29 ЛЕЙОМИОМА.............................................................................................................29 ГЕМАНГИОМА ...........................................................................................................29 ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЛАНОМА .......................................................................29 ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ...............................................................................30 ИЛЛЮСТРАЦИИ ............................................................................................................31 ЛИТЕРАТУРА .................................................................................................................47 4 ПРЕДИСЛОВИЕ _______________________________________________________________________________ Рак мочевого пузыря занимает седьмое место в структуре онкологической патологии. Каждый год в мире выявляется 260 000 новых случаев карциномы мочевого пузыря у мужчин и 76000 у женщин. Проблема рака мочевого пузыря остается весьма актуальной. Это связано не только с устойчиво высокой заболеваемостью, но и с увеличением доли пациентов молодого возраста с данной патологией. Материал в руководстве систематизирован в соответствии последней классификации ВОЗ 2004 года, приведено подробное описание многочисленных морфологических вариантов строения опухолей с перечнем генетических поломок и иммунофенотипом. Наиболее подробно рассмотрены эпителиальные опухоли мочевого пузыря, уделено большое внимание дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных инвертированных поражений. Также в руководстве кратко освещены и мезенхимальные опухоли мочевого пузыря. Издание проиллюстрировано оригинальными микрофотографиями, отражающими ключевые моменты диагностики опухолей. Руководство будет полезно для врачей патологоанатомов, может быть рекомендовано в качестве руководства для последипломной подготовки специалистов. Андреева Юлия Юрьевна доктор медицинских наук, доцент Франк Георгий Авраамович член-корреспондент РАМН, Заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор 5 ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ _______________________________________________________________________________ Разработка новых методов диагностики и лечения опухолей мочевого пузыря требует от патологоанатома не только определения нозологической принадлежности новообразования, но и точного установления степени дифференцировки и уровня инвазии опухоли. От этого зависит прогноз заболевания, а соответственно, и выбор тактики лечения пациента. Гистологическая классификация ВОЗ опухолей мочевого пузыря, изданная в 2004 г., является переработанной и дополненной классификацией 1999г. Значимость классификации заключается в четком определении критериев каждого типа и подтипа опухоли, что позволяет определить направление и уровень дифференцировки клеток. Гистологическая классификация зыря ВОЗ, 2004 г. [2]: эпителиальных опухолей мочевого пу- Уротелиальные опухоли Инфильтративная уротелиальная карцинома (8120/3) • с плоскоклеточной дифференцировкой • с железистой дифференцировкой • с трофобластической дифференцировкой • гнездная • микрокистозная • микропапиллярная (8131/3) • лимфоэпителиомоподобная (8082/3) • лимфомоподобная • плазмоцитоидная • саркомоподобная (8122/3) • гигантоклеточная (8131/3) • недифференцированная (8020/3) Неинвазивные уротелиальные опухоли • уротелиальная карцинома in situ (8120/2) • неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома, высокая степень анаплазии (8130/3) • неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома, низкая степень анаплазии (8130/3) • неинвазивная папиллярная уротелиальная опухоль с низким потенциалом злокачественности (8130/1) • уротелиальная папиллома (8120/0) • инвертированная уротелиальная папиллома (8121/0) 6 Плоскоклеточные опухоли • плоскоклеточная карцинома (8070/3) • веррукозная карцинома (8051/3) • плоскоклеточная папиллома (8052/0) Железистые опухоли • аденокарцинома (8140/3) • кишечная • муцинозная (8480/3) • перстневидноклеточная (8490/3) • светлоклеточная (8310/3) • ворсинчатая аденома (8261/0) Нейроэндокринные опухоли • мелкоклеточная карцинома (8041/3) • карциноид (8240/3) • параганглиома (8680/1) Слизистая оболочка мочевого пузыря покрыта многослойным эпителием из относительно плоских клеток, похожих на плоский эпителий. В отличие от него поверхностные элементы (зонтичные клетки) крупные и секретируют незначительное количество муцина, как в железистом эпителии. Возможно по этой причине термин «переходный эпителий» прочно вошел в медицинский лексикон. Предпочтительным термином для слизистой оболочки мочевого пузыря является «уротелий». Число пластов в нормальном уротелии варьирует от 3 до 7. Увеличение числа клеточных пластов само по себе не является признаком неоплазии, однако чаще встречается в сочетании с атипией ядер и не вызывает проблем при постановке диагноза карциномы. Собственная пластинка слизистой оболочки – это слой рыхлой соединительной ткани, обычно содержащий немного лимфоцитов и сеть тонкостенных кровеносных сосудов. В правильно ориентированных фрагментах ткани собственная пластинка может быть разделена на внутреннюю и внешнюю зоны, где отделены тонкостенные сосуды и пучки мышечных волокон, принадлежащих мышечной пластинке слизистой оболочки. Корректная идентификация этих слоев важна для точного стадирования опухолевого процесса [1]. Все поражения мочевого пузыря условно можно разделить на плоские и папиллярные (сосочковые). 7 ПЛОСКИЕ ПОРАЖЕНИЯ _______________________________________________________________________________ УРОТЕЛИАЛЬНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ (urothelial hyperplasia) Гиперплазия – это часть реактивного процесса, сопровождающая воспаление или другие виды повреждения. При гиперплазии отмечается увеличение числа клеточных слоев покровного уротелия (более 7) без атипии клеток [3]. Изредка могут появляться ложные сосочковые структуры. Иногда возникают трудности в дифференциальной диагностике с раком. РЕАКТИВНАЯ АТИПИЯ При остром или хроническом воспалении, инфекции, инструментальных вмешательствах или лечении с внутрипузырным введением различных веществ возникают различные атипические изменения уротелия реактивного характера [4]. Реактивная атипия может сопровождаться утолщением эпителиального пласта или нет. Ядра клеток немного увеличены, мономорфны, могут быть заметные центрально расположенные ядрышки. Митозы типичные, наблюдаются лишь в базальных отделах эпителиального пласта. Характерна воспалительная инфильтрация, как интраэпителиальная, так и субэпителиальной основы. Атипия клеток носит реактивный характер и не является проявлением неопластического процесса. АТИПИЯ/ДИСПЛАЗИЯ (urothelial dysplasia) Синоним: интрауротелиальная неоплазия низкой степени злокачественности (lowgrade intra-urothelial neoplasia). Любой из этих терминов применяется к атипичному уротелию, в котором цитологические и структурные изменения недостаточны для диагноза карцинома in situ [5]. Иногда данные изменения ошибочно оцениваются как реактивная воспалительная атипия. Первично возникшая дисплазия уротелия может проявляться симптомами раздражения мочевого пузыря с/или без гематурии. Макроскопически чаще отмечается эритема или эрозирование. Световая микроскопия выявляет клетки с эозинофильной цитоплазмой, неровными ядерными мембранами, единичными ядрышками, редкими митозами. Более выраженный ядерный полиморфизм с заметными ядрышками и наличием митозов должен склонять врача в пользу диагноза карцинома in situ. Градация уротелиальной дисплазии не принята. При иммуногистохимическом исследовании наблюдается гиперэкспрессия р53 и Ki67 [6]. Риск развития рака на фоне дисплазии составляет 15-19% в сроки от 4 до 8 лет. Первичная дисплазия уротелия выявляется среди пациентов, у которых отсутствует опу8 холь мочевого пузыря, и в общей популяции диагностируется довольно редко (6,8% – у мужчин, 5,7% – у женщин) [7]. Выявляемость вторичной дисплазии у пациентов с инвазивной уротелиальной карциномой колеблется от 22 до 86% [8]. УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) КАРЦИНОМА IN SITU (urothelial carcinoma un situ, 8120/2) Синоним: интрауротелиальная неоплазия высокой степени злокачественности (high-grade intra-urothelial neoplasia). Непапиллярное, т.е. плоское поражение, в котором покровный эпителий содержит клетки с цитологическими признаками злокачественности. Изолированная карцинома in situ выявляется менее чем в 1-3% случаев уротелиальных опухолей, однако в виде фона карцинома in situ встречается в 45-65% случаев инвазивных уротелиальных карцином [9]. Обладает высоким риском прогрессии. Неопластическая трансформация не всегда поражает всю толщину эпителиального пласта, иногда присутствует только в поверхностном или базальном слое, в виде единичных клеток или групп, рассыпанных среди нормальных уротелиальных элементов. Карцинома in situ может вовлекать гнезда фон Брунна или структуры кистозного цистита, что может ошибочно трактоваться как инвазивный рак [10]. Карцинома in situ весьма разнообразна по морфологическим характеристикам и может содержать различные участки. Выделяют следующие варианты: мелкоклеточная, крупноклеточная, педжетоидная, с железистой и плоскоклеточной метаплазией. Эпителий довольно хрупкий и нередко повреждается спонтанно или при взятии биоптата. В этом случае остаются только резидуальные раковые клетки на поверхности, так называемая «прильнувшая карцинома in situ» [11] (рис. 1). Собственная пластинка слизистой оболочки обычно инфильтрирована воспалительными элементами, в строме обнаруживается отек и полнокровие сосудов. При иммуногистохимическом исследовании отмечают ненормальное распределение (по всей толщине эпителиального пласта) цитокератина 20 (СК20). Повышенная экспрессия р53 может быть связана с прогрессией карциномы in situ [12, 13]. Анализ ДНК выявляет анеуплоидные клеточные популяции. Возникшая впервые (de novo) карцинома in situ значительно реже переходит в инвазивный рак (7-15%), чем вторичная (45-65%) [10]. 9 ПАПИЛЛЯРНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ _______________________________________________________________________________ УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) ПАПИЛЛОМА (urothelial papilloma, 8120/0) Уротелиальная папиллома составляет от 1 до 4% всех папиллярных поражений мочевого пузыря, возраст пациентов, как правило, более 50 лет. Опухоль имеет крайне низкий риск рецидива и малигнизации, рецидивирует лишь в 8% случаев [16]. Редко может быть распространенной (диффузный папилломатоз). Микроскопически представляет собой сосочковую опухоль с рыхлой фиброваскулярной стромой, покровом из уротелия, практически неотличимого от нормального, с хорошо различимыми зонтичными клетками. Могут встречаться редкие типичные митозы с локализацией в базальных отделах эпителия. Иммуногистохимически выявляется СК20, который локализуется в поверхностных (зонтичных) клетках, как и в нормальном уротелии [14]. Альтерации гена ТР53 не наблюдается [9]. УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) ПОГРУЖНОЙ ТИП (inverted urothelial papilloma, 8121/0) ПАПИЛЛОМА, Синоним: эндофитная, инвертированная папиллома. Опухоль обладает теми же характеристиками, что и уротелиальная папиллома, но эндофитный компонент преобладает над экзофитным. Составляет менее 1% всех новообразований мочевого пузыря, обычно выявляется у пациентов в возрасте 6070 лет, характеризуется доброкачественным клиническим течением, рецидивирует менее чем в 1% случаев, чрезвычайно редко озлокачествляется [18]. Большинство этих образований одиночные, на ножке или на широком основании, с преимущественной локализацией в области шейки мочевого пузыря или треугольника. Покровный эпителий чаще нормального гистологического строения. Имеются инвагинаты эпителия в основу и отдельные отшнурованные комплексы пролиферирующего уротелия (рис. 2). Эти комплексы могут залегать глубже собственной пластинки слизистой оболочки, но не в мышечном слое стенки [17]. В центре комплексов эпителий обычно веретеновидный, могут встречаться плоскоэпителиальные участки, реже железистые структуры с перстневидными клетками. Митозы крайне редки. Некоторые опухоли бикомпонентны и представлены структурами как экзофитной, так и инвертированной папилломы. Описаны трабекулярный и железистый подтип инвертированной папилломы [1]. 10 ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ ПАПИЛЛОМА (squamous cell papilloma, 8052/0) Очень редкое доброкачественное одиночное сосочковое образование мочевого пузыря встречается у женщин пожилого возраста без специфических симптомов [19]. Не отличается по строению от плоскоклеточных папиллом других локализаций, обычно не связано с папилломавирусной инфекцией, но иногда может иметь морфологические признаки остроконечной кондиломы в виде койлоцитов. В этих случаях при гибридизации in situ выявляют ДНК вируса папилломы человека 6/11 типов, большинство из которых сочетаются с кондиломатозом уретры или связаны с длительно существующей цистостомой и катетером в мочевом пузыре [20]. ВОРСИНЧАТАЯ АДЕНОМА (villous adenoma, 8261/0) Синоним: виллезная аденома Доброкачественная экзофитная опухоль с папиллярными структурами, представленными железистым эпителием кишечного типа, идентична по строению ворсинчатой аденоме толстой кишки [21]. Ядра клеток темные, вытянутой формы, расположены базально. Появление стромальной инвазии свидетельствует об озлокачествлении. В отличие от других форм железистой метаплазии обладает злокачественным потенциалом. Обычно выявляется у пожилых пациентов (средний возраст 65 лет), чаще локализуется по ходу урахуса или в области треугольника. Иммуногистохимически в ворсинчатой аденоме выявляется СК20 (100% случаев), СК7 (56% случаев), раково-эмбриональный антиген (СЕА) – в 89%, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА) – 22%. НЕФРОГЕННАЯ АДЕНОМА (nephrogenic adenoma) В большинстве случаев развитие опухоли связано с оперативным вмешательством, травмой, циститами и мочекаменной болезнью. При цистоскопии нефрогенная аденома может ошибочно приниматься за рак, так как в большинстве случаев представлена папиллярным или полиповидным образованием. Размеры редко превышают 4 см. При микроскопическом исследовании выявляются тубулярные и кистозные или папиллярные и полиповидные структуры (рис. 3-6). Ядерной атипии и митозов обычно не наблюдается, хотя при дегенеративных изменениях атипия может появляться [22]. 11 ПАПИЛЛЯРНАЯ УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) ОПУХОЛЬ С НИЗКИМ ПОТЕНЦИАЛОМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (non-invasive papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, 8130/1) Синоним: переходно-клеточная опухоль G1. Представляет собой папиллярную опухоль уротелия, сходную с типичной папилломой, но с выраженной клеточной пролиферацией, превышающей 6 слоев в эпителиальном пласте [23]. Хотя подсчет клеточных слоев приблизителен, в этой опухоли их число явно превышает нормальный уротелий, структурная и клеточная атипия минимальны: может быть незначительное нарушение полярности, иногда – митозы, обычно в базальных отделах; зонтичные клетки чаще присутствуют. В большинстве случаев при цитологическом исследовании атипические клетки не обнаруживают. Эти опухоли, как правило, не переходят в рак, однако у пациентов повышается риск возникновения новых папиллярных образований с более высоким потенциалом малигнизации. В серии 95 наблюдений 35% имели рецидивы, но без опухолевой прогрессии. Если у пациентов не обнаруживался рецидив при первой контрольной цистоскопии, то 68% из них жили без рецидива 5 лет. В этих опухолях, как и в папиллярных карциномах, могут быть погружные (инвертированные) структуры. Выявляется в 3 случаях на 100 000 человек в год. При цистоскопии обычно выявляется типичное сосочковое образование диаметром 1-2 см. Опухоль чаще локализуется на боковой и задней стенке мочевого пузыря или около устья мочеточника [24]. Категорический диагноз может быть поставлен только при полном удалении образования, например при трансуретральной резекции, так как биопсия не может дать полного представления обо всех участках новообразования. УРОТЕЛИАЛЬНАЯ (ПЕРЕХОДНО-КЛЕТОЧНАЯ) КАРЦИНОМА Любая злокачественная эпителиальная опухоль мочевого пузыря, содержащая полностью, частично или очагово анаплазированный уротелий. Основными составляющими диагноза уротелиальной карциномы являются: форма роста опухоли, степень градации клеток (G, степень дифференцировки, степень анаплазии) и стадия процесса. Форма роста включает наличие сосочковых структур, инфильтративный рост, структуры карциномы in situ, а также различные их комбинации. Определение градации правомерно для папиллярных и инфильтрирующих карцином. Следует отметить, что для карциномы in situ градация не применяется. Во избежание ошибок диагностики классификацией ВОЗ строго рекомендовано не относить неинвазивные папиллярные опухоли к карциноме in situ [1]. Папиллярная уротелиальная карцинома (non-invasive papillary urothelial carcinoma, 8130/3) Злокачественное новообразование уротелия сосочковой структуры. В отличие от папиллом и папиллярных опухолей с низким потенциалом малигнизации эти 12 новообразования характеризуются структурной и ядерной атипией различной степени выраженности, которая оценивается по шкале от 1 до 3, поскольку степень прогрессии значительно отличается для каждой из трех степеней [23, 25-27]. Градация опухолей неоднородной структуры (с участками различной степени дифференцировки) определяется по наименее дифференцированным участкам, т.е. наивысшей степени анаплазии. Первая степень анаплазии (G1) – высокодифференцированный рак – характеризуется легкой структурной и клеточной атипией (рис. 7). В отличие от уротелиальных папиллярных опухолей с низким потенциалом малигнизации здесь имеется небольшое нарушение полярности ядер, их размеров, формы, структуры хроматина. Митозы редки, но могут встречаться по всей толщине эпителиального пласта. Первая степень анаплазии (G1) соответствует 1-й степени в классификации ВОЗ 1973г. или «низкой степени» уротелиальной карциномы и степени 2А в большинстве Европейских центров. Риск прогрессирования стадии заболевания составляет около 13% [28]. Вторая степень анаплазии (G2) – умеренно дифференцированный рак – является промежуточной, она отличается от G1 преимущественно нарастанием структурной атипии с сохранением некоторых элементов организации, т.е. полярности и мономорфности, что отсутствует в опухолях G3 (рис. 8). Эти признаки не изменились по сравнению с классификацией ВОЗ 1973 г. и оцениваются как степень 2В в большинстве Европейских центров. В схеме high-grade/low-grade они включены в группу high-grade поражений. Третья степень анаплазии (G3) – низкодифференцированный рак – характеризуется выраженным клеточным полиморфизмом с отсутствием полярности, утратой поверхностных клеток (нарушение вызревания), вариабельностью ядерных параметров, многочисленными патологическими митозами (рис. 9, 10). В классификации ВОЗ 1973 г. соответствует 3-й степени, так же как в Европе, и highgrade опухолей в других центрах. Продвинутые стадии рака наблюдаются более чем у 65% пациентов [1]. В классификации ВОЗ 2004 г. в отдельную рубрику выделена неинвазивная папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени анаплазии (low-grade) и высокой степени анаплазии (high-grade). Low-grade папиллярная неинвазивная карцинома выявляется в 5 случаях на 100 000 человек ежегодно. В 70% случаев опухоль локализуется на задней или боковой стенке мочевого пузыря. При цистоскопии выявляется экзофитная папиллярная опухоль: одиночная – в 78% наблюдений и множественная – в 22%. Если в опухоли встречаются очаги низкодифференцированной карциномы, ее следует относить к high-grade папиллярным карциномам. Экспрессия СК20, CD 44, р53 и р6З составляет среднее значение между таковой в папиллярной опухоли с низким потенциалом малигнизации и в папиллярной карциноме высокой степени анаплазии (high-grade). Опухолевые клетки имеют преимущественно диплоидный набор хромосом. High-grade папиллярная неинвазивная карцинома – опухоль с преобладанием умеренно выраженной структурной и клеточной атипии. При цистоскопии могут выявляться образования, варьирующие от сосочковых до солидно-узловых. Поражение может быть как одиночным, так и множественным. Экспрессия СК20, р53 и р6З более выражена, чем в low-grade карциноме. Опухолевые клетки обычно анеуплоидные. 13 Инфильтративная уротелиальная карцинома (infiltrating urothelial carcinoma, 8120/3) Уротелиальная опухоль, распространяющаяся за пределы базальной мембраны. Как и папиллярные опухоли, они дифференцируются по шкале G1-G3 в зависимости от степени ядерной анаплазии, но часть центров разделяет их на "low-grade" и "high-grade"-категории. Макроскопическая картина весьма разнообразна: опухоли могут быть папиллярными, полиповидными, нодулярными, солидными, изъязвленными и эндофитными. Большинство опухолей в стадии рТ1 папиллярные, низкой или высокой степени анаплазии. Карциномы в стадии рТ2-4 обычно непапиллярные, высокой степени анаплазии. Менее благоприятным прогнозом отличаются мультифокальные опухоли, образования размером более 3 см [31]. Наличие фоновых изменений в виде карциномы in situ повышает риск рецидива и прогрессирования. Метастатическое поражение лимфатических узлов и системная диссеминация всегда связаны с плохим прогнозом заболевания. К морфологическим факторам прогноза относят степень анаплазии, стадию и некоторые другие специфические признаки. Так наличие сосудистой инвазии в опухолях рТ1 снижает 5-летнюю выживаемость до 44%. Глубина инвазии должна оцениваться во всех биопсиях. Классификация TNM рекомендует включение специальной анатомической информации для определения стадии опухолевого процесса. TNM-классификация рака мочевого пузыря Тх- первичная опухоль не может быть определена То-первичная опухоль не визуализируется Та-неинвазивная папиллярная карцинома Tis- карцинома in situ (плоское поражение) Т1-опухоль инвазирует субэпителиальные ткани Т2- опухоль инвазирует мышечный слой стенки Т2а-инвазия поверхностного мышечного слоя (внутренняя ½) Т2в- инвазия глубокого мышечного слоя (наружняя ½) Т3- опухоль инвазирует паравезикальные ткани Т4-опухоль врастает в другие органы Nх-региональные лимфоузлы не могут быть обнаружены No-нет метастазов в региональных лимфоузлах N1-метастаз в одиночный лимфоузел, 2 см или менее N2-метастаз в одиночный лимфоузел, более 2 см, но менее 5 см или множественные лимфоузлы не более 5 см. N3-метастазы в лимфоузлы более 5 см. Мх-отдаленные метастазы не могут быть выявлены Mo-отдаленные метастазы отсутствуют М1-имеются отдаленные метастазы 14 Наличие инвазии собственной пластинки слизистой оболочки необходимо отмечать в патологоанатомическом заключении, хотя это может быть чрезвычайно трудно при тангенциальных срезах через покровный уротелий или гнезда фон Брунна. При неинвазивных папиллярных поражениях базальная мембрана сохраняет ровный четкий контур в отличие от прерывистых контуров в инвазивных комплексах. В зоне инвазии характер стромы часто отличается от других участков, т.е. имеется фиброз, склероз и воспалительная инфильтрация [29]. Необходимо указывать, обширная или очаговая инвазия собственной пластинки имеется в биоптате, но при этом термин «поверхностный рак» не должен употребляться, так как смешиваются две стадии – рТа и рТ1. Отдельно следует остановиться на мышечной пластинке слизистой оболочки (muscularis mucosae). Эти тонкие разрозненные мышечные пучки заложены в середине собственной пластинки слизистой оболочки параллельно поверхности, частью рядом с тонкостенными сосудами (рис. 11). Инфильтративный рост в этой зоне не может трактоваться как мышечная инвазия [30]. Термин «мышечная инвазия» не совсем корректен, поскольку не делает различий между мышечной пластинкой слизистой оболочки (muscularis mucosae) и собственно мышечной оболочкой (muscularis propria) или между поверхностной и глубокой мышечной инвазией. Рекомендуется указывать наличие собственно мышечного слоя для того, чтобы урологи были информированы о глубине взятия материала. По нашему опыту, мышечная пластинка слизистой оболочки крайне редко визуализируется в биопсийном материале, особенно при сосочковых поражениях, а собственный мышечный слой присутствует чаще в материале после трансуретральных резекций, так как при биопсии материал берется, как правило, поверхностно. При оценке инвазивных карцином в части руководств рекомендуется указывать и способ стромальной инвазии. Считается, что опухоль, инфильтрирующая строму «широким фронтом» (рис. 12), менее агрессивна, чем «щупальцеобразный» рост (рис. 13, 14). Выделяют также три другие модели инвазивного роста опухоли: микропапиллярный, микрокистозный и гнездный. Варианты инфильтративной уротелиальной карциномы Широкая гамма морфологических вариантов уротелиальной карциномы отражает потенциал злокачественности рака мочевого пузыря. Некоторые из этих вариантов достаточно распространены, другие встречаются крайне редко, однако они имеют различия в клиническом течении и вариант уротелиальной карциномы рекомендовано указывать в диагнозе. Уротелиальная карцинома с плоскоклеточной и/или железистой метаплазией (urothelial carcinoma with squamous/glandular differentiation) Наиболее часто встречающийся вариант, при котором в уротелиальном раке имеются очаги злокачественного плоского и/или железистого эпителия, т.е. плоскоклеточного рака или аденокарциномы [32]. В таких случаях рекомендуется фор15 мулировать диагноз следующим образом: уротелиальная карцинома с железистой или/и плоскоклеточной метаплазией, степень анаплазии, уровень инвазии. Плоскоклеточная метаплазия наблюдается в 21% уротелиальных карцином мочевого пузыря и может быть базалоидного или светлоклеточного типа (рис. 15). Этот тип дифференцировки нередко свидетельствует о плохой чувствительности к лучевой, а возможно и к системной химиотерапии [34]. Прогностическое значение точно неизвестно, однако плоскоклеточная метаплазия часто встречается в карциномах высокой степени анаплазии. Иммуногистохимическими маркерами могут служить СК14 и L1-антиген [33]. Железистая метаплазия отмечается примерно в 6% случаев уротелиальных карцином мочевого пузыря [35]. При этом выявляются тубулярные или железистые структуры с секрецией муцина (рис. 16). Могут быть участки коллоидного рака, в которых группы опухолевых клеток, иногда перстневидных, расположены в «озерах» слизи. В части случаев наблюдаются очаги некроза, расположенные в центре комплексов, ошибочно воспринимаемые как аденогенная дифференцировка. Внутриклеточный муцин выявляется в 1463% типичных уротелиальных карцином и не может считаться доказательством железистой дифференцировки. Диагноз аденокарциномы правомерен в случаях, когда уротелиальный компонент отсутствует. Экспрессия MUC 5 АС-апомуцина является маркером железистой метаплазии в уротелиальной опухоли [36]. Прогностическое значение точно неизвестно, однако метаплазия часто встречается в карциномах высокой степени анаплазии. Веретеноклеточная карцинома (sarcomatiod carcinoma, 8122/3) Синоним: саркоматоидная карцинома Составляет 0,6% карцином мочевого пузыря. Устанавливается в тех случаях уротелиальных карцином, которые содержат преимущественно веретенообразные клетки. Эти карциномы сходны с веретеноклеточными саркомами или миофибробластическими опухолями [37]. Помогают в диагностике участки дифференцированной опухоли, которые встречаются в большинстве случаев и иммуногистохимическое выявление эпителиальных маркеров (цитокератины). В классификации ВОЗ в группу веретеноклеточных или саркоматоидных карцином включают и карциносаркомы. Опухоль часто полиповидная, с выраженным экзофитным компонентом. Микроскопически саркоматоидная карцинома представлена уротелиальным, железистым или мелкоклеточным компонентом с различной степенью дифференцировки, но преобладает веретеноклеточный недифференцированный компонент. В части случаев могут присутствовать гетерологичные элементы: структуры хондросаркомы, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы и ангиосаркомы, а также их сочетание. При этом стромальные элементы экспрессируют виментин и другие маркеры мезенхимальной дифференцировки, а эпителиальные клетки, имеющие саркоматоидный фенотип, сохраняют экспрессию цитокератинов. Имеются сообщения, авторы которых выявили экспрессию мезен16 химальных и эпителиальных маркеров в одних и тех же клетках. Иногда за веретеноклеточную карциному может быть принята карцинома с псевдосаркоматозными стромальными реакциями. Регионарные и отдаленные метастазы обнаруживают часто, и 70% пациентов умирают в сроки от 1 до 48 мес (в среднем 17 мес). Уротелиальная карцинома с лимфоидной инфильтрацией (lymphoepithelioma-like, 8082/3) Синоним: лимфоэпителиомоподобная карцинома В небольшой части случаев уротелиального рака наблюдается столь обильная лимфоидная инфильтрация, что приводит к ошибочному диагнозу лимфопролиферативного заболевания, особенно в случаях низкодифференцированного рака [38]. Гистологически опухоль сходна с лимфоэпителиомой носоглотки и в мочевом пузыре описана всего в 40 случаях. Большинство пациентов имели Т2-ТЗ стадию на момент постановки диагноза [37]. Этиопатогенез этого варианта уротелиальной карциномы неизвестен. Опухоль одиночная и обычно вовлекает свод, заднюю стенку или треугольник, имеет выраженный эндофитный компонент. Лимфоэпителиомоподобная карцинома может быть «чистой», преобладающей или в виде отдельных очагов в типичной уротелиальной карциноме. При микроскопическом исследовании опухоль представлена гнездами, полями и цепочками недифференцированных клеток с крупными полиморфными ядрами и заметными ядрышками, скудной цитоплазмой. В строме – большое число Т и В лимфоцитов, плазматических клеток, гистиоцитов, реже эозинофилов. Крайне редко бывает сочетание с карциномой in situ. При иммуногистохимическом исследовании клетки экспрессируют эпителиальные маркеры: АЕ1/АЕЗ, СК8, СК7 и редко СК20 [39]. В случаях преобладания лимфоэпителиомоподобного варианта преобладал, прогноз был относительно благоприятным. Гигантоклеточный вариант уротелиальной карциномы (giant cell, 8031/3) Синоним: остеокластический вариант Характеризуется наличием в строме многочисленных клеток типа остеокластов. Эти клетки носят вероятнее всего реактивный характер и не учитываются при определении степени анаплазии опухоли [40]. При заметном преобладании гигантоклеточного компонента опухоль может быть ошибочно принята за метастаз остеосаркомы. Кроме данного типа стромальной реакции при раке мочевого пузыря могут быть причудливые, многоядерные или другие типы атипических мезенхимальных клеток, особенно при наличии радиационного цистита. Одноядерные клетки экспрессируют цитокератины, остеокластоподобные клетки – CD68, CD51, CD54 [41]. Описано менее 20 случаев остеокластической уротелиальной карциномы. Прогноз заболевания неблагоприятный. 17 Светлоклеточный вариант уротелиальной карциномы (clear cell variant) Синоним: уротелиальная карцинома из гликоген-содержащих клеток Характеризуется наличием полей клеток с оптически светлой, гликоген содержащей цитоплазмой [33]. Опухоль обычно низкодифференцированная, может содержать солидные, папиллярные, тубуло-кистозные структуры. Дифференциальная диагностика включает светлоклеточную аденокарциному, карциному простаты, почечноклеточный рак. Может содержать солидные, папиллярные, тубулокистозные структуры. При ИГХ-исследовании могут выявлятся СК20, СК7, СА125 [42]. Уротелиальная карцинома с эктопической продукцией плацентарного гликопротеина (urothelial carcinoma with trophoblastic differentiation) Синоним: уротелиальная карцинома с трофобластической дифференцировкой Карциномы с продукцией трофобластических гормонов, обычно человеческого β-хорионического гонадотропина, характеризуются появлением в строме и эпителии гигантских многоядерных клеток, в которых может содержаться хорионический гонадотропин [43]. Эта группа опухолей включает три категории: уротелиальная карцинома с элементами синцитиотрофобласта, уротелиальная карцинома с участками хориокарциномы или «чистая» хориокарцинома, уротелиальная карцинома с экспрессией β-HCG, но без элементов синцитиотрофобласта. Прогноз этих опухолей крайне неблагоприятный, смерть всех описанных пациентов наступала менее, чем через 12 мес с момента постановки диагноза. Специфическая антигерминогенная терапия эффективна лишь в случаях «чистой» хориокарциномы [44]. Плазмоцитоидный вариант (plasmacytoid variant) Впервые описан в 1991 г. [45]. Уротелиальная карцинома с обилием плазмоцитоидных элементов, в которых выявляются эпителиальные маркеры и в большинстве случаев – цитоплазматический муцин. Иногда встречаются типичные перстневидные клетки. В части случаев опухоль сходна по строению с дольковой карциномой молочной железы. Чаще сочетается с типичной низкодифференцированной уротелиальной карциномой или саркоматоидной карциномой (рис. 17-19). Плазмоцитоидный вариант необходимо дифференцировать с лимфомой, миеломой, метастазом рака из желудочно-кишечного тракта, параганглиомой и рабдомиосаркомой [46]. Иммуногистохимически выявляется СК7, СК20, уроплакин 3, иногда CD138. Прогноз крайне неблагоприятный, большинство пациентов имеют метастазы на момент постановки диагноза [37]. ВОЗ рекомендует формулировать диагноз следующим образом: низкодифференцированная уротелиальная карцинома, плазмоцитоидный вариант. Если в опу18 холи отсутствует переходно-клеточный компонент и имеются только плазмоцитоидные и перстневидные клетки, ее следует оценивать как низкодифференцированную аденокарциному, плазмоцитоидный вариант. Липоидный вариант (lipoid-rich variant) Липиды в карциномах мочевого пузыря выявляются чаще в низкодифференцированных опухолях с аденогенной дифференцировкой и в карциносаркомах с компонентом липосаркомы. Описано менее 10 случаев карцином с отсутствием липидов и муцина в вакуолизированной цитоплазме опухолевых клеток, однако введен термин «липоидный вариант» [33,47]. Все эти опухоли низкодифференцированные и инвазивные. Прогностическое значение не известно. В последние годы большое значение придают группе уротелиальных карцином, характеризующихся сочетанием довольно зрелых гистологических структур (обманчиво доброкачественные признаки) и выраженного инфильтративного роста. Как правило, для этих опухолей характерно агрессивное поведение. Такое несоответствие морфологии и клиники диктует особый подход к образованиям этой группы, включающей гнездный вариант, микрокистозный, микропапиллярный, вариант с мелкими тубулами и инвертированный. Гнездный вариант (nested variant) Описано менее 50 случаев [33]. Опухоль состоит из двух различных частей: поверхностной и глубокой. Поверхностный компонент представлен гнездами клеток, иногда мелкими тубулами. Клеточная атипия не выражена. В глубокой порции отмечается более заметная атипия клеток и отчетливый инфильтративный рост. Дифференциальный диагноз с гнездами Брунна может быть затруднен, особенно при поверхностных биопсиях, однако помогают четкие базальные мембраны гнезд Брунна и их локализация только в собственной пластинке слизистой оболочки. В гнездной карциноме наблюдаются отдельные мелкие инвазивные комплексы или одиночные клетки, окруженные реактивной воспалительной инфильтрацией. При иммуногистохимическом исследовании выявляются СК7, СК-Н, СК20, р63. Для этого варианта уротелиальной карциномы характерна также высокая экспрессия р53 и низкая р21 и р27 [48]. Опухоль характеризуется агрессивным течением с прогрессированием и метастазированием, 70% пациентов умерли в сроки от 4 до 40 мес. после установления диагноза. Микрокистозная уротелиальная карцинома (mycrocystic urothelial carcinoma) Опухоль представлена обманчиво доброкачественными микрокистозными структурами. Морфологическая картина сходна с гладулярно-кистозным циститом. Впервые эта карцинома описана J.N. Eble и R.H. Young в 1997г. В настоящее время описано менее 20 случаев. Преобладают мелкие кисты округлой или овальной 19 формы с наличием гнездных уротелиальных структур. Незначительная цитологическая атипия сочетается с выраженной мышечной инвазией [37, 40]. Микропапиллярный вариант (micropapillary variant) Впервые описан в серии из 120 наблюдений в 1994г. Составляет 0,6-1% всех карцином мочевого пузыря. Опухоль имеет микрососочковое строение и сходна с серозной аденокарциномой яичников. Большинство опухолей на момент диагностики инфильтрировали собственно мышечный слой. Микропапиллярный вариант может быть в виде фокальных, обширных (более 90%) или одиночных участков в обычной уротелиальной карциноме [34]. Высокое процентное содержание микропапиллярного компонента связано с неблагоприятным прогнозом заболевания, он представлен более агрессивным клоном клеток, связан с сосудистой и мышечной инвазией, низкой дифференцировкой клеток, преобладает в метастазах. 5- и 10- летняя выживаемость составляет 51% и 24% соответственно [50]. В части случаев отмечается артефакт, который может ошибочно приниматься за сосудистую инвазию, опухолевые клетки в виде мелких скоплений расположены в своеобразных лакунах в строме, имитирующих просветы сосудов (рис. 20). Иммуногистохимические маркеры эндотелия кровеносных (CD31) и лимфатических (D2-40) сосудов помогут идентифицировать сосудистую инвазию. Для дифференциальной диагностики с метастатической или первичной аденокарциномой используют СК 7, СК 20, уроплакин III. Уротелиальная карцинома с мелкими тубулами (urothelial carcinoma with small tubules) Часть уротелиальных карцином представлена почти исключительно тубулярными структурами мелкого или среднего размера, округлыми или овальными. Их чрезвычайно трудно отличить от нефрогенной аденомы или гландулярного цистита [33]. Иногда имеется сходство с ацинарной простатической карциномой, от которой их можно отличить с помощью иммуногистохимического метода: PSA-, PAP-, CK20+, CK-H+, p63+. Несмотря на относительно доброкачественные морфологические признаки, этот вариант уротелиальной карциномы характеризуется значительной инвазией. Немногочисленные описанные случаи имели агрессивное течение, возможно, из-за продвинутых стадий болезни. Поздняя диагностика обусловлена ошибочной интерпретацией этой опухоли в биопсийном материале как доброкачественной. Инвертированная уротелиальная карцинома (inverted urothelial carcinoma) Опухоль не является самостоятельным вариантом, но может быть преобладающим компонентом обычной уротелиальной карциномы. Ее также можно отнести к 20 категории карцином мочевого пузыря с обманчиво доброкачественными морфологическими признаками (рис. 21, 22). При диагностике инвертированной уротелиальной карциномы имеются две основные проблемы: сходство с инвертированной папилломой; сложность отличия истинной инвазии от погружной формы роста без нарушения целостности базальных мембран. Для карциномы характерна структурная и клеточная атипия, об инвазии свидетельствуют комплексы и мелкие группы клеток в десмопластической или инфильтрированной воспалительными элементами строме. Дифференциальный диагноз с инвертированной уротелиальной папилломой всегда составляет трудности, т.к. погружной характер роста папилломы имитирует инвазию. В части случаев постановка категорического диагноза не возможна, поэтому целесообразно использовать тест UroVysion для FISH-исследования [51-54] (рис. 23, 24). Набор Uro Vysion Bladder Cancer Kit (Abbott) позволяет выявить анеуплоидию по хромосомам 3,7,17 и делецию локуса 9р21, он содержит 4 различные по цвету флуоресцентные метки: хромосома 17 – голубой, хромосома 7 – зеленый, хромосома 3 – красный, 9р21 – желтый. 21 РЕДКИЕ ФОРМЫ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ _______________________________________________________________________________ ПЛОСКОКЛЕТОЧНАЯ КАРЦИНОМА (8070/3) Злокачественная опухоль мочевого пузыря из плоскоэпителиальных клеток без уротелиальных или железистых элементов (рис. 25). Плоскоклеточные карциномы – полиповидные, солидные, нередко некротизированные образования, выступающие в просвет мочевого пузыря. Микроскопически большинство из них умеренно дифференцированные или высокодифференцированные опухоли с ороговением, межклеточными мостиками. Часто они глубоко прорастают в собственный мышечный слой стенки, изредка наблюдается фоновая плоскоклеточная метаплазия уротелия, связанная, как правило, с хроническим раздражением мочевого пузыря. В ряде случаев обнаруживают шистозомы. К факторам риска относят также курение табака. Основным прогностическим фактором является стадия опухолевого процесса. Пятилетняя выживаемость для пациентов с рТ1,2 составляет 56%, для пациентов с Т3,4 – только 19% [55]. Веррукозная карцинома (verrucous carcinoma, 8051/3) Вариант плоскоклеточного рака – экзофитная высокодифференцированная опухоль с минимальной ядерной атипией, папилломатозом и наличием округлых акантотических тяжей в строме без истинной инвазии. Встречается крайне редко, за исключением мест, эндемичных по шистозоматозу, и составляет 3-4,6% карцином мочевого пузыря. В части случаев присутствуют признаки кондиломы с наличием вируса папилломы человека 6/11 типов. Веррукозная карцинома в других органах имеет хороший прогноз, однако для мочевого пузыря результаты плохо изучены. Известные случаи классической веррукозной карциномы мочевого пузыря не отличались высоким риском прогрессирования как в случаях, связанных с шистозоматозом, так и не связанных с данной инфекцией [56]. АДЕНОКАРЦИНОМА (8140/3) Возникает из метаплазированного эпителия мочевого пузыря, но не содержит уротелиальных или плоскоклеточных элементов. Опухоль достаточно редкая и составляет 2% всех злокачественных новообразований мочевого пузыря [57]. Чаще встречается у мужчин, в шестой декаде жизни. В эту группу включены первичные аденокарциномы мочевого пузыря и карцинома урахуса. Макроскопически опухоль может быть экзофитной, сосочковой, изъязвленной или эндофитной. Большинство из них сходно с аденокарциномами толстой кишки и могут быть тубулярными, коллоидными или перстневидно-клеточными (рис. 26), а также светлоклеточными, 22 гепатоидными и смешанными. Светлоклеточный и гепатоидный варианты встречаются чрезвычайно редко. Иногда выявляется аденокарцинома in situ, изолированная или в сочетании с инвазивной аденокарциномой. Источником возникновения аденокарциномы мочевого пузыря является железистая метаплазия уротелия, и во многих случаях рядом с опухолью обнаруживают участки гландулярного цистита или кишечной метаплазии. Гландулярный цистит присутствует в 14-67% случаев инвазивной аденокарциномы, однако его роль в патогенезе не доказана. Изредка прослеживается связь с аномалиями развития мочевого пузыря. Дифференциальный диагноз включает метастатическое поражение или прорастание рака из других органов. Иммуногистохимические характеристики также сходны с кишечной аденокарциномой. Экспрессия СК20 выявляется в большинстве аденокарцином мочевого пузыря, СК7, по разным данным – от 0 до 82% [58]. CDX-2 также положителен в большинстве аденокарцином мочевого пузыря. Однако данный маркер нельзя использовать для дифференциальной диагностики первичной аденокарциномы мочевого пузыря и прорастания аденокарциномы из кишки. Виллин и актинсвязывающий белок, экспрессирующиеся в эпителиальных клетках, имеющих щеточную кайму, положителен в аденокарциномах кишки и аденокарциномах кишечного типа мочевого пузыря, однако отрицательны в уротелиальном раке с железистой метаплазией. Для дифференциального диагноза между первичной аденокарциномой кишечного типа и прорастанием аденокарциномы из прямой кишки можно применять β-катенин. В 81% случаев аденокарцином кишки прорастающих мочевой пузырь наблюдается ядерная экспрессия β-катенина, что свидетельствует о нарушении Wnt-сигнального пути в этих опухолях. С другой стороны в первичных аденокарциномах мочевого пузыря наблюдается нормальная мембранная экспрессия маркера. Определяющим фактором прогноза аденокарциномы мочевого пузыря является стадия заболевания. Кроме того, некоторые гистологические варианты (перстневидно-клеточный, светлоклеточный) изначально отличаются неблагоприятным прогнозом. Светлоклеточная аденокарцинома (clear cell adenocarcinoma, 8310/3) Синонимы: мезонефральная аденокарцинома, тубулярная аденокарцинома. Рак тубулярного строения со светлыми или мезонефральными клетками типа «сапожных гвоздей» (hobnail). Макроскопически опухоль полиповидная или сосочковая, нередко глубоко инфильтрирует стенку мочевого пузыря, дает регионарные и отдаленные метастазы. Обычно выявляется в уретре, редко в мочевом пузыре. Микроскопически опухоль представлена тубулярными и железистыми структурами, реже – микрокистами и сосочками. Клетки обычно светлые или мезонефральные, содержат гликоген и муцин. Эту опухоль дифференцируют с нефрогенной аденомой с признаками клеточной атипии и стратификацией, а также со светлоклеточным вариантом уротелиальной карциномы. Метастатическая почечноклеточная светлоклеточная карцинома отличается эндокриноподобным расположением сосу23 дов и отсутствием муцина. Необходимо также исключить метастатическую светлоклеточную аденокарциному женского полового тракта. При иммуногистохимическом исследовании в светлоклеточных аденокарциномах выявляют экспрессию СК7, СК20, CEA, СА125 [60]. Опухоль содержит эстрогеновые и прогестероновые рецепторы, простатспецифический антиген. Во многих случаях наблюдается высокая экспрессия р53, нередко обнаруживают фоновые изменения: эндометриоз, незаращенные остатки мезонефроса. Эту редкую опухоль чаще выявляют у женщин. Светлоклеточная аденокарцинома мочевого пузыря имеет более благоприятный прогноз, чем в других органах, так как растет в виде экзофита и рано проявляется гематурией, однако высокие стадии отличаются плохим прогнозом. Карцинома урахуса (urachal carcinoma) Злокачественная эпителиальная опухоль, встречается гораздо реже, чем первичная аденокарцинома мочевого пузыря. Обычно представлена аденокарциномой, расположенной в своде или задней стенке мочевого пузыря, с эпицентром в собственном мышечном слое или глубже, возникающая из остатков урахуса. Большинство случаев карциномы урахуса – коллоидный рак со столбчатыми или перстневидными клетками, расположенными в «озерах» слизи. Реже опухоль может быть представлена структурами высокодифференцированной или умеренно дифференцированной аденокарциномы кишечного типа, а также перстневидноклеточной по типу «linitis plastica». В редких случаях карцинома урахуса может быть даже в пупке. Уротелиальная и плоскоклеточная карцинома чаще всего развивается из слизистой оболочки мочевого пузыря и крайне редко из урахуса. Поскольку специальные окраски и иммунофенотипирование не позволяют отличить карциному урахуса от метастатической опухоли или аденокарциномы мочевого пузыря, следует ориентироваться на расположение опухоли в своде или вблизи задней стенки и свода мочевого пузыря, главным образом в мышечном слое стенки или глубже, и на отсутствие злокачественной трансформации в прилежащей слизистой оболочке [59]. Железистая или кишечная метаплазия свидетельствует о первичном раке мочевого пузыря. Необходимо также исключить рак кишки, прорастающий в мочевой пузырь. Пятилетняя выживаемость по разным сообщениям колеблется от 25 до 61%. МЕЛКОКЛЕТОЧНАЯ АДЕНОКАРЦИНОМА (8041/3) Нейроэндокринные опухоли мочевого пузыря включают карциноид, мелкоклеточный рак и крупноклеточную карциному. Мелкоклеточная карцинома мочевого пузыря идентична по строению мелкоклеточному раку легкого [61]. Приблизительно в 40-50% случаев сочетается с типичным уротелиальным раком, карциномой in situ, иногда с плоскоклеточным или аденогенным раком. Иммуногистохимически выявляется экпрессия синаптофизина и хромогранина в 60% случаев, в 40% опухолей экспрессируется TTF-1. Имеются сведения о других маркерах: р53 (75%), c-kit (27%), EGFR (27%), однако их прогностическое значение не известно [62,63]. У 24 подавляющего большинства пациентов (94%) на момент постановки диагноза выявлена мышечная инвазия опухоли и более чем у половины из них (67%) обнаружены метастазы в лимфатических узлах (56%), легких (20%), печени (33%), костях (44%) [61]. Пятилетняя выживаемость пациентов с локализованными формами составляет 8%. Если мелкоклеточная карцинома сочетается с другими типами рака мочевого пузыря, она, как правило, имеет более благоприятный прогноз. НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ КАРЦИНОМА Эпителиальная злокачественная опухоль, которую нельзя включить ни в одну из вышеперечисленных категорий. Встречается крайне редко. Раньше в литературе в группу недифференцированных карцином включали мелкоклеточную, гигантоклеточную и лимфоэпителиомоподобную карциномы, но в настоящее время эту опухоль расценивают как специфический вариант. Определение нозологической принадлежности, варианта и градации опухоли способствует повышению эффективности диагностики рака мочевого пузыря, уточнению прогноза заболевания и оптимизации лечебной тактики. 25 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ _______________________________________________________________________________ Для дифференциальной диагностики эпителиальных опухолей мочевого пузыря наиболее часто используются антитела к цитокератинам, характерным для переходного эпителия: железистый цитокератин САМ 5.2, CK 7, выявляющийся во всех типах клеток мочевого пузыря, цитокератин 20, характерный для нормальных зонтичных клеток, белки базальных клеток СК 5/6, CK 17 и белок p63. Надо отметить, что при диспластических процессах экспрессия СК20 наблюдается во всех слоях клеток. Для уротелиальной карциномы характерна экспрессия СК7, СК20, САМ5.2, СК5/6, СК14, СК17. Более 90% уротелиальных карцином позитивны по реакции с СК7, коэкспрессия CК20 отмечена по данным разных авторов в 30 – 90% случаев. Также показано, что усиление экспрессии связано со снижением степени дифференцировки. Специфическими маркерами уротелиального рака являются также уроплакин III (UROIII) и тромбомодулин (ТМ). Уроплакин III – трансмембранный протеин уротелиальной линии клеток. Локализуется на мембранах клеток мочевого пузыря, но может наблюдаться не только полное, но и фокальное окрашивание. Чувствительность этого маркера составляет около 60%, а специфичность – 100%. Наиболее высокая экспрессия уроплакина отмечается в неинвазивных карциномах (90%). С появлением инвазии и уменьшением степени дифференцировки происходит снижение экспрессии этого белка, так в инвазивных и метастатических уротелиальных карциномах он наблюдается только в 50 – 60% случаев. Тромбомодулин – трансмембранный протеин в норме экспрессируется клетками эндотелия сосудов и используется чаще как мезотелиальный маркер. Тромбомодулин экспрессируется в 90% первичных или метастатических карцином, также как в мезотелиоме, плоскоклеточной карциноме и аденокарциномах легкого, яичников, поджелудочной железы, молочной железы. Поэтому он может использоваться не самостоятельно, а только в составе панели антител. В уротелиальном раке тромбомодулин экспрессируется в 65% исследованных случаев. Редкой опухолью мочевого пузыря является аденокарцинома, составляющая около 2%. При подозрении на первичную аденокарциному мочевого пузыря проводится диагностика с использованием маркеров, специфических для других локализаций: CDX2, β-катенин (колоректальный рак), TTF1 (рак легкого, рак щитовидной железы), различные типы цитокератинов и т.д. 26 ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ _______________________________________________________________________________ Одним из относительно специфических для рака мочевого пузыря изменений является активация генов семейства RAS – HRAS1, KRAS и NRAS, наблюдаемая с частотой примерно 20%. Так активация онкогена HRAS1 происходит в результате точковых мутаций в 12, 13, 61 кодонах данного гена. Активирующие мутации ген FGFR3 ассоциированы с благоприятным прогнозом рака мочевого пузыря, в частности в опухолях стадии pTaG1 мутации встречаются с частотой 84%, в отличие от 7% мутаций при стадии pTaG3 [64]. Множественные хромосомные нарушения, характерные для переходноклеточных карцином, демонстрируют цитогенетические исследования. Например, потеря гетерозиготности локусов 17p, 3p, 13q, 18q или 10q чаще выявляют в низкодифференцированных и более поздних стадиях рака мочевого пузыря. Потеря 9q наблюдается как при высокодифференцированных, так и при низкодифференцированных карциномах, что может свидетельствовать о том, что делеция 9q является из начальных событий канцерогенеза рака мочевого пузыря. При инвазивных раках мочевого пузыря, не затрагивающих мышечный слой, ранние изменения включают в себя делеции 11p и 8p и амплификации 8q и 1q. В противоположность, потеря гетерозиготности 17p обнаруживается в 60% карцином с инвазией в мышечный слой, и, таким образом, может являться маркером прогрессии рака мочевого пузыря. В отличие от поверхностных или неинвазивных карцином, для карцином in situ характерны мутации генов-супрессоров опухолевого роста, таких как TP53, RB и PTEN. Наибольшее количество современных публикаций посвящено мутациям гена р53, который способствует снижению митотической активности клетки и активизирует механизм апоптоза при повреждении структуры ДНК. Установлено также, что инактивация гена р53 является прогностически неблагоприятным фактором, связанным с высоким риском опухолевой прогрессии и низкой выживаемостью пациентов [65]. Другой механизм злокачественной пролиферации уротелия – это инактивация или делеция генов-супрессоров посредством аномального метилирования промоторных областей. Наличие гиперметилирования генов RUNX3, RASSF1A, p16, RARβ и E-кадгерина достоверно ассоциировано с опухолевой прогрессией, развернутыми стадиями, рецидивом и снижением выживаемости пациентов с переходноклеточными карциномами мочевого пузыря [66]. 27 НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ _______________________________________________________________________________ Гистологическая классификация неэпителиальных опухолей мочевого пузыря ВОЗ, 2004г. [2]: Меланоцитарные опухоли Злокачественная меланома 8720/3 Невус Мезенхимальные опухоли Рабдомиосаркома 8900/3 Лейомиосаркома 8890/3 Ангиосаркома 9120/3 Остеосаркома 9180/3 Злокачественная фиброзная гистиоцитома 8830/3 Лейомиома 8890/0 Гемангиома 9120/0 Другие ЛЕЙОМИОСАРКОМА Наиболее часто встречающаяся опухоль из всех злокачественных неэпителиальных новообразований мочевого пузыря. Возраст пациентов варьирует от 15 до 75 лет с пиком между 6 и 8 декадой. Макроскопически обычно крупный не инкапсулированный узел, нередко полипоидный с изъязвленной поверхностью. Встречаются миксоидный и эпителиоидный варианты. При иммуногистохимическом исследовании выявляются α-актин, десмин, кальдесмон. РАБДОМИОСАРКОМА Данная опухоль является самой частой злокачественной неэпителиальной опухолью мочевого пузыря у детей и подростков. Практически все рабдомиосаркомы мочевого пузыря представлены эмбриональным вариантом, альвеолярный вариант рабдомиосаркомы выявляется в мочевом пузыре чрезвычайно редко. Выделяют два макроскопических варианта роста опухоли, имеющих различный прогноз: полиповидная форма (связана с лучшим прогнозом) и инвазивная (рис. 27) с прорастанием всех слоев стенки мочевого пузыря (плохой прогноз). Клетки округлые или полигональные с обширной эозинофильной цитоплазмой (рис. 28). Иммуногистохимически выявляется экспрессия миогенина и MyoD1 в ядре, десмин, пан-актин, саркомерный актин – в цитоплазме (рис. 29). 28 ОСТЕОСАРКОМА Среди больных преобладают мужчины (4:1) в возрасте 60-65 лет. Большинство остеосарком локализуются в области треугольника мочевого пузыря и представляют собой солитарный узел с глубокой инвазией стенки органа, размерами от 2 до 15см. Гистологически выявляется опухоль высокой степени злокачественности с участками остеогенеза, хондроидной и веретеноклеточной дифференцировкой (рис. 30, 31). Опухоль характеризуется агрессивным течением с неблагоприятным прогнозом. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ФИБРОЗНАЯ ГИСТИОЦИТОМА Первичная злокачественная фиброзная гистиоцитома мочевого пузыря встречается крайне редко. Большинство пациентов – мужчины от 45 до 79 лет. Опухоль обычно крупная, и на момент диагностики вовлекает большую часть стенки мочевого пузыря. Покровный уротелий может быть не изменен или изъязвлен. При иммуногистохимическом исследовании выявляется экспрессия виментина, Аантихимотрипсина, CD68 и α-актина фокально. ЛЕЙОМИОМА Редкая опухоль мочевого пузыря. Соотношение мужчин и женщин составляет 1:3. В 19% случаев протекает бессимптомно. У 49% пациентов вызывает обструкцию мочевыводящих путей. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается экспрессия α-актина, десмина, кальдесмона. ГЕМАНГИОМА Встречается преимущественно у пациентов моложе 30 лет. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:1. При цистоскопии на слизистой оболочке выявляется участок синюшного цвета. Обычно это мелкие опухоли, в среднем 0,7 см. При гистологическом исследовании преобладает кавернозный вариант. ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ МЕЛАНОМА Описано 20 случаев первичной меланомы мочевого пузыря. Все пациенты взрослые. Размеры опухоли составляли от 1 до 8 см. Содержание пигмента было вариабельным. 2/3 пациентов умерли от метастазов в течение 3 лет после поставленного диагноза. 29 ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ Редкие новообразования мочевого пузыря. Описаны у взрослых и детей. Включают дермоидную кисту, тератому, семиному, хориокарциному, опухоль желточного мешка. Чистая хориокарцинома не описана, однако встречается в сочетании с уротелиальной карциномой. Прогноз злокачественных вариантов определяется стадией процесса и чувствительностью к терапии. 30 ИЛЛЮСТРАЦИИ _______________________________________________________________________________ Рис. 1. Прильнувшая карцинома in situ мочевого пузыря. Резидуальные раковые клетки на поверхности (гематоксилин и эозин, об х40). Рис. 2. Инвертированная уротелиальная папиллома мочевого пузыря. Инвагинаты и отшнурованные комплексы пролиферирующего уротелия в основе (гематоксилин и эозин, об х5). 31 Рис. 3. Нефрогенная аденома мочевого пузыря. Кистозные структуры в аденоме (гематоксилин и эозин, об х5). Рис. 4. Нефрогенная аденома мочевого пузыря. Тубулярно-кистозные структуры в аденоме (гематоксилин и эозин, об х5). 32 Рис. 5. Нефрогенная аденома мочевого пузыря. Тубулярно-кистозные структуры в аденоме (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 6. Нефрогенная аденома мочевого пузыря. Тубулярно-кистозные структуры в аденоме (гематоксилин и эозин, об х20). 33 Рис. 7. Папиллярный уротелиальный рак, G1. Папиллярные структуры с легкой клеточной атипией (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 8. Папиллярный уротелиальный рак, G2. Папиллярные структуры с умеренной степенью атипии (гематоксилин и эозин, об х20). 34 Рис. 9. Папиллярный уротелиальный рак, G3. Выраженный клеточный полиморфизм в опухоли (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 10. Папиллярный уротелиальный рак, G3. Выраженный клеточный полиморфизм в опухоли (гематоксилин и эозин, об х40). 35 TNM Слизистая оболочка: 1. Эпителий (epithelium), 2. Cобственная пластинка слизистой (lamina propria), 3. Мышечная пластинка слизистой (lamina muscularis mucosae) Т1 Подслизистый слой (lamina submucosa) Собственно мышечный слой (muscularis propria) Т2 Рис. 11. Инфильтративная уротелиальная карцинома. Инвазия опухоли в мышечную пластинку слизистой оболочки, мышечный слой стенки мочевого пузыря интактен (гематоксилин и эозин, об х10). 36 Рис. 12. Инфильтративная уротелиальная карцинома. Инвазия «широким фронтом» (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 13. Инфильтративная уротелиальная карцинома. «Щупальцеобразная инвазия» (гематоксилин и эозин, об х20). 37 Рис. 14. Инфильтративная уротелиальная карцинома. «Щупальцеобразная инвазия» (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 15. Уротелиальная карцинома. Участки плоскоклеточной метаплазии в опухоли (гематоксилин и эозин, об х20). 38 Рис. 16. Уротелиальная карцинома. Участки железистой метаплазии в опухоли (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 17. Уротелиальная карцинома. Плазмоцитоидный вариант (гематоксилин и эозин, об х20). 39 Рис. 18. Уротелиальная карцинома. Плазмоцитоидный вариант (гематоксилин и эозин, об х40). Рис. 19. Уротелиальная карцинома. Плазмоцитоидный вариант (гематоксилин и эозин, об х63). 40 Рис. 20. Уротелиальная карцинома. Микропапиллярный вариант (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 21. Инвертированная уротелиальная карцинома. Инвагинаты опухоли в основе (гематоксилин и эозин, об х10). 41 Рис. 22. Инвертированная уротелиальная карцинома. (гематоксилин и эозин, об х40). Инвагинаты опухоли в основе Рис. 23. Нормальные клетки с неизмененным набором хромосом, (urovision FISH, х1000; хромосома 17 – голубой, хромосома 7 – зеленый, хромосома 3 – красный, 9р21 – желтый). 42 Рис. 24. Опухолевые клетки имеют анеуплоидию по хромосомам 3,7,17 и делецию локуса 9р21 (urovision FISH, х1000; хромосома 17 – голубой, хромосома 7 – зеленый, хромосома 3 – красный, 9р21 – желтый). Рис. 25. Плоскоклеточная карцинома мочевого пузыря. Комплексы плоскоклеточного рака с участками ороговения в стенке мочевого пузыря (гематоксилин и эозин, об х20). 43 Рис. 26. Перстневидноклеточная аденокарцинома мочевого пузыря. Под уротелием в стенке мочевого пузыря – инфильтративный рост малодифференцированной аденокарциномы, представленной преимущественно перстневидными клетками (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 27. Рабдомиосаркома мочевого пузыря. В толще стенки мочевого пузыря – инфильтративный рост рабдомиосаркомы (гематоксилин и эозин, об х10). 44 Рис. 28. Рабдомиосаркома мочевого пузыря. Полигональные клетки с обширной эозинофильной цитоплазмой (гематоксилин и эозин, об х40). Рис. 29. Экспрессия саркомерного актина клетками рабдомиосаркомы мочевого пузыря (иммуногистохимическое исследование с антителами к actin sarc, об х40). 45 Рис. 30. Остеосаркома мочевого пузыря в материале ТУР-биопсии. Продукция остеоидного вещества клетками опухоли (гематоксилин и эозин, об х20). Рис. 31. Остеосаркома мочевого пузыря в материале ТУР-биопсии. Продукция остеоидного вещества клетками опухоли (гематоксилин и эозин, об х40). 46 ЛИТЕРАТУРА ______________________________________________________________ 1. Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Atlas of tumor pathology. – AFIP. – 1994. 2. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, et al. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. – Lyon, IARC Press, 2004. 3. Lopez-Beltran A, Cheng L, Andersson L, et al. Preneoplastic non-papillary lesions and conditions of the urinary bladder: an update based on the Ancona International Consultation // Virchows Arch. – 2002. – 440. – P. 3-11. 4. Cheng L, Cheville JC, Neumann RM, et al. Flat intraepithelial lesions of the urinary bladder // Cancer. – 2000. – 88. – P. 625-631. 5. Cheng L, Cheville JC, Neumann RM, et al. Natural history of urothelial dysplasia of the bladder // Am J Surg Pathol. – 1999. – 23. – P. 443-447. 6. Harnden P, Eardley I, Joyce AD, et al. Cytokeratin 20 as an objective marker of urothelial dysplasia // Br J Urol. – 1996. – 78. – P. 870-875. 7. Shirai T, Fukushima S, Hirose M, et al. Epithelial lesions of the urinary bladder in 313 autopsy cases // Jpn J Cancer Res. – 1987. – 78. – P. 1073-1080. 8. Cooper P, Waisman J, Johnston W, et al. Severe atypia of transitional epithelium and carcinoma of the urinary bladder // Cancer. – 1973. – 31. – P. 1055-1060. 9. Bostwick DG, Ramnani DM, Cheng L. Diagnosis and grading of bladder cancer and associated lesions // Urol Clin North Am. – 1999. – 26. – P. 493-507. 10. Cheng L, Cheville JC, Neumann RM, et al. Survival of patients with carcinoma in situ of the urinary bladder // Cancer. – 1999. – 85. – P. 2469-2474. 11. Owens CL, Epstein JI. Significance of denuded urothelium in papillary urothelial lesions // Am J Surg Pathol. – 2007. – 31. – P. 298-303. 12. McKenney JK, Amin MB. The role of immunohistochemistry in the diagnosis of urinary bladder neoplasms // Semin Diagn Pathol. – 2005. – 22. – P. 69-87. 13. Desai S, Lim SD, Jimenez RE, et al. Relationship of cytokeratin 20 and CD44 protein expression with WHO/ISUP grade in pTa and pT1 papillary urothelial neoplasia // Mod Pathol. – 2000. – 13. – P. 1315-1323. 14. van Rhijn BW, Montironi R, Zwarthoff EC, et al. Frequent FGFR3 mutations in urothelial papilloma // J Pathol. – 2002. – 198. – P. 245-251. 15. Cheng L, Darson M, Cheville JC, et al. Urothelial papilloma of the bladder: clinical and biologic implications // Cancer. – 1999. – 86. – P. 2098-2101. 16. McKenney JK, Amin MB, Young RH. Urothelial (transitional cell) papilloma of the urinary bladder: a clinicopathologic study of 26 cases // Mod Pathol. – 2003. – 16. – P. 623-629. 17. Potts IF, Hirst E. Inverted papilloma of the bladder // J Urol. – 1963. – 90. – P. 175179. 18. Sung MT, MacLennan GT, Lopez-Beltran A, et al. Natural history of urothelial in47 verted papilloma // Cancer. – 2006. – 107. – P. 2622-2627. 19. Cheng L, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Squamous papilloma of the urinary tract is unrelated to condyloma acuminata // Cancer. – 2000. – 88. – P. 1679-1686. 20. Mostofi FK, Davis CJ, Sesterhenn IA. Int. Histological Classification of Tumors. – Second Edition. – WHO. – 1999. 21. Emmet JL, McDonald JR. Proliferation of the glands of urinary bladder simulating malignant neoplasm // J Urol. – 1942. – 48. – P. 257-265. 22. Oliva E, Young RH. Nephrogenic adenoma of the urinary tract: a review of the microscopic appearance of 80 cases with emphasis on unusual features // Mod Pathol. – 1995. – 8. – P. 722-730. 23. Jones TD, Cheng L. Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential: evolving terminology and concepts // J Urol. – 2006. – 175. – P. 1995-2003. 24. Cheng L, Neumann RM, Bostwick DG. Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. Clinical and biologic implications // Cancer. – 1999. – 86. – P. 21022108. 25. MacLennan GT, Kirkali Z, Cheng L. Histologic grading of non-invasive papillary urothelial neoplasms // Eur Urol. – 2007. – 51. – P. 889-898. 26. Cheng L, Bostwick DG. World Health Organization and International Society of Urological Pathology classification and two-number grading system of bladder tumors: reply // Cancer. – 2000. – 88. – P. 1513-1516. 27. Montironi R, Lopez-Beltran A, Mazzuchelli R, et al. Classification and grading of the non-invasive neoplasms: recent advances and controversies // J Clin Pathol. – 2003. – 56. – P. 91-95. 28. Lopez-Beltran A, Montironi R. Non-invasive urothelial neoplasms: according to the most recent WHO classification // Eur Urol. – 2004. – 46. – P. 170-176. 29. Jimenez RE, Keany TE, Hardy HT, et al. pT1 Urothelial carcinoma of the bladder: Criteria for diagnosis, pitfalls, and clinical implications // Adv Anat Pathol. – 2000. – 7. – P. 13-25. 30. Lopez-Beltran A, Cheng L. Stage pT1 bladder carcinoma: diagnostic criteria, pitfalls and prognostic significance // Pathology. – 2003. – 35. – P. 484-491. 31. Cheng L, Neumann RM, Scherer BG, et al. Tumor size predicts the survival of patients with pathologic stage T2 bladder carcinoma: A critical evaluation of the depth of muscle invasion // Cancer. – 1999. – 85. – P. 2638-2647. 32. Akdas A, Turkeri L. The impact of squamous metaplasia in transitional cell carcinoma of the bladder // Int Urol Nephrol. – 1991. – 23. – P. 333-336. 33. Lopez-Beltran A, Cheng L. Histologic variants of urothelial carcinoma: differential diagnosis and clinical implications // Hum Pathol. – 2006. – 37. – P. 1371-1388. 34. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer // Urol Clin North Am. – 1992. – 19. – P. 435-453. 35. Lopez-Beltran A, Requena MJ, Alvarez-Kindelan J, et al. Squamous differentiation in primary urothelial carcinoma of the urinary tract as seen by MAC387 immunohistochemistry // J Clin Pathol. – 2007. – 60. – P. 332-335. 36. Kunze E, Francksen B, Schulz H. Expression of MUC5AC apomucin in transitional cell carcinomas of the urinary bladder and its possible role in the development of mucus-secreting adenocarcinomas // Virchows Arch. – 2001. – 439. – P. 609-615. 37. Eble JN, Young RH. Carcinoma of the urinary bladder: a review of its diverse mor48 phology // Semin Diagn Pathol. – 1997. – 14. – P. 98-108. 38. Dinney CP, Ro JY, Babaian RJ, et al. Lymphoepithelioma of the bladder: a clinicopathological study of 3 cases // J Urol. – 1993. – 149. – P. 840-841. 39. Tamboli P, Amin MB, Mohsin SK, et al. Plasmacytoid variant of non-papillary urothelial carcinoma // Mod Pathol. – 2000. – 13. – P. 107A. 40. Zukerberg LR, Armin AR, Pisharodi L, et al. Transitional cell carcinoma of the urinary bladder with osteoclast-type giant cells: a report of two cases and review of the literature // Histopathology. – 1990. – 17. – P. 407-411. 41. Amir G, Rosenmann E. Osteoclast-like giant cell tumour of the urinary bladder // Histopathology. – 1990. – 17. – P. 413-418. 42. Kotliar SN, Wood CG, Schaeffer AJ, et al. Transitional cell carcinoma exhibiting clear cell features. A differential diagnosis for clear cell adenocarcinoma of the urinary tract // Arch Pathol Lab Med. – 1995. – 119. – P. 79-81. 43. Bastacky S, Dhir R, Nangia AK, et al. Choriocarcinomatous differentiation in a highgrade urothelial carcinoma of the urinary bladder: case report and literature review // J Urol Pathol. – 1997. – 6. – P. 223-234. 44. Martin JE, Jenkins BJ, Zuk RJ, et al. Human chorionic gonadotrophin expression and histological findings as predictors of response to radiotherapy in carcinoma of the bladder // Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. – 1989. – 414. – P. 273-277. 45. Zukerberg LR, Harris NL, Young RH. Carcinomas of the urinary bladder simulating malignant lymphoma. A report of five cases // Am J Surg Pathol. – 1991. – 15. – P. 569-576. 46. Tamboli P, Amin MB, Mohsin SK, et al. Plasmacytoid variant of non-papillary urothelial carcinoma // Mod Pathol. – 2000. – 13. – P. 107A. 47. Leroy X, Gonzalez S, Zini L, et al. Lipoid-cell variant of urothelial carcinoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of five cases // Am J Surg Pathol. – 2007. –31. – P. 770-773. 48. Volmar KE, Chan TY, De Marzo AM, et al. Florid von Brunn nests mimicking urothelial carcinoma: a morphologic and immunohistochemical comparison to the nested variant of urothelial carcinoma // Am J Surg Pathol. – 2003. – 27. – P. 1243-1252. 49. Leroy X, Leteurtre E, De La Taille A, et al. Microcystic transitional cell carcinoma: a report of 2 cases arising in the renal pelvis // Arch Pathol Lab Med. – 2002. – 126. – P. 859-861. 50. Hong SP, Park SW, Lee SJ, et al. Bile duct wall metastasis from micropapillary variant transitional cell carcinoma of the urinary bladder mimicking primary hilar cholangiocarcinoma // Gastrointest Endosc. – 2002. – 56. – P. 756-760. 51. Amin MB, Gomez JA, Young RH. Urothelial transitional cell carcinoma with endophytic growth patterns: a discussion of patterns of invasion and problems associated with assessment of invasion in 18 cases // Am J Surg Pathol. – 1997. – 21. – P. 10571068. 52. Terai A, Tamaki M, Hayashida H, et al. Bulky transitional cell carcinoma of bladder with inverted proliferation // Int J Urol. – 1996. – 3. – P. 316-319. 53. Sudo T, Irie A, Ishii D, et al. Histopathologic and biologic characteristics of a transitional cell carcinoma with inverted papilloma-like endophytic growth pattern // Urology. – 2003. – 61. – P. 837. 54. Kawachi Y, Ishi K. Inverted transitional cell carcinoma of the ureter // Int J Urol. – 49 1996. – 3. – P. 313-315. 55. Mostafa MH, Helmi S, Badawi AF, et al. Nitrate, nitrite and volatile N-nitroso compounds in the urine of Schistosoma haematobium and Schistosoma mansoni infected patients // Carcinogenesis. – 1994. – 15. – P. 619-625. 56. Cheng L, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Squamous papilloma of the urinary tract is unrelated to condyloma acuminata // Cancer. – 2000. – 88. – P. 1679-1686. 57. Bollito ER, Pacchioni D, Lopez-Beltran A, et al. Immunohistochemical study of neuroendocrine differentiation in primary glandular lesions and tumors of the urinary bladder // Anal Quant Cytol Histol. – 2005. – 27. – P. 218-224. 58. Werling RW, Yaziji H, Bacchi CE, et al. CDX2, a highly sensitive and specific marker of adenocarcinomas of intestinal origin: an immunohistochemical survey of 476 primary and metastatic carcinomas // Am J Surg Pathol. – 2003. – 27. – P. 303-310. 59. Lopez-Beltran A, Nogales F, Donne CH, et al. Adenocarcinoma of the urachus showing extensive calcification and stromal osseous metaplasia // Urol Int. – 1994. – 53. – P. 110-113. 60. Oliva E, Amin MB, Jimenez R, et al. Clear cell carcinoma of the urinary bladder: a report and comparison of four tumors of müllerian origin and nine of probable urothelial origin with discussion of histogenesis and diagnostic problems // Am J Surg Pathol. – 2002. – 26. – P. 190-197. 61. Cheng L, Pan CX, Yang XJ, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder: a clinicopathologic analysis of 64 patients // Cancer. – 2004. – 101. – P. 957-962. 62. Blomjous CE, Vos W, De Voogt HJ, et al. Small cell carcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic, morphometric, immunohistochemical, and ultrastructural study of 18 cases // Cancer. – 1989. – 64. – P. 1347-1357. 63. Soriano P, Navarro S, Gil M, et al. Small-cell carcinoma of the urinary bladder. A clinico-pathological study of ten cases // Virchows Arch. – 2004. – 445. – P. 292-297. 64. Van Rhijn B, Zuiverloon T, Vis A, et al. Molecular grade (FGFR3/MIB-1) and EORTC risk scores are predictive in primary non – muscle-invasive bladder cancer // Eur Urol. – 2010. – 58. – P. 433-441. 65. Kim W, Bae S. Molecular biomarkers in urothelial bladder cancer // Cancer Sci. – 2008. – 99. – P. 646-652. 66. Castillo-Martin M, Domingo-Domenech J., Karni-Schmidt O. Molecular pathways of urothelial development and bladder tumorigenesis // Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. – 2010. – 28. – P. 401-408. ИПО «У Никитских ворот» 121069, г. Москва, ул. Большая Никитская д. 50/5 (тел. 495-2906719) _____________________________________________________________________________________________ Подписано к печати Заказ Тираж Сдано в набор Гарнитура Оформление и верстка 31.01.2011 3000 экз. 24.01.2011 Times ИПО «У Никитских ворот» Формат Печ. л. Усл. печ. л. Уч.-изд. л. Бумага Печать 70 х 100 1/16 3.0 офсетная 90 г/м2 офсетная 50
