Плейотропные эффекты симвастатина у больных нестабильной

На правах рукописи
Клименкова Алла Владиславовна
Плейотропные эффекты симвастатина у больных
нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным
диабетом 2 типа
14.01.05 – кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Кемерово – 2010
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего
профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская
академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию» и Учреждении Российской академии медицинских наук «Научноисследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний Сибирского отделения Российской академии медицинских наук»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Бернс Светлана Александровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Костин Владимир Иванович
доктор медицинских наук
Огарков Михаил Юрьевич
Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук
«Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения
Российской академии медицинских наук» г.Томск
Защита диссертации состоится «___»___________ 2010 г. в ________
часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02. при ГОУ ВПО
КемГМА Росздрава по адресу: 650029 г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА
Росздрава
Автореферат разослан «____»___________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Разумов А.С.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре
общей заболеваемости и смертности и является одной из главных причин
постоянной или длительной утраты трудоспособности. Вместе с тем,
значительные проблемы в лечении больных ИБС возникают при наличии у них
патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета (СД)
(Балаболкин М.И., 2000; Александров А.А., 2001). Многочисленные
исследования показывают, что больные СД умирают от ИБС в два-четыре раза
чаще, чем лица без диабета (Балаболкин М.И., 2000; Grundy M.S. et al., 1999;
Климов А.Н., 1987; Оганов Р.Г, 1983).
На сегодняшний день одной из основных гипотез, объясняющих
патогенез атеросклероза, является гипотеза хронического повреждения
эндотелия (Лутай М.И., 2003). Известно, что как дислипидемия, так и
гипергликемия тесно связаны с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) (Дедов.
И.И., 1999; Hayoz D., 1998; Feener E.P., 1999). К настоящему времени в
патогенезе развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний доказана роль не
только ЭД, но и процессов субклинического воспаления, нарушения гемостаза.
Наряду с этим, данные патогенетические механизмы остаются недостаточно
изученными у пациентов, как с острым коронарным синдромом, так и СД 2
типа.
Вслед за признанием СД болезнью в большей степени кардиологической,
чем эндокринологической, оказалось, что и лечить его следует
соответствующими, используемыми в кардиологической практике препаратами
(Затейщиков
Д.А.,
2004).
Статины
способствуют
стабилизации
атеросклеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но и
вследствие плейотропных эффектов, к которым относится в частности и
противовоспалительное
действие.
Опыт
применения
различных
гиполипидемических препаратов показывает, что во многих случаях
благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в первые недели,
когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений
(Черкашин Д.В., 2004, Кухарчук В.В., 2006).
Считается общепризнанным, что использование статинов в группе
больных с клиническими проявлениями хронической ИБС эффективно, в то же
4
время применение статинов при остром коронарном синдроме и СД 2 типа
требует уточнения (Затейщиков Д.А., 2008; Королева О.С., 2008). Несмотря на
то, что расшифровке механизмов действия статинов посвящено очень большое
количество работ, до понимания того, каким образом достигается их основной
эффект у больных ИБС еще достаточно далеко, тем более справедливо это
утверждение для больных СД. Актуальность работы обусловлена еще и тем,
что она ориентирована на пациентов с острым коронарным синдромом без
подъема сегмента ST, относящихся к группе низкого и среднего риска развития
кардиоваскулярных осложнений.
Все вышесказанное свидетельствует о необходимости дальнейшего
изучения общности патогенетических звеньев у больных ИБС и СД 2 типа, а
также плейотропного влияния статинов у данных категорий пациентов.
Цель исследования: оценить влияние симвастатина на показатели
неспецифического воспаления, гемостаза, эндотелиальной функции и частоту
развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных
нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ показателей липидного спектра и степени
компенсации гликемии у больных нестабильной стенокардией в сочетании с
сахарным диабетом 2 типа в зависимости от приема симвастатина.
2. Изучить влияние симвастатина на провоспалительные цитокины, показатели
эндотелиальной функции, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у
больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного
диабета.
3. Определить эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в сочетании
с сахарным диабетом 2 типа.
Научная новизна исследования
Впервые изучено влияние симвастатина на особенности течения
процессов неспецифического воспаления, нарушений эндотелийзависимой
вазодилатации и показателей тромбоцитарного и плазменного гемостаза у
больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия
нарушений углеводного обмена. Показано, что состояние эндотелийзависимой
вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации
метаболических нарушений на фоне приема симвастатина.
5
Определен эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в зависимости
от наличия нарушений углеводного обмена. Впервые показано, что
провоспалительные
механизмы
и
нарушения
эндотелийзависимой
вазодилатации в большей степени определяют вероятность развития
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после эпизода нестабильной
стенокардии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Впервые
определена
прогностическая
ценность
показателей
эндотелиальной функции, агрегации тромбоцитов и цитокинов в отношении
развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года у
пациентов с нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2
типа в зависимости от приема симвастатина.
Практическая значимость исследования
На основе комплексного анализа маркеров неспецифического воспаления,
дисфункции эндотелия и нарушений гемостаза определены критерии,
повышающие эффективность прогнозирования неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с
сахарным диабетом 2 типа.
Для больных нестабильной стенокардией с сопутствующим сахарным
диабетом 2 типа выявлено положительное влияние симвастатина на
предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Определены критерии оценки эффективности приема симвастатина у больных
после эпизода нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного
диабета 2 типа.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2
типа терапия статинами потенцирует положительное воздействие
сахароснижающей терапии на состояние эндотелийзависимой вазодилатации
и
эндотелийнезависимой
вазореактивности,
что
сопровождается
благоприятными сдвигами липидного метаболизма.
2. У больных нестабильной стенокардией наличие и продолжительность
сахарного диабета 2 типа усиливает выраженность нарушений
эндотелийзависимой вазодилатации, ухудшает параметры тромбоцитарного
и плазменного звеньев гемостаза, а также сочетается с повышенной
экспрессией провоспалительных цитокинов.
6
3. Прием симвастатина у больных нестабильной стенокардией оказывает
благоприятное влияние на экспрессию провоспалительных цитокинов и
показатели эндотелийзависимой вазодилатации,
улучшая прогноз
заболевания.
Внедрение результатов исследования в практику
Критерии оценки эффективности приема симвастатина у больных
нестабильной стенокардией в сочетании с СД 2 типа внедрены в работу
отделений неотложной кардиологии МУЗ «Кемеровский кардиологический
диспансер» и отделения кардиологии Учреждения РАМН Научноисследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых
заболеваний СО РАМН (Кемерово), в учебно-методический процесс кафедры
кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Конгрессе кардиологов
(Томск, 2007), (Москва, 2008), на научно-практической конференции
Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике,
диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит
из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и
методов исследования, результатов собственных исследований и их
обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка
литературы.
Диссертация
содержит 21
таблицу и
3
рисунка.
Библиографический указатель включает 315 источников, из них
– 91
отечественных авторов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в
том числе, в журналах рекомендованных ВАК для представления научных
результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских
наук 3 работы.
Личный вклад автора в получении научных результатов
Автор лично участвовал в первичном наборе пациентов (осмотр, оценка
критериев включения и исключения), а также лабораторного материала для
изучения содержания липидного спектра крови, показателей плазменного и
тромбоцитарного гемостаза, маркеров неспецифического воспаления, ЭД у
больных ОКС; систематизировал данные из историй болезни и результаты
коронароангиограмм пациентов; проводил визит годового этапа, а также
7
статистическую обработку материала и клиническую оценку полученных
данных, написание всех глав диссертации.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал исследования
В исследование включено 116 пациентов с нестабильной стенокардией
(НС), соответствующей II В – II C классу стенокардии (низкий риск) по
классификации C.Hamm, E.Braunwald (1994). Все пациенты были
госпитализированы в отделение неотложной кардиологии Кемеровского
кардиологического диспансера. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.
Больные
НС
n=116
10 сутки:
1 группа
с СД
n=53
1А
Симвастатин
1Б
Без статинов
n=18
n=35
- липидограмма
- глюкоза
- НвА1%
- фибриноген
- Д-Димер
- фВ
- СРБ
- ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10,
ФНО-α
-V%/мин., Макс.%
- ЭЗВД
2 группа
без СД
n=63
2А
Симвастатин
2Б
Без статинов
n=21
n=42
1 год - оценка «конечных точек»
липидограмма, фибриноген, Д-Димер, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α, СРБ, глюкоза,
НвА1%, V%/мин., Макс.%, фВ, ЭЗВД
Р и с у н о к 1 – Дизайн исследования
Диагноз ИБС верифицировали на основании критериев ВОЗ. В
исследование не включались пациенты старше 70 лет, с декомпенсацией
сахарного диабета,
высоким
функциональным
классом
сердечной
недостаточности, имеющие онкологические, инфекционные и тяжелые
соматические заболевания. Средний возраст больных соответствовал 56,3±1,2
8
лет (от 42 до 70 лет). Среди обследованных пациентов было 78 мужчин (67%) и
38 (33%) женщин. Пациенты были разделены на две группы:
1 группа - больные НС с СД 2 типа (n=53);
2 группа - больные НС без СД (n=63).
Исходная клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
Т а б л и ц а 1  Сравнительная исходная характеристика больных
нестабильной стенокардией
Группы больных
Показатель
с СД
без СД
n=53
(1)
n=63
(2)
58,92±7,91
55,63±6,3
29 (54,7)
24 (45,3)
49 (77,8)*
14 (22,2)*
32,55±5,82
28,51±4,14*
Курение, n (%)
11 (20,7)
30 (47,6)*
Класс НС (Е.Braunwald):
II B, n (%)
40 (75,5)
49 (77,8)
II C, n (%)
13 (24,5)
14 (22,2)
Длительность СД 2 типа, лет
6,61±5,52
-
Гипертрофия ЛЖ, n (%)
48 (90,6)
46 (73,0)*
193,9±10,8
168,7±6,0*
165±10,6
132±9,6*
48 (90,6)
47 (74,6)*
Продолжительность АГ, лет
14,36±3,72
10,02±6,44*
% поражения коронарных артерий
43,56±10,3
39,86±6,47
Возраст, лет
Пол: мужчины, n (%)
женщины, n (%)
ИМТ (кг/м²)
ИММЛЖ: мужчины (г/м2)
женщины (г/м2)
Распространенность АГ, n (%)
Примечание: * - p<0,05 по сравнению с пациентами первой группы
В госпитальный период всем пациентам проводилась коронароактивная
терапия,
включающая
бета-блокаторы,
нитраты,
ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента, дезагреганты. На этапе рандомизации в
обе группы были включены пациенты, принимающие симвастатин: 15 (28,3%)
пациентов - в 1 группе (больные с наличием СД 2 типа), где суточная доза
9
сивмастатина в 10 (66,7%) случаях составляла 10мг и у 5 (33,3%) пациентов 5мг. В группе без СД симвастатин в суточной дозе 10 мг получали 20 (31,7%)
пациентов. По окончанию стационарного этапа пациентам без СД
рекомендовался прием симвастатина в дозе 20мг в сутки, с наличием СД 2 типа
– 40 мг в сутки. К году наблюдения пациенты каждой из вышеуказанных групп
ретроспективно были разделены на две подгруппы:
1А - больные СД 2 типа, соблюдающие рекомендации по приему
симвастатина (n=18);
1Б - больные СД 2 типа, не соблюдающие рекомендации по приему
симвастатина (n=35);
2А группа - больные без СД, соблюдающие рекомендации по приему
симвастатина (n=21);
2Б группа - больные без СД, не соблюдающие рекомендации по приему
симвастатина (n=42). Клиническая характеристика вышеуказанных групп
представлена в таблице 2.
Таблица
2

Клиническая характеристика подгрупп больных
нестабильной стенокардией и СД 2 типа
Возраст, годы
1А
n=18
59,2±2,16
Группы больных
1Б
2А
n=35
n=21
58,8±1,26
53,7±0,94
2Б
n=42
56,5±1,09
Мужчины, n (%)
10 (55,6)
19 (54,3)
16 (76,2)
33 (78,6)
ИМТ, кг/м²
32,8±1,52
32,4±0,97
28,7±0,9
28,4±0,68
Курение, n (%)
3 (16,7)
8 (22,8)
9 (42,8)
21 (50,0)
Длительность СД, годы
5,3±0,8
4,7±0,6
-
-
16 (88,9)
31 (88,6)*
12 (57,1)*
35 (83,3)**
Показатели
АГ, n (%)
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами
1А и 2А, 1Б и 2А выявлялась при p<0,05; ** – достоверность различий
показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при р<0,05
Методы исследования
При поступлении пациентов в стационар забор крови для оценки
лабораторных показателей проводился на 10-е сутки от момента
госпитализации. Проводилось исследование липидного спектра крови
10
холестеринэстеразным,
колориметрическим
и
методом
осаждения,
исследовалась функциональная активность тромбоцитов с помощью
стандартного турбидиметрического метода (Габбасов З.А. с соавторами, 1989) с
использованием анализатора агрегации тромбоцитов, при помощи Квик-Фгтеста исследовался уровень фибриногена, визуальным методом (по агрегации с
ристомицином) определялась активность фактора Виллебранда (фВ),
иммунохимическим методом определялся уровень Д-Димера, определение
глюкозы в сыворотке и плазме крови проводили при помощи
глюкозооксидазного метода, быстрым ионообменным методом определялся
уровень гликогемоглобина, уровень С-реактивного белка (СРБ) определяли
высокочувствительным
количественным
методом
с
помощью
иммуноферментного анализатора–ридера и стандартного набора планшет
hsCRP. Уровень интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и фактора некроза опухолиα
(ФНО-α)
оценивали
количественным
методом
с
помощью
иммуноферментного анализатора–ридера и стандартного набора планшет.
Ультразвуковую допплерографию сонных артерий проводили на аппарате
SONOS-2500 (Hewlett Packad, США) электронным линейным датчиком 2,5
МГц в режиме двухмерной эхокардиографии. Эхокардиографию проводили с
помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) методом двухмерной
эхокардиографии, допплер-эхокардиографии в импульсном режиме и режиме
непрерывной волны, цветным допплеровским. Коронароангиографию
проводили по методу М.Judkins с последующим расчетом процента поражения
коронарного русла, с учетом коронарографической классификации
атеросклеротических поражений коронарных артерий (КА) (Петросяном Ю.С.,
1974).
Оценка прогноза осуществлялась через 12±4 месяца с проведением
контрольного обследования (липидограмма, фибриноген, Д-димер, цитокины,
СРБ, глюкоза, гликированный гемоглобин, максимальный уровень агрегации
тромбоцитов, скорость агрегации тромбоцитов, фВ, эндотелийзависимая
вазодилатация (ЭЗВД)).
Статистическая обработка результатов. Статистическую обработку
материала проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ
"STATISTICA 6,0". Для выбора критериев оценки значимости межгрупповых
различий средних величин проверяли соответствие формы выборочных
распределений
нормальному,
используя
критерий
2.
Для
сравнения
независимых групп по количественному признаку применяли U-критерий
11
Манна-Уитни. Различия принимались как статистически значимые при p<0,05.
Оценка прогностической ценности методов диагностики в отношении развития
неблагоприятных событий в течение 1 года после перенесенного эпизода
нестабильной стенокардии проводилась путем расчета их операционных
характеристик (Реброва О.Ю., 2003.). У пациентов с СД 2 типа и стенокардией
в зависимости от приема симвастатина проводился расчет ОШ с помощью
«таблиц 2 х 2».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Через год наблюдения было установлено (табл. 3), что прием
симвастатина для пациентов с СД 2 типа был сопряжен с достоверно более
низким (р<0,05) уровнем триглицеридов (ТГ) и общего холестерина (ОХС)
(р=0,01) по сравнению с больными СД, не соблюдающими рекомендации по
приему статинов.
Т а б л и ц а 3 − Показатели липидного обмена у больных стенокардией в
зависимости от наличия СД и приема симвастатина
Группы больных
Показатель
ОХС, ммоль/л
с СД
Симвастатин Без статинов
n=18
n=35
(1А)
(1Б)
5,5±0,3
7,27±0,21*
без СД
Симвастатин Без статинов
n=21
n=42
(2А)
(2Б)
4,9±0,2
6,9±0,2**
ТГ, ммоль/л
1,7±0,2
2,03±0,19*
1,6±0,3
1,8±0,1
ЛПНП, ммоль/л
3,1±0,3
4,0±0,25
3,3±0,3
3,5±0,2
ЛПВП, ммоль/л
1,3±0,1
1,2±0,1
1,7±0,2
1,3±0,1
ИА
2,9±0,4
4,4±0,3
3,4±0,2
3,7±0,4
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами
1А и 1Б выявлялась при p<0,05; ** – достоверность различий показателей
между группами 2А и 2Б выявлялась при р<0,05
Вместе с тем, в группе больных стенокардией без СД, соблюдающих
рекомендации по приёму симвастатина, достоверно меньшие уровни
отмечались только для ОХС (р<0,05), кроме этого в данной группе отмечен
12
наиболее высокий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в
сравнении с другими группами пациентов. При оценке влияние симвастатина
на функцию эндотелия (табл. 4) отмечен более низкий уровень фВ, как в группе
с СД, так и без СД, причём в группе пациентов без СД величина фВ была
достоверно (р<0,05) ниже на фоне приёма симвастатина по сравнению с
больными, не принимающих указанный препарат.
Таблица
4
−
Показатели эндотелиальной функции у больных
стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина
Группы больных
с СД
Показатель Симвастатин
Без статинов
n = 18
n = 35
(1А)
(1Б)
фВ,%
132,1±13,6
141,5±8,5
без СД
Симвастатин Без статинов
n = 21
n = 42
(2А)
(2Б)
122,6±12,3
141,8±10,9*
ЭЗВД, %
14,5±3,9
7,6±2,3 p1А-Б=0,006
10,7±1,2
5,5±6,9**
ЭНЗВД, %
10,6±2,1
10,4±1,7
18,7±2,6
13,4±2,2
0,12
0,13
0,12
0,12
ТИМ, см
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами
2А и 2Б выявлялась при p<0,05; ** – достоверность различий показателей
между группами 2А и 2Б выявлялась при p=0,01
Кроме того, в группах пациентов с большим процентом поражения
коронарных артерий отмечен и более высокий уровень фВ. Причем данная
закономерность была характерна для больных CД, не соблюдающих
рекомендации по приему статинов. Так, в группе пациентов, страдающих СД и
не принимающих симвастатин, % поражения коронарного русла соответствовал
44,8±14,2%, а уровень фВ находился в пределах 141,5±8,5%, что превышало
значения аналогичных параметров у больных, страдающих СД и принимающих
симвастатин: 42,7±15,4% и 132,1±13,6%, соответственно. Кроме этого, на фоне
СД и приёма липидснижающей терапии показатель ЭЗВД оказался достоверно
(р=0,006) выше (14,5±3,9%), чем в группе пациентов, не приверженных к
лечению статинами (7,6±2,3%). Подобные изменения наблюдались и в группе
больных без нарушения углеводного обмена. Так, на фоне приёма симвастатина
13
показатель ЭЗВД оказался достоверно (р=0,01) выше (10,7±1,2%), чем у
больных, не принимающих указанный препарат (5,54±6,9%). Таким образом, в
исследуемых группах больных были выявлены достоверные признаки
дисфункции эндотелия сосудов: снижение ЭЗВД плечевой артерии у больных
без приема симвастатина, что отражает более тяжелое нарушение функции
эндотелия и может играть решающую роль в развитии острого коронарного
синдрома и его осложнений.
При проведении анализа тромбоцитарного и плазменного гемостаза (табл.
5) выявлены достоверно (р=0,001) значимые различия между максимальными
уровнями агрегации тромбоцитов (Макс.%) и скоростью агрегации
тромбоцитов (V%/мин) у больных СД 2 типа. У пациентов без СД
существенных различий в показателях гемостаза не отмечено, однако обращает
на себя внимание увеличение Д-Димера (р=0,02) в группе без приверженности
к лечению симвастатином.
Таблица
5
−
Показатели гемостаза у больных стенокардией в
зависимости от наличия СД и приема симвастатина
Группы больных
Показатель
Д-Димер, мг/л
с СД
Симвастатин Без статинов
n = 18
n = 35
(1А)
(1Б)
0,36±0,06
0,52±0,21
без СД
Симвастатин Без статинов
n = 21
n = 42
(2А)
(2Б)
0,23±0,02
0,47±0,1**
V%/мин
36,51±1,87
54,03±3,05*
33,33±4,79
42,35±2,26
Макс.%
39,83±2,79
60,45±3,34*
31,57±3,95
39,31±4,29
Фибриноген, г/л
3,41±0,14
3,63±0,19
3,49±0,18
3,37±0,13
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами 1А
и 1Б выявлялась при p=0,001; ** - достоверность различий показателей между
группами 2А и 2Б выявлялась при p=0,02
Оценивая влияние симвастатина на факторы неспецифического
воспаления (табл. 6), установлено, что в группе больных, принимающих
симвастатин и не страдающих СД, значения ФНО-α и ИЛ-6 оказались
достоверно (р<0,05) ниже, а уровень ИЛ-10 – достоверно (р=0,02) выше по
14
сравнению с больными, не принимающими статины. В группе больных СД на
фоне приема симвастатина величина ИЛ-6 и ИЛ-8 была достоверно (р<0,05)
ниже по сравнению с пациентами его не принимающими. Более того, уровень
ИЛ-8 и ФНО-α у больных без СД на фоне приема статинов не превышали
нормальные величины здоровых доноров.
Т а б л и ц а 6  Показатели маркеров неспецифического воспаления у
больных стенокардией в зависимости от наличия СД и приема симвастатина
Группы больных
с СД
без СД
Симвастатин
n = 18
(1А)
4,92±1,07
Без статинов
n = 35
(1Б)
6,03±0,64
Симвастатин
n = 21
(2А)
4,13±0,37
Без статинов
n = 42
(2Б)
4,56±0,54
ФНО-α, пг/мл
5,61±2,24
6,66±1,92
1,87±1,07
6,11±1,48**
ИЛ-10, пг/мл
7,84±1,26
6,25±0,13
10,23±0,14
5,54±1,87***
ИЛ-8, пг/мл
5,03±1,22
9,33±1,73*
3,43±1,1
5,94±3,56
ИЛ-6, пг/мл
3,37±1,05
8,17±1,94*
3,7±0,9
7,27±1,28**
Показатель
СРБ, мг/л
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами 1А
и 1Б выявлялась при p<0,05; ** – достоверность различий показателей между
группами 2А и 2Б выявлялась при p<0,05; *** – достоверность различий
показателей между группами 2А и 2Б выявлялась при p=0,02
При оценке прогноза у больных стенокардией выявлено, что из 53
пациентов с СД 2 типа у 31 больного (58,5%) наблюдалось развитие
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НСС), в то время как в группе
без наличия СД из 63 пациентов у 20 (31,7%) развились НСС. В группе
больных стенокардией с наличием СД 2 типа в структуре НСС 29 случаев
(93,5%) из 31 составили эпизоды НС, 2 случая (6,5%) - повторные инфаркты
миокарда (ИМ), смертельных исходов не отмечено.
В группе больных стенокардией без наличия СД через 12 месяцев
наблюдения отмечено 4 (20%) случая ИМ, 2 (10%) из которых закончились
летальным исходом, 15 (75%) случаев развития НС и 1 (5%) случай
15
возникновения СД 2 типа. Выявлены статистически значимые различия
(р<0,05) в исследуемых группах больных по частоте развития НС (ОШ=3,8),
которая чаще отмечалась в группе больных с наличием СД. По частоте
развития остальных неблагоприятных событий достоверных различий получено
не было. В целом, по показателю суммарного неблагоприятного исхода
пациенты с наличием СД 2 типа характеризовались достоверно (р=0,01; ОШ 2,8) более частым возникновением такового по сравнению с больными без
наличия СД.
Оценивая влияние приема симвастатина в течение 12 месяцев на частоту
развития НСС в исследуемых группах пациентов, установлено (табл. 7), что
назначение симвастатина сопровождалось статистически значимым (р=0,02)
улучшением отдаленного прогноза у исходно неблагоприятных категорий
больных, а именно в группе пациентов, страдающих СД.
Т а б л и ц а 7 − Частота развития НСС у больных стенокардией в
зависимости от наличия СД и приема симвастатина
Группы больных
Показатель
Летальный исход, n (%)
с СД
Статин
Без статинов
n=18
n=35
(1А)
(1Б)
0 (0)
0 (0)
Статин
n=21
(2А)
0 (0)
без СД
Без статинов
n=42
(2Б)
2 (4,7)
ИМ, n (%)
0 (0)
2 (5,7)
0 (0)
4 (9,5)
НС, n (%)
2 (11,1)
27 (77,1)*
5 (23,8)
10 (23,8)**
Новые случаи СД, n (%)
-
-
0 (0)
1 (2,3)
ОНМК, n (%)
0
0
0
0
Суммарный
неблагоприятный исход,
2 (11,1)
29 (82,8)*** 5 (23,8)
17 (40,5)***
n (%)
Примечание: * – достоверность различий показателей между группами
1А и 1Б выявлялась при p=0,02; ** – достоверность различий показателей
между группами 1Б и 2Б выявлялась при р<0,01; *** – достоверность различий
показателей между группами 1А и 1Б, 1Б и 2Б выявлялась при р<0,001
16
Так, на фоне приема симвастатина у больных СД отмечено на 66%
меньше госпитализаций, связанных с развитием НС, по сравнению с больными
СД, не принимающих статины. OШ для НС в вышеуказанных исследуемых
группах пациентов составило 0,03 (p=0,02). В группе больных без нарушения
углеводного обмена назначение симвастатина также уменьшало частоту
основных коронарных событий, в частности, НС за период наблюдения, однако
обнаруживаемые различия не являлись достоверными. При суммировании
неблагоприятных исходов с высокой степенью достоверности (p=0,001)
выяснено, что неблагоприятные исходы встречались чаще у больных СД, не
принимающих симвастатин.
Полученные нами данные свидетельствуют, что применение
симвастатина у больных стенокардией на фоне СД даже без жесткого контроля
их приема, сопровождается тенденцией к снижению частоты серьезных
сердечно-сосудистых осложнений и достоверным улучшением прогноза.
Для выявления функциональных и лабораторных критериев,
определяющих неблагоприятный прогноз у больных НС, пациенты с наличием
и отсутствием СД 2 типа были разделены на подгруппы: с благоприятным и
неблагоприятным прогнозом. Данные группы использовались для установления
взаимосвязи маркёров эндотелиальной функции и неспецифического
воспаления с исходами заболевания (табл. 8).
У пациентов с неблагоприятным течением ИБС как с наличием, так и с
отсутствием СД, в сравнении с группами больных без НСС исходно отмечалось
достоверно более высокое содержание ОХС и ЛПНП в плазме крови (р<0,001).
Кроме того, при сравнении уровня ОХС у больных СД и без СД с наличием
НСС выявлен достоверно (р<0,001) более высокий его уровень у пациентов,
страдающих нарушением углеводного обмена.
Исходно наименьшие значения ЭЗВД регистрировались у больных с
неблагоприятным течением стенокардии в сравнении с пациентами,
характеризующимися благоприятным прогнозом. В группе пациентов с СД
отмечено достоверно (p=0,05) меньшее значение ЭЗВД при наличии НСС, по
сравнению с больными СД без отсутствия таковых. Известно, что регуляция
коронарного кровотока связана с функционированием эндотелия [36]. Дефицит
NO и уменьшение ЭЗВД могут свидетельствовать о снижении коронарного
17
резерва и являться предиктором повышенного риска развития сердечнососудистых осложнений.
Таблица
8

Средние значения (M±m) лабораторных
и
функциональных показателей у больных стенокардией в зависимости от
наличия СД и НСС
ОХС, ммоль/л
с СД
n = 53
НСС
Без НСС
n = 31
n = 22
(1)
(2)
7,59±0,2
5,52±0,1**p1-2
без СД
n = 63
НСС
Без НСС
n = 20
n = 43
(3)
(4)
6,02±0,09
5,3±0,12
ЛПНП, ммоль/л
6,57±0,1
3,8±0,10
3,3±0,10
ЛПВП, ммоль/л
ЭЗВД, %
СРБ, г/л
Фибриноген, г/л
1,02±0,13
1,2±0,05
1,04±0.04
1,3±0,11
6,9±1,16
5,52±0,46
12,3±2,2*p1-2
4,86±0,4
8,05±3,02
4,3±0,49
14,7±4,25
3,7±0,43
3,41±0,14
3,63±0,1
3,49±0,18
3,37±0,13
V%/мин
36,5±1,87
30,7±4,7*p1-2
32,82±4,0
29,93±2,1
Макс.%
40,18±2,06
32,05±2*p1-2
36,03±3,02
29,62±3,5
ФНО-α, пкг/мл
6,86±1,32
5,6±1,25
7,23±1,25
3,21±1,13*p3-4
2,37±0,6*p1-2
6,4±1,91
1,8±0,62*p3-4
Показатель
ИЛ-6, пкг/мл
8,71±2,71
3,61±0,1**p1-2
ИЛ-8, пкг/мл
8,8±1,18
3,7±1,62*p1-2
7,38±2,18
1,85±0,77*p3-4
ИЛ-10, пкг/мл
3,5±1,10
6,01±2,1
5,49±1,38
9,47±2,05
Примечание: * – достоверность различий показателей по группам
выявлялась при p<0,05; ** – при р<0,01
Исходные показатели агрегации тромбоцитов у больных в нашем
исследовании характеризовали наибольшую функциональную активность
тромбоцитов у пациентов с неблагоприятным прогнозом (р<0,05). Причем
данное утверждение было достоверно только для больных без СД. Таким
образом, у больных со стенокардией, имеющих неблагоприятный годовой
прогноз в отношении развития острых коронарных событий, в течение всего
периода госпитализации отмечалась достоверно большая функциональная
18
активность тромбоцитов в сравнении с аналогичными показателями пациентов
с благоприятным прогнозом, что отражает и более высокой риск
тромбообразования.
В
результате
статистического
анализа
данных,
полученных
при
сравнительном исследовании исходных показателей цитокинового статуса, в
исследуемых группах пациентов были выявлены некоторые особенности. Так, у
больных с неблагоприятным прогнозом вне зависимости от нарушений
углеводного обмена определено достоверное (р<0,05) повышение уровня
исследуемых провоспалительных цитокинов против групп больных без
развития НСС.
Оценка прогноза при НС и СД 2 типа представляет собой многогранную
проблему, решение которой требует комплексного подхода. При проведении
оценки прогностической ценности различных методов диагностики в
отношении развития НСС в течение 1 года у больных стенокардией в сочетании
с СД 2 типа в зависимости от приема симвастатина обнаружено, что у
пациентов без приема статина (табл. 9) наиболее высокой чувствительностью
(Ч) - 89% и прогностической ценностью отрицательного результата (ПЦОР) 92% обладает исследование ЭЗВД совместно с оценкой цитокинового статуса, а
именно ИЛ-6 в сочетании с ИЛ-8.
Т а б л и ц а 9 − Параметры прогнозирования развития НСС у больных
стенокардией в сочетании с СД 2 типа без приема симвастатина
Ч
С
ПЦПР
ПЦОР
ОШ
р
Параметры
(%)
(%)
(%)
(%)
ЭЗВД
69
33
83
18
1,1
1
V%/мин + Мах %
58
66
89
25
2,8
0,4
ИЛ-6
69
83
95
66
11
0,05
ИЛ-8
51
50
83
17
1
1
ИЛ-6 + ИЛ-8
75
83
95
41
15
0,02
ИЛ-6 + ИЛ-8 + ЭЗВД
89
66
57
92
17
0,01
ИЛ-6+ИЛ-8+V%/мин+Мах%+ЭЗВД
17
83
83
17
1
1
Наибольшая прогностическая ценность положительного результата
(ПЦПР) - 95% и высокая специфичность (С) - 83% отмечена у лиц не только с
19
изолированно повышенным уровнем ИЛ-6, но и при сочетании увеличения ИЛ6 и ИЛ-8. У пациентов со стенокардией и СД 2 типа, приверженных к лечению
симвастатином (табл. 10), наибольшей диагностической чувствительностью и
прогностической ценностью отрицательного результата обладают исследование
ЭЗВД (100%) и определение ИЛ-6 (100%). Кроме этого, сочетанное
исследование ИЛ-6 и ЭЗВД обладает высокой чувствительностью (100%),
ПЦОР (100%) и наиболее высокой специфичностью (93%). Изучение
тромбоцитарного гемостаза не обладало значимой прогностической ценностью
для развития НСС, как в группе пациентов, принимающих симвастатин, так и
не соблюдающих рекомендации по его применению.
Т а б л и ц а 1 0 − Параметры прогнозирования развития НСС у больных
стенокардией в сочетании с СД 2 типа на фоне приема симвастатина
Параметры
Ч (%)
С (%)
ПЦПР (%)
ПЦОР (%)
ОШ
р
ЭЗВД
100
68
28
100
-
0,2
V%/мин + Мах %
50
75
20
92
3
1
ИЛ-6
100
87
50
100
-
0,05
ИЛ-6 + ЭЗВД
100
93
66
100
-
0,01
Таким образом, наибольшей прогностической значимостью в отношении
возникновения НСС обладает сочетание различных диагностических методов, а
именно: исследование уровня провоспалительных цитокинов и ЭЗВД.
ВЫВОДЫ
1. Прием симвастатина в течение года у больных нестабильной стенокардией в
сочетании с СД 2 типа сопряжен с достоверно более низким уровнем
триглицеридов (p<0,05), общего холестерина (p=0,01), гликированного
гемоглобина (p<0,05) и гликемии натощак (p<0,05) по сравнению с
пациентами, не принимающими статины.
2. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в
сочетании с СД 2 типа отмечаются более низкие уровни провоспалительных
цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-8, у пациентов без СД – более высокие значения
ИЛ-10 и низкий уровень провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-α по
сравнению с пациентами, не принимающими статины.
3. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией вне
зависимости от нарушений углеводного обмена определены более высокие
20
значения эндотелийзависимой вазодилатации и более низкий уровень
фактора Виллебранда по сравнению с пациентами, не принимающими
статины. Достоверно максимальные уровни агрегации тромбоцитов и
скорость агрегации тромбоцитов наблюдаются у больных СД, не
принимающих статины.
4. На фоне приема симвастатина у больных нестабильной стенокардией в
сочетании с СД 2 типа отмечено на 66% меньше госпитализаций (p<0,05),
связанных с развитием прогрессирования стенокардии и достоверно (p<0,05)
меньший процент суммарного неблагоприятного исхода по сравнению с
больными СД 2 типа, не принимающих статины.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для повышения эффективности прогнозирования неблагоприятных
сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в
сочетании с СД 2 типа целесообразно определять эндотелийзависимую
вазодилатацию и уровень ИЛ-6.
2. В качестве критерия оценки эффективности приема статинов у больных
после эпизода нестабильной стенокардии следует определять:
 при наличии СД 2 типа – триглицериды, общий холестерин,
эндотелийзависимую вазодилатацию, максимальный уровень агрегации тромбоцитов и скорость агрегации тромбоцитов, ИЛ-6, ИЛ-8;
 при отсутствии СД 2 типа  уровень общего холестерина, Д-димера,
ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-6, фактора Виллебранда, эндотелийзависимую
вазодилатацию.
Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации
Работы в журналах, рекомендованных ВАК
1. Прогнозирование сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом
миокарда и сахарным диабетом. Роль CD40-лиганда / О.Л.Барбараш,
Осокина А.В., Клименкова А.В. и др. // Медицина в Кузбассе. – 2010. – №2.
2. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у
больных острым коронарным синдромом / А.В. Клименкова, С.А. Бернс,
Е.А. Шмидт и др. // Международный журн. интервенционной
кардиоангиологии. – М., 2008. – № 14. – С. 19.
3. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым
коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С.А. Бернс, Е.А. Шмитд
21
А.В. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журн. – 2009. – №1,
Вып. 1. – С. 34.
Материалы конференций
4. Показатели эндотелиальной функции у больных с острым коронарным
синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / О.Е. Авраменко, А.В.
Клименкова, С. А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и
профилактика. – 2007. – № 6 (5). Кардиология без границ: материалы Рос.
национального конгресса кардиологов. – С. 14.
5. Противовоспалительные эффекты симвастатина у больных с острым
коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.В.
Клименкова, С.А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.
– 2007. – № 6 (5). Кардиология без границ: материалы Рос. национального
конгресса кардиологов. – С. 140.
6. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в
сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.В. Клименкова, С.А. Бернс, Е.А.
Шмидт и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – № 7
(6). Повышение качества и доступности кардиологической помощи:
материалы Рос. национального конгресса кардиологов. – С. 49.
7. Критерии риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у
больных ОКС с подъёмом сегменте ST в отдаленном периоде после
проведения чрескожных коронарных вмешательств / А.В. Клименкова, С.А.
Бернс, Е.А. Шмидт и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –
2009. – № 8 (6). Кардиология: реалии и перспективы: материалы Рос.
национального конгресса кардиологов. – С. 42.
8. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у
больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в
профилактике развития неблагоприятных исходов / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс,
А.В. Клименкова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. –
2009. – № 8 (4), Прил. 2. – С. 14.
9. Особенности атеросклеротического поражения сосудистых бассейнов
больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2
типа / А.В. Клименкова, С.А. Бернс, О.Е. Авраменко и др. // Актуальные
вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири: материалы науч.практ. конф. молодых ученых. – Красноярск, 2007. – Вып. 6. – С. 247-248.
10. Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий
у пациентов с острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс,
А.В. Клименкова и др. // Современные возможности лечения заболеваний
сердца и сосудов: материалы Уральской регион. науч.-практ. конф. –
Екатеринбург, 2007. – С. 20-21.
11. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе развития острого
коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффекты
симвастатина / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В. Клименкова и др. // Сибирский
медицинский журн. – 2007. – № 1. Материалы II съезда кардиологов
Сибирского Федерального округа. – С. 15.
22
12. Годовой прогноз у больных острым коронарным синдромом с подъемом
сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / С.А.
Бернс, Е.А. Шмитд А.В. Клименкова и др. // Сибирский медицинский журн.
– 2009. – №1, Вып. 1. – С. 161.
13. Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом
в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.В. Клименкова, С.А. Бернс, О.Е.
Авраменко, Е.А. Шмидт и др. // Вестн. Кузбасского Научного Центра. –
Кемерово, 2009. – Вып. № 9. Современные подходы к профилактике,
диагностике, лечению церебро-васкулярных болезней. – С. 58-59.
14. Влияние симвастатина на факторы воспаления у больных нестабильной
стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / А.В. Клименкова,
С.А. Бернс, О.Е. Авраменко, Е.А. Шмидт и др. // Сборник научных статей,
посвященный
пятидесятилетию
кафедры
факультетской
терапии,
профболезней, клинической иммунологии и эндокринологии Кемеровской
государственной медицинской академии. Кемерово. 2010. – с. 109-113.
15.Влияние нарушений углеводного обмена на провоспалительные факторы у
больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом
2 типа / О.Л. Барбараш, О.Е. Авраменко, А.В. Клименкова и др. //
Кардиология СНГ. – 2007. – Т. 5. - №1. – С. 57.
16. Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом
сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / Е.А.
Шмидт, С.А. Бернс, А.В. Клименкова и др. // Бюллетень НЦССХ им.
А.Н.Бакулева РАМН. – 2009. – Том 10. - № 6. Сердечно-сосудистые
заболевания: материалы пятнадцатого Всерос. Съезда сердечно-сосудистых
хирургов. – С. 307.
Cписок сокращений
АГ
ИА
ИБС
ИЛ
ИМ
ИМТ
ИММЛЖ
ЛЖ
ЛПНП
ЛПВП
Макс.%
НС
НСС
ОНМК
ОХС
ОШ
СД
– артериальная гипертензия
– индекс атерогенности
– ишемическая болезнь сердца
– интерлейкин
– инфаркт миокарда
– индекс массы тела
- индекс массы миокарда левого желудочка
- левый желудочек
– липопротеиды низкой плотности
– липопротеиды высокой плотности
– максимальный уровень агрегации тромбоцитов
– нестабильная стенокардия
– неблагоприятные сердечно-сосудистые события
– острое нарушение мозгового кровообращения
– общий холестерин
– отношение шансов
– сахарный диабет
23
СРБ
ТГ
ТИМ
фВ
ФНО-α
ЭД
ЭЗВД
ЭНЗВД
Ч
С
ПЦПР
ПЦОР
V%/мин
– С-реактивный белок
– триглицериды
- толщина интима-медиа
– фактор Виллебранда
– фактор некроза опухоли-α
– эндотелиальная дисфункция
– эндотелийзависимая вазодилатация
– эндотелийнезависимая вазодилатация
– чувствительность
– специфичность
– прогностическая значимость положительного результата
– прогностическая значимость отрицательного результата
– скорость агрегации тромбоцитов